JPH10231289A - 四環系キノリン誘導体 - Google Patents
四環系キノリン誘導体Info
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- JPH10231289A JPH10231289A JP33377697A JP33377697A JPH10231289A JP H10231289 A JPH10231289 A JP H10231289A JP 33377697 A JP33377697 A JP 33377697A JP 33377697 A JP33377697 A JP 33377697A JP H10231289 A JPH10231289 A JP H10231289A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明の目的は、免疫抑制活性を有する四環
系キノリン誘導体およびその中間体を提供することにあ
る。 【解決手段】 本発明は、式（Ｉ） ｛式中、Ｒ1 は、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＹ［式中、Ｙ
は、ＮＲ3 Ｒ4 （式中、Ｒ3 およびＲ4 は、同一または
異なって、水素原子、炭素数１〜１８のアルキル、置換
もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ア
ラルキルを表すか、Ｒ3 およびＲ4 が隣接する窒素原子
と一緒になって複素環基を表す）またはＯＲ5 （式中、
Ｒ5 は、炭素数１〜４のアルキルまたは置換もしくは非
置換アラルキルを表す）を表す］またはＣＨ2 Ｚ（式
中、Ｚは、ハロゲン原子またはヒドロキシを表す）を表
す。Ｘ1 は、水素原子またはヒドロキシを表し、Ｘ2 は
水素原子を表すか、またはＸ1 とＸ2 が一緒になって酸
素原子を表す。ただし、Ｒ1 がＣＯＯＨである場合、Ｘ
1 およびＸ2 は同時に水素ではない。｝で表される四環
系キノリン誘導体を提供する。
系キノリン誘導体およびその中間体を提供することにあ
る。 【解決手段】 本発明は、式（Ｉ） ｛式中、Ｒ1 は、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＹ［式中、Ｙ
は、ＮＲ3 Ｒ4 （式中、Ｒ3 およびＲ4 は、同一または
異なって、水素原子、炭素数１〜１８のアルキル、置換
もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ア
ラルキルを表すか、Ｒ3 およびＲ4 が隣接する窒素原子
と一緒になって複素環基を表す）またはＯＲ5 （式中、
Ｒ5 は、炭素数１〜４のアルキルまたは置換もしくは非
置換アラルキルを表す）を表す］またはＣＨ2 Ｚ（式
中、Ｚは、ハロゲン原子またはヒドロキシを表す）を表
す。Ｘ1 は、水素原子またはヒドロキシを表し、Ｘ2 は
水素原子を表すか、またはＸ1 とＸ2 が一緒になって酸
素原子を表す。ただし、Ｒ1 がＣＯＯＨである場合、Ｘ
1 およびＸ2 は同時に水素ではない。｝で表される四環
系キノリン誘導体を提供する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、免疫抑制活性を有
する四環系キノリン誘導体およびその中間体に関する。
する四環系キノリン誘導体およびその中間体に関する。
【０００２】
一般式（ＩＩＩ）
【０００３】
【化５】
【０００４】で表される化合物［以下、化合物（ＩＩ
Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様であ
る］は、免疫抑制剤としての生物活性を有することが知
られている（特開平４−３４２７１０号公報）。
Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様であ
る］は、免疫抑制剤としての生物活性を有することが知
られている（特開平４−３４２７１０号公報）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、免疫
抑制活性を有する四環系キノリン誘導体およびその中間
体を提供することにある。
抑制活性を有する四環系キノリン誘導体およびその中間
体を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）
【０００７】
【化６】
【０００８】｛式中、Ｒ1 は、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯ
Ｙ［式中、Ｙは、ＮＲ3 Ｒ4 （式中、Ｒ3 およびＲ
4 は、同一または異なって、水素原子、炭素数１〜１８
のアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換
もしくは非置換アラルキルを表すか、Ｒ3 およびＲ4 が
隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を表す）また
はＯＲ5 （式中、Ｒ5 は、炭素数１〜４のアルキルまた
は置換もしくは非置換アラルキルを表す）を表す］また
はＣＨ2 Ｚ（式中、Ｚは、ハロゲン原子またはヒドロキ
シを表す）を表す。Ｘ1 は、水素原子またはヒドロキシ
を表し、Ｘ2 は水素原子を表すか、またはＸ1 とＸ2 が
一緒になって酸素原子を表す。ただし、Ｒ1 がＣＯＯＨ
である場合、Ｘ1 およびＸ2 は同時に水素ではない。｝
で表される四環系キノリン誘導体を提供する。また、本
発明は式（ＩＩ）
Ｙ［式中、Ｙは、ＮＲ3 Ｒ4 （式中、Ｒ3 およびＲ
4 は、同一または異なって、水素原子、炭素数１〜１８
のアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換
もしくは非置換アラルキルを表すか、Ｒ3 およびＲ4 が
隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を表す）また
はＯＲ5 （式中、Ｒ5 は、炭素数１〜４のアルキルまた
は置換もしくは非置換アラルキルを表す）を表す］また
はＣＨ2 Ｚ（式中、Ｚは、ハロゲン原子またはヒドロキ
シを表す）を表す。Ｘ1 は、水素原子またはヒドロキシ
を表し、Ｘ2 は水素原子を表すか、またはＸ1 とＸ2 が
一緒になって酸素原子を表す。ただし、Ｒ1 がＣＯＯＨ
である場合、Ｘ1 およびＸ2 は同時に水素ではない。｝
で表される四環系キノリン誘導体を提供する。また、本
発明は式（ＩＩ）
【化７】 ［式中、Ｒ1aは、ＣＯＮＲ3 Ｒ4 （式中、Ｒ3 およびＲ
4 は、前記と同義である）またはＣＨ2 Ｚ（式中、Ｚ
は、前記と同義である）を表し、Ｒ2 は、水素原子、炭
素数１〜４のアルキル、または置換もしくは非置換のア
ラルキルを表す。］で表されるキノリン誘導体をフリー
デル−クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ）反応
条件下で反応させることを特徴とする式（Ｉ−ａ）
4 は、前記と同義である）またはＣＨ2 Ｚ（式中、Ｚ
は、前記と同義である）を表し、Ｒ2 は、水素原子、炭
素数１〜４のアルキル、または置換もしくは非置換のア
ラルキルを表す。］で表されるキノリン誘導体をフリー
デル−クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ）反応
条件下で反応させることを特徴とする式（Ｉ−ａ）
【化８】 （式中、Ｒ1aは前記と同義である）で表される四環系キ
ノリン誘導体の製造法および化合物（ＩＩ）を提供す
る。
ノリン誘導体の製造法および化合物（ＩＩ）を提供す
る。
【発明の実施の形態】化合物（Ｉ）、（Ｉ−ａ）および
（ＩＩ）の式中の各基の定義において、炭素数１〜４の
アルキルは直鎖または分枝状のアルキルを表し、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどがあげられ
る。また、炭素数１〜１８のアルキルは直鎖または分枝
状のアルキルを表し、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキ
シル、オクチル、デシル、オクタデシル、イソプロピ
ル、イソペンチルなどがあげられる。ハロゲンとして
は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等の各原子を表す。ア
リールとしては、例えば、フェニル、ナフチルなどがあ
げられる。アラルキルとしては炭素数７〜１５の、例え
ば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどがあげ
られる。また、置換アリールおよび置換アラルキルにお
けるアリール部分の置換基としては、同一または異なっ
て、置換数１〜３の、例えば、低級アルキル、ハロゲ
ン、ニトロなどがあげられる。低級アルキルは、前記の
炭素数１〜４のアルキルと同義であり、ハロゲンとして
は、前記にあげられたものを表す。また、隣接する窒素
と一緒になって形成される複素環基は、その炭素数が４
〜６のものであり、例えば、ピロリジニル、ピペリジ
ノ、ホモピペリジノ、モルホリノなどがあげられる。以
下に本発明の化合物の製造法について説明する。
（ＩＩ）の式中の各基の定義において、炭素数１〜４の
アルキルは直鎖または分枝状のアルキルを表し、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどがあげられ
る。また、炭素数１〜１８のアルキルは直鎖または分枝
状のアルキルを表し、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキ
シル、オクチル、デシル、オクタデシル、イソプロピ
ル、イソペンチルなどがあげられる。ハロゲンとして
は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等の各原子を表す。ア
リールとしては、例えば、フェニル、ナフチルなどがあ
げられる。アラルキルとしては炭素数７〜１５の、例え
ば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどがあげ
られる。また、置換アリールおよび置換アラルキルにお
けるアリール部分の置換基としては、同一または異なっ
て、置換数１〜３の、例えば、低級アルキル、ハロゲ
ン、ニトロなどがあげられる。低級アルキルは、前記の
炭素数１〜４のアルキルと同義であり、ハロゲンとして
は、前記にあげられたものを表す。また、隣接する窒素
と一緒になって形成される複素環基は、その炭素数が４
〜６のものであり、例えば、ピロリジニル、ピペリジ
ノ、ホモピペリジノ、モルホリノなどがあげられる。以
下に本発明の化合物の製造法について説明する。
【０００９】まず、Ｒ1 がＣＯＮＲ3 Ｒ4 である場合の
化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）の製造法を説明する。
化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）の製造法を説明する。
【００１０】
【化９】
【００１１】（式中、Ｒ2aは、前記、Ｒ2 の定義中の炭
素数１〜４のアルキルまたは、置換もしくは非置換のア
ラルキルを表す。） 原料化合物（ＶＩ）は、市販の化合物（ＶＩＩ）と特開
平４−３４２７１０号公報記載の方法により得られる化
合物（ＩＶ）をビチンガー−ボルシュ（Ｐｆｉｔｚｉｎ
ｇｅｒ−Ｂｏｒｓｃｈｅ）反応により縮合し、化合物
（Ｖ）を得た後、常法によりエステル化して得ることが
できる。上記のビチンガー−ボルシュ反応は、特開平２
−２３３６１号公報記載の方法に準じて実施することが
できる。
素数１〜４のアルキルまたは、置換もしくは非置換のア
ラルキルを表す。） 原料化合物（ＶＩ）は、市販の化合物（ＶＩＩ）と特開
平４−３４２７１０号公報記載の方法により得られる化
合物（ＩＶ）をビチンガー−ボルシュ（Ｐｆｉｔｚｉｎ
ｇｅｒ−Ｂｏｒｓｃｈｅ）反応により縮合し、化合物
（Ｖ）を得た後、常法によりエステル化して得ることが
できる。上記のビチンガー−ボルシュ反応は、特開平２
−２３３６１号公報記載の方法に準じて実施することが
できる。
【００１２】さらに、化合物（ＶＩ）を以下の工程１〜
５の順に処理することにより、本発明の四環系キノリン
誘導体を得ることができる。
５の順に処理することにより、本発明の四環系キノリン
誘導体を得ることができる。
【００１３】
【化１０】
【００１４】（式中、Ｒ2a、Ｒ3 およびＲ4 は、前記と
同義である） 工程１：化合物（ＩＩ−ａ）の合成 化合物（ＩＩ−ａ）は、化合物（ＶＩ）を反応溶媒中、
１〜２０当量、好ましくは２〜１０当量の塩化チオニ
ル、塩化ホスホリル、塩化オキサリル、五塩化リン等の
塩素化剤および０．０１〜１当量のジメチルホルムアミ
ドの存在下、０〜１００℃好ましくは、４０〜８０℃で
０．１〜１０時間反応させることにより化合物（ＶＩ）
の酸クロリドとした後、該酸クロリドと１〜２０当量、
好ましくは１．５〜１０当量のアンモニア、一級もしく
は二級アミンまたはその塩酸塩を１〜２０当量のトリエ
チルアミン、ピリジン、置換ピリジン、イミダゾール、
置換ベンジルアミン等の塩基の存在下、反応溶媒中０〜
１００℃で、０．５〜２４時間反応させることにより得
ることができる。上記の一級もしくは二級アミンとして
は、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミ
ン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ヘキ
シルアミン、ｎ−オクチルアミン、ピペリジン等が好ま
しく使用できる。上記の各々の工程に用いられる反応溶
媒は、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、塩化メ
チレン、クロロホルム、エチレンジクロリド等のハロゲ
ン化炭化水素、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブ
チル、酢酸イソブチル等のエステル系溶媒等、またはこ
れらの混合溶液があげられ、その使用量は、化合物（Ｖ
Ｉ）またはその酸クロリドの１〜１００倍重量である。 工程２：化合物（ＩＩ−ｂ）の合成 化合物（ＩＩ−ｂ）は、化合物（ＩＩ−ａ）を、１〜２
０当量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リ
チウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基および
１〜２００当量の水の存在下、必要であれば反応溶媒
中、０〜１００℃で、０．５〜２４時間反応させること
により得ることができる。反応溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等
のエーテル系溶媒等があげられ、その使用量は、化合物
（ＩＩ−ａ）の１〜５０倍重量である。 工程３：化合物（Ｉ−ａａ）の合成 化合物（Ｉ−ａａ）は、化合物（ＩＩ−ａ）または化合
物（ＩＩ−ｂ）をフリーデル−クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅ
ｌ−Ｃｒａｆｔｓ）反応条件下で反応させることにより
得ることができる。
同義である） 工程１：化合物（ＩＩ−ａ）の合成 化合物（ＩＩ−ａ）は、化合物（ＶＩ）を反応溶媒中、
１〜２０当量、好ましくは２〜１０当量の塩化チオニ
ル、塩化ホスホリル、塩化オキサリル、五塩化リン等の
塩素化剤および０．０１〜１当量のジメチルホルムアミ
ドの存在下、０〜１００℃好ましくは、４０〜８０℃で
０．１〜１０時間反応させることにより化合物（ＶＩ）
の酸クロリドとした後、該酸クロリドと１〜２０当量、
好ましくは１．５〜１０当量のアンモニア、一級もしく
は二級アミンまたはその塩酸塩を１〜２０当量のトリエ
チルアミン、ピリジン、置換ピリジン、イミダゾール、
置換ベンジルアミン等の塩基の存在下、反応溶媒中０〜
１００℃で、０．５〜２４時間反応させることにより得
ることができる。上記の一級もしくは二級アミンとして
は、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミ
