BR9713280B1 - derivados de naftiridina, composiÇÕes farmacÊuticas, uso dos mesmos, bem como processo para sua preparaÇço. - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE NAFTIRIDINA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, USO DOS MESMOS, BEM COMO PROCESSO PARA SUA PREPARAÇÃO".

A presente invenção refere-se a novas 8-aril-1,7-naftiridinas,processos para suas produções, seus empregos como fármacos e composi-ções farmacêuticas compreendendo-as.

A presente invenção fornece 8-aril-1,7-naftiridinas, em forma de sallivre ou farmaceuticamente aceitável. Por "arila" entende-se uma parte mono oubicíclica aromática ou heteroaromática, tendo até 10 átomos não-hidrogênioaromáticos e sendo ligados à 1,7-naftiridina ou diretamente (por exemplo, feni-la, piridila, tetrazolila, benzofurazanila, ou benzotiofurazanila) ou via uma pontede metileno (por exemplo, benzila ou piridilmetila); preferivelmente uma partearomática monocíclica tendo até seis átomos de carbono aromáticos, até doisdos quais podem ser substituídos com nitrogênio, por exemplo fenila, benzila,4-piridila, ou 4-piridilmetila, opcionalmente transportando um carbóxi, éster decarbóxi ou grupo hidróxi. A parte 8-arila pode opcionalmente ser ainda substitu-ída, especialmente com um substituente de remoção de elétron, por exemplo,nitro, nitrilo, imino, halogênio ou um substituente contendo halogênio (por e-xemplo, trifluorometila), ciano, preferivelmente na metaposição. Por exemplo, aparte 8-arila pode ser cianofenila, nitrofenila, tetrazolilfenila (por exemplo, tetra-zol-1 -ilfenila), ou clorofenila. Opcionalmente, o anel duplo da porção de naftiridi-na da mmolécula pode ser também ou substituído ou dissubstituído, especial-mente substituído por 6, com hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, arila,arilóxi, amino, arilamino, diarilamino, alcamino, dialcamino, arilamido, ou alca-mido, onde "alq" refere-se a uma parte alifática de até 8 átomos de carbono,opcionalmente transportando um grupo carbóxi, ou éster carbóxi ou hidróxi e/ouopcionalmente contendo uma ligação éter e/ou ligação éster.

Em particular, a invenção fornece novas 8-fenil- e 8-benzil-1,7-naftiridinas, onde o anel duplo de 1,7-naftiridina é opcionalmente substituídopor 6, por exemplo, como exemplificado abaixo, e o anel fenila é opcional-mente substituído por um substituente de remoção de elétron tais como; porexemplo, compostos de Fórmula I:onde

R1 é fenila, benzila, 3-nitrofenila, 3-clorofenila, 3-cianofenila, 3-(tetrazolila) fenila, benzofurazanila, ou benzotiofurazanila;

R2 é hidróxi, amino, trifluorometanossulfonila, alila, alquila, al-quenila, alquinila, alcóxi, arila, aralquila, ariióxi, amino, arilamino, diarilamino,alcamino, dialcamino, alcarila, arilamido, ou alcamido,e seus ésteres e amidas;

em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável.

Na Fórmula I e em outro lugar na presente descrição "alq" e "arila"têm os significados como dado abaixo em relação às 8-aril-1,7-naftiridinas dainvenção.

Preferivelmente, R2 é selecionado de hidróxi, amino, arilamino(por exemplo, fenilamino), arila (por exemplo, fenila), alcarila (por exemplo,alquilfenila), alquenila (por exemplo, vinila), alquinila (por exemplo etinila), al-cóxi contendo uma ligação éter e/ou ligação éster (por exemplo, metoxicarbo-nilmetóxi), e alcamido (por exemplo, acetamido).

Em particular foi surpreendentemente constatado que uma clas-se totalmente nova de 6,8-aril-1,7-naftiridinas é útil como farmacêuticos, emparticular como inibidores de PDE 4 oralmente ativos, por exemplo para otratamento de asma.

Portanto, em uma modalidade preferida a invenção fornece 6-(carboxifenil ou carboximetilfenil)-8-(fenil, benzo[c] tiadiazolila ou benzo[c]furazanil)-1,7-naftiridinas, e ésteres e amidas delas, em forma livre ou de salfarmaceuticamente aceitável.

Mais preferivelmente, a invenção fornece 6-(4-carboxifenil ou 4-carboximetilfenil)-8-(fenil, 4-benzo [c] tiadiazolil ou 4-benzo [c] furazanil)-1,7-naftiridinas, e ésteres e amidas delas, em forma de sal livre ou farmaceuti-camente aceitável.Por benzo[c]tiadiazolila e benzo[c]furazanila eníencÍe-se os radi-cais de fórmula A e B1 respectivamente :

<formula>formula see original document page 4</formula>

Portanto, em uma modalidade particularmente preferida a inven-ção fornece um composto de Fórmula II.

<formula>formula see original document page 4</formula>

onde:

η é zero ou um ;

R7 é hidróxi, amino, Ci.4alquilamino, ou Ci.4alcóxi, preferível-mente hidróxi ou amino; e ou

R3 é H e R4 é nitro, halo (por exemplo, cloro), ciano, ou tetrazo-Iila (por exemplo, 1 -tetrazolila), e R5 e R6 juntos formam uma ligação adicio-nal, ou

R3, R4, R5 e R6 juntos são = N-O-N= ou =N-S-N= ;e seus ésteres e amidas;

em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável.

As formas de sal farmaceuticamente aceitáveis adequadas das8-aril-1,7-naftiridinas, por exemplo, de Fórmulas I e II, para uso farmacêuticosão preparadas por meios convencionais. Por exemplo, os compostos tendoum grupo de ácido carboxílico livre, por exemplo, os compostos de fórmula Ilem que R7 é OH1 podem ser contatados com uma base adequada porexemplo, um açúcar de amino tal como uma N-metil-glucamina, para forne-cer um sal de adição de base correspondente. Convenientemente, tais saisde adição de base podem ser solúveis em água.

As 8-arila-1,7-naftiridinas da invenção, por exemplo, de fórmula I,podem ser preparadas reagindo-se 2-ciano-3-piridilacetonitrila

a) com um ácido, por exemplo, Η-A, onde A é um halogênio, porexemplo bromo, para obter o composto de Fórmula III:

<formula>formula see original document page 5</formula>

que pode então ser ainda derivado para obter os compostos da invenção,por exemplo, com uma reação de acoplamento brutozado empregando rea-gentes de metal na presença de um catalisador de paládio ou níquel paraformar uma ligação carbono-carbono, por exemplo uma reação Stille, Su-zuki, ou Heck, isto é, reagindo um composto de Fórmula Ill com um com-posto Y-R8, onde Y é um grupo de partida metálico, por exemplo, B(OH)2-,(CH2)3Sn- (CH3(CH2)3)3Sn-, e R8 é uma parte 8-arila como definido acima,por exemplo, benzila ou 3-nitrofenila, para obter o composto correspondentede fórmula IV.

<formula>formula see original document page 5</formula>

b) com um reagente Grignard, por exemplo, R8-MgBr, onde R8 éuma parte 8-arila como definido acima, por exemplo, benzila ou 3-nitrofenila,para obter os compostos correspondentes de fórmula IV; ou

c) com uma mistura de metal alcalino-alcanol, por exemplo só-dio-metanol, para obter um composto de fórmula ΙΙΓ.

<formula>formula see original document page 5</formula>onde Alq denota um grupo CrCe alquila, por exemplo metila. O substituente-O-Alq pode ser convertido em halogênio A, e o composto a seguir derivadona posição 8 como descrito acima para o composto de fórmula III.

