KR20040044635A - 알릴할라이드 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 터비나핀 중간체인 알릴할라이드 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 특히 1-할로-2-프로핀과 유기붕소화합물을 히드로보레이션(hydroboration) 반응시켜 제조한 유기붕소중간체를 t-부틸아세틸라이드 무기염와 요오드 존재하에서 반응시켜 탄소-탄소간 결합(coupling)을 형성함으로써 트랜스-선택성(trans-selectivity)이 우수한 알릴할라이드를 고수율로 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 최종의약품인 터비나핀의 분리 및 정제가 용이한 알릴할라이드 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 터비나핀 중간체인 알릴할라이드 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 트랜스-선택성(trans-selectivity)이 우수한 알릴할라이드를 고수율로 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 최종의약품인 터비나핀의 분리 및 정제가 용이한 알릴할라이드 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
항진균제인 터비나핀(terbinafen)은 곰팡이 스쿠알렌 에폭시다제 억제제(fungal squalene epoxidase inhibitor)로서 트랜스(trans) 형태로만 약효를 나타내는 특징을 가진 화합물로 알려져 있다. 터비나핀은 경구용으로 섭취할 수 있으며, 독성이 거의 없는 항진균제로 1980년 Sandoz사에 의하여 처음 합성되었다.
종래 상기와 같은 터비나핀의 제조방법에 대한 연구로는 대한민국 특허출원 제1998-61855호, 대한민국 특허출원 제1997-6878호, 대한민국 특허출원 제2000-65691호, 대한민국 특허출원 제2002-16276호, 유럽특허 제24,587호, 미국특허 제4,755,534호, 미국특허 제5,817,875호, 유럽특허 제421,302호, J. Med. Chem, 27, 1539(1984), Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 26, 320(1987), TertrahedronLett., 32, 6109(1996), Tetrahedron Lett., 37, 57(1996), Bull. Korean Chem. Soc., vol.18, 1218(1997), Tetrahedron Lett., 29. 1509(1988) 등이 알려져 있다.
현재까지 터비나핀의 제조는 하기의 2 가지 방법에 의하여 주로 제조된다.
우선, 유럽특허 제24,587호는 t-부틸아세틸렌(1)에 부틸리튬을 가하여 탈수소화 반응시키고, 반응액을 -75 ℃로 냉각시키고 아크롤레인(CH2CHCHO)을 가하여 제조한 알릴알코올 중간체(2)에 브롬산, 삼브롬화인을 가하여 1-브로모-6,6-디메틸-2-헵텐-4-인의 트란시:시스 혼합물(3)(트란스:시스=2:1~3:1)을 제조한 후, 상기 브로모 화합물에 N-메틸-N-(1-나프틸메틸)아민을 반응시켜 터비나핀(4)을 제조하는 방법에 대하여 개시하고 있다(반응식 1).
[반응식 1]
그 다음, 스페인특허 제550,015호는 1-브로모-6,6-디메틸-2-헵텐-4-인(a)을 과량의 메틸아민과 반응시켜 N-메틸-N-(6,6-디메틸 헵트-2-엔-4-이닐)아민(b)을 제조하고, 여기에 1-클로로메틸나프탈렌을 가하여 터비나핀(4)을 제조하는 방법에 대하여 개시하고 있다. 이때, 1-브로모-6,6-디메틸-2-헵텐-4-인(a)은 상기 반응식1과 동일한 방법으로 합성하였으며, 브롬을 대신하여 염소화합물을 사용하기도 한다.
[반응식 2]
또한 상기 반응식 1에서 브롬산과 삼브롬화인을 대신하여 티오클로라이드(thionyl chloride)와 디메틸포름아미드(DMF)를 촉매량으로 합성하는 방법도 있다.
상기와 같은 종래의 터비나핀 제조방법을 통하여 알 수 있듯이, 1-할로-6,6-디메틸-2-헵텐-4-인은 터비나핀 제조의 핵심 중간체이다. 그러나, 상기의 종래 방법들은 반응온도를 -75 ℃까지 낮춰야한다는 공정상 어려움이 있으며, 특히 알릴알코올 중간체에 브롬산, 삼브롬화인을 가하여 1-브로모-6,6-디메틸-2-헵텐-4-인을 제조할 때에 트랜스:시스의 비율이 2:1~3:1 정도 밖에 되지 않기 때문에 트랜스 구조만을 항진균제로 사용할 수 있는 터비나핀의 분리 및 정제에 어려움이 있다는 문제점이 있다.