ン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ヘキ
シルアミン、ｎ−オクチルアミン、ピペリジン等が好ま
しく使用できる。上記の各々の工程に用いられる反応溶
媒は、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、塩化メ
チレン、クロロホルム、エチレンジクロリド等のハロゲ
ン化炭化水素、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブ
チル、酢酸イソブチル等のエステル系溶媒等、またはこ
れらの混合溶液があげられ、その使用量は、化合物（Ｖ
Ｉ）またはその酸クロリドの１〜１００倍重量である。 工程２：化合物（ＩＩ−ｂ）の合成 化合物（ＩＩ−ｂ）は、化合物（ＩＩ−ａ）を、１〜２
０当量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リ
チウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基および
１〜２００当量の水の存在下、必要であれば反応溶媒
中、０〜１００℃で、０．５〜２４時間反応させること
により得ることができる。反応溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等
のエーテル系溶媒等があげられ、その使用量は、化合物
（ＩＩ−ａ）の１〜５０倍重量である。 工程３：化合物（Ｉ−ａａ）の合成 化合物（Ｉ−ａａ）は、化合物（ＩＩ−ａ）または化合
物（ＩＩ−ｂ）をフリーデル−クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅ
ｌ−Ｃｒａｆｔｓ）反応条件下で反応させることにより
得ることができる。
【００１５】具体的には、化合物（Ｉ−ａａ）は、化合
物（ＩＩ−ａ）または化合物（ＩＩ−ｂ）を、その１０
〜５００倍重量の硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸等の強酸中で２０〜２００℃、２〜２４時間処理
することにより得ることができる。 工程４：化合物（Ｉ−ｂ）［化合物（Ｉ）；Ｘ1 が、ヒ
ドロキシを表し、Ｘ2 が水素原子である場合］の合成 化合物（Ｉ−ｂ）は、化合物（Ｉ−ａａ）を、０．２５
〜１０当量、好ましくは０．５〜５当量の水素化ホウ素
ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリメトキ
シホウ素ナトリウム等の還元剤と、１〜５０倍重量のメ
タノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコー
ル溶媒もしくはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド等の反応溶媒中、−２０〜８０℃、好ましくは０
〜６０℃で、０．５〜２４時間反応させることにより得
ることができる。 工程５：化合物（Ｉ−ｃ）［化合物（Ｉ）；Ｘ1 および
Ｘ2 が水素原子である場合］の合成 化合物（Ｉ−ｃ）は、化合物（Ｉ−ｂ）を２０〜２００
倍重量の酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等
の有機酸中、２０〜２００倍重量の無水酢酸、無水トリ
フルオロ酢酸、無水メタンスルホン酸等の有機酸無水
物、および２０〜４００倍重量のヨウ化水素酸、臭化水
素酸等のハロゲン化水素酸と処理することにより得るこ
とができる。反応は、５０〜１５０℃で、０．５〜２４
時間行う。
物（ＩＩ−ａ）または化合物（ＩＩ−ｂ）を、その１０
〜５００倍重量の硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸等の強酸中で２０〜２００℃、２〜２４時間処理
することにより得ることができる。 工程４：化合物（Ｉ−ｂ）［化合物（Ｉ）；Ｘ1 が、ヒ
ドロキシを表し、Ｘ2 が水素原子である場合］の合成 化合物（Ｉ−ｂ）は、化合物（Ｉ−ａａ）を、０．２５
〜１０当量、好ましくは０．５〜５当量の水素化ホウ素
ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリメトキ
シホウ素ナトリウム等の還元剤と、１〜５０倍重量のメ
タノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコー
ル溶媒もしくはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド等の反応溶媒中、−２０〜８０℃、好ましくは０
〜６０℃で、０．５〜２４時間反応させることにより得
ることができる。 工程５：化合物（Ｉ−ｃ）［化合物（Ｉ）；Ｘ1 および
Ｘ2 が水素原子である場合］の合成 化合物（Ｉ−ｃ）は、化合物（Ｉ−ｂ）を２０〜２００
倍重量の酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等
の有機酸中、２０〜２００倍重量の無水酢酸、無水トリ
フルオロ酢酸、無水メタンスルホン酸等の有機酸無水
物、および２０〜４００倍重量のヨウ化水素酸、臭化水
素酸等のハロゲン化水素酸と処理することにより得るこ
とができる。反応は、５０〜１５０℃で、０．５〜２４
時間行う。
【００１６】また、本発明の四環系キノリン誘導体は、
それ自身で免疫抑制活性を有するが、さらに該四環系キ
ノリン誘導体を中間体として、特開平４−３４２７１０
号公報記載の免疫抑制活性をもつ化合物（ＩＩＩ）を以
下の工程６に従って合成することもできる。 工程６：化合物（ＩＩＩ）の合成 化合物（ＩＩＩ）は、化合物（Ｉ−ｃ）を１〜５０倍重
量の酢酸中、１〜２０当量の亜硝酸ナトリウム、亜硝酸
カリウム等の亜硝酸塩類、もしくは亜硝酸ブチル、亜硝
酸アミル等の亜硝酸エステル類と５〜２００倍重量の無
水酢酸と、０〜１００℃で、１〜２４時間反応させ、つ
づいて１〜５０当量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の塩基と、１〜１００倍量のメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等のアルコール溶媒もしくはこれ
らの混合溶媒中、２０℃〜溶媒の沸点範囲の温度で、１
〜２４時間処理することにより得ることができる。
それ自身で免疫抑制活性を有するが、さらに該四環系キ
ノリン誘導体を中間体として、特開平４−３４２７１０
号公報記載の免疫抑制活性をもつ化合物（ＩＩＩ）を以
下の工程６に従って合成することもできる。 工程６：化合物（ＩＩＩ）の合成 化合物（ＩＩＩ）は、化合物（Ｉ−ｃ）を１〜５０倍重
量の酢酸中、１〜２０当量の亜硝酸ナトリウム、亜硝酸
カリウム等の亜硝酸塩類、もしくは亜硝酸ブチル、亜硝
酸アミル等の亜硝酸エステル類と５〜２００倍重量の無
水酢酸と、０〜１００℃で、１〜２４時間反応させ、つ
づいて１〜５０当量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の塩基と、１〜１００倍量のメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等のアルコール溶媒もしくはこれ
らの混合溶媒中、２０℃〜溶媒の沸点範囲の温度で、１
〜２４時間処理することにより得ることができる。
【００１７】次に化合物（Ｉ）（Ｒ1 がＣＯＯＨ、ＣＨ
Ｏ、ＣＯＯＲ5 、ＣＨ2 Ｚである場合）、化合物（Ｉ
Ｉ）（Ｒ1aが、ＣＨ2 Ｚである場合）の製造法を以下に
示す。
Ｏ、ＣＯＯＲ5 、ＣＨ2 Ｚである場合）、化合物（Ｉ
Ｉ）（Ｒ1aが、ＣＨ2 Ｚである場合）の製造法を以下に
示す。
【００１８】
【化１１】
【００１９】
【化１２】
【００２０】（式中、Ｒ2aおよびＲ5 は、前記と同義で
あり、Ｚa は、前記のＺの定義中のハロゲン原子を表
す） 原料である化合物（ＶＩ）は、前記の方法で製造するこ
とができる。 工程７：化合物（ＩＩ−ｃ）の合成 化合物（ＩＩ−ｃ）は、化合物（ＶＩ）を反応溶媒中、
１〜２０当量、好ましくは２〜１０当量の塩化チオニ
ル、塩化ホスホリル、塩化オキサリル、五塩化リン等の
塩素化剤および０．０１〜１当量のジメチルホルムアミ
ドの存在下、０〜１００℃、好ましくは４０〜８０℃で
０．１〜１０時間反応させることにより化合物（ＶＩ）
の酸クロリドとした後、該酸クロリドと１〜２０当量、
好ましくは１．２〜２当量の水素化ホウ素ナトリウム、
水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、
水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウム等の還
元剤と反応溶媒中、−４０〜５０℃、好ましくは−１０
〜１０℃で０．１〜１０時間反応させることにより得る
ことができる。上記の酸クロリド化工程に用いられる反
応溶媒は、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、塩
化メチレン、クロロホルム、エチレンジクロリド等のハ
ロゲン化炭化水素、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等の
エステル系溶媒等、またはこれらの混合溶媒があげられ
る。また還元工程に用いられる反応溶媒は、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテ
ル系溶媒があげられる。溶媒の使用量は、化合物（Ｖ
Ｉ）またはその酸クロリドの１〜１００倍重量である。 工程８：化合物（ＩＩ−ｄ）の合成 化合物（ＩＩ−ｄ）は、化合物（ＩＩ−ｃ）を反応溶媒
中、１〜２０当量、好ましくは１．２〜２当量の塩化チ
オニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、五
臭化リン等のハロゲン化剤と、−２０〜１００℃、好ま
しくは１０〜３０℃で０．１〜１０時間反応させること
により得ることができる。ここで反応溶媒としてはベン
ゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、塩化メチレン、ク
ロロホルム、エチレンジクロリド等のハロゲン化炭化水
素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン等のエーテル系溶媒等、または、これらの混合溶媒が
あげられ、その使用量は、化合物（ＩＩ−ｃ）の１〜１
００倍重量である。 工程９：化合物（ＩＩ−ｆ）の合成 化合物（ＩＩ−ｆ）は、化合物（ＩＩ−ｄ）を１〜１０
０当量の塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸と、必要であ
れば１〜１００当量の水または酢酸、プロピオン酸等の
有機酸の存在下、０〜１００℃で０．５〜２０時間反応
させることにより得ることができる。 工程１０：化合物（Ｉ−ａｂ）の合成 化合物（Ｉ−ａｂ）は、化合物（ＩＩ−ｄ）または化合
物（ＩＩ−ｆ）をフリーデル−クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅ
ｌ−Ｃｒａｆｔｓ）反応条件下で反応させることにより
得ることができる。具体的には、化合物（Ｉ−ａｂ）
は、化合物（ＩＩ−ｄ）または化合物（ＩＩ−ｆ）を、
ルイス酸の存在下もしくは非存在下、その１０〜５００
倍量の硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の
強酸中で２０〜２００℃、２〜２４時間処理することに
より得ることができる。 工程１１：化合物（ＩＩ−ｅ）の合成 化合物（ＩＩ−ｅ）は、化合物（ＩＩ−ｃ）を、１〜２
０当量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リ
チウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基および
１〜２００当量の水の存在下、必要であれば反応溶媒
中、０℃〜反応溶媒の沸点温度で、０．５〜２４時間反
応させることにより得ることができる。反応溶媒として
は、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のア
ルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメト
キシエタン等のエーテル系溶媒等があげられ、その使用
量は、化合物（ＩＩ−ｃ）の１〜１００倍重量である。 工程１２（１）：化合物（Ｉ−ａｃ）の合成 化合物（Ｉ−ａｃ）は、化合物（Ｉ−ａｂ）を、１〜３
０当量の酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩類
と、１〜１００当量の酢酸中で３０〜１１０℃、２〜４
８時間反応させることによりアセトキシ体とした後、１
〜１００当量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基
および１〜２００当量の水の存在下、必要であれば反応
溶媒中、０．１〜１０時間反応することにより得ること
ができる。反応溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等のアルコール類、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル系
溶媒等があげられ、その使用量は、化合物（Ｉ−ａｂ）
の１〜１００倍重量である。 工程１２（２）：化合物（Ｉ−ａｃ）の合成 また化合物（Ｉ−ａｃ）は、化合物（ＩＩ−ｅ）を、フ
リーデル−クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ）
反応条件下で反応させることにより得ることができる。
具体的には、化合物（Ｉ−ａｃ）は、化合物（ＩＩ−
ｅ）を、ルイス酸の存在下もしくは非存在下、その１０
〜５００倍量の硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホ
ン酸等の強酸中で２０〜２００℃、２〜２４時間処理す
ることにより得ることができる。 工程１３：化合物（Ｉ−ｄ）の合成 化合物（Ｉ−ｄ）は、化合物（Ｉ−ａｃ）を反応溶媒
中、１〜２０当量の二酸化マンガン、二酸化ニッケル等
の酸化剤と、０〜１００℃で１〜４８時間反応させるこ
とにより得ることができる。反応溶媒としては、ペンタ
ン、ヘキサン等の炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳
香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルム、エチレン
ジクロリド等のハロゲン化炭化水素等、またはこれらの
混合溶媒があげられ、その使用量は、化合物（Ｉ−ａ
ｃ）の１〜２００倍重量である。
あり、Ｚa は、前記のＺの定義中のハロゲン原子を表
す） 原料である化合物（ＶＩ）は、前記の方法で製造するこ
とができる。 工程７：化合物（ＩＩ−ｃ）の合成 化合物（ＩＩ−ｃ）は、化合物（ＶＩ）を反応溶媒中、
１〜２０当量、好ましくは２〜１０当量の塩化チオニ
ル、塩化ホスホリル、塩化オキサリル、五塩化リン等の
塩素化剤および０．０１〜１当量のジメチルホルムアミ
ドの存在下、０〜１００℃、好ましくは４０〜８０℃で
０．１〜１０時間反応させることにより化合物（ＶＩ）
の酸クロリドとした後、該酸クロリドと１〜２０当量、
好ましくは１．２〜２当量の水素化ホウ素ナトリウム、
水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、
水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウム等の還
元剤と反応溶媒中、−４０〜５０℃、好ましくは−１０
〜１０℃で０．１〜１０時間反応させることにより得る
ことができる。上記の酸クロリド化工程に用いられる反
応溶媒は、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、塩
化メチレン、クロロホルム、エチレンジクロリド等のハ
ロゲン化炭化水素、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等の