O grupo amino na Fórmula III, Ill' ou IV é tratável para outra rea-ção, por exemplo,

(i) ativação com um reagente de ativação adequado, por exem-plo, com ácido sulfônico de trifluorometano e NaN02, para obter o triflato dafórmula V:

<formula>formula see original document page 6</formula>

onde Q é ou um halogênio A como definido acima, um substituente -O-AIqcomo definido acima para o composto de fórmula ΙΙΓ, ou um Re de parte 8-arila, como definido acima, que é um novo e altamente útil intermediário para apreparação de compostos da invenção, por exemplo, quando R2 na FórmulaI é unido ao resto da mmolécula via uma ligação carbono-carbono, a substi-tuição pode ser realizada, por exemplo, com uma reação de acoplamentobrutozado empregando reagentes de metal na presença de um catalisadorde paládio ou níquel para formar uma ligação de carbono-carbono, por e-xemplo uma reação Stille, Suzuki, ou Heck, por exemplo, reagindo um com-posto de fórmula V, onde Q é Re com um composto de fórmula Y-R2 onde Yé um grupo de partida metálico como definido acima e R2 é o substituentede carbono desejado, por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, arila ou alca-rila, como definido acima para a Fórmula I, opcionalmente em forma prote-gida, seguido por desproteção se desejado; ou

(ii) substituição alquila ou arila (por exemplo, por reação com umhaleto de alquila correspondente ou organometal) para fornecer a aminasecundária ou terciária desejada; ou

(iii) acilação (por exemplo por reação com um ácido carboxílicoou um anidrido de ácido) para fornecer a amida correspondente, empregan-do procedimentos convencionais; ou(iv) conversão em hidróxi, por exemplo, reagindo-se com NaNC>2na presença de um ácido diluído, por exemplo, ácido sulfúrico, e opcional-mente outro derivado, por exemplo O-alquilado, por exemplo por reaçãocom um haleto de alquíla sob condições de reação adequadas.

As preferidas 6-(carbóxi-, ou carboximetil- -fenil)-8-(fenil, ben-zo[c]tiadazolil ou benzo[c]furazanil)-1,7-naftiridinas, ou seus ésteres ou ami-das, por exemplo, de fórmula II, são convenientemente preparadas pelo se-guinte método

(A) para preparação de 6-(carbóxi- ou carboximetil- -fenil)-8-(fenil, benzo[c]tiadazolil ou benzo[c]furazanil)-1,7-naftiridinas, ou seus éste-res ou amidas, reagindo uma 6-X-8-(fenil, benzo[c]tiadazolil ou benzo[c] fu-razanil)-1,7-naftiridinas, com um X'-(carbóxi-, ou carboximetil- -fenil) ou seuéster ou amida, ou reagindo um 6-(carbóxi- ou carboximetil- -fenil)-8-X-1,7-naftiridina ou seu éster ou amida com um X'-(fenil, benzo[c]tiadazolil ou ben-zo[c]furazanil), onde XeX' são grupos de partida capazes de participar emuma reação de acoplamento brutozado; por exemplo, onde X é trifluorome-tanossulfonila ou halogênio, por exemplo bromo ou cloro, e X' é um grupode partida metálico, por exemplo, boro substituído (por exemplo, -B(OH)2, -B(OAIq)2 ou -BaIq2 onde Alq é alquila, por exemplo metila ou etila) ou trial-quilestanho (por exemplo, (CH3(CH2)3)3Sn- ou (CH3)3Sn-) ou um radicalGrignard (por exemplo, MgBr; e/ou

(B) opcionalmente reagir uma 6-(carbóxi- ou carboximetil- -fenil)-8-(fenil, benzo[c]tiadazolil ou benzo[c]furazanil)-1,7-naftiridina com uma ami-na adequada, por exemplo amônia ou (Ci-4)alquilamina, para obter a amidacorrespondente; e/ou

(C) opcionalmente reagindo uma 6-(carbóxi- ou carboximetil- -fenil)-8-(fenil, benzo[c]tiadazolil ou benzo[c]furazanil)-1,7-naftiridina com umálcool adequado, por exemplo um (Ci-4)álcool, para obter o éster correspon-dente; e recuperando a resultante 6-(carbóxi- ou carboximetil- -fenil)-8-(fenil,benzo[c]tiadazolil ou benzo[c]furazanil)-1,7-naftiridina, ou seu éster ou ami-da, em forma livre ou de sal.As condições de reação para a etapa (A) sãc como conhecidasna técnica para reações de acoplamento brutozado empregando-se rea-gentes de metal, por exemplo, na presença de um catalisador de paládio ouníquel, para formar uma ligação carbono-carbono; por exemplo, como umareação Stille, Suzuki, ou Heck. As condições de reação para as etapas (B) e(C) são como conhecidas na técnica para preparação de amidas de reaçãode ácidos e amidas carboxílicas e para a preparação de ésteres de ácidos eálcoois carboxílicos, por exemplo, sob condições acídicas ou básicas. A re-cuperação e purificação são pelos métodos usuais, por exemplo, por cro-matografia ou cristalização.

Portanto, em uma modalidade preferida a invenção fornece umprocesso para a preparação de um composto de fórmula II, como definidoacima, compreendendo reagir um composto de fórmula VI.

<formula>formula see original document page 8</formula>

onde R3, R4, R5, R6 e X são como definidos acima com um composto de fór-mula Vll

<formula>formula see original document page 8</formula>

onde R7 e X' são como definidos acima, e recuperando o composto de fór-mula II, portanto obtido em forma livre ou de sal.

6-X-8-(fenila, benzo[c]tiadazolil ou benzo[c]furazanil)-1,7-naftiri-dinas e 6-(carbóxi- ou carboximetil- -fenil)-8-X-1,7-naftiridinas ou seus éste-res ou amidas para uso nas reações acima são adequadamente preparadosreagindo-se 2-ciano-3-piridilacetonitrila com um ácido, por exemplo, H-A1onde A é um halogênio, por exemplo, bromo, para obter um composto defórmula III, e a seguir outro derivado como requerido, como descrito acima.

Os processos acima descritos para a preparação das 8-aril-1,7-naftiridinas da invenção, em particular a preferida 6-(carbóxi-, ou carboximetil--fenil)-8-(fenil, benzo[c]tiadazolil ou benzo[c]furazanil)-1,7-naftiridinas e seusésteres e amidas, são novos como são os intermediários de fórmulas IV, V eVI, e estes novos processos e intermediários são incluídos dentro do escopoda presente invenção. Observa-se que os compostos de fórmula V na qual Q éRe e compostos de fórmula IV são abrangidos pelas 8-aril-1,7-naftiridinas dainvenção.

Portanto em outros aspectos a invenção fornece intermediáriosde fórmula V'

<formula>formula see original document page 9</formula>

onde Q' é halogênio, ou -O-alq onde Alq denota um grupo CrCe alquila, e afórmula Vl

<formula>formula see original document page 9</formula>

onde R3, R4. Rs, R6 e X são como definidos acima.

Os seguintes exemplos são ilustrativos da invenção.

EXEMPLOS

Exemplo 1 : 6-Amino-8-(3-nitrofenil)-1.7-naftiridina

A. 2-Ciano-3-piridilacetonitrila

Em uma suspensão agitada de 3-cianometilpiridina-N-óxido (30 g,0,22 mmol; para síntese veja Shigenobu Okuda, Michael M. Robison1 J. Am.Chem. Soe. 81, 740 (1959)) em diclorometano (200 ml) é adicionado trime-tilsilanocarbonitrila (26 g, 0,26 mmol). A esta suspensão é adicionado cloretode dimetilearbamila (28 g, 0,26 mmol). A mistura é agitada durante 45 horas. Osolvente é removido e o resíduo dissolvido em acetato de etila. A solução élavada com 1 N NaOH e água e concentrada em vácuo. O produto é purificadopor cromatografia de coluna flash em gel de sílica (15:2 tolueno/acetona) for-necendo o composto título. Volume M + H = 144,1. Ponto de fusão 62 a 63°C.

B. 6-Amino-8-bromo-1.7-naftiridina

Por meio de uma solução agitada de 2-Ciano-3-piridilacetonitrila(3,6 g, 0,025 mmol) em tolueno (80 ml) HBr é borbulhado durante 5 horas.Então, 4N NaOH é cuidadosamente adicionado e a suspensão agitada vigo-rosamente. A mistura é filtrada e o produto lavado com água e secado.

A cristalização de tolueno oferece o composto título.Volume M + H 225. Ponto de fusão 188°C, decomposição.

C. 6-amino-8-(3-nitrofenil)-1,7-naftiridina

A uma solução agitada de 6-amino-8-bromo-1,7-naftiridina (4g,0,018 mmol) em uma mistura de tetrahidrofurano (80 ml) e Na2CO3 aquoso(34 ml, 2N) é adicionado bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0,40 g, 0,0007mmol), trifeniIfosfeno (0,37 g, 0,0014 mmol) e ácido 3-nitrofenilborônico (3,7 g,0,022 mmol). A mistura é agitada durante 16 horas a 80°C. A mistura é filtrada,acetato de etila adicionado e a mistura lavada com 2N NaOH e água. O sol-vente orgânico é removido e o resíduo suspenso em éter. A filtragem ofere-ce o composto título.