따라서, 트랜스-선택성이 우수할 뿐만 아니라, 동시에 터비나핀의 중간체인 알릴할라이드 유도체를 고수율로 제조할 수 있는 방법에 대한 연구가 더욱 필요한 실정이다.
상기와 같은 종래기술의 문제점을 해결하고자, 본 발명은 트랜스-선택성(trans-selectivity)이 우수한 알릴할라이드를 고수율로 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 최종의약품인 터비나핀의 분리 및 정제가 용이한 알릴할라이드 유도체의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 터비나핀 중간체인 하기 화학식 1로 표시되는 알릴할라이드의 제조방법에 있어서,
a) t-부틸아세틸렌과 염기를 반응시켜 t-부틸아세틸라이드 무기염을
제조하는 단계;
b) 1-할로-2-프로핀과 유기붕소화합물을 히드로보레이션
(hydroboration) 반응시켜 유기붕소중간체를 제조하는 단계; 및
c) 상기 a)단계의 t-부틸아세틸라이드 무기염과 b)단계의 유기붕소중
간체를 요오드 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 알
릴할라이드를 제조하는 단계
를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 알릴할라이드의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1의 식에서,
X는 할로겐 원소이며, 바람직하게는 불소(F), 염소(Cl), 또는 브롬(Br)이다.
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명자들은 터비나핀의 중간체인 알릴할라이드 유도체의 트랜스-선택성을 현저히 향상시킬 수 있는 방법에 대하여 연구하던 중, 1-할로-2-프로핀과 유기붕소화합물을 히드로보레이션(hydroboration) 반응시켜 유기붕소중간체를 제조한 후, 이를 t-부틸아세틸라이드 무기염와 요오드 존재하에서 반응시킨 결과, 탄소-탄소간 결합(coupling)을 형성하여 트랜스-선택성이 우수할 뿐만 아니라, 최종의약품인 터비나핀의 분리 및 정제가 용이하여 고수율로 알릴할라이드 유도체를 제조할 수 있음을 확인하고, 이를 토대로 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 유기붕소화합물을 이용하여 트랜스-선택성을 갖는 히드로보레이션 반응을 도입함으로써 트랜스-선택성이 우수한 터비나핀 중간체인 알릴할라이드 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
더욱 구체적으로는
a) 하기 화학식 2로 표시되는 t-부틸아세틸렌과 염기를 반응시켜 하
기 화학식 3으로 표시되는 t-부틸아세틸라이드 무기염을 제조하는
단계;
b) 하기 화학식 4로 표시되는 1-할로-2-프로핀과 하기 화학식 5로 표
시되는 유기붕소화합물을 히드로보레이션(hydroboration) 반응시
켜 하기 화학식 6으로 표시되는 유기붕소중간체를 제조하는 단계;
및
c) 상기 a)단계에서 제조된 화학식 3으로 표시되는 t-부틸아세틸라이
드 무기염과 상기 b)단계에서 제조된 화학식 6으로 표시되는 트랜
스-선택적 유기붕소중간체를 요오드 존재하에서 반응시켜 상기 화
학식 1로 표시되는 알릴할라이드(1-할로-6,6-디메틸-2-헵텐-4-인)
를 제조하는 단계
를 포함하는 알릴할라이드의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 화학식 3에서,
M은 리튬, 나트륨, 또는 마그네슘브로마이드인 무기염이다.
[화학식 4]
상기 화학식 4의 식에서,
X는 할로겐 원소이며, 바람직하게는 브롬(Br) 또는 염소(Cl)이다.
[화학식 5]
상기 화학식 5의 식에서,
R은 각각 독립적으로 또는 동시에 수소, 알킬(alkyl), 또는 시클로화합물이다.
[화학식 6]
상기 화학식 6의 식에서,
R은 각각 독립적으로 또는 동시에 수소, 알킬(alkyl), 또는 시클로화합물이고,
X는 X는 할로겐 원소, 바람직하게는 불소(F), 염소(Cl), 또는 브롬(Br)이다.
구체적으로, 상기 화학식 5, 및 화학식 6에서 R은 보레인, 디에틸보레인, 디시클로-헥실보레인, 3,5-디메틸란, 3,6-디메틸보레판, 디페닐보레인, 디메시보레인, 디이소피노캄페닐보레인, 또는 9-보라바이시클로[3.3.1]노난(p-BBN)이다.
본 발명의 제조방법은 하기 반응식 3에 따른다.