エステル系溶媒等、またはこれらの混合溶媒があげられ
る。また還元工程に用いられる反応溶媒は、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテ
ル系溶媒があげられる。溶媒の使用量は、化合物（Ｖ
Ｉ）またはその酸クロリドの１〜１００倍重量である。 工程８：化合物（ＩＩ−ｄ）の合成 化合物（ＩＩ−ｄ）は、化合物（ＩＩ−ｃ）を反応溶媒
中、１〜２０当量、好ましくは１．２〜２当量の塩化チ
オニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、五
臭化リン等のハロゲン化剤と、−２０〜１００℃、好ま
しくは１０〜３０℃で０．１〜１０時間反応させること
により得ることができる。ここで反応溶媒としてはベン
ゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、塩化メチレン、ク
ロロホルム、エチレンジクロリド等のハロゲン化炭化水
素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン等のエーテル系溶媒等、または、これらの混合溶媒が
あげられ、その使用量は、化合物（ＩＩ−ｃ）の１〜１
００倍重量である。 工程９：化合物（ＩＩ−ｆ）の合成 化合物（ＩＩ−ｆ）は、化合物（ＩＩ−ｄ）を１〜１０
０当量の塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸と、必要であ
れば１〜１００当量の水または酢酸、プロピオン酸等の
有機酸の存在下、０〜１００℃で０．５〜２０時間反応
させることにより得ることができる。 工程１０：化合物（Ｉ−ａｂ）の合成 化合物（Ｉ−ａｂ）は、化合物（ＩＩ−ｄ）または化合
物（ＩＩ−ｆ）をフリーデル−クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅ
ｌ−Ｃｒａｆｔｓ）反応条件下で反応させることにより
得ることができる。具体的には、化合物（Ｉ−ａｂ）
は、化合物（ＩＩ−ｄ）または化合物（ＩＩ−ｆ）を、
ルイス酸の存在下もしくは非存在下、その１０〜５００
倍量の硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の
強酸中で２０〜２００℃、２〜２４時間処理することに
より得ることができる。 工程１１：化合物（ＩＩ−ｅ）の合成 化合物（ＩＩ−ｅ）は、化合物（ＩＩ−ｃ）を、１〜２
０当量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リ
チウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基および
１〜２００当量の水の存在下、必要であれば反応溶媒
中、０℃〜反応溶媒の沸点温度で、０．５〜２４時間反
応させることにより得ることができる。反応溶媒として
は、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のア
ルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメト
キシエタン等のエーテル系溶媒等があげられ、その使用
量は、化合物（ＩＩ−ｃ）の１〜１００倍重量である。 工程１２（１）：化合物（Ｉ−ａｃ）の合成 化合物（Ｉ−ａｃ）は、化合物（Ｉ−ａｂ）を、１〜３
０当量の酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩類
と、１〜１００当量の酢酸中で３０〜１１０℃、２〜４
８時間反応させることによりアセトキシ体とした後、１
〜１００当量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基
および１〜２００当量の水の存在下、必要であれば反応
溶媒中、０．１〜１０時間反応することにより得ること
ができる。反応溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等のアルコール類、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル系
溶媒等があげられ、その使用量は、化合物（Ｉ−ａｂ）
の１〜１００倍重量である。 工程１２（２）：化合物（Ｉ−ａｃ）の合成 また化合物（Ｉ−ａｃ）は、化合物（ＩＩ−ｅ）を、フ
リーデル−クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ）
反応条件下で反応させることにより得ることができる。
具体的には、化合物（Ｉ−ａｃ）は、化合物（ＩＩ−
ｅ）を、ルイス酸の存在下もしくは非存在下、その１０
〜５００倍量の硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホ
ン酸等の強酸中で２０〜２００℃、２〜２４時間処理す
ることにより得ることができる。 工程１３：化合物（Ｉ−ｄ）の合成 化合物（Ｉ−ｄ）は、化合物（Ｉ−ａｃ）を反応溶媒
中、１〜２０当量の二酸化マンガン、二酸化ニッケル等
の酸化剤と、０〜１００℃で１〜４８時間反応させるこ
とにより得ることができる。反応溶媒としては、ペンタ
ン、ヘキサン等の炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳
香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルム、エチレン
ジクロリド等のハロゲン化炭化水素等、またはこれらの
混合溶媒があげられ、その使用量は、化合物（Ｉ−ａ
ｃ）の１〜２００倍重量である。
【００２１】また化合物（Ｉ−ｄ）は、化合物（Ｉ−ａ
ｃ）を１〜２０当量の無水酢酸、無水メタンスルホン
酸、無水トリフルオロ酢酸等の有機酸無水物、および５
〜１００倍重量のジメチルスルホキシドと処理すること
により得ることができる。反応は０〜１００℃で、１〜
２４時間行う。 工程１４（１）：化合物（Ｉ−ｅ）の合成 化合物（Ｉ−ｅ）は、化合物（Ｉ−ｄ）を反応溶媒中、
１〜１０当量のリン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素
カリウム、リン酸二水素アンモニウム等のリン酸塩と、
１〜２０当量の亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸カリウム
等の亜塩素酸塩を、１〜１００倍重量の水の存在下、−
２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で、０．５〜１
０時間反応させることにより得ることができる。ここで
反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等、ま
たはこれらの混合溶媒があげられ、その使用量は化合物
（Ｉ−ｄ）の１〜２００倍量である。 工程１４（２）：化合物（Ｉ−ｅ）の合成 また、化合物（Ｉ−ｅ）は、化合物（Ｉ−ａｃ）を１〜
２０当量の無水クロム酸、過マンガン酸カリウム等の酸
化剤および１〜１００倍重量の硫酸、または酢酸、メタ
ンスルホン酸等の有機酸の存在下、必要であれば反応溶
媒中、−２０〜１００℃で、０．５〜２４時間反応させ
ることにより得ることができる。反応溶媒としては、
水、またはアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類
があげられ、その使用量は、化合物（Ｉ−ａｃ）の１〜
２００倍重量である。 工程１５：化合物（Ｉ−ｆ）の合成 化合物（Ｉ−ｆ）は、化合物（Ｉ−ｅ）を反応溶媒中、
１〜２０当量、好ましくは１．２〜５当量の炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム等の塩基存在下、
１〜２０当量、好ましくは２〜１０当量のヨウ化メチ
ル、ヨウ化エチル、臭化エチル等のハロゲン化アルキル
または臭化ベンジル等のハロゲン化アラルキルと反応す
ることにより得ることができる。ここで、反応溶媒とし
ては、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、塩化メ
チレン、クロロホルム、エチレンジクロリド等のハロゲ
ン化炭化水素、アセトン、メチルエチルケトン等のケト
ン類等、またはこれらの混合溶媒があげられ、その使用
量は、化合物（Ｉ−ｅ）の１〜２００倍重量である。 工程１６：化合物（Ｉ−ｇ）の合成 化合物（Ｉ−ｇ）は、化合物（Ｉ−ｆ）を、０．２５〜
１０当量、好ましくは０．５〜５当量の水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリメトキシ
ホウ素ナトリウム等の還元剤と、１〜２００倍重量のメ
タノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコー
ル溶媒もしくはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド等の反応溶媒中、−２０〜８０℃、好ましくは０
〜６０℃で、０．５〜２０時間反応することにより得る
ことができる。
ｃ）を１〜２０当量の無水酢酸、無水メタンスルホン
酸、無水トリフルオロ酢酸等の有機酸無水物、および５
〜１００倍重量のジメチルスルホキシドと処理すること
により得ることができる。反応は０〜１００℃で、１〜
２４時間行う。 工程１４（１）：化合物（Ｉ−ｅ）の合成 化合物（Ｉ−ｅ）は、化合物（Ｉ−ｄ）を反応溶媒中、
１〜１０当量のリン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素
カリウム、リン酸二水素アンモニウム等のリン酸塩と、
１〜２０当量の亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸カリウム
等の亜塩素酸塩を、１〜１００倍重量の水の存在下、−
２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で、０．５〜１
０時間反応させることにより得ることができる。ここで
反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等、ま
たはこれらの混合溶媒があげられ、その使用量は化合物
（Ｉ−ｄ）の１〜２００倍量である。 工程１４（２）：化合物（Ｉ−ｅ）の合成 また、化合物（Ｉ−ｅ）は、化合物（Ｉ−ａｃ）を１〜
２０当量の無水クロム酸、過マンガン酸カリウム等の酸
化剤および１〜１００倍重量の硫酸、または酢酸、メタ
ンスルホン酸等の有機酸の存在下、必要であれば反応溶
媒中、−２０〜１００℃で、０．５〜２４時間反応させ
ることにより得ることができる。反応溶媒としては、
水、またはアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類
があげられ、その使用量は、化合物（Ｉ−ａｃ）の１〜
２００倍重量である。 工程１５：化合物（Ｉ−ｆ）の合成 化合物（Ｉ−ｆ）は、化合物（Ｉ−ｅ）を反応溶媒中、
１〜２０当量、好ましくは１．２〜５当量の炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム等の塩基存在下、
１〜２０当量、好ましくは２〜１０当量のヨウ化メチ
ル、ヨウ化エチル、臭化エチル等のハロゲン化アルキル
または臭化ベンジル等のハロゲン化アラルキルと反応す
ることにより得ることができる。ここで、反応溶媒とし
ては、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、塩化メ
チレン、クロロホルム、エチレンジクロリド等のハロゲ
ン化炭化水素、アセトン、メチルエチルケトン等のケト
ン類等、またはこれらの混合溶媒があげられ、その使用
量は、化合物（Ｉ−ｅ）の１〜２００倍重量である。 工程１６：化合物（Ｉ−ｇ）の合成 化合物（Ｉ−ｇ）は、化合物（Ｉ−ｆ）を、０．２５〜
１０当量、好ましくは０．５〜５当量の水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリメトキシ
ホウ素ナトリウム等の還元剤と、１〜２００倍重量のメ
タノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコー
ル溶媒もしくはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド等の反応溶媒中、−２０〜８０℃、好ましくは０
〜６０℃で、０．５〜２０時間反応することにより得る
ことができる。
【００２２】また、化合物（Ｉ−ｇ）から特開平４−３
４２７１０号公報記載の免疫抑制活性をもつ化合物（Ｉ
ＩＩ）を以下の工程１７に従って合成することもでき
る。 工程１７：化合物（ＩＩＩ）の合成 化合物（ＩＩＩ）は、化合物（Ｉ−ｇ）を５〜１００倍
重量の酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の
有機酸中、５〜１００倍重量の無水酢酸、無水トリフル
オロ酢酸、無水メタンスルホン酸等の有機酸無水物、お
よび５〜１００倍重量のヨウ化水素酸、臭化水素酸等の
ハロゲン化水素酸と処理することにより得ることができ
る。反応は５０〜１５０℃で、０．５〜２４時間行う。
４２７１０号公報記載の免疫抑制活性をもつ化合物（Ｉ
ＩＩ）を以下の工程１７に従って合成することもでき
る。 工程１７：化合物（ＩＩＩ）の合成 化合物（ＩＩＩ）は、化合物（Ｉ−ｇ）を５〜１００倍
重量の酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の
有機酸中、５〜１００倍重量の無水酢酸、無水トリフル
オロ酢酸、無水メタンスルホン酸等の有機酸無水物、お
よび５〜１００倍重量のヨウ化水素酸、臭化水素酸等の
ハロゲン化水素酸と処理することにより得ることができ
る。反応は５０〜１５０℃で、０．５〜２４時間行う。
【００２３】上述した製法における中間体および目的化
合物は、有機合成化学で常用される後処理法、例えば、
抽出、洗浄、乾燥、濃縮等に付した後、カラムクロマト
グラフィー等の手法を用いて容易に単離精製することが
できる。また中間体においては特に精製することなく、
反応後にそのまま、あるいは後処理後、次の反応に供す
ることも可能である。
合物は、有機合成化学で常用される後処理法、例えば、
抽出、洗浄、乾燥、濃縮等に付した後、カラムクロマト
グラフィー等の手法を用いて容易に単離精製することが
できる。また中間体においては特に精製することなく、
反応後にそのまま、あるいは後処理後、次の反応に供す
ることも可能である。
【００２４】以上のようにして合成される本発明の化合
物は、免疫抑制活性を有し、その薬理作用について試験
例で説明する。
物は、免疫抑制活性を有し、その薬理作用について試験
例で説明する。
【００２５】試験例１ 溶血斑形成細胞（ＰＦＣ）の抑制作用 ジェーンらの方法［サイエンス（Science ），140 ，40
5(1963) ］に山本らの方法［ドラッグス・エクスペリメ
ンタル・クリニカル・リサーチ（Drugs Exp. Clin. Re
s. ），III(1)，5-10(1982)］を加えて改良した方法で
ＰＦＣの抑制作用の測定を行った。すなわちＢａｌｂ／
ｃ系雄性マウス（７週令）（チャールズリバー社）に１
×１０8 個ヒツジ赤血球（バイオテスト研究所）を尾静
脈投与で感作し、６〜７日後に脾臓を摘出した。次に摘
出した脾臓をｈａｎｋｓ’液（日水製薬）中に潰して細
胞浮遊液とし、ろ過後、１２００rpm で５分間遠心分離
した。遠心分離後、上清を捨てＴｒｉｓ・ＮＨ4 Ｃｌ溶
液で処理して赤血球を除去し、ｈａｎｋｓ’液で３回洗
浄を行った。上清を捨てた後、細胞を１０％ウシ胎児血
清（ギブコ社）、ストレプトマイシン［明治製菓
（株）］５０μｇ／ml、ペニシリン［明治製菓（株）］
５０μＵ／ml および２−メルカプトエタノール（５×
１０-5Ｍ）を含むＲＰＭＩ−１６４０培地（日水製薬）
に懸濁した。次にマイクロカルチャプレート（ヌンク
社、２４穴）の各穴に１穴あたり、生細胞の数で１×１
０7 個、ヒツジ赤血球５×１０6 個およびジメチルスル
ホキシドに溶解した試験化合物（１０-2Ｍ）を前述のＲ
ＰＭＩ−１６４０培地で希釈して１０-5Ｍとしたものを