Volume M+H 267. Ponto de fusão 221 a 223°C.

Exemplo 2 : 6-amino-8-(4-benzoíc1furazani0-1,7-naftiridina

Em uma solução agitada de 6-amino-8-bromo-1,7-naftiridina (3,0 g,13,4 mmoles) em DMF (50 ml) são adicionados paládio de bis (dibenzilidena-cetona) (308 mg, 0,54 mmol), trifeniIfosfina (565 mg, 2,15 mmoles) e 4-trime-tilestanho-benzo[c]furazanil (4,92g, 16,0 mmol). A mistura é mantida em125°C durante 4 horas. Acetato de etila (500 ml) é adicionado, seguido porKF aquoso (40%, 100 ml). A mistura é agitada vigorosamente durante 45minutos e filtrada. A fase orgânica é separada, lavada com água e concen-trada. O resíduo é absorvido em éter (20 ml) agitado durante BO minutos Í0°1e filtrado para dar o composto título (2,8 g). M+H=264 p.f. 244 a 250.

Exemplo 3 : 6-Hidróxi-8-(3-nitrofenil)-1.7-naftiridina

Em uma solução de 6-amino-8-(3-nitrofenila)-1,7-naftiridina(500 mg, 1,87 mmol; preparada de acordo com o exemplo 1) em ácido sulfúri-co concentrado e água (3 ml, 2:1) é adicionado nitrato de sódio (155 mg,2,25 mmoles) a 4°C. Após 30 minutos, o banho de gelo é removido, e amistura é aquecida a 70°C durante 30 minutos. A mistura de reação e des-pejada sobre gelo, e a solução é neutralizada adicionando-se bicarbonatode sódio. O precipitado é filtrado e lavado com água fornecendo o compostotítulo, p. f. 262 a 265°C.

Exemplo 4 : 6-Metoxicarbonilmetóxi-8-(3-nitrofenil)-1.7-naftiridina

Uma suspensão de 6-hidróxi-8-(3-nitrofenil)-1,7-naftiridina (107 mg,0,40 mmol; produziu de acordo com o exemplo precedente, opcionalmente semoutra purificação), carbonato de potássio (55 mg, 0,40 mmol) e éster de me-tila de ácido bromoacético (37μΙ, 0,4 mmol) é agitada durante duas horasem acetona-dimetiIformamida (2 ml, 1:1) em temperatura ambiente. Acetatode etila é adicionado e a fase orgânica é lavada com 2N NaOH. O solventeé removido em vácuo e o produto bruto é purificado por cromatografia decamada fina preparativa para fornecer o composto título,volume M+H 340; p. f. 160 a 162°C.

Exemplo 5: Cloridrato de 6-Acetamido-8-(3-nitrofenil)-1.7-hidrocloreto de naf-tiridina

Uma suspensão de 6-amino-8-(3-nitrofenil)-1,7-naftiridina (300 mg, 1,1mmol; preparada de acordo com o exemplo 1) e anidrido de ácido acético(0,12 ml, 1,2 mmol) em piridina (1 ml) e dimetilformamida (3 ml) é mantidaem 80°C durante três horas. Água é adicionada e o precipitado é filtrado etotalmente lavado com água. Afiltragem oferece o produto título.Volume M + H 308; p. f. 235 a 238°C.

Exemplo 6 : 6-Amino-8-benzil-1,7-naftiridina

Em uma solução de 2-ciano-3-piridilacetonitrila (2 g, 0,014mmol) em tolueno (20 ml) é adicionado 8,4 ml de brometo de benzilmagné-sio, 2Μ em tetrahidrofurano, 0,17 mmol) em temperatura ambiente. Após1 hora, a reação é extingüida com uma solução saturada de cloreto de amô-nio. O produto é extraído com acetato de etila e a camada orgânica lavadacom 2N NaOH e água. O produto é purificado por cromatografia de colunaflash em gel de sílica (10:3 tolueno/acetona) oferecendo o composto título,volume M + H 236; p. f. 113 a 116°C.

Exemplo 7: 6-Fenilamino-8-(3-nitrofenil)-1.7-naftiridina

Em uma solução de trifenilbismuto 182 mg, 0,41 mmol) em diclo-rometano (0,5 ml) e tetrahidrofurano (0,5 ml) é adicionado ácido peracético(0,083 ml, 40%). A mistura é agitada durante 1 hora. Então, uma solução de6-amino-8-(3-nitrofenil)-1,7-naftiridina (100 mg, 0,37 mmol; preparada deacordo com o exemplo 1) em diclorometano (0,5 ml) e THF (0,5 ml) é adi-cionada. Cobre (30 mg, 0,47 mmol) é adicionado e a suspensão é agitadadurante 40 horas. A suspensão é diluída com acetato de etila e filtrada. Ofiltrado é lavado com 2N, Na2CÜ3 e água, e a camada orgânica concentradaem vácuo. A cromatografia de camada fina preparativa (8:2 diclorometano/n-hexano) oferece o composto título.

Volume M + H 343,1; p. f. 158 a 160°C.

Exemplo 8: 6-Trifluorometanossulfonilóxi-8-(3-nitrofenil)-1.7-naftiridina

Em uma solução de 6-amino-8-(3-nitrofenil)-1,7-naftiridina (1,24 g,0,0047 mmol; preparada de acordo com o exemplo 1, em ácido sulfônico detrifluorometano (12 ml) é adicionado em diversas porções nitrato de sódio(0,64 g, 0,0093 mmol). A solução é aquecida a 60°C e agitada durante anoite. A solução é despejada sobre uma mistura de acetato de etila e gelo.

Então, 2N NaOH foi adicionado até que a fase aquosa ficasse alcalina. Afase orgânica é lavada com água e concentrada em vácuo. O produto é puri-ficado por cromatografia de coluna flash em gel de sílica (7:3 hexa-no/acetato de etila) oferecendo o composto título.

Volume M + H 400; p. f. 106 a 108°C.

Exemplo 9: 6-Fenil-8-(3-nitrofenil)-1,7-naftiridina

Em uma solução de 6-trifluorometanossulfonilóxi-8-(3-nitrofenil)-1,7-naftiridina (300 mg, 0,75 mmol; preparada de acordo com o exemplo 8) emtetrahidrofurano (5 ml) é adicionado ácido fenilborônico (118 mg, 0,97 mmol),paládio bis(dibenzildenoacetona) (18 mg, 0,03 mmol), trifenilfosfina (16 mg,0,06 mmol) e Na2C03 aquoso (2N, 1,44 ml). A solução foi mantida em 60°Cdurante 20 horas. A solução é diluída com acetato de etila, filtrada e lavadacom 1N NaOH e água. O solvente é removido em vácuo para fornecer pro-duto puro.

Volume M + H 328. p. f. 172 a 175°C.

Exemplo 10 : 6-Vinil-8-(3-nitrofenil)-1.7-naftiridina

Em uma solução de 6-trifluorometanossulfonilóxi-8-(3-nitrofenil)-1,7-naftiridina (250 mg, 0,62 mmol preparados de acordo com o exemplo 13)em tetrahidrofurano (3 ml) é adicionado em viniltributilestanho (218 mg,0,68 mmol), paládio de bis(dibenzilidenoacetona) (14 mg, 0,025 mmol), trifenil-fosfina (13 mg, 0,049 mmol) e cloreto de lítio (78 mg, 1,86 mmoles). A mistu-ra é mantida a 70°C durante a noite. A solução é diluída com acetato de eti-la, filtrada e lavada com água. A cromatografia de camada fina preparativa(8:2 diclorometano/n-hexano) oferece o composto título.

Volume M + H 278; p. f. 145 a 151 °C.

Exemplo 11 : 6-Etinil-8-(3-nitrofenil)-1,7-naftiridina

A. 6-trimetilsililetinil-8-(3-nirofenil)-1,7-naftiridina é preparado como segue:

Em uma solução de 6-trifluorometanossulfonilóxi-8-(3-nitrofenil)-1,7-naftiridina (200 mg, 0,50 mmol; preparada de acordo com o exemplo 13em dimetilformamida (1 ml) e trietilamina (0,5 ml) é adicionado etiniltrimetilsi-Iano (0,078 ml, 0,56 mmol), paládio de bis(dibensilidenoacetona) (5,8 mg,0,020 mmol), trifenilfosfina (5,3 mg, 0,020 mmol) e iodeto de cobre (3,8 mg,0,020 mmol). A mistura é mantida em 60°C durante 2 horas. A solução édiluída com acetato de etila e lavada com água. O produto é purificado porcromatografia de coluna flash em gel de sílica (20:0,2 tolueno/ acetona) ofe-recendo 6-trimetilsililetinil-8-(3-nitrofenil)-1,7-naftiridina.(Volume M + H 348; p. f. 160 a 163°C).

