CN101624328B - (e)-1-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔的合成方法 - Google Patents

(e)-1-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔的合成方法 Download PDF

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本发明公开了一种化合物(E)-1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔的合成方法。本发明的技术方案是：以反式-1，3-二氯丙烯和叔丁基乙炔为原料，经过缩合一步合成(E)-1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔。本发明合成工艺与现有的合成工艺相比，步骤少，收率高，而且对环境没有污染，具有先进性；工艺简单，操作简便，对设备和生产环境要求低，具有很好的适用性。

Description

(E)-1-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔的合成方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的合成方法，具体是涉及化合物(E)-1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔的合成方法。
背景技术
(E)-1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔，英文化学名称为1-Chloro-6，6-dimethyl-2-hepten-4-yne分子量为156.65；CAS#：126764-17-8；结构式为：
Figure G2009100172863D00011
(E)-1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔为合成盐酸特比萘芬的关键中间体。盐酸特比萘芬为丙烯胺类广谱抗真菌药物，它能特异性地干扰真菌固醇的早期生物合成，选择性地抑制真菌的角鲨烯环氧化酶的活性，使真菌细胞膜形成过程中角鲨烯环氧化反应受阻，角鲨烯在细胞中蓄积，从而达到杀灭或抑制真菌的作用。盐酸特比萘芬具有较大的市场需求，从而作为其合成关键中间的(E)-1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔也具有较大的市场需求。
目前，(E)-1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔的合成路线主要有以下几种：
1、PCT Int.Appl.，2007052089及CN01139198.7等专利和文献中提到的合成方法是以叔丁基乙炔和丙烯醛为原料，经格氏反应和缩合反应生成醇，再用POCl3或PCl5或SOCl2或ZnCl2经氯化重排得到(E)-1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔。
反应式描述如下：
Figure G2009100172863D00012
2、US6570044及CN01139198.7提到的合成方法是以叔丁基乙炔为原料，与锂试剂反应得到3，3-二甲基-1-丁炔基锂，再与丙烯醛反应得到醇，再用POCl3或PCl5或SOCl2或ZnCl2经氯化重排得到(E)-1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔。
反应式描述如下：
Figure G2009100172863D00021
以上两条合成路线长，步骤多，操作复杂；反应条件苛刻(第一步反应过程需严格无水，氮气保护)；产物纯度低，收率低(不高于70％)。
发明内容
本发明以降低成本，提高质量为目的，从工艺的先进性、适用性、安全性及社会效益和经济效益等方面出发，配以新的思路，提供了一种工艺简单，操作简便的“(E)-1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔”的合成路线。
本发明的技术方案是：以反式-1，3-二氯丙烯和叔丁基乙炔为原料，经过缩合一步合成(E)-1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔。具体路线如下：
Figure G2009100172863D00022
本发明的具体步骤：
将反式-1，3-二氯丙烯、催化剂和有机胺投到溶剂四氢呋喃中，搅拌下，40℃滴加叔丁基乙炔；滴加完毕后继续反应10-50小时，优选30小时；反应完毕，减压蒸除四氢呋喃，得到的产物以石油醚溶解，用重量百分浓度为8-12％的稀氨水洗涤三次，干燥，过滤，再减压蒸除石油醚，得粗品；粗品经减压精馏，收集70-80℃(15mmHg)的馏分，得无色到淡黄色的产品。
所述催化剂为钯(0)或钯(II)的有机膦络合物和碘化亚铜，所述钯(0)或钯(II)的有机膦络合物配位体为有机膦配位体，如：三苯基膦、三叔丁基膦、三乙基膦、三甲基膦，优选三苯基膦。所述有机胺为脂肪叔胺，如三乙胺、三正丁胺、三正戊胺、三正庚胺，优选三正丁胺。
本反应投料摩尔比为反式-1，3-二氯丙烯∶钯(0)或钯(II)的有机膦络合物∶碘化亚铜∶叔丁基乙炔∶有机胺＝1∶0.005∶0.005∶1∶(1.1-2)。
本发明合成工艺与现有的合成工艺相比，步骤少，收率高(≥85％)，而且对环境没有污染，具有先进性；工艺简单，操作简便，对设备和生产环境要求低，具有很好的适用性。
具体实施方式
实例1：
称取反式-1，3-二氯丙烯111克，四氢呋喃100克，三正丁胺204克，投入反应瓶中，开启搅拌，加入四(三苯基膦)合钯(0)5.8g，碘化亚铜0.96g，滴加叔丁基乙炔82克，控制滴加速度，保持温度40℃。滴加完毕，保温反应30小时。反应完毕，减压蒸除四氢呋喃。加石油醚200克，搅拌20分钟，用重量百分浓度为8-12％的稀氨水洗三次，每次100ml，干燥，抽滤，减压蒸除石油醚，得粗品。
减压蒸馏粗品，收集70-80℃(15mmHg)的馏分，得无色至淡黄色透明液体状的(E)-1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔145克；产品收率92.5％。
实例2：
称取反式-1，3-二氯丙烯111克，四氢呋喃100克，三正庚胺622克，投入反应瓶中，开启搅拌，加入双(三苯基膦)合氯化钯(II)3.5克，碘化亚铜0.96g，其余同实例1，得到(E)-1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔138克；产品收率88.1％。
实施例3：
称取反式-1，3-二氯丙烯222克，四氢呋喃180克，三乙胺303克，投入反应瓶中，开启搅拌，加入二(三叔丁基膦)钯5.1克和碘化亚铜1.92g，滴加叔丁基乙炔164克，控制滴加速度，保持温度40℃。滴加完毕，保温反应20小时。反应完毕，减压蒸除四氢呋喃。加石油醚350克，搅拌20分钟，用重量百分浓度为8-12％的稀氨水洗三次，每次200ml，干燥，抽滤，减压蒸除石油醚，得粗品。
减压蒸馏粗品，收集70-80℃(15mmHg)的馏分得到(E)-1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔270克；产品收率86.2％。
实施例4
称取反式-1，3-二氯丙烯222克，四氢呋喃180克，三正戊胺568克，投入反应瓶中，开启搅拌，加入反式双(三乙基膦)二氯化钯(II)4.1克和碘化亚铜1.92g，滴加叔丁基乙炔164克，控制滴加速度，保持温度40℃。滴加完毕，保温反应50小时。反应完毕，减压蒸除四氢呋喃。加石油醚350克，搅拌20分钟，用重量百分浓度为8-12％的稀氨水洗三次，每次200ml，干燥，抽滤，减压蒸除石油醚，得粗品。
减压蒸馏粗品，收集70-80℃(15mmHg)的馏分，得到(E)-1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔产品267克，收率85.2％。