合わせ、全量で２mlとし、３７℃で５日間培養した。
5(1963) ］に山本らの方法［ドラッグス・エクスペリメ
ンタル・クリニカル・リサーチ（Drugs Exp. Clin. Re
s. ），III(1)，5-10(1982)］を加えて改良した方法で
ＰＦＣの抑制作用の測定を行った。すなわちＢａｌｂ／
ｃ系雄性マウス（７週令）（チャールズリバー社）に１
×１０8 個ヒツジ赤血球（バイオテスト研究所）を尾静
脈投与で感作し、６〜７日後に脾臓を摘出した。次に摘
出した脾臓をｈａｎｋｓ’液（日水製薬）中に潰して細
胞浮遊液とし、ろ過後、１２００rpm で５分間遠心分離
した。遠心分離後、上清を捨てＴｒｉｓ・ＮＨ4 Ｃｌ溶
液で処理して赤血球を除去し、ｈａｎｋｓ’液で３回洗
浄を行った。上清を捨てた後、細胞を１０％ウシ胎児血
清（ギブコ社）、ストレプトマイシン［明治製菓
（株）］５０μｇ／ml、ペニシリン［明治製菓（株）］
５０μＵ／ml および２−メルカプトエタノール（５×
１０-5Ｍ）を含むＲＰＭＩ−１６４０培地（日水製薬）
に懸濁した。次にマイクロカルチャプレート（ヌンク
社、２４穴）の各穴に１穴あたり、生細胞の数で１×１
０7 個、ヒツジ赤血球５×１０6 個およびジメチルスル
ホキシドに溶解した試験化合物（１０-2Ｍ）を前述のＲ
ＰＭＩ−１６４０培地で希釈して１０-5Ｍとしたものを
合わせ、全量で２mlとし、３７℃で５日間培養した。
【００２６】培養終了後、細胞を２０００rpm で５分間
遠心分離し、上清除去後、１mlのｈａｎｋｓ’液で懸濁
し、再度遠心分離し、１mlのhanks'液で懸濁した。この
懸濁液５０μl を予め５０℃に加温した０．２５％アガ
ロース・hanks'溶液４００μl にヒツジ赤血球５０μl
とともに加えてスライドグラス上にまき、プラークアッ
セイプレートにのせ、リン酸緩衝液で４０倍希釈したモ
ルモット補体（ゼダーレン研究所）とともに３７℃で１
〜２時間反応させ、出現する直接溶血斑細胞数（ダイレ
クトＰＦＣ数）を計測した。
遠心分離し、上清除去後、１mlのｈａｎｋｓ’液で懸濁
し、再度遠心分離し、１mlのhanks'液で懸濁した。この
懸濁液５０μl を予め５０℃に加温した０．２５％アガ
ロース・hanks'溶液４００μl にヒツジ赤血球５０μl
とともに加えてスライドグラス上にまき、プラークアッ
セイプレートにのせ、リン酸緩衝液で４０倍希釈したモ
ルモット補体（ゼダーレン研究所）とともに３７℃で１
〜２時間反応させ、出現する直接溶血斑細胞数（ダイレ
クトＰＦＣ数）を計測した。
【００２７】試験化合物による抗体産生の抑制率は次式
より求めた。
より求めた。
【００２８】
【数１】
【００２９】結果を第１表に示す。
【００３０】
【表１】
【００３１】以下に、実施例および参考例を示す。各化
合物の物理化学データは次の機器類によって測定した。 融点：Ｍｅｔｔｌｅｒ ＦＰ６１ ＭＳ( 質量分析）：日本電子 JMS-D300 （EI法により測
定）1 H-NMR：日本ブルカー AC-300（300MHz） 日本電子 JNM-400 （400MHz） ＩＲ：堀場 FT-200 （KBr 法により測定）
合物の物理化学データは次の機器類によって測定した。 融点：Ｍｅｔｔｌｅｒ ＦＰ６１ ＭＳ( 質量分析）：日本電子 JMS-D300 （EI法により測
定）1 H-NMR：日本ブルカー AC-300（300MHz） 日本電子 JNM-400 （400MHz） ＩＲ：堀場 FT-200 （KBr 法により測定）
【００３２】
【００３３】実施例１：Ｎ−メチル−２−［４−（２−
フルオロフェニル）フェニル］−３−（２−メトキシカ
ルボニルエチル）−６−フルオロキノリン−４−カルボ
キサミド［化合物（ＩＩ−ａ）；Ｒ2a＝ＣＨ3 ，Ｒ3 ＝
ＣＨ3 ，Ｒ4 ＝Ｈ］ 参考例２で得られた化合物（ＶＩ；Ｒ2a＝ＣＨ3 ）１．
００ｇ（２．２４ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍｌに懸濁
し、これにジメチルホルムアミド０．１ｍｌと塩化チオ
ニル１．０６ｇ（８．９４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で
２時間撹拌した。反応液に水４０ｍｌを加え分液し、有
機層を飽和食塩水３０ｍｌで洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した
後、残渣にエチレンジクロリド５０ｍｌを加えて溶解し
た。メチルアミン塩酸塩０．３０ｇ（４．４７ｍｍｏ
ｌ）とトリエチルアミン０．９１ｇ（８．９４ｍｍｏ
ｌ）を加え、４０℃で２時間撹拌した。反応液に水３０
ｍｌを加え分液し、有機層を飽和食塩水３０ｍｌで洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別
し、溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）で精製し、標記化合物の結晶を０．８０ｇ（１．７
４ｍｍｏｌ、収率７７％）得た。 融点：214 〜215 ℃（分解） MS(m/z) ：460(M + )1 H-NMR(400MHz,CDCl3 ) δ(ppm) ：8.11(1H,dd,J=8.4,
5.7Hz), 7.70(1H,dd,J=8.2,1.6Hz), 7.59(2H,d,J=8.2H
z), 7.52-7.43(2H,m), 7.45(1H,d,J=8.8Hz), 7.38-7.33
(1H,m), 7.24(1H,ddd,J=7.5,7.5,1.2Hz), 7.18(1H,ddd,
J=10.7,8.2,1.1Hz),6.82(1H,brt,J=4.9Hz), 3.53(3H,
s), 3.22(2H,t,J=7.6Hz), 3.15(3H,d,J=4.9Hz), 2.43(2
H,brt) IR(KBr) ν(cm -1) ：3290,1731,1635,1552,1487,129
4,1234,1194,838,763
フルオロフェニル）フェニル］−３−（２−メトキシカ
ルボニルエチル）−６−フルオロキノリン−４−カルボ
キサミド［化合物（ＩＩ−ａ）；Ｒ2a＝ＣＨ3 ，Ｒ3 ＝
ＣＨ3 ，Ｒ4 ＝Ｈ］ 参考例２で得られた化合物（ＶＩ；Ｒ2a＝ＣＨ3 ）１．
００ｇ（２．２４ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍｌに懸濁
し、これにジメチルホルムアミド０．１ｍｌと塩化チオ
ニル１．０６ｇ（８．９４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で
２時間撹拌した。反応液に水４０ｍｌを加え分液し、有
機層を飽和食塩水３０ｍｌで洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した
後、残渣にエチレンジクロリド５０ｍｌを加えて溶解し
た。メチルアミン塩酸塩０．３０ｇ（４．４７ｍｍｏ
ｌ）とトリエチルアミン０．９１ｇ（８．９４ｍｍｏ
ｌ）を加え、４０℃で２時間撹拌した。反応液に水３０
ｍｌを加え分液し、有機層を飽和食塩水３０ｍｌで洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別
し、溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）で精製し、標記化合物の結晶を０．８０ｇ（１．７
４ｍｍｏｌ、収率７７％）得た。 融点：214 〜215 ℃（分解） MS(m/z) ：460(M + )1 H-NMR(400MHz,CDCl3 ) δ(ppm) ：8.11(1H,dd,J=8.4,
5.7Hz), 7.70(1H,dd,J=8.2,1.6Hz), 7.59(2H,d,J=8.2H
z), 7.52-7.43(2H,m), 7.45(1H,d,J=8.8Hz), 7.38-7.33
(1H,m), 7.24(1H,ddd,J=7.5,7.5,1.2Hz), 7.18(1H,ddd,
J=10.7,8.2,1.1Hz),6.82(1H,brt,J=4.9Hz), 3.53(3H,
s), 3.22(2H,t,J=7.6Hz), 3.15(3H,d,J=4.9Hz), 2.43(2
H,brt) IR(KBr) ν(cm -1) ：3290,1731,1635,1552,1487,129
4,1234,1194,838,763
【００３４】実施例２：Ｎ−ｎ−プロピル−２−［４−
（２−フルオロフェニル）フェニル］−３−（２−メト
キシカルボニルエチル）−６−フルオロキノリン−４−
カルボキサミド［化合物（ＩＩ−ａ）；Ｒ2a＝ＣＨ3 ，
Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）2 ＣＨ3 ，Ｒ 4 ＝Ｈ］ 参考例２で得られた化合物（ＶＩ；Ｒ2a＝ＣＨ3 ）６０
０ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）をトルエン１８ｍｌに懸濁
し、これにジメチルホルムアミド０．１ｍｌと塩化チオ
ニル６４０ｍｇ（５．３７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で
１時間撹拌した。反応液を５℃まで冷却し、トリエチル
アミン２．０３ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）とｎ−プロピル
アミン３１６ｍｇ（５．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で
４時間撹拌した。反応液に水２０ｍｌ、１規定塩酸２０
ｍｌ、酢酸エチル３０ｍｌを加えて分液後、有機層を水
２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留
去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（トルエン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合
物の結晶を５６８ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ、収率８７
％）得た。 融点：166 〜167 ℃（分解） MS(m/z) ：488(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm) ：8.10(1H,dd,J=9.7,5.2
Hz), 7.70(2H,d,J=8.0Hz), 7.59(2H,d,J=8.0Hz), 7.53-
7.45(3H,m),7.39-7.32(1H,m), 7.30-7.16(2H,m),6.89(1
H,brt,J=5.6Hz), 3.63-3.53(2H,m), 3.53(3H,s), 3.23
(2H,t,J=7.5Hz), 2.44(2H,brs), 1.80-1.67(2H,m), 1.0
5(3H,t,J=7.3Hz) IR(KBr) ν(cm -1) ：3290,2970,1735,1642,1538,148
5,1133,1102,835,763
（２−フルオロフェニル）フェニル］−３−（２−メト
キシカルボニルエチル）−６−フルオロキノリン−４−
カルボキサミド［化合物（ＩＩ−ａ）；Ｒ2a＝ＣＨ3 ，
Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）2 ＣＨ3 ，Ｒ 4 ＝Ｈ］ 参考例２で得られた化合物（ＶＩ；Ｒ2a＝ＣＨ3 ）６０
０ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）をトルエン１８ｍｌに懸濁
し、これにジメチルホルムアミド０．１ｍｌと塩化チオ
ニル６４０ｍｇ（５．３７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で
１時間撹拌した。反応液を５℃まで冷却し、トリエチル
アミン２．０３ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）とｎ−プロピル
アミン３１６ｍｇ（５．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で
４時間撹拌した。反応液に水２０ｍｌ、１規定塩酸２０
ｍｌ、酢酸エチル３０ｍｌを加えて分液後、有機層を水
２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留
去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（トルエン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標記化合
物の結晶を５６８ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ、収率８７
％）得た。 融点：166 〜167 ℃（分解） MS(m/z) ：488(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm) ：8.10(1H,dd,J=9.7,5.2
Hz), 7.70(2H,d,J=8.0Hz), 7.59(2H,d,J=8.0Hz), 7.53-
7.45(3H,m),7.39-7.32(1H,m), 7.30-7.16(2H,m),6.89(1
H,brt,J=5.6Hz), 3.63-3.53(2H,m), 3.53(3H,s), 3.23
(2H,t,J=7.5Hz), 2.44(2H,brs), 1.80-1.67(2H,m), 1.0
5(3H,t,J=7.3Hz) IR(KBr) ν(cm -1) ：3290,2970,1735,1642,1538,148
5,1133,1102,835,763
【００３５】実施例３：Ｎ−ｎ−ブチル−２−［４−
（２−フルオロフェニル）フェニル］−３−（２−メト
キシカルボニルエチル）−６−フルオロキノリン−４−
カルボキサミド［化合物（ＩＩ−ａ）；Ｒ2a＝ＣＨ3 ，
Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）3 ＣＨ3 ，Ｒ4＝Ｈ］ ｎ−プロピルアミンの代わりにｎ−ブチルアミン１９６
ｍｇ（２．６８ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２に
準じて処理し、標記化合物の結晶を５５９ｍｇ（１．１
１ｍｍｏｌ、収率８３％）得た。 融点：170 〜171 ℃（分解） MS(m/z) ：502(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm) ：8.12(1H,dd,J=10.0,5.
5Hz), 7.71(2H,dd,J=8.4,1.5Hz), 7.60(2H,d,J=8.4Hz),
7.53-7.44(3H,m), 7.40-7.32(1H,m), 7.28-7.16(2H,
m), 6.79(1H,brt,J=5.7Hz), 3.65-3.58(2H,m), 3.54(3
H,s), 3.24(2H,t,J=7.6Hz), 2.44(2H,brs), 1.73-1.63
(2H,m), 1.54-1.42(2H,m), 1.00(3H,t,J=7.3Hz) IR(KBr) ν(cm -1) ：3280,2970,1735,1642,1543,148
8,1205,837,758
（２−フルオロフェニル）フェニル］−３−（２−メト
キシカルボニルエチル）−６−フルオロキノリン−４−
カルボキサミド［化合物（ＩＩ−ａ）；Ｒ2a＝ＣＨ3 ，
Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）3 ＣＨ3 ，Ｒ4＝Ｈ］ ｎ−プロピルアミンの代わりにｎ−ブチルアミン１９６
ｍｇ（２．６８ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２に
準じて処理し、標記化合物の結晶を５５９ｍｇ（１．１
１ｍｍｏｌ、収率８３％）得た。 融点：170 〜171 ℃（分解） MS(m/z) ：502(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm) ：8.12(1H,dd,J=10.0,5.