B. Em uma solução de 6-trimetilsililetinil-8-(3-nitrofenil)-1,7-naftiridina(77 mg, 0,22 mmol) em metanol (0,5 ml) e tolueno (0,5 ml) é adicionado 1Nde hidróxido de potássio (0,22 ml). A mistura foi agitada durante 2 horas. Asuspensão é filtrada e o produto lavado com água e éter oferecendo o com-posto título.

Volume M+H 276; p. f. de decomposição 215°C .

Exemplo 12 : 6-(4-carboxifenil)-8-(3-cianofenil)-1.7-naftiridina

Em uma solução de 6-trifluorometanossulfonilóxi-8-(3-cianofenil)-1,7-naftiridina (2,15 g, 5,67 mmol) em DMF (21,5 ml) é adicionado ácido 4-carboxi-fenilborônico (1,13 g, 6,81 mmoles), paládio de bis (dibenzilidenacetona)(131 mg, 0,23 mmol), trifenilfosfina (95 mg, 0,36 mmol) e K2CO3 aquoso (2N, 17ml). A mistura de reação é agitada a 80°C durante 2,5 horas. A solução quenteé filtrada por meio de celite e o produto bruto é precipitado cuidadosamente adi-cionando água (10 ml) e HCI aquoso (2N, 8 ml). A suspensão é filtrada e o pro-duto bruto é agitado em THF quente (30 ml). A suspensão fria é filtrada nova-mente para produzir o composto título (1,12 g). M + H = 352. Ponto de fusão >300°. Tempo de retenção HPLC = 7,58 minutos (coluna: LiChroCart 125-4, Su-persphere 60 RP- seleção B, 40°; eluente: acetonitrila - água (0,1% TFA) =45:55; 1 ml/min; detecção a 254 nm).

Exemplo 13 : 6-(4-carbamoilfenil)-8-(3-cianofenil)-1.7-naftiridina

Em uma suspensão de 6-(4-carboxifenil)-8-(3-cianofenil)-1,7-naftiridina (100 mg, 0,28 mmol) em tolueno (2 ml) é adicionado tionilcloreto(0,1 ml, 1,37 mmol). A mistura de reação é mantida ao refluxo durante 3 ho-ras. O solvente é evaporado e o resíduo absorvido em THF (2 ml). Amôniaaquosa é adicionada e a solução agitada durante duas horas em temperatu-ra ambiente. Acetato de etila é adicionado, e a camada orgânica é lavadacom água para produzir composto título puro, tendo um ponto de fusão de237 a 240°C.

Exemplo 14 : 6-(4-carboxifenil)-8-(4-benzofc1furazanil)-1.7-naftiridina

A. 6-Amino-8-metóxi-1.7-naftiridina

Em uma solução de sódio (3,2 g, 0,139 mmol) em metanol(1400 ml) foi adicionado 2-ciano-3-piridilacetonitrila (20 g, 0,139 mmol) e amistura de reação foi agitada durante 17 horas em temperatura ambiente.Então, água (700 ml) foi adicionada e na evaporação da maior parte do me-tanol o composto título cristalizou. Ponto de fusão 178 a 180°C.Β. 6-Trifluorometanossulfonilóxi-8-metóxi-1.7-naftiridina

Em uma solução de 6-amino-8-metóxi-1,7-naftiridina (19 g, 0,108mmol) em uma mistura 1:1 de água e ácido trifluorometano sulfônico (380 ml)é cuidadosamente adicionada uma solução de nitrito de sódio (11,2 g, 0,162mmoles) em água (40 ml) em água (40 ml) a 0°C. Após uma hora, o banhofrio é removido e a mistura de reação agitada durante uma outra hora emtemperatura ambiente. Então, acetato de etila (500 ml) é adicionado e a so-lução é neutralizada adicionando-se bicarbonato de sódio (4N, 11). A fasede água é extraída novamente com acetato de etila (3 χ 500 ml). O solventeorgânico é evaporado e o produto bruto é purificado por cromatografia decoluna flash em gel de sílica (20:3 tolueno/acetona) oferecendo o compostotítulo. M+ 308; Ponto de fusão 99 a 101 °C.

C. 6-(4-carboxifenil)-8-metóxi-1.7-naftiridina

Em uma solução de 6-trifluorometanossulfonilóxi-8-metóxi-1,7-naftiridina (1,5 g, 4,86 mmol) em DMF (40 ml) são adicionados ácido 4-carbóxi-fenilborônico (0,866 g, 5,34 mmol), paládio bis(dibenzilidenacetona)(112 mg, 0,167 mmol), tri-o-tolilfosfina (96 mg, 0,32 mmol) e Na2CO3 aquoso(14,6 ml, 2N). A mistura de reação é agitada a 110°C durante 3 horas. A so-lução quente é filtrada por meio de material filtrante Celite® e a solução eva-porada até a secagem. O produto bruto é dissolvido em água quente (60 ml)e a fase de água lavada com acetato de etila (3 χ 50 ml). O produto é preci-pitado da fase de água cuidadosamente adicionando-se HCI aquoso (2N, 6ml). A suspensão é filtrada e o produto bruto é agitado novamente em aceta-to de etila (50 ml). A suspensão fria é filtrada para produzir o composto título(1,10g). M+ 280; Ponto de fusão > 30°.

D. 6-(4-carboxifenil)-8-bromo-1,7-naftiridina)

Em uma solução de 6-(4-carboxifenil)-8-metóxi-1,7-naftiridina(250 mg, 0,892 mmol) em DMF (10 ml) é adicionado PBr3 (0,63 ml, 6,63 mmo-les). A mistura de reação é aquecida a 100°C durante 30 minutos. Então, asuspensão é despejada em água (50 ml) e a solução lavada com acetato deetila (2 χ 50 ml). O solvente orgânico é removido e o produto bruto agitadoem éter. A suspensão é filtrada para produzir o composto título (215 mg).Ponto de fusão de decomposição 248 a 250.

E. ácido borõnico de 4-benzofclfurazanila

Em uma solução de brometo de 4-benzo[c]furazanil (4 g, 0,020mmol) em tetrahidrofurano (80 ml) e n-pentano (20 ml) são adicionados trietil-borato (3,8 ml, 0,022 mmol) e Ν,Ν,Ν,Ν-tetraetilenodiamina (3 ml, 0,02 mmol).Então, n-BuLi (8,8 ml, 2,5N em hexano, 0,022 mmol) é adicionado em gotas a-100°C e a solução é agitada durante mais 5 minutos. A mistura de reação édespejada dentro de uma solução aquosa de cloreto de amônio saturado e afase de água é extraída com acetato de etila. O solvente orgânico é removi-do e o produto bruto é absorvido em diclorometano/n-hexano (5:6). A sus-pensão é filtrada para produzir o composto título (1,05 g) que é usado semoutra purificação.

F. 6-(4-carboxifenil)-8-(4-benzofc1furazaniQ-1,7-naftiridina

Em uma solução de 6-(4-carboxifenil)-8-bromo-1,7-naftiridina(100 mg, 0,304 mmol) em DMF (2,5 ml) são adicionados ácido 4-benzo[c]furazanil borõnico (60 mg, 0,36 mmol), paládio de bis(dibenzilidenacetona)(7 mg, 0,0122 mmol), tri-o-toliIfosfina (7,4 mg, 0,024 mmol) e Na2CO3 aquo-so (0,9 ml, 2N). A mistura de reação é agitada a 80° durante 2 horas. A soluçãoquente é filtrada por meio de celita e a solução evaporada até a secagem. Oresíduo é agitado em acetato de etila (20 ml), a suspensão é filtrada e o sol-vente orgânico é removido. O resíduo é dissolvido em DMF quente (7 ml) eo produto bruto é precipitado cuidadosamente adicionando-se HCI aquoso(2N, 1 ml). O produto bruto é recristalizado de DMF quente para produzir ocomposto título (68 mg). MH+ 369; Ponto de fusão > 300°C. M+H = 369. Tem-po de retenção HPLC = 10,40 min (coluna : LiChroCart 125-4, Supersphere 60RP-seleção b, 40°; eluente: acetonitrila-água (0,1% TFA) = 45 : 55; 1 ml / min;detecção a 254 nm).