Claims (6)

1.一种(E)-1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔的合成方法，其特征是：将反式-1，3-二氯丙烯、催化剂和有机胺投到溶剂四氢呋喃中，搅拌下，40℃滴加叔丁基乙炔；滴加完毕后继续反应10-50小时；反应完毕，减压蒸除四氢呋喃，得到的产物以石油醚溶解，用重量百分浓度为8-12％的稀氨水洗涤三次，干燥，过滤，再减压蒸除石油醚，得粗品；粗品经减压精馏，收集15mmHg下70-80℃的馏分，得无色到淡黄色的产品；所述催化剂为零价钯或二价钯的有机膦络合物和碘化亚铜，所述零价钯或二价钯的有机膦络合物配位体为有机膦配位体；所述有机胺为脂肪叔胺，本反应投料摩尔比为反式-1，3-二氯丙烯∶零价钯或二价钯的有机膦络合物∶碘化亚铜∶叔丁基乙炔∶有机胺＝1∶0.005∶0.005∶1∶(1.1-2)。
2.按照权利要求1所述的(E)-1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔的合成方法，其特征是：所述滴加完毕后继续反应时间为30小时。
3.按照权利要求1或2所述的(E)-1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔的合成方法，其特征是：所述有机膦配位体为三苯基膦、三叔丁基膦、三乙基膦或三甲基膦。
4.按照权利要求3所述的(E)-1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔的合成方法，其特征是：所述有机膦配位体为三苯基膦。
5.按照权利要求1或2所述的(E)-1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔的合成方法，其特征是：所述脂肪叔胺为三乙胺、三正丁胺、三正戊胺或三正庚胺。
6.按照权利要求5所述的(E)-1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔的合成方法，其特征是：所述脂肪叔胺为三正丁胺。
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