5Hz), 7.71(2H,dd,J=8.4,1.5Hz), 7.60(2H,d,J=8.4Hz),
7.53-7.44(3H,m), 7.40-7.32(1H,m), 7.28-7.16(2H,
m), 6.79(1H,brt,J=5.7Hz), 3.65-3.58(2H,m), 3.54(3
H,s), 3.24(2H,t,J=7.6Hz), 2.44(2H,brs), 1.73-1.63
(2H,m), 1.54-1.42(2H,m), 1.00(3H,t,J=7.3Hz) IR(KBr) ν(cm -1) ：3280,2970,1735,1642,1543,148
8,1205,837,758
【００３６】実施例４：Ｎ−ｎ−ヘキシル−２−［４−
（２−フルオロフェニル）フェニル］−３−（２−メト
キシカルボニルエチル）−６−フルオロキノリン−４−
カルボキサミド［化合物（ＩＩ−ａ）；Ｒ2a＝ＣＨ3 ，
Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）5 ＣＨ3 ，Ｒ 4 ＝Ｈ］ ｎ−プロピルアミンの代わりにｎ−ヘキシルアミン２７
０ｍｇ（２．６８ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２
に準じて処理し、標記化合物の結晶を５８９ｍｇ（１．
１０ｍｍｏｌ、収率８３％）得た。 融点：154 〜156 ℃（分解） MS(m/z) ：530(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm) ：8.11(1H,dd,J=10.0,5.
5Hz), 7.70(2H,dd,J=8.3,1.6Hz), 7.59(2H,d,J=8.3Hz),
7.53-7.44(3H,m), 7.40-7.32(1H,m), 7.28-7.22(1H,
m), 7.19(1H,ddd,J=10.7,8.1,1.3Hz), 6.80(1H,brt,J=
5.7Hz), 3.64-3.57(2H,m), 3.54(3H,s), 3.24(2H,t,J=
7.6Hz), 2.44(2H,brs), 1.76-1.66(2H,m), 1.47-1.34(6
H,m), 0.93(3H,t,J=7.2Hz) IR(KBr) ν(cm -1) ：3250,2955,1738,1635,1560,148
5,1208,1168,847,755
（２−フルオロフェニル）フェニル］−３−（２−メト
キシカルボニルエチル）−６−フルオロキノリン−４−
カルボキサミド［化合物（ＩＩ−ａ）；Ｒ2a＝ＣＨ3 ，
Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）5 ＣＨ3 ，Ｒ 4 ＝Ｈ］ ｎ−プロピルアミンの代わりにｎ−ヘキシルアミン２７
０ｍｇ（２．６８ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例２
に準じて処理し、標記化合物の結晶を５８９ｍｇ（１．
１０ｍｍｏｌ、収率８３％）得た。 融点：154 〜156 ℃（分解） MS(m/z) ：530(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm) ：8.11(1H,dd,J=10.0,5.
5Hz), 7.70(2H,dd,J=8.3,1.6Hz), 7.59(2H,d,J=8.3Hz),
7.53-7.44(3H,m), 7.40-7.32(1H,m), 7.28-7.22(1H,
m), 7.19(1H,ddd,J=10.7,8.1,1.3Hz), 6.80(1H,brt,J=
5.7Hz), 3.64-3.57(2H,m), 3.54(3H,s), 3.24(2H,t,J=
7.6Hz), 2.44(2H,brs), 1.76-1.66(2H,m), 1.47-1.34(6
H,m), 0.93(3H,t,J=7.2Hz) IR(KBr) ν(cm -1) ：3250,2955,1738,1635,1560,148
5,1208,1168,847,755
【００３７】実施例５：Ｎ−ｎ−オクチル−２−［４−
（２−フルオロフェニル）フェニル］−３−（２−メト
キシカルボニルエチル）−６−フルオロキノリン−４−
カルボキサミド［化合物（ＩＩ−ａ）；Ｒ2a＝ＣＨ3 ,
Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）7 ＣＨ3 ，Ｒ 4 ＝Ｈ］ 参考例２で得られた化合物（ＶＩ；Ｒ2a＝ＣＨ3 ）３．
００ｇ（６．７０ｍｍｏｌ）、およびｎ−プロピルアミ
ンの代わりにｎ−オクチルアミン３．４４ｇ（２６．８
ｍｍｏｌ）を用い、実施例２に準じて処理し、標記化合
物の結晶を２．８５ｇ（５．１０ｍｍｏｌ、収率７６
％）得た。 融点：137 〜138 ℃（分解） MS(m/z) ：558(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm) ：8.11(1H,dd,J=10.0,5.
4Hz), 7.70(2H,d,J=8.1Hz), 7.59(2H,d,J=8.1Hz), 7.50
-7.45(3H,m), 7.39-7.32(1H,m), 7.27-7.16(2H,m), 6.8
3(1H,brt,J=5.5Hz), 3.63-3.56(2H,m), 3.53(3H,s), 3.
23(2H,t,J=6.5Hz),2.44(2H,brs), 1.70-1.66(2H,m), 1.
41-1.30(10H,m), 0.89(3H,t,J=6.6Hz)IR(KBr) ν(cm
-1) ：3249,2944,1735,1635,1552,1485,1309,1249,120
5,1166,846,756
（２−フルオロフェニル）フェニル］−３−（２−メト
キシカルボニルエチル）−６−フルオロキノリン−４−
カルボキサミド［化合物（ＩＩ−ａ）；Ｒ2a＝ＣＨ3 ,
Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）7 ＣＨ3 ，Ｒ 4 ＝Ｈ］ 参考例２で得られた化合物（ＶＩ；Ｒ2a＝ＣＨ3 ）３．
００ｇ（６．７０ｍｍｏｌ）、およびｎ−プロピルアミ
ンの代わりにｎ−オクチルアミン３．４４ｇ（２６．８
ｍｍｏｌ）を用い、実施例２に準じて処理し、標記化合
物の結晶を２．８５ｇ（５．１０ｍｍｏｌ、収率７６
％）得た。 融点：137 〜138 ℃（分解） MS(m/z) ：558(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm) ：8.11(1H,dd,J=10.0,5.
4Hz), 7.70(2H,d,J=8.1Hz), 7.59(2H,d,J=8.1Hz), 7.50
-7.45(3H,m), 7.39-7.32(1H,m), 7.27-7.16(2H,m), 6.8
3(1H,brt,J=5.5Hz), 3.63-3.56(2H,m), 3.53(3H,s), 3.
23(2H,t,J=6.5Hz),2.44(2H,brs), 1.70-1.66(2H,m), 1.
41-1.30(10H,m), 0.89(3H,t,J=6.6Hz)IR(KBr) ν(cm
-1) ：3249,2944,1735,1635,1552,1485,1309,1249,120
5,1166,846,756
【００３８】実施例６：ピペリジノ−２−［４−（２−
フルオロフェニル）フェニル］−３−（２−メトキシカ
ルボニルエチル）−６−フルオロキノリン−４−カルボ
キサミド［化合物（ＩＩ−ａ）；Ｒ2a＝ＣＨ3 ，Ｒ3-Ｒ
4 ＝（ＣＨ2 ）5 ］ 参考例２で得られた化合物（ＶＩ；Ｒ2a＝ＣＨ3 ）７．
００ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）、およびｎ−プロピルアミ
ンの代わりにピペリジン２．６７ｇ（３１．１ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例２に準じて処理し、標記化合物の結
晶を３．４５ｇ（６．７ｍｍｏｌ、収率４３％）得た。 融点：176 〜178 ℃（分解） MS(m/z) ：514(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm) ：8.15(1H,dd,J=9.2,5.4
Hz), 7.70(2H,dd,J=8.2,1.5Hz), 7.60(2H,d,J=8.2Hz),
7.53-7.46(2H,m), 7.39-7.32(2H,m), 7.28-7.16(2H,m),
4.07-4.02(1H,m), 3.83-3.82(1H,m), 3.59(3H,s), 3.2
8-3.17(3H,m), 3.09-2.99(1H,m), 2.64(1H,ddd,J=16.8,
11.7,5.0Hz), 2.32(1H,ddd,J=16.8,11.7,5.0Hz), 1.78-
1.50(4H,m), 1.28-1.24(2H,m)
フルオロフェニル）フェニル］−３−（２−メトキシカ
ルボニルエチル）−６−フルオロキノリン−４−カルボ
キサミド［化合物（ＩＩ−ａ）；Ｒ2a＝ＣＨ3 ，Ｒ3-Ｒ
4 ＝（ＣＨ2 ）5 ］ 参考例２で得られた化合物（ＶＩ；Ｒ2a＝ＣＨ3 ）７．
００ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）、およびｎ−プロピルアミ
ンの代わりにピペリジン２．６７ｇ（３１．１ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例２に準じて処理し、標記化合物の結
晶を３．４５ｇ（６．７ｍｍｏｌ、収率４３％）得た。 融点：176 〜178 ℃（分解） MS(m/z) ：514(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm) ：8.15(1H,dd,J=9.2,5.4
Hz), 7.70(2H,dd,J=8.2,1.5Hz), 7.60(2H,d,J=8.2Hz),
7.53-7.46(2H,m), 7.39-7.32(2H,m), 7.28-7.16(2H,m),
4.07-4.02(1H,m), 3.83-3.82(1H,m), 3.59(3H,s), 3.2
8-3.17(3H,m), 3.09-2.99(1H,m), 2.64(1H,ddd,J=16.8,
11.7,5.0Hz), 2.32(1H,ddd,J=16.8,11.7,5.0Hz), 1.78-
1.50(4H,m), 1.28-1.24(2H,m)
【００３９】実施例７：Ｎ−メチル−２−［４−（２−
フルオロフェニル）フェニル］−３−（２−カルボキシ
エチル）−６−フルオロキノリン−４−カルボキサミド
［化合物（ＩＩ−ｂ）；Ｒ3 ＝ＣＨ3 ，Ｒ4 ＝Ｈ］ 実施例１で得られた化合物６０５ｍｇ（１．３１ｍｍｏ
ｌ）をメタノール２０ｍｌに溶解し、これに１規定水酸
化ナトリウム水溶液１．９５ｍｌを加え、５０℃で４時
間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水３０ｍｌと１
規定塩酸３ｍｌを加えて酢酸エチル３０ｍｌで抽出し
た。有機層を飽和食塩水２０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下
留去して、標記化合物の結晶を５９０ｍｇ（１．３１ｍ
ｍｏｌ、収率１００％）得た。 融点：243 〜244 ℃（分解） MS(m/z) ：446(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3-CD3OD)δ(ppm) ：8.10(1H,dd,J=
9.2,5.4Hz), 7.71(2H,dd,J=8.2,1.4Hz), 7.60(2H,d,J=
8.2Hz), 7.55-7.43(3H,m), 7.41-7.35(1H,m), 7.26(1H,
ddd,J=7.5,7.5,1.2Hz), 7.19(1H,ddd,J=10.8,8.2,1.2H
z), 3.18(2H,t,J=7.7Hz), 3.11(3H,s), 2.41(2H,brt) IR(KBr) ν(cm -1) ：3420,2943,1706,1637,1561,148
3,1409,1180,843,761
フルオロフェニル）フェニル］−３−（２−カルボキシ
エチル）−６−フルオロキノリン−４−カルボキサミド
［化合物（ＩＩ−ｂ）；Ｒ3 ＝ＣＨ3 ，Ｒ4 ＝Ｈ］ 実施例１で得られた化合物６０５ｍｇ（１．３１ｍｍｏ
ｌ）をメタノール２０ｍｌに溶解し、これに１規定水酸
化ナトリウム水溶液１．９５ｍｌを加え、５０℃で４時
間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水３０ｍｌと１
規定塩酸３ｍｌを加えて酢酸エチル３０ｍｌで抽出し
た。有機層を飽和食塩水２０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下
留去して、標記化合物の結晶を５９０ｍｇ（１．３１ｍ
ｍｏｌ、収率１００％）得た。 融点：243 〜244 ℃（分解） MS(m/z) ：446(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3-CD3OD)δ(ppm) ：8.10(1H,dd,J=
9.2,5.4Hz), 7.71(2H,dd,J=8.2,1.4Hz), 7.60(2H,d,J=
8.2Hz), 7.55-7.43(3H,m), 7.41-7.35(1H,m), 7.26(1H,
ddd,J=7.5,7.5,1.2Hz), 7.19(1H,ddd,J=10.8,8.2,1.2H
z), 3.18(2H,t,J=7.7Hz), 3.11(3H,s), 2.41(2H,brt) IR(KBr) ν(cm -1) ：3420,2943,1706,1637,1561,148
3,1409,1180,843,761
【００４０】実施例８：Ｎ−ｎ−プロピル−２−［４−
（２−フルオロフェニル）フェニル］−３−（２−カル
ボキシエチル）−６−フルオロキノリン−４−カルボキ
サミド［化合物（ＩＩ−ｂ）；Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）2 ＣＨ
3 ，Ｒ4 ＝Ｈ］ 実施例２で得られた化合物９４５ｍｇ（１．９３ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例７に準じて処理し、標記化合物の結
晶を９２６ｍｇ（１．９３ｍｍｏｌ、収率１００％）得
た。 融点：220 〜221 ℃（分解） MS(m/z) ：474(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3-CD3OD)δ(ppm) ：8.10(1H,dd,J=
9.8,5.4Hz), 7.73(2H,dd,J=8.2,1.2Hz), 7.61(2H,d,J=
8.2Hz), 7.56-7.45(3H,m),7.42-7.35(1H,m),7.30-7.17
(2H,m), 3.52(2H,t,J=7.2Hz), 3.20(2H,t,J=8.1Hz), 2.