Repetindo-se o procedimento descrito no exemplo apropriadoacima mencionado e empregando-se os materiais de partida apropriados osseguintes compostos de Fórmula I são obtidos como identificados abaixo naTabela I.Tabela

<table>table see original document page 17</column></row><table>Tabela 1 (Continuação)

<table>table see original document page 18</column></row><table>

Os sais de adição de base de compostos tendo grupos carbóxilivres, por exemplo, como descrito acima, podem ser preparados contactando-se o composto com um açúcar de amino apropriado, por exemplo, N-meti*-D-glucamina. O seguinte exemplo é ilustrativo da preparação de tais saisde adição de base.

Exemplo 34: 6-(4-carboxifeniQ-8-(4-benzoíc1furazaniI)-1,7-naftiridina: sal comN-metil-D-glucamina

Em uma solução quente de 6-(4-carboxifenil)-8-(4-benzo[c] fura-zanil)-1,7-naftiridina (1 g, 2,72 mmoles) em DMF (100 ml) é adicionado N-metil-D-glucamina (0,53 g, 2,72 mmoles). O solvente é removido sob pressão re-duzida e o resíduo é recristaIizado a partir de metanol quente (ca. 50 ml)para produzir produto puro (1,11 g). Ponto de fusão : 230°C, decomposição.

Tempo de retenção HPLC = 6,65 min (coluna : LiChroCart 125-4, Supers-phere 60 RP - seleção B, 50°; eluente : gradiente de 0% B / 100% A a 70%B / 30% A em 15 minutos; A : 2,7 g KHPO4 / 0,027 g Na2HPO4 em 900 ml deágua / 100 ml de acetonitrila e B : 100 ml de água / 900 ml de acetonitrila;detecção a 220 nm). O produto é solúvel em água.

8-Aril-1,7-naftiridinas da invenção, por exemplo, de Fórmula I, eem particular as preferidas 6-(carbóxi-, ou carbóximetil- -fenil)-8-(fenil, ben-zo[c]tiadazolil ou benzo[c]furazanil)-1,7-naftiridinas, e seus ésteres e ami-das, em forma livre ou de sal (a seguir referido como AGENTES DA IN-VENÇÃO) exibem atividade farmacológica e são úteis como farmacêuticos,por exemplo, para terapia, no tratamento de doenças e condições como aseguir estabelecido.

Em particular os AGENTES DA INVENÇÃO exibem atividade deinibição de isoenzima (PDE) de fosfodiesterase de nucleotídeo cíclico, sele-tiva para isoenzima tipo 4.

Agentes da Invenção

Possuem propriedades broncodilatadoras e anti-hiperatividadedas vias aéreas, anti-inflamatórias. Eles ainda possuem atividades imunossu-pressoras, inibidoras de secreção TNFoc e outras farmacológicas, como podeser demonstrado nos métodos de teste padrão, por exemplo como segue:

A. Inibição de PDE4: Testes de inibição de isoenzima recombinante PDE4a,PDE4B. PDE4C E PDE4D.Cloneamento e expressão: Codificação PDE4 cDNA para asquatro isoenzimas, PDE4A humana (como descrito por Sullivan e outros,Cell Signal 1994; 6:793-812), PDE4B de rato (como descrito por Colicelli eoutros, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1989; 86:3599 a 3903), PDE4C humano(como descrito por Engels e outros, FEBS Lett. 1995. 1995; 358:305-310), ePDE4D humano (como descrito por Baecker e outros, Gene 1994; 138:253 a256) é clonado ou em um vetor de expressão de levedura extracromossomal(PDE4C, PDE4D) ou integrado (PDE4A, PDE4B; cópia única) no local depep4 de uma linhagem de Saccharomyces cerevisiae deficientes ambos dosgenes PDE de levedura tipo natural. As linhagens de levedura expressandoisoenzimas PDE4 são desenvolvidas em 1 I de culturas a 30°C, granuladase congeladas até a homogeneização.

Homogeneização : Levedura pelletizada (5 ml) é suspensa em50 ml de tampão (10 mM tris-hidroximetilaminometano, 1 mM de ácido etile-nodiamina tetraacético, 1 mg/ml cada de Ieupeptina e pepstatina A, 175 mg/mlfluoreto de fenilmetilsulfonila, 1mM ditiotreitol, pH 7,4 com HCI). Após acentrifugação, 15 g de contas de vidro (425 a 600 mm, ácido lavado, SigmaChemical Co.) lavados com tampão são adicionados ao pellet. A esta pastafluida, 1 ml de tampão e 60 mg de ácido colamidopropano sulfônico são adi-cionados e a pasta fluida é vigorosamente agitada durante 4 horas a 4°C.

As células de levedura são desintegradas, como observado microscopica-mente (contrastes óticos de fase) como células escuras e é > 30%(usualmente 50%). A pasta fluida é transferida para um funil de vidro gros-seiro e o homogenado coletado por sucção e lavagem das contas de vidrocom um total de 15 ml de tampão. Os fragmentos de células são separadosde citosol por centrifugação (2000 xg, 10 min, 4°C). Os grânulos são res-suspensos em 15 ml de tampão e testados quanto à atividade de PDE juntocom o citosol.

De outra maneira, as preparações de isoenzima são derivadasde fontes humanas. As preparações tipo 3 e 4 são obtidas tendo a vanta-gem da predominância de isoenzimas tipo 3 em plaquetas e de isoenzimastipo 4 em neutrófilos aplicando as seguintes técnicas :Células e tecidos são homogeneizados em gelo enri tris-HCI10 mM pH 7,4 contendo: Sacarose (250 mM), EDTA 1 mM, ditiotreitol(1 mM), Ieupeptina e pepstatina A (1 μς/ηηΙ cadas), e fluoreto de fenil-metil-sulfonila (PMSF, 0,17 mg/ml adicionados justamente antes da homogenei-zação). Os neutrófilos (tipo 4) e plaquetas (tipos 2 e 3) são obtidos de san-gue humano e sonicados (sonda Branson, 4x15 seg.). O pulmão humano(tipos 1 e 5) é obtido de pacientes sofrendo cirurgia e homogeneizado em-pregando-se um homogeneizador Politron (dois estouros de 30 seg.).

Preparações de isoenzima: As preparações de PDE 3 e 4(substrato cAMP 1 μΜ) consistem de sobrenadantes de baixa velocidadedos homogenados de plaqueta e neutrófilo, respectivamente. Os tipos 1(substrato cAMP, 1 μΜ, Ca2+ 0,5 mM, calmodulina 125 nM), 2 (cAMP 100 μΜ)e 5 (cGMP 1 μΜ) são separados por cromatografia de troca de ânions (Q-Sefa-rose) empregando-se um gradiente de NaCI em tampão de homogeneizaçãosem sacarose e PMSF (0 a 0,1 M NaCI em 2,5 volumes de coluna, 0,1 a 0,45 Mem 24 volumes de coluna). PDE 1 : as frações onde as hidrólises de cAMP1μΜ podem ser estimuladas por Ca2+ + calmodulina (0,5 mm e 125 nM, res-pectivamente); eluindo a 0,17 a 0,18 M NaCI. PDE 2: frações exibindo subs-tancial atividade hidrolítica cAMP em 100 μΜ, porém não em 1 μΜ; eluindoem 0,31 a 0,32 M NaCI. PDE 5 : frações seletivamente hidrolisando cGMP1 μΜ em cAMP 1 μΜ; eluindo a 0,20 a 0,24 M NaCI.