[반응식 3]
상기 반응식 3에서, 염기는 부틸리늄, 소듐아미드, 에틸마그네슘브로마이드, 또는 리튬디이소프로필아민이고, M은 리튬, 나트륨, 또는 마그네슘브로마이드 등의 무기염이고, R은 각각 독립적으로 또는 동시에 수소, 알킬, 또는 시클로화합물이고, X는 할로겐 원소, 바람직하게는 불소(F), 염소(Cl), 또는 브롬(Br)이다.
본 발명의 t-부틸아세틸렌 무기염은 출발물질인 t-부틸아세틸렌과 염기와의 저온반응에 의해 제조된다. 즉, t-부틸아세틸렌 1 당량에 대하여 10~50 당량의 테트라하이드로퓨란이나 DMF 용매를 10 ℃로 냉각한 후, 여기에 염기를 가하고, 상기 화학식 2로 표시되는 t-부틸아세틸렌 1 당량을 천천히 가하여 4~6 시간 동안 교반하는 방법으로 제조되는 것이다(반응식 3-⑴).
상기 염기는 부틸리튬, 소듐아미드, 에틸마그네슘브로마이드, 또는 리튬디이소프로필아민 등을 사용할 수 있다.
이때, 반응은 발열반응이므로 적가속도를 조절하여 온도가 20 ℃ 이상으로상승하여 터셔리부틸아세틸렌(끓는점: 37~38 ℃)이 기화되지 않도록 하며, 특히 에틸렌마그네슘브로마이드 등의 저쇄(low alkyl) 그라그나르드 시약을 염기로 사용할 때 반응 시 방출되는 에탄가스는 배기설비를 통하여 자연배기되도록 한다.
본 발명의 상기 화학식 6으로 표시되는 유기붕소중간체는 상기 화학식 4로 표시되는 1-할로-2-프로핀과 상기 화학식 5로 표시되는 유기붕소화합물을 테트라히드로퓨란 용매하에서 히드로보레이션(hydroboration) 반응시키는 방법으로 제조된다(반응식 3-⑵).
상기 유기붕소중간체를 제조하는 히드로보레이션 반응은 상온에서 실시되는 것이 바람직하며, 반응 후 별도의 정제, 분리과정을 실시하지 않는다.
상기 1-할로-2-프로핀은 유기붕소화합물 1 당량에 대하여 0.8~1.5 당량으로 사용하는 것이 바람직하며, 상기 테트라히드로퓨란 용매는 유기붕소화합물 1 당량에 대하여 5~20 당량으로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 알릴할라이드는 상기 제조된 화학식 3으로 표시되는 t-부틸아세틸라이드 무기염과 상기 제조된 화학식 6으로 표시되는 트랜스-선택적 유기붕소중간체를 반응시킨 후, 요오드를 가하여 탄소-탄소 결합(coupling)반응시키는 방법으로 제조된다(반응식 3-⑶).
상기 t-부틸아세틸렌 무기염은 유기붕소중간체 1 당량에 대하여 0.8~1.5 몰당량으로 사용하는 것이 바람직하며, 상기 요오드는 유기붕소중간체 1 당량에 대하여 0.8~2 당량으로 사용되는 것이 바람직하다.
상기와 같이 제조되는 본 발명의 알릴할라이드 유도체는트랜스-선택성(trans-selectivity)이 우수할 뿐만 아니라, 고수율로 수득할 수 있으며, 동시에 이를 중간체로 이용하여 제조되는 터비나핀은 분리 및 정제가 용이하다는 장점이 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1
(t-부틸아세틸라이드 무기염 제조)
800 mL의 테트라히드로퓨란(THT)에 마그네슘 50.7 g을 가하여 10 ℃로 냉각하였다. 여기에 에틸브로마이드 13.2 mL를 천천히 가하면서 격렬히 교반하여 마그네슘을 용해시키고, 그 다음 에틸브로마이드 118.8 mL를 추가로 가하였다. 이때, 용액의 온도는 20 ℃ 이하로 유지하였다. 마그네슘을 완전히 용해시킨 후 용액의 온도를 10 ℃로 냉각시키고, t-부틸아세틸렌 157 mL를 천천히 가하여 4~6 시간 동안 교반하여 t-부틸아세틸라이드 무기염 용액을 제조하였다. 이때, 적가속도를 조절하여 온도가 15 ℃ 이상 올라가지 않도록 하였으며, 반응 시 방출되는 에탄가스는 배기설비를 통하여 자연배기되도록 하였다.
(유기붕소중간체 제조)
1M의 보레인-THF 시약을 500 mL 취하여 플라스크에 넣고, 1-클로로-2-프로핀 35 g을 상온에서 천천히 가하여 1 시간 동안 교반하면서 히드로보레이션 반응시켜유기붕소중간체를 제조하였다.