45(2H,brs), 1.80-1.68(2H,m), 1.06(3H,t,J=7.4Hz) IR(KBr) ν(cm -1) ：3285,2970,1708,1642,1547,149
4,1453,1235,837,758
（２−フルオロフェニル）フェニル］−３−（２−カル
ボキシエチル）−６−フルオロキノリン−４−カルボキ
サミド［化合物（ＩＩ−ｂ）；Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）2 ＣＨ
3 ，Ｒ4 ＝Ｈ］ 実施例２で得られた化合物９４５ｍｇ（１．９３ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例７に準じて処理し、標記化合物の結
晶を９２６ｍｇ（１．９３ｍｍｏｌ、収率１００％）得
た。 融点：220 〜221 ℃（分解） MS(m/z) ：474(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3-CD3OD)δ(ppm) ：8.10(1H,dd,J=
9.8,5.4Hz), 7.73(2H,dd,J=8.2,1.2Hz), 7.61(2H,d,J=
8.2Hz), 7.56-7.45(3H,m),7.42-7.35(1H,m),7.30-7.17
(2H,m), 3.52(2H,t,J=7.2Hz), 3.20(2H,t,J=8.1Hz), 2.
45(2H,brs), 1.80-1.68(2H,m), 1.06(3H,t,J=7.4Hz) IR(KBr) ν(cm -1) ：3285,2970,1708,1642,1547,149
4,1453,1235,837,758
【００４１】実施例９：Ｎ−ｎ−ブチル−２−［４−
（２−フルオロフェニル）フェニル］−３−（２−カル
ボキシエチル）−６−フルオロキノリン−４−カルボキ
サミド［化合物（ＩＩ−ｂ）；Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）3 ＣＨ
3 ，Ｒ4 ＝Ｈ］ 実施例３で得られた化合物５２８ｍｇ（１．０５ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例７に準じて処理し、標記化合物の結
晶を５１７ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ、収率１００％）得
た。 融点：238 〜240 ℃（分解） MS(m/z) ：488(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm) ：8.11(1H,dd,J=9.0,5.5
Hz), 7.67(2H,dd,J=8.3,1.5Hz), 7.56(2H,d,J=8.3Hz),
7.51-7.42(3H,m), 7.39-7.32(1H,m), 7.26-7.14(2H,m),
6.53(1H,brt,J=5.7Hz), 3.60-3.53(2H,m), 3.19(2H,t,
J=7.7Hz), 2.44(2H,brs), 1.70-1.60(2H,m), 1.50-1.40
(2H,m), 0.97(3H,t,J=7.3Hz) IR(KBr) ν(cm -1) ：3280,2993,1710,1642,1543,148
7,1455,1237,838,759
（２−フルオロフェニル）フェニル］−３−（２−カル
ボキシエチル）−６−フルオロキノリン−４−カルボキ
サミド［化合物（ＩＩ−ｂ）；Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）3 ＣＨ
3 ，Ｒ4 ＝Ｈ］ 実施例３で得られた化合物５２８ｍｇ（１．０５ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例７に準じて処理し、標記化合物の結
晶を５１７ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ、収率１００％）得
た。 融点：238 〜240 ℃（分解） MS(m/z) ：488(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm) ：8.11(1H,dd,J=9.0,5.5
Hz), 7.67(2H,dd,J=8.3,1.5Hz), 7.56(2H,d,J=8.3Hz),
7.51-7.42(3H,m), 7.39-7.32(1H,m), 7.26-7.14(2H,m),
6.53(1H,brt,J=5.7Hz), 3.60-3.53(2H,m), 3.19(2H,t,
J=7.7Hz), 2.44(2H,brs), 1.70-1.60(2H,m), 1.50-1.40
(2H,m), 0.97(3H,t,J=7.3Hz) IR(KBr) ν(cm -1) ：3280,2993,1710,1642,1543,148
7,1455,1237,838,759
【００４２】実施例１０：Ｎ−ｎ−ヘキシル−２−［４
−（２−フルオロフェニル）フェニル］−３−（２−カ
ルボキシエチル）−６−フルオロキノリン−４−カルボ
キサミド［化合物（ＩＩ−ｂ）；Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）5 Ｃ
Ｈ3 ，Ｒ4 ＝Ｈ］ 実施例４で得られた化合物４７６ｍｇ（０．９０ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例７に準じて処理し、標記化合物の結
晶を５１７ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ、収率９９％）得
た。 融点：217 〜218 ℃（分解） MS(m/z) ：516(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm) ：8.11(1H,dd,J=9.8,5.6
Hz), 7.68(2H,dd,J=8.3,1.5Hz), 7.56(2H,d,J=8.3Hz),
7.51-7.43(3H,m), 7.39-7.32(1H,m), 7.27-7.22(1H,m),
7.18(1H,ddd,J=10.8,8.2,1.2Hz), 6.53(1H,brt,J=5.8H
z), 3.60-3.53(2H,m), 3.19(2H,t,J=7.7Hz), 2.45(2H,b
rs), 1.71-1.62(2H,m), 1.43-1.26(6H,m),0.89(3H,t,J=
7.0Hz) IR(KBr) ν(cm -1) ：3280,2925,1703,1639,1543,149
0,1236,837,758
−（２−フルオロフェニル）フェニル］−３−（２−カ
ルボキシエチル）−６−フルオロキノリン−４−カルボ
キサミド［化合物（ＩＩ−ｂ）；Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）5 Ｃ
Ｈ3 ，Ｒ4 ＝Ｈ］ 実施例４で得られた化合物４７６ｍｇ（０．９０ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例７に準じて処理し、標記化合物の結
晶を５１７ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ、収率９９％）得
た。 融点：217 〜218 ℃（分解） MS(m/z) ：516(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm) ：8.11(1H,dd,J=9.8,5.6
Hz), 7.68(2H,dd,J=8.3,1.5Hz), 7.56(2H,d,J=8.3Hz),
7.51-7.43(3H,m), 7.39-7.32(1H,m), 7.27-7.22(1H,m),
7.18(1H,ddd,J=10.8,8.2,1.2Hz), 6.53(1H,brt,J=5.8H
z), 3.60-3.53(2H,m), 3.19(2H,t,J=7.7Hz), 2.45(2H,b
rs), 1.71-1.62(2H,m), 1.43-1.26(6H,m),0.89(3H,t,J=
7.0Hz) IR(KBr) ν(cm -1) ：3280,2925,1703,1639,1543,149
0,1236,837,758
【００４３】実施例１１：Ｎ−ｎ−オクチル−２−［４
−（２−フルオロフェニル）フェニル］−３−（２−カ
ルボキシエチル）−６−フルオロキノリン−４−カルボ
キサミド［化合物（ＩＩ−ｂ）；Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）7 Ｃ
Ｈ3 ，Ｒ4 ＝Ｈ］ 実施例５で得られた化合物２．７０ｇ（４．８３ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例７に準じて処理し、標記化合物の結
晶を２．６０ｇ（４．７８ｍｍｏｌ、収率９９％）得
た。 融点：201 〜202 ℃（分解） MS(m/z) ：544(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3-CD3OD)δ(ppm) ：8.09(1H,dd,J=
9.2,5.3Hz), 7.72(2H,dd,J=8.3,1.5Hz), 7.60(2H,d,J=
8.3Hz), 7.56-7.44(3H,m), 7.41-7.34(1H,m), 7.27(1H,
ddd,J=7.5,7.5,1.3Hz), 7.19(1H,ddd,J=10.8,8.2,1.2H
z), 3.54(2H,t,J=7.1Hz),3.19(2H,t,J=8.1Hz), 2.44(2
H,brs), 1.76-1.66(2H,m), 1.43-1.20(10H,m),0.90(3H,
t,J=6.8Hz) IR(KBr) ν(cm -1) ：3305,2930,1701,1645,1537,148
5,1359,1234,1197,838,759
−（２−フルオロフェニル）フェニル］−３−（２−カ
ルボキシエチル）−６−フルオロキノリン−４−カルボ
キサミド［化合物（ＩＩ−ｂ）；Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）7 Ｃ
Ｈ3 ，Ｒ4 ＝Ｈ］ 実施例５で得られた化合物２．７０ｇ（４．８３ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例７に準じて処理し、標記化合物の結
晶を２．６０ｇ（４．７８ｍｍｏｌ、収率９９％）得
た。 融点：201 〜202 ℃（分解） MS(m/z) ：544(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3-CD3OD)δ(ppm) ：8.09(1H,dd,J=
9.2,5.3Hz), 7.72(2H,dd,J=8.3,1.5Hz), 7.60(2H,d,J=
8.3Hz), 7.56-7.44(3H,m), 7.41-7.34(1H,m), 7.27(1H,
ddd,J=7.5,7.5,1.3Hz), 7.19(1H,ddd,J=10.8,8.2,1.2H
z), 3.54(2H,t,J=7.1Hz),3.19(2H,t,J=8.1Hz), 2.44(2
H,brs), 1.76-1.66(2H,m), 1.43-1.20(10H,m),0.90(3H,
t,J=6.8Hz) IR(KBr) ν(cm -1) ：3305,2930,1701,1645,1537,148
5,1359,1234,1197,838,759
【００４４】実施例１２：Ｎ−メチル−６，７−ジヒド
ロ−１０−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−
５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ
［１，２−ｂ］キノリン−８−カルボキサミド［化合物
（Ｉ−ａａ）；Ｒ3 ＝ＣＨ3 ，Ｒ4＝Ｈ］ 実施例７で得られた化合物９７３ｍｇ（２．１８ｍｍｏ
ｌ）をトリフルオロメタンスルホン酸９７ｍｌに溶解
し、１２０℃で５時間撹拌した。反応液を水６００ｍｌ
に注ぎ、炭酸ナトリウムを加えて中和した後、酢酸エチ
ル２００ｍｌで２回抽出した。有機層を水１５０ｍｌ、
飽和食塩水１５０ｍｌで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、標記化合物の結
晶を１４３ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ、収率１８％）得
た。 融点：240 〜241 ℃（分解） MS(m/z) ：428(M + )1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm) ：8.81(1H,brq,J=4.6H
z), 8.21(1H,dd,J=9.3,5.4Hz), 8.10(1H,d,J=8.1Hz),
8.00(1H,ddd,J=8.1,1.7,1.7Hz), 7.79(1H,s), 7.75(1H,
ddd,J=8.5,8.5,2.9Hz), 7.67(1H,ddd,J=7.8,7.8,1.7H
z), 7.54-7.36(3H,m),3.08(4H,brs), 2.95(3H,d,J=4.6H
z) IR(KBr) ν(cm -1) ：3224,3068,1670,1623,1556,149
6,1452,1353,1311,1236,829,754
ロ−１０−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−
５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ
［１，２−ｂ］キノリン−８−カルボキサミド［化合物
（Ｉ−ａａ）；Ｒ3 ＝ＣＨ3 ，Ｒ4＝Ｈ］ 実施例７で得られた化合物９７３ｍｇ（２．１８ｍｍｏ
ｌ）をトリフルオロメタンスルホン酸９７ｍｌに溶解
し、１２０℃で５時間撹拌した。反応液を水６００ｍｌ
に注ぎ、炭酸ナトリウムを加えて中和した後、酢酸エチ
ル２００ｍｌで２回抽出した。有機層を水１５０ｍｌ、
飽和食塩水１５０ｍｌで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、標記化合物の結
晶を１４３ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ、収率１８％）得
た。 融点：240 〜241 ℃（分解） MS(m/z) ：428(M + )1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm) ：8.81(1H,brq,J=4.6H
z), 8.21(1H,dd,J=9.3,5.4Hz), 8.10(1H,d,J=8.1Hz),
8.00(1H,ddd,J=8.1,1.7,1.7Hz), 7.79(1H,s), 7.75(1H,
ddd,J=8.5,8.5,2.9Hz), 7.67(1H,ddd,J=7.8,7.8,1.7H
z), 7.54-7.36(3H,m),3.08(4H,brs), 2.95(3H,d,J=4.6H
z) IR(KBr) ν(cm -1) ：3224,3068,1670,1623,1556,149
6,1452,1353,1311,1236,829,754
【００４５】実施例１３：Ｎ−ｎ−プロピル−６，７−
ジヒドロ−１０−フルオロ−３−（２−フルオロフェニ
ル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプ
タ［１，２−ｂ］キノリン−８−カルボキサミド［化合
物（Ｉ−ａａ−１）；Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）2 ＣＨ3 ，Ｒ4
＝Ｈ］ 実施例８で得られた化合物８２３ｍｇ（１．７３ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例１２に準じて処理し、標記化合物の
結晶を１１８ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ、収率１５％）得
た。 融点：184 〜185 ℃（分解） MS(m/z) ：456(M + )1 H-NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm) ：8.17(1H,dd,J=9.3,5.4
Hz), 8.09(1H,d,J=8.2Hz), 7.96(1H,ddd,J=8.2,1.8,1.8
Hz), 7.90(1H,s), 7.58-7.37(4H,m), 7.31-7.18(2H,m),
3.54(2H,brs), 3.22-3.10(4H,m), 1.80-1.68(2H,m),
1.06(3H,t,J=7.4Hz) IR(KBr) ν(cm -1) ：3280,2970,1685,1639,1553,1498,
1356,1295,1218,839,758
ジヒドロ−１０−フルオロ−３−（２−フルオロフェニ
ル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプ
タ［１，２−ｂ］キノリン−８−カルボキサミド［化合
物（Ｉ−ａａ−１）；Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）2 ＣＨ3 ，Ｒ4
＝Ｈ］ 実施例８で得られた化合物８２３ｍｇ（１．７３ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例１２に準じて処理し、標記化合物の
結晶を１１８ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ、収率１５％）得