Teste PDE : O protocolo de teste é baseado no método de etapadupla descrito por Thompson e outros. (Adv. Second Messenger Phospho-protein Res. 1979; 10 : 69 a 92), modificado por placas de microtítulação de96 cavidades. Resumidamente, a enzima é diluída com tampão de homoge-neização (veja acima) a fim de obter entre 10% e 30% da hidrólise de subs-trato total durante o teste. Para iniciar a reação, 25 ml de enzima diluída sãoadicionados a 25 ml de substrato ([3H]-cAMP, 1,25 mM, 740 Bq) e 75 ml desolução inibidora (veja abaixo). Após 30 minutos a 37°C, a reação foi para-da em um banho de água quente (65°C, 5 minutos). As placas são resfria-das em gelo e incubadas durante 10 minutos a 37°C com 25 ml de 5'-nucleo-tidase (veneno de cobra, de oiophaghus hannah, Sigma Chemical Co.,0,1 mg/ml em água). O substrato não-reagido é separado de [3H]-adenosinaseqüencialmente adicionando-se alíquotas (100+50+50 ml, em intervalos de5 minutos) de 30% (v/v) de pasta fluida Dowex (forma de acetado) em 0,2 %(v/v) de ácido acético. A Dowex é pelletizada por centrifugação (150 xg,5 min). As alíquotas dos sobrenadantes são transferidas sobre placas de cin-tilação de fase sólida de 96 cavidades (LumaPlate, Canbserra Packard) em-pregando-se um dispositivo de pipetagem automatizado (Hamilton MicroLab2200), seco (pelo menos 4 horas a 50°C) e contado (Canberra PackardTopCount).

Inibidores : As soluções de matéria prima inibidora são prepara-das em dimetilsulfóxido (DMSO) e diluídas com água/DMSO para obter 7 con-centrações selecionadas para cobrir a faixa de 30% a 70% de inibição. A con-centração de DMSO é mantida constante a 50 ml/ml durante todo o teste.

A determinação de parâmetros de inibição : A concentração naqual a inibição média máxima ocorre (IC50) e a escarpa da curva de respostada dose (coeficiente de Hill) são determinadas de curvas de inibição deconcentração por montagem de quadrados menores não lineares para aequação logística de parâmetro duplo. Os resultados são expressos como oIogaritmo negativo de concentração inibidora na qual a inibição de médiamáxima é observada (IC5o) (em mmol/L; plC5o)· 95% de intervalos de confi-dência foram estimados e expressos como pL e pU (logaritmos decimaisnegativos dos limites de confidência inferiores e superiores, respectiva-mente). As concentrações que causam uma precipitação visível no teste sãoexcluídas da análise.

Neste método de teste os AGENTES DA INVENÇÃO predomi-nantemente inibem as isoenzimas PDE de tipo 4 tendo relativamente pe-queno efeito em relação aos tipos 1, 2, 3 e 7. No grupo de isoenzima PDEtipo 4 (isto é, PDE tipos 4A a D) os AGENTES DA INVENÇÃO geralmenteexibem seletivamente por inibição de isoenzima PDE tipo 4D em compara-ção com as isoenzimas PDE tipo 4A, 4B e 4C.Atividade antiinflamatória: Inibição de ativação de ecsir.ofiío oon foímii-MetLeuPhe (fMLP)

Os eosinófilos humanos purificados (104/cavidade em 0,2mlHBSS) são estimulados com fMLP (1μΜ) na presença de Iucigenina (25 μΜ).

A inibição da ruptura oxidativa (medida como alteração em quimiolumines-cência) é determinada a partir de curvas sensíveis à dose, empregando aequação logística.

Os AGENTES DA INVENÇÃO são ativos no método de testeacima mencionado em concentrações da ordem de 0,001a 5μΜ, geralmentena faixa nM baixa. O composto de exemplo 2 por exemplo tem um IC5o nesteteste de 0,006 μΜ.

Em atenção a sua atitivade antiinflamatória, sua influência emhiperatividade das vias aéreas e seu perfil em relação à inibição de isoen-zima PDE, em particular como inibidores tipo 4 seletivos, os AGENTES DAINVENÇÃO são úteis para o tratamento, em tratamento profilático particular,de doença obstrutiva ou inflamatória das vias aéreas. Portanto pela admi-nistração continuada e regular durante períodos de tempo prolongados, osAGENTES DA INVENÇÃO são úteis em prover proteção antecipada contrareocorrência de ataque seqüencial broncoconstritor ou outro sintomáticopara doença obstrutiva ou inflamatória das vias aéreas ou para o controle,melhora ou reversão de estado basal de tal doença.

Em consideração a sua atividade broncodilatadora os AGEN-TES DA INVENÇÃO são úteis como broncodilatadores, por exemplo, para otratamento de constrição crônica ou bronco aguda, por exemplo, para o tra-tamento sintomático de doença obstrutiva ou inflamatória.

A palavra "tratamento" como empregada durante toda as pre-sente especificação e reivindicações em relação à doença obstrutiva ou in-flamatória das vias aéreas deve ser entendida, portanto, como abrangendoambos os modos de terapia profilático e sintomático.

De acordo com os anteriores da presente invenção ainda fornece:

A. Um método

a) para o tratamento de hiper-reatividade das vias aéreas,b) de broncodilatação eficaz ou, em particular,

c) de tratamento de doença obstrutiva ou inflamatórias das viasaéreas, em um sujeito em sua necessidade, cujo método compreende admi-nistrar ao referido sujeito uma quantidade eficaz de um AGENTE DA INVENÇÃO.

As doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas àsquais a presente invenção aplica-se inclui asma, pneumoconiose, doençacrônica obstrutiva das vias aéreas ou pulmonar (COAD ou COPD) e síndro-me da dificuldade respiratória de adulto (ARDS), bem como exacerbação dehiper-reatividade das vias respiratórias conseqüente a outras terapias dedroga, por exemplo, aspirina ou terapia β-agonista.

A presente invenção é aplicável ao tratamento de asma dequalquer que seja o tipo ou gênese, incluindo asma intrínsica e, especial-mente extrínsica. É aplicável ao tratamento de asma alérgica (atópica/medi-ada por IgE). É também aplicável ao tratamento de asma não-atópica, in-cluindo por exemplo bronquítica, asma ocupacional e induzida por exercício,asma induzida seguindo infecção bacteriana e outras asmas não-alérgicas.

É ainda aplicável ao tratamento de síndrome infantil de respiração difícil(asma incipiente infantil).

A invenção é aplicável ao tratamento de pneumoconiose de qual-quer que seja o tipo ou gênese incluindo, por exemplo, aluminose, antracose,asbestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tobacosee bissinose.

A invenção é aplicável ao tratamento de COPD ou COAD incluin-do bronquite crônica, enfisema pulmonar ou dispnéia associada com estes.

A invenção é também aplicável ao tratamento de bronquite dequalquer que seja o tipo ou gênese, incluindo, por exemplo, aguda, araquí-dica, catarral, crônica, brutope ou bronquite ptinóide, etc...

Considerando sua atividade como inibidores seletivos de libera-ção de TNF-α, os AGENTES DA INVENÇÃO são também úteis para o des-regulamento ou inibição de liberação de TNF-α, por exemplo, para o trata-mento de doenças ou condições em que a liberação de TNF-α é implicadaou desempenha um papel de mediação, por exemplo de doenças ou condi-ções tendo uma etiologia envolvendo ou compreendendo mórbida por exera-plo indesejável, excessiva ou desregulada liberação de TNF-α, em particularpara o tratamento de crise de caquexia ou endotoxina e em tratamento deAIDS [cf. Sharief e outros, Mediators of Inflammation, 1323 a 338 (1992)].

O método da invenção é aplicável ao tratamento de caquexiaassociado com os níveis de liberação de TNF-α mórbida ou de soro sangüí-neo TNF-α de qualquer que seja a origem, incluindo caquexia conseqüentea, por exemplo, infecção bacteriana, viral ou parasítica ou para privação oudeterioração de função do humor ou outra orgânica, por exemplo, renal. Épor exemplo aplicável ao tratamento de caquexia cancerosa, malarial ouvérmica, resultando de desfunção da glândula pituitária, tireóide ou timo,bem como caquexia urêmica. É em particular aplicável ao tratamento de ca-quexia relacionada com a AIDS, isto é, caquexia conseqüente a ou associa-da com à infecção por HIV.

0 método da invenção é também aplicável ao tratamento de cri-se séptica, por exemplo, condições de choque resultando de infecção bacte-riana. Considerando isto, deve-se observar que a presente invenção forneceum método para o tratamento de choque séptico tal como bem como decondições conseqüentes a ou sintomáticas de séptico ou choque, porexemplo ARDS (síndrome da dificuldade respiratória de adulto).

O método da invenção é ainda aplicável ao tratamento de doen-ça conseqüente à infecção por HIV, por exemplo AIDS, por exemplo à me-lhora ou controle do avanço de tal doença.