(6,6-디메틸-2-헵텐-4-인의 제조)
상기에서 제조한 유기붕소중간체에 상기 t-부틸아세틸라이드 무기염 용액 500 mL를 서서히 가한 후, 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 여기에 요오드 130 g을 넣은 후, 추가로 1 시간 동안 교반하고 증류수 500 mL를 가하여 1 시간 동안 더욱 교반하였다. 유기층과 수층이 분리되는 것을 확인한 뒤, 유기층을 200 mL의 증류수로 2회 세척하였다. 그 다음, 용매를 감압증류하여 제거하고, 나머지는 분별감압증류(40 mbar, 105 ℃)를 통하여 1-클로로-6,6-디메틸-2-헵텐-4-인(순도: 98 %, 트랜스"시스 비율=99 이상:1 이하) 79 g을 80 %의 수율로 수득하였다.
본 발명에 따르면 트랜스-선택성이 현저히 향상된 알릴할라이드 유도체를 고수율로 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 동시에 이를 중간체로 이용하여 제조되는 터비나핀은 분리 및 정제가 용이한 효과가 있다.
Claims (3)
- 터비나핀 중간체인 하기 화학식 1로 표시되는 알릴할라이드의 제조방법에 있어서,a) t-부틸아세틸렌과 염기를 반응시켜 t-부틸아세틸라이드 무기염을제조하는 단계;b) 1-할로-2-프로핀과 유기붕소화합물을 히드로보레이션(hydroboration) 반응시켜 유기붕소중간체를 제조하는 단계; 및c) 상기 a)단계의 t-부틸아세틸라이드 무기염과 b)단계의 유기붕소중간체를 요오드 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 알릴할라이드를 제조하는 단계를 포함하는 알릴할라이드의 제조방법:[화학식 1]상기 화학식 1의 식에서,X는 할로겐 원소이다.
- 제1항에 있어서,a) 하기 화학식 2로 표시되는 t-부틸아세틸렌과 염기를 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 t-부틸아세틸라이드 무기염을 제조하는단계;b) 하기 화학식 4로 표시되는 1-할로-2-프로핀과 하기 화학식 5로 표시되는 유기붕소화합물을 히드로보레이션(hydroboration) 반응시켜 하기 화학식 6으로 표시되는 유기붕소중간체를 제조하는 단계;및c) 상기 a)단계에서 제조된 화학식 3으로 표시되는 t-부틸아세틸라이드 무기염과 상기 b)단계에서 제조된 화학식 6으로 표시되는 트랜스-선택적 유기붕소중간체를 요오드 존재하에서 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 알릴할라이드(1-할로-6,6-디메틸-2-헵텐-4-인)를 제조하는 단계를 포함하는 알릴할라이드의 제조방법:[화학식 2][화학식 3]상기 화학식 3에서,M은 리튬, 나트륨, 또는 마그네슘브로마이드인 무기염이며,[화학식 4]상기 화학식 4의 식에서,X는 할로겐 원소이며,[화학식 5]상기 화학식 5의 식에서,R은 각각 독립적으로 또는 동시에 수소, 알킬(alkyl), 또는 시클로화합물이며,[화학식 6]상기 화학식 6의 식에서,R은 각각 독립적으로 또는 동시에 수소, 알킬(alkyl), 또는 시클로화합물이다.
- 제2항에 있어서,상기 화학식 5로 표시되는 유기붕소화합물, 및 상기 화학식 6으로 표시되는 유기붕소중간체에서 R은 각각 독립적으로 또는 동시에 보레인, 디에틸보레인, 디시클로-헥실보레인, 3,5-디메틸란, 3,6-디메틸보레판, 디페닐보레인, 디메시보레인, 디이소피노캄페닐보레인, 및 9-보라바이시클로[3.3.1]노난(p-BBN)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 알릴할라이드의 제조방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020020072721A KR20040044635A (ko) | 2002-11-21 | 2002-11-21 | 알릴할라이드 유도체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
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| KR1020020072721A KR20040044635A (ko) | 2002-11-21 | 2002-11-21 | 알릴할라이드 유도체의 제조방법 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20040044635A true KR20040044635A (ko) | 2004-05-31 |
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| KR (1) | KR20040044635A (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101624328B (zh) * | 2009-07-31 | 2011-12-14 | 山东铂源化学有限公司 | (e)-1-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔的合成方法 |
-
2002
- 2002-11-21 KR KR1020020072721A patent/KR20040044635A/ko not_active Application Discontinuation
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