た。 融点：184 〜185 ℃（分解） MS(m/z) ：456(M + )1 H-NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm) ：8.17(1H,dd,J=9.3,5.4
Hz), 8.09(1H,d,J=8.2Hz), 7.96(1H,ddd,J=8.2,1.8,1.8
Hz), 7.90(1H,s), 7.58-7.37(4H,m), 7.31-7.18(2H,m),
3.54(2H,brs), 3.22-3.10(4H,m), 1.80-1.68(2H,m),
1.06(3H,t,J=7.4Hz) IR(KBr) ν(cm -1) ：3280,2970,1685,1639,1553,1498,
1356,1295,1218,839,758
【００４６】実施例１４：Ｎ−ｎ−ブチル−６，７−ジ
ヒドロ−１０−フルオロ−３−（２−フルオロフェニ
ル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプ
タ［１，２−ｂ］キノリン−８−カルボキサミド［化合
物（Ｉ−ａａ−２）；Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）3 ＣＨ3 ，Ｒ4
＝Ｈ］ 実施例９で得られた化合物６６７ｍｇ（１．３７ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例１２に準じて処理し、標記化合物の
結晶を１２１ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ、収率１９％）得
た。 融点：243 〜244 ℃（分解） MS(m/z) ：470(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm) ：8.13(1H,dd,J=9.0,5.3
Hz), 8.07(1H,d,J=8.1Hz), 7.91(1H,ddd,J=8.1,1.8,1.8
Hz), 7.86(1H,s),7.69(1H,dd,J=8.2,1.5Hz), 7.60-7.34
(3H,m), 7.29-7.15(2H,m), 6.29(1H,brt,J=5.7Hz), 3.6
2-3.56(2H,m), 3.18(2H,brt,J=5.8Hz), 3.05(2H,brs),
1.73-1.62(2H,m), 1.51-1.42(2H,m), 0.99(3H,t,J=7.3H
z) IR(KBr) ν(cm -1) ：3280,2960,1682,1639,1553,149
7,1346,1286,839,758
ヒドロ−１０−フルオロ−３−（２−フルオロフェニ
ル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプ
タ［１，２−ｂ］キノリン−８−カルボキサミド［化合
物（Ｉ−ａａ−２）；Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）3 ＣＨ3 ，Ｒ4
＝Ｈ］ 実施例９で得られた化合物６６７ｍｇ（１．３７ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例１２に準じて処理し、標記化合物の
結晶を１２１ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ、収率１９％）得
た。 融点：243 〜244 ℃（分解） MS(m/z) ：470(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm) ：8.13(1H,dd,J=9.0,5.3
Hz), 8.07(1H,d,J=8.1Hz), 7.91(1H,ddd,J=8.1,1.8,1.8
Hz), 7.86(1H,s),7.69(1H,dd,J=8.2,1.5Hz), 7.60-7.34
(3H,m), 7.29-7.15(2H,m), 6.29(1H,brt,J=5.7Hz), 3.6
2-3.56(2H,m), 3.18(2H,brt,J=5.8Hz), 3.05(2H,brs),
1.73-1.62(2H,m), 1.51-1.42(2H,m), 0.99(3H,t,J=7.3H
z) IR(KBr) ν(cm -1) ：3280,2960,1682,1639,1553,149
7,1346,1286,839,758
【００４７】実施例１５：Ｎ−ｎ−ヘキシル−６，７−
ジヒドロ−１０−フルオロ−３−（２−フルオロフェニ
ル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプ
タ［１，２−ｂ］キノリン−８−カルボキサミド［化合
物（Ｉ−ａａ−３）；Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）5 ＣＨ3 ，Ｒ4
＝Ｈ］ 実施例１０で得られた化合物７００ｍｇ（１．３６ｍｍ
ｏｌ）を用い、実施例１２に準じて処理し、標記化合物
の結晶を８９ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ、収率１３％）得
た。 融点：205 〜206 ℃（分解） MS(m/z) ：498(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm) ：8.17(1H,dd,J=9.1,5.2
Hz), 8.09(1H,d,J=8.2Hz), 7.92(1H,ddd,J=8.2,1.8,1.8
Hz), 7.89(1H,s), 7.54-7.35(4H,m), 7.29-7.16(2H,m),
6.08(1H,brt,J=5.8Hz), 3.65-3.58(2H,m), 3.22(2H,br
t,J=5.8Hz), 3.09(2H,brs), 1.75-1.65(2H,m), 1.49-1.
29(6H,m), 0.92(3H,t,J=7.1Hz) IR(KBr) ν(cm -1) ：3285,2930,1682,1638,1554,149
7,1355,1236,1187,840,759
ジヒドロ−１０−フルオロ−３−（２−フルオロフェニ
ル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプ
タ［１，２−ｂ］キノリン−８−カルボキサミド［化合
物（Ｉ−ａａ−３）；Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）5 ＣＨ3 ，Ｒ4
＝Ｈ］ 実施例１０で得られた化合物７００ｍｇ（１．３６ｍｍ
ｏｌ）を用い、実施例１２に準じて処理し、標記化合物
の結晶を８９ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ、収率１３％）得
た。 融点：205 〜206 ℃（分解） MS(m/z) ：498(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm) ：8.17(1H,dd,J=9.1,5.2
Hz), 8.09(1H,d,J=8.2Hz), 7.92(1H,ddd,J=8.2,1.8,1.8
Hz), 7.89(1H,s), 7.54-7.35(4H,m), 7.29-7.16(2H,m),
6.08(1H,brt,J=5.8Hz), 3.65-3.58(2H,m), 3.22(2H,br
t,J=5.8Hz), 3.09(2H,brs), 1.75-1.65(2H,m), 1.49-1.
29(6H,m), 0.92(3H,t,J=7.1Hz) IR(KBr) ν(cm -1) ：3285,2930,1682,1638,1554,149
7,1355,1236,1187,840,759
【００４８】実施例１６：Ｎ−ｎ−オクチル−６，７−
ジヒドロ−１０−フルオロ−３−（２−フルオロフェニ
ル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプ
タ［１，２−ｂ］キノリン−８−カルボキサミド［化合
物（Ｉ−ａａ−４）；Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）7 ＣＨ3 ，Ｒ4
＝Ｈ］ 実施例１１で得られた化合物５００ｍｇ（０．９２ｍｍ
ｏｌ）を用い、実施例１２に準じて処理し、標記化合物
の結晶を７５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、収率１６％）得
た。 融点：181 〜182 ℃（分解） MS(m/z) ：526(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm) ：8.16(1H,dd,J=9.1,5.5
Hz), 8.10(1H,d,J=8.0Hz), 7.92(1H,d,J=8.0Hz), 7.90
(1H,s), 7.56-7.44(2H,m), 7.40-7.36(1H,m), 7.29-7.1
7(2H,m), 6.08(1H,brt,J=5.8Hz), 3.62(2H,q,J=6.6Hz),
3.22(2H,brt,J=5.8Hz), 3.09(2H,brs), 1.73-1.62(2H,
m), 1.43-1.23(10H,m), 0.89(3H,brt,J=6.6Hz) IR(KBr) ν(cm -1) ：3271,2927,1672,1637,1552,149
4,1448,1353,1309,1234,833,756
ジヒドロ−１０−フルオロ−３−（２−フルオロフェニ
ル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプ
タ［１，２−ｂ］キノリン−８−カルボキサミド［化合
物（Ｉ−ａａ−４）；Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）7 ＣＨ3 ，Ｒ4
＝Ｈ］ 実施例１１で得られた化合物５００ｍｇ（０．９２ｍｍ
ｏｌ）を用い、実施例１２に準じて処理し、標記化合物
の結晶を７５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、収率１６％）得
た。 融点：181 〜182 ℃（分解） MS(m/z) ：526(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm) ：8.16(1H,dd,J=9.1,5.5
Hz), 8.10(1H,d,J=8.0Hz), 7.92(1H,d,J=8.0Hz), 7.90
(1H,s), 7.56-7.44(2H,m), 7.40-7.36(1H,m), 7.29-7.1
7(2H,m), 6.08(1H,brt,J=5.8Hz), 3.62(2H,q,J=6.6Hz),
3.22(2H,brt,J=5.8Hz), 3.09(2H,brs), 1.73-1.62(2H,
m), 1.43-1.23(10H,m), 0.89(3H,brt,J=6.6Hz) IR(KBr) ν(cm -1) ：3271,2927,1672,1637,1552,149
4,1448,1353,1309,1234,833,756
【００４９】実施例１７：ピペリジノ−６，７−ジヒド
ロ−１０−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−
５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ
［１，２−ｂ］キノリン−８−カルボキサミド［化合物
（Ｉ−ａａ）；Ｒ3 −Ｒ4 ＝（ＣＨ 2 ）5 ］ 実施例６で得られた化合物５００ｍｇ（０．９２ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例１２に準じて処理し、標記化合物の
結晶を７５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、収率１６％）得
た。 融点：228 〜229 ℃（分解） MS(m/z) ：482(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm) ：8.20(1H,dd,J=9.2,5.4
Hz), 8.13(1H,d,J=8.6Hz), 7.96-7.92(2H,m), 7.56-7.4
6(2H,m), 7.42-7.32(2H,m), 7.29-7.16(2H,m), 4.02-3.
86(2H,m), 3.22-3.14(5H,m), 3.13-2.95(1H,m), 1.81-
1.73(4H,m), 1.50-1.43(2H,m)
ロ−１０−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−
５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ
［１，２−ｂ］キノリン−８−カルボキサミド［化合物
（Ｉ−ａａ）；Ｒ3 −Ｒ4 ＝（ＣＨ 2 ）5 ］ 実施例６で得られた化合物５００ｍｇ（０．９２ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例１２に準じて処理し、標記化合物の
結晶を７５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、収率１６％）得
た。 融点：228 〜229 ℃（分解） MS(m/z) ：482(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm) ：8.20(1H,dd,J=9.2,5.4
Hz), 8.13(1H,d,J=8.6Hz), 7.96-7.92(2H,m), 7.56-7.4
6(2H,m), 7.42-7.32(2H,m), 7.29-7.16(2H,m), 4.02-3.
86(2H,m), 3.22-3.14(5H,m), 3.13-2.95(1H,m), 1.81-
1.73(4H,m), 1.50-1.43(2H,m)
【００５０】実施例１８：Ｎ−メチル−６，７−ジヒド
ロ−１０−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−
５−ヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ
［１，２−ｂ］キノリン−８−カルボキサミド［化合物
（Ｉ−ｂ）；Ｒ3 ＝ＣＨ3 ，Ｒ 4 ＝Ｈ］ 実施例１２で得られた化合物６４ｍｇ（０．１５ｍｍｏ
ｌ）をメタノール６ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリ
ウム５．７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を加えて室温で１
時間撹拌した。反応液にアセトン１ｍｌを加え、３０分
撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。水３０ｍｌを加え
て酢酸エチル２０ｍｌで２回抽出し、有機層を飽和食塩
水３０ｍｌで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
乾燥剤を濾別し溶媒を減圧下留去した後、標記化合物の
結晶を６５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、収率１００％）得
た。 融点：232 〜234 ℃（分解） MS(m/z) ：430(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3-CD3OD)δ(ppm) ：8.15(1H,dd,J=
9.2,5.3Hz), 7.86(1H,d,J=7.9Hz), 7.76(1H,brs), 7.71
(1H,d,J=7.9Hz), 7.58-7.34(4H,m), 7.27(1H,ddd,J=7.
5,7.5,1.3Hz), 7.20(1H,ddd,J=10.9,8.2,1.2Hz), 4.82
(1H,brs), 3.12(3H,s),2.90-2.58(3H,m), 2.32-2.13(1
H,m)
ロ−１０−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−
５−ヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ
［１，２−ｂ］キノリン−８−カルボキサミド［化合物
（Ｉ−ｂ）；Ｒ3 ＝ＣＨ3 ，Ｒ 4 ＝Ｈ］ 実施例１２で得られた化合物６４ｍｇ（０．１５ｍｍｏ
ｌ）をメタノール６ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリ
ウム５．７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を加えて室温で１
時間撹拌した。反応液にアセトン１ｍｌを加え、３０分
撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。水３０ｍｌを加え
て酢酸エチル２０ｍｌで２回抽出し、有機層を飽和食塩
水３０ｍｌで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
乾燥剤を濾別し溶媒を減圧下留去した後、標記化合物の
結晶を６５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、収率１００％）得
た。 融点：232 〜234 ℃（分解） MS(m/z) ：430(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3-CD3OD)δ(ppm) ：8.15(1H,dd,J=
9.2,5.3Hz), 7.86(1H,d,J=7.9Hz), 7.76(1H,brs), 7.71
(1H,d,J=7.9Hz), 7.58-7.34(4H,m), 7.27(1H,ddd,J=7.