Tendo consideração a seu perfil em relação à inibição de isoen-zimas PDE e/ou inibição de liberação de TNFa, bem como sua atividadeimunossupressora, os AGENTES DA INVENÇÃO são também úteis comoagentes imunossupressores, por exemplo, para o tratamento de doençasautoimunes, em particular para o tratamento de doenças autoimunes emque os processos inflamatórios são implicados ou os quais têm uma etiolo-gia ou componente inflamatório, ou como agentes anti-inflamatórios para otratamento de doença inflamatória em particular para o tratamento de doen-ça inflamatória na qual as reações autoimunes são implicadas ou tendo umaetiologia ou componente autoimune.

Os exemplos de tais doenças às quais a presente invenção éaplicável incluem distúrbios hematológicos autoimunes (por exemplo anemiahemmolítica, anemia aplástica, anemia dos glóbulos vermelhos pura e trom-bocitopenia idiopática), Iupus eritematoso sistêmico, policondrite, esclero-derma, granulomatose de Wegener, dermatomiosite, hepatite ativa crônica,miastenia grave, síndrome de Steven-Johnson1 espru idiopático, doençaintestinal inflamatória autoimune (por exemplo colite ulcerativa e doença deCrohn), oftalmopatia endócrina, doença de Grave, sarcoidose, alveolite,pneumonite hipersensível crônica, esclerose múltipla, cirrose biliar primária,diabetes juvenil (diabetes melito tipo I), uveíte (anterior e posterior), cerato-conjuntivite primaveril, fibrose do pulmão intersticial, artrite psorítica e glo-merulonefrite (com e sem síndrome nefrótica, por exemplo incluindo síndro-me nefrótica idiopática ou nefropatia de alteração mínima), bem como asdoenças da pele inflamatórias e/ou hiperproliferativas, tais como a dermatiteatópica de psoríase, pênfigos e, em particular, dermatite de contato, porexemplo, dermatite de contato alérgica.

Os AGENTES DA INVENÇÃO são em particular úteis para otratamento de artrite, e outras doenças reumáticas ou inflamatórias, especi-almente para o tratamento de artrite reumatóide.

Como imunossupressores os AGENTES DA INVENÇÃO sãoainda indicados para uso na prevenção de rejeição de enxerto, por exemplo,para a manutenção de transplantes de órgãos alogênicos ou similar, porexemplo, em relação ao transplante de rim, fígado, pulmão, coração, cora-ção-pulmão, intestino, medula óssea, pele, ou córnea.

Considerando suas atividades anti-inflamatórias, em particularem relação à inibição de ativação eosinófila, os AGENTES DA INVENÇÃOsão também úteis para o tratamento de distúrbios relacionados eosinófilos,por exemplo eosinofilia, em particular distúrbios relacionados eosinófilosdas vias aéreas (por exemplo envolvendo infiltração eosinofílica mórbida detecidos pulmonares) incluindo hipereosinofilia como ela afeta as vias aérease/ou pulmões, bem como, por exemplo, os distúrbios relacionados com eo-sinofilia das vias aéreas conseqüentes ou concomitantes à síndroméi d<=>Lóffler, pneumonia eosinofílica, infestação (incluindo eosinofilia tropical)parasítica (em particular metazoária), aspergilose broncopulmonar, poliarte-rite nodosa (incluindo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico edistúrbios relacionados com eosinofilia afetando as vias aéreas ocasionadospor reação a drogas.

Considerando seus perfis em relação à inibição de isoenzimasPDE1 em particular seus perfis como inibidores seletivos tipo 4, os AGEN-TES DA INVENÇÃO são ainda úteis como inibidores de PDE tipo 4, porexemplo para o tratamento de doença envolvendo depauperamento de cál-cio do tecido, em particular doenças degenerativas do osso e articulaçãoenvolvendo carência de cálcio, especialmente osteoporose. Em considera-ção a isto, são ainda úteis para o tratamento de doenças inflamatórias alér-gicas tais como rinite, conjuntivite, dermative atópica, urticária e alergiasgastrintestinais; como vasodilatadores, por exemplo para o tratamento deangina, hipertensão, parada cardíaca congestiva e demência de multienfar-te; e para o tratamento de outras condições onde a inibição de PDE 4 é in-dicada, por exemplo, depressão, condições e doenças caracterizadas porprejudicar a função cognitiva, incluindo doença de Alzheimer, doença deParkinson e acidente vascular cerebral.

Considerando suas capacidades de interagir sinergisticamentecom substâncias de drogas imunossupressoras e/ou antiinflamatórias, osAGENTES DA INVENÇÃO são também úteis como agentes co-terapêuticospara uso em conjunto com tais drogas, por exemplo, como potenciadores deatividade terapêutica de tais drogas ou como meio de redução da dosagemrequerida ou efeitos colaterais potenciais de tais drogas. As substâncias dedrogas com tais AGENTES DA INVENÇÃO que podem adequadamente serco-administradas incluem, por exemplo, substâncias de drogas imunossu-pressoras ou antiinflamatórias de ciclopeptídeo, ciclopeptolídeo ou macrolí-deo, por exemplo, drogas pertencentes à classse de ciclosporina, por exem-plo, ciclosporinas A ou G, as substâncias de drogas tacrolimus (também co-nhecida como FK 506), ascomicina e rapamicina e seus vários congênerese derivados conhecidos, bem como drogas de glucocorticosteróide. As do-enças às quais tal co-terapia pode ser aplicada incluem, por exemplo, qual-quer doença ou condição requerendo terapia de droga imunosupressora ouantiinflamatória, por exemplo, como anteriormente mencionado.

Em particular, os AGENTES DA INVENÇÃO são adequadospara uso em co-terapia como acima mencionado, por exemplo, para os pro-pósitos de tratamento imunossupressor, antiinflamatório ou antiasmático,por exemplo, obter ciclosporina, por exemplo efeito de ciclopostina A-, ma-crolídeo- ou moderado de esteróide.

De acordo com o precedente, a presente invenção também for-nece :

B. Um método

a) para o desregulamento ou inibição de liberação de TNF-a,

b) para a inibição de atividade de isoenzima PDE 4,

c) de imunossupressão eficaz,

d) para o tratamento de doença inflamatória, ou

e) para o tratamento de qualquer condição ou doença particular,como acima mencionado, em um sujeito em sua necessidade, cujo métodocompreende administrar ao referido sujeito uma quantidade eficaz de um

AGENTE DA INVENÇÃO.

A presente invenção também fornece :

C. Um AGENTE DA INVENÇÃO para uso como o farmacêutico, porexemplo para uso em qualquer método ou no tratamento de qualquer doen-ça ou condição como acima mencionado, por exemplo, como definido sob Ae B acima.

As dosagens empregadas na prática da presente invenção irão,evidentemente, variar dependendo, por exemplo, da doença ou condiçãoparticular a ser tratada, o particular AGENTE DA INVENÇÃO empregado, omodo de administração e a terapia desejada. Em geral, entretanto, os re-sultados satisfatórios, por exemplo, para o tratamento de doenças comoanteriormente mencionado, são indicados para ser obtidos em administra-ção oral em dosagens da ordem de cerca de 0,01 a 2,0 mg/kg. Em mamífe-ros maiores, por exemplo humanos, uma dosagem diária indicada para ad-ministração oral será portanto, na faixa de cerca de 0,75 a 150 mg, conveni-entemente administrada uma vez ou doses divididas 2 a 4 vezes diaria-mente ou em forma de liberação prolongada. As formas de dosagem unitáriapara administração oral, portanto, compreendem adequadamente de cercade 0,2 a 75 ou 150, por exemplo, de cerca de 0,2 ou 2,0 a 50, 75 ou 100 mgde AGENTES DA INVENÇÃO, junto com um diluente farmaceuticamenteaceitável ou seu veículo.

Para o uso no tratamento de doença das vias aéreas crônica ouobstrutiva, por exemplo, asma, os AGENTES DA INVENÇÃO podem tam-bém ser administrados por via inalada. Novamente, as dosagens emprega-das variarão, por exemplo, dependendo da doença ou condição particular, oparticular AGENTE DA INVENÇÃO empregado, o modo particular de admi-nistração (por exemplo, seja por inalação de pó seco ou de outra maneira) eo efeito desejado. Em geral, entretanto, uma dosagem diária inalada indica-da será da ordem de cerca de 2,5 a cerca de 130,0 μg/kg/dia, por exemplo,de cerca de 13,0 a cerca de 60,0 μg/kg/dia. Para mamíferos maiores, porexemplo humanos, uma dosagem diária indicada para administração porinalação, por exemplo, no tratamento de asma, será na faixa de cerca de 0,2 acerca de 10,0 mg, por exemplo de cerca de 1 a cerca de 5 mg, conveniente-mente dada em uma administração única ou 2 ou 3 administrações separadasdurante todo o dia. Uma dosagem apropriada por administração será portantoda ordem de cerca de 200 μg a cerca de 3,3 mg, com administração até 3 ve-zes ao dia, administrada adequadamente de um dispositivo de liberação deinalação de pó seco em uma série de 2 a 8 sopros a cada administração.

Os AGENTES DA INVENÇÃO podem também ser administradospor qualquer outra via apropriada, por exemplo, por infusão, por exemplo,para o tratamento de crise de endotoxina; nasalmente, por exemplo, para otratamento de rinite; ocularmente, por exemplo, para o tratamento de doen-ças autoimunes do olho; dermicamente, isto é, topicamente na pele, porexemplo, para o tratamento de dermatoses ou psoríase; ou retalmente, porexemplo, via lavagem ou supositório, por exemplo, para o tratamento de do-ença intestinal inflamatória. As dosagens adequadas para -aplicação por taisvias serão geralmente da ordem de 10 a 100 vezes menos do que aquelasrequeridas para a administração oral.

As composições farmacêuticas compreendendo os AGENTESDA INVENÇÃO podem ser preparadas empregando-se os diluentes ou exci-pientes convencionais e técnicas conhecidas na técnica galênica. Portanto,as formas de dosagem oral podem incluir comprimidos, cápsulas e seme-lhantes. As formulações para administração dérmica podem ter a forma decremes, ungüentos, géis, ou sistemas de liberação transdérmica, por exem-pio, emplastros e, em adição a diluentes ou veículos neutros, podem ade-quadamente conter agentes de realce de penetração na pele, novamentecomo conhecido na técnica.

As composições para inalação podem compreender aerossol ououtras formulações atomizáveis, bem como, formulações em pó seco inalá-veis, com ou sem diluente, para administração por qualquer sistema de ina-lação de pó seco adequado, como conhecido na técnica. Para a preparaçãode formas de pó seco para inalação, os AGENTES DA INVENÇÃO são em-pregados adequadamente em forma de sal de adição ácida farmaceutica-mente aceitável. A referida forma de sal é triturada adequadamente, porexemplo, empregando-se um moinho de jato de ar ou cerâmico para forne-cer um pó inalável dividido finamente, por exemplo, tendo um diâmetro departícula médio de ca. 2 a 3 μ. Apropriadamente, pelo menos 90% do mate-rial terá um diâmetro de partícula médio de menos do que 7,8 μ, mais prefe-rivelmente de menos do que 4,8 μ. A fim de assegurar a obtenção de umapropriado e consistente produto particulado adequado para administraçãopor inalação em forma de pó seco, pode ser preferível para efeito de moa-gem do ingrediente ativo pré-misturado com um meio veículo inalável apro-priado, por exemplo, lactose, sob condições de temperatura reduzida.

De acordo com o precedente, a presente invenção também forne-ce : uma composição farmacêutica compreendendo um AGENTE DA INVEN-ÇÃO junto com um diluente ou veículo dele farmaceuticamente aceitável, porexemplo, para uso em qualquer método como anteriormente definido.

Claims (12)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I):<formula>formula see original document page 31</formula>na qual:R1 é fenila, benzila, 3-nitrofenila, 3-clorofenila, 3-cianofenila,`3-(tetrazolila)fenila, benzofurazanila, ou benzotiofurazanila;R2 é hidróxi, amino, trifluorometanossulfonilóxi, vinil, etinil, fenil,fenilamino, difenilamino, metoxicarbonilmetóxi, carboxifenil, carbamoilfenil,acetamido e carbóximetilfenil.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de ser um 6-(carboxifenil ou carboximetilfenil)-8-(fenil, benzo[c] tiofu-razanil ou benzo[c]furazanil)-1,7-naftiridinas, em forma livre ou de sal farma-ceuticamente aceitável.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que apresenta a Fórmula (II):<formula>formula see original document page 31</formula>na qual:η é zero;R7 é hidróxi ou amino;R3 é H eR4 é nitro, cloro, ciano, ou tetrazolila, eRs e R6 juntos formam uma ligação adicional, ouR3, R4, Rs e R6 juntos são = N-O-N= ou =N-S-N= ;em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável.

4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de que R7 é hidróxi ou amino, e R4, quando for tetrazolila, é 1-tetrazolila.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que:Ri é 3-clorofenila e R2 é amino,Ri é 3-cianofenila e R2 é amino,Ri é 4-(5-tetrazolila)fenila e R2 é amino,

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é:Ri é benzila e R2 é fenilamino,Ri é benzila e R2 é difenilamino,Ri é benzila e R2 é trifluorometanossulfonilóxi,Ri é 3-cianofenila e R2 é trifluorometanossulfonilóxi,Ri é 4-benzo[c]furazanila e R2 é trifluorometanossulfonilóxi,Ri é 4-(5-tetrazolil)fenila e R2 é trifluorometanossulfonilóxi,Ri é benzila e R2 é fenila,Ri é benzila e R2 é vinila,Ri é benzila e R2 é etinila,Ri é 3-clorofenila e R2 é 4-carboxifenila,Ri é 3-nitrofenila e R2 é 4-carboxifenila,Ri é 3-clorofenila e R2 é 4-aminocarbonilfenila,Ri é 3-clorofenila e R2 é 4-aminocarbonilfenila,Ri é 3-clorofenila e R2 é 4-metoxicarbonilfenila, ouRi é 3-nitrofenila e R2 é 4-metoxicarbonilfenila.-6-amino-8-(3-nitrofenil)-1,7-naftiridina,-6-amino-8-(4-benzo[c]furazanil)-1,7-naftiridina,-6-hidróxi-8-(3-nitrofenil)-1,7-naftiridina,-6-metoxicarbonilmetóxi-8-(3-nitrofenil)-1,7-naftiridina,cloridrato de 6-acetamido-8-(3-nitrofenil)-1,7-naftiridina,6-amino-8-benzil-1,7-naftiridina,B-fènilamino-e-ÍS-nitrofeniO-l.y-naftiridina,6-trifluorometanossulfonilóxi-8-(3-nitrofenil)-1,7-naftiridina,6-fenil-8-(3-nitrofenil)-1,7-naftiridina,6-vinil-8-(3-nitrofenil)-1,7-naftiridina,6-etinil-8-(3-nitrofenil)-1,7-naftiridina,6-(4-carboxifenil)-8-(3-cianofenil)-1,7-naftiridina,6-(4-carbamoilfenil)-8-(3-cianofenil)-1,7-naftiridina,6-(4-carboxifenil)-8-(4-benzo[c]furazanil)-1,7-naftiridina,sal de 6-(4-carboxifenil)-8-(4-benzo[c]furazanil)-1,7-naftiridina N-metil-D-glucamina,

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, caracterizado pelo fato de ser para uso como um fármaco.

8. Composições farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de quecompreendem um composto, como definido em qualquer uma das reivindi-cações 1 a 6, e seus veículos farmaceuticamente aceitáveis.

9. Uso de um composto, como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser na preparação de ummedicamento para o tratamento de inflamação, particularmente doenças in-flamatórias ou obstrutivas das vias aéreas.

10. Processo para a preparação de um composto de Fórmula(II), como definido na reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de quecompreende reagir um composto de Fórmula (VI):<formula>formula see original document page 33</formula>na qual R3, R4, R5, R6 são como definidos na reivindicação 3 ou 4, e X é tri-fluormetanossulfonila ou halogênio,com um composto de fórmula (VII):<formula>formula see original document page 34</formula>na qualR7 é como definido na reivindicação 3 ou 4, eX' é -B(OH)2-, -B(OAIq)2- ou Balq2- ou MgBr1 em que Alq é Ci-Balquila ou Ci-s trialquilestanila,e recuperar o composto de fórmula Il assim obtido em forma livreou de sal.

11. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fór-mula (V'):<formula>formula see original document page 34</formula>na qual Q' é halogênio, ou -O-AIq, em que Alq denota um grupo CrCe alquila.

12. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fór-mula (VI)<formula>formula see original document page 34</formula>na qual R3, R4, R5, R6 são como definidos na reivindicação 3 ou 4, e X é tri-fluormetanossulfonila ou halogênio.