5,7.5,1.3Hz), 7.20(1H,ddd,J=10.9,8.2,1.2Hz), 4.82
(1H,brs), 3.12(3H,s),2.90-2.58(3H,m), 2.32-2.13(1
H,m)
【００５１】実施例１９：Ｎ−ｎ−プロピル−６，７−
ジヒドロ−１０−フルオロ−３−（２−フルオロフェニ
ル）−５−ヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロ
ヘプタ［１，２−ｂ］キノリン−８−カルボキサミド
［化合物（Ｉ−ｂ）；Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）2 ＣＨ3 ，Ｒ4
＝Ｈ］ 実施例１３で得られた化合物４７ｍｇ（０．１０ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例１８に準じて処理し、標記化合物の
結晶を４８ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ、収率１００％）得
た。 融点：208 〜209 ℃（分解） MS(m/z) ：458(M + )1 H-NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm) ：8.12(1H,dd,J=9.1,5.3
Hz), 7.82(1H,d,J=7.9Hz), 7.65-7.60(2H,m), 7.52-7.1
1(6H,m), 4.81(1H,brs), 3.55(2H,brt,J=6.7Hz),2.75-
2.51(2H,m), 1.78-1.73 (2H,m) 1.38-1.22(2H,m), 1.09
(3H,t,J=7.5Hz)
ジヒドロ−１０−フルオロ−３−（２−フルオロフェニ
ル）−５−ヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロ
ヘプタ［１，２−ｂ］キノリン−８−カルボキサミド
［化合物（Ｉ−ｂ）；Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）2 ＣＨ3 ，Ｒ4
＝Ｈ］ 実施例１３で得られた化合物４７ｍｇ（０．１０ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例１８に準じて処理し、標記化合物の
結晶を４８ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ、収率１００％）得
た。 融点：208 〜209 ℃（分解） MS(m/z) ：458(M + )1 H-NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm) ：8.12(1H,dd,J=9.1,5.3
Hz), 7.82(1H,d,J=7.9Hz), 7.65-7.60(2H,m), 7.52-7.1
1(6H,m), 4.81(1H,brs), 3.55(2H,brt,J=6.7Hz),2.75-
2.51(2H,m), 1.78-1.73 (2H,m) 1.38-1.22(2H,m), 1.09
(3H,t,J=7.5Hz)
【００５２】実施例２０：Ｎ−ｎ−ブチル−６，７−ジ
ヒドロ−１０−フルオロ−３−（２−フルオロフェニ
ル）−５−ヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロ
ヘプタ［１，２−ｂ］キノリン−８−カルボキサミド
［化合物（Ｉ−ｂ−１）；Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）3 ＣＨ3 ，
Ｒ4 ＝Ｈ］ 実施例１４で得られた化合物７０ｍｇ（０．１５ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例１８に準じて処理し、標記化合物の
結晶を７２ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、収率１００％）得
た。 融点：207 〜209 ℃（分解） MS(m/z) ：472(M + )1 H-NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm) ：8.14(1H,dd,J=9.1,5.3
Hz), 7.83(1H,d,J=7.8Hz), 7.67-7.63(2H,m), 7.52-7.3
4(4H,m), 7.27-7.14(2H,m), 4.83(1H,brs), 3.57(2H,br
t,J=6.2Hz), 2.85-2.54(3H,m), 2.35-2.19(1H,m), 1.77
-1.66(2H,m), 1.57-1.45(2H,m), 1.03(3H,t,J=7.3Hz)
ヒドロ−１０−フルオロ−３−（２−フルオロフェニ
ル）−５−ヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロ
ヘプタ［１，２−ｂ］キノリン−８−カルボキサミド
［化合物（Ｉ−ｂ−１）；Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）3 ＣＨ3 ，
Ｒ4 ＝Ｈ］ 実施例１４で得られた化合物７０ｍｇ（０．１５ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例１８に準じて処理し、標記化合物の
結晶を７２ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、収率１００％）得
た。 融点：207 〜209 ℃（分解） MS(m/z) ：472(M + )1 H-NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm) ：8.14(1H,dd,J=9.1,5.3
Hz), 7.83(1H,d,J=7.8Hz), 7.67-7.63(2H,m), 7.52-7.3
4(4H,m), 7.27-7.14(2H,m), 4.83(1H,brs), 3.57(2H,br
t,J=6.2Hz), 2.85-2.54(3H,m), 2.35-2.19(1H,m), 1.77
-1.66(2H,m), 1.57-1.45(2H,m), 1.03(3H,t,J=7.3Hz)
【００５３】実施例２１：Ｎ−ｎ−ヘキシル−６，７−
ジヒドロ−１０−フルオロ−３−（２−フルオロフェニ
ル）−５−ヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロ
ヘプタ［１，２−ｂ］キノリン−８−カルボキサミド
［化合物（Ｉ−ｂ）；Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）5 ＣＨ3 ，Ｒ4
＝Ｈ］ 実施例１５で得られた化合物４５ｍｇ（０．０９ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例１８に準じて処理し、標記化合物の
結晶を４２ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ、収率９３％）得
た。 融点：196 〜198 ℃（分解） MS(m/z) ：500(M + )1 H-NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm) ：8.13(1H,dd,J=9.1,5.2
Hz), 7.79(1H,d,J=7.8Hz), 7.70-7.33(6H,m), 7.23-7.1
4(2H,m), 4.74(1H,brs), 3.57(2H,brt,J=6.3Hz),2.85-
2.55(3H,m), 2.40-2.15(1H,m), 1.80-1.74(2H,m), 1.55
-1.24(6H,m), 0.94(3H,t,J=7.5Hz)
ジヒドロ−１０−フルオロ−３−（２−フルオロフェニ
ル）−５−ヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロ
ヘプタ［１，２−ｂ］キノリン−８−カルボキサミド
［化合物（Ｉ−ｂ）；Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）5 ＣＨ3 ，Ｒ4
＝Ｈ］ 実施例１５で得られた化合物４５ｍｇ（０．０９ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例１８に準じて処理し、標記化合物の
結晶を４２ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ、収率９３％）得
た。 融点：196 〜198 ℃（分解） MS(m/z) ：500(M + )1 H-NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm) ：8.13(1H,dd,J=9.1,5.2
Hz), 7.79(1H,d,J=7.8Hz), 7.70-7.33(6H,m), 7.23-7.1
4(2H,m), 4.74(1H,brs), 3.57(2H,brt,J=6.3Hz),2.85-
2.55(3H,m), 2.40-2.15(1H,m), 1.80-1.74(2H,m), 1.55
-1.24(6H,m), 0.94(3H,t,J=7.5Hz)
【００５４】実施例２２：Ｎ−ｎ−オクチル−６，７−
ジヒドロ−１０−フルオロ−３−（２−フルオロフェニ
ル）−５−ヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロ
ヘプタ［１，２−ｂ］キノリン−８−カルボキサミド
［化合物（Ｉ−ｂ−２）；Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）7 ＣＨ3 ，
Ｒ4 ＝Ｈ］ 実施例１６で得られた化合物１１７ｍｇ（０．２２ｍｍ
ｏｌ）を用い、実施例１８に準じて処理し、標記化合物
の結晶を１２０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ、収率１００
％）得た。 融点：175 〜176 ℃（分解） MS(m/z) ：528(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3-CD3OD)δ(ppm) ：8.15(1H,dd,J=
9.1,5.4Hz), 7.87(1H,d,J=8.0Hz), 7.71(1H,d,J=8.0H
z), 7.59-7.36(5H,m), 7.30-7.17(2H,m), 4.89(1H,br
s), 3.56(2H,brt), 2.90-2.61(3H,m), 2.55(1H,brs),
1.76-1.70(2H,m), 1.55-1.27(10H,m), 0.91-0.88(3H,m)
ジヒドロ−１０−フルオロ−３−（２−フルオロフェニ
ル）−５−ヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロ
ヘプタ［１，２−ｂ］キノリン−８−カルボキサミド
［化合物（Ｉ−ｂ−２）；Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）7 ＣＨ3 ，
Ｒ4 ＝Ｈ］ 実施例１６で得られた化合物１１７ｍｇ（０．２２ｍｍ
ｏｌ）を用い、実施例１８に準じて処理し、標記化合物
の結晶を１２０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ、収率１００
％）得た。 融点：175 〜176 ℃（分解） MS(m/z) ：528(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3-CD3OD)δ(ppm) ：8.15(1H,dd,J=
9.1,5.4Hz), 7.87(1H,d,J=8.0Hz), 7.71(1H,d,J=8.0H
z), 7.59-7.36(5H,m), 7.30-7.17(2H,m), 4.89(1H,br
s), 3.56(2H,brt), 2.90-2.61(3H,m), 2.55(1H,brs),
1.76-1.70(2H,m), 1.55-1.27(10H,m), 0.91-0.88(3H,m)
【００５５】実施例２３：Ｎ−メチル−６，７−ジヒド
ロ−１０−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−
５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］キ
ノリン−８−カルボキサミド［化合物（Ｉ−ｃ）；Ｒ3
＝ＣＨ3 ，Ｒ4 ＝Ｈ］ 実施例１８で得られた化合物６４ｍｇ（０．１５ｍｍｏ
ｌ）を酢酸１．２ｍｌに溶解し、無水酢酸１．２ｍｌと
５７％ヨウ化水素酸２．４ｍｌを加えて１００℃で３時
間撹拌した。反応液に水２０ｍｌと１０％チオ硫酸ナト
リウム水溶液１０ｍｌを加え、室温で３０分撹拌した
後、炭酸水素ナトリウムで中和した。酢酸エチル２０ｍ
ｌで２回抽出し、有機層を飽和食塩水２０ｍｌで洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、
溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝８：１）で精
製し、標記化合物の結晶を４７ｍｇ（０．１１ｍｍｏ
ｌ、収率７６％）得た。 融点：240 〜241 ℃（分解） MS(m/z) ：414(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm) ：8.13(1H,dd,J=9.1,5.5
Hz), 7.86(1H,d,J=7.9Hz), 7.62(1H,ddd,J=7.9,1.6,1.6
Hz), 7.53-7.31(5H,m), 7.26-7.14(2H,m), 6.10(1H,br
q,J=4.9Hz), 3.12(3H,d,J=4.9Hz), 2.72-2.61(4H,m),
2.30-2.23(2H,m)IR(KBr) ν(cm -1) ：3269,2941,163
9,1550,1494,1452,1406,1238,1174,835,754
ロ−１０−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−
５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］キ
ノリン−８−カルボキサミド［化合物（Ｉ−ｃ）；Ｒ3
＝ＣＨ3 ，Ｒ4 ＝Ｈ］ 実施例１８で得られた化合物６４ｍｇ（０．１５ｍｍｏ
ｌ）を酢酸１．２ｍｌに溶解し、無水酢酸１．２ｍｌと
５７％ヨウ化水素酸２．４ｍｌを加えて１００℃で３時
間撹拌した。反応液に水２０ｍｌと１０％チオ硫酸ナト
リウム水溶液１０ｍｌを加え、室温で３０分撹拌した
後、炭酸水素ナトリウムで中和した。酢酸エチル２０ｍ
ｌで２回抽出し、有機層を飽和食塩水２０ｍｌで洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、
溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝８：１）で精
製し、標記化合物の結晶を４７ｍｇ（０．１１ｍｍｏ
ｌ、収率７６％）得た。 融点：240 〜241 ℃（分解） MS(m/z) ：414(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm) ：8.13(1H,dd,J=9.1,5.5
Hz), 7.86(1H,d,J=7.9Hz), 7.62(1H,ddd,J=7.9,1.6,1.6
Hz), 7.53-7.31(5H,m), 7.26-7.14(2H,m), 6.10(1H,br
q,J=4.9Hz), 3.12(3H,d,J=4.9Hz), 2.72-2.61(4H,m),
2.30-2.23(2H,m)IR(KBr) ν(cm -1) ：3269,2941,163
9,1550,1494,1452,1406,1238,1174,835,754
【００５６】実施例２４：Ｎ−ｎ−プロピル−６，７−
ジヒドロ−１０−フルオロ−３−（２−フルオロフェニ
ル）−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−
ｂ］キノリン−８−カルボキサミド［化合物（Ｉ−ｃ−
１）；Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）2 ＣＨ 3 ，Ｒ4 ＝Ｈ］ 実施例１９で得られた化合物４８ｍｇ（０．１０ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例２３に準じて処理し、標記化合物の
結晶を３０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ、収率６５％）得
た。 融点：209 〜212 ℃（分解） MS(m/z) ：442(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm) ：8.16(1H,dd,J=10.0,5.
5Hz), 7.88(1H,d,J=7.9Hz), 7.63(1H,ddd,J=7.9,1.6,1.
6Hz), 7.54-7.45(4H,m), 7.42-7.31(1H,m), 7.27-7.15
(2H,m), 6.03(1H,brt,J=5.8Hz), 3.60-3.54(2H,m), 2.7
5(2H,t,J=6.9Hz),2.66(2H,t,J=7.0Hz), 2.31-2.24(2H,
m), 1.79-1.66(2H,m), 1.05(3H,t,J=7.4Hz)IR(KBr)
ν(cm -1) ：3280,2890,1640,1543,1496,1455,1352,123
7,1176,835,754
ジヒドロ−１０−フルオロ−３−（２−フルオロフェニ
ル）−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−
ｂ］キノリン−８−カルボキサミド［化合物（Ｉ−ｃ−
１）；Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）2 ＣＨ 3 ，Ｒ4 ＝Ｈ］ 実施例１９で得られた化合物４８ｍｇ（０．１０ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例２３に準じて処理し、標記化合物の
結晶を３０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ、収率６５％）得
た。 融点：209 〜212 ℃（分解） MS(m/z) ：442(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm) ：8.16(1H,dd,J=10.0,5.
5Hz), 7.88(1H,d,J=7.9Hz), 7.63(1H,ddd,J=7.9,1.6,1.
6Hz), 7.54-7.45(4H,m), 7.42-7.31(1H,m), 7.27-7.15
(2H,m), 6.03(1H,brt,J=5.8Hz), 3.60-3.54(2H,m), 2.7
5(2H,t,J=6.9Hz),2.66(2H,t,J=7.0Hz), 2.31-2.24(2H,
m), 1.79-1.66(2H,m), 1.05(3H,t,J=7.4Hz)IR(KBr)
ν(cm -1) ：3280,2890,1640,1543,1496,1455,1352,123
7,1176,835,754
【００５７】実施例２５：Ｎ−ｎ−ブチル−６，７−ジ
ヒドロ−１０−フルオロ−３−（２−フルオロフェニ
ル）−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−
ｂ］キノリン−８−カルボキサミド［化合物（Ｉ−ｃ−
２）；Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）3 ＣＨ3，Ｒ4 ＝Ｈ］ 実施例２０で得られた化合物４２ｍｇ（０．０９ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例２３に準じて処理し、標記化合物の
結晶を３１ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ、収率７６％）得
た。 融点：201 〜203 ℃（分解） MS(m/z) ：456(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm) ：8.19(1H,dd,J=10.0,5.
5Hz), 7.88(1H,d,J=7.9Hz), 7.63(1H,ddd,J=7.9,1.5,1.
5Hz), 7.54-7.46(4H,m), 7.39-7.31(1H,m), 7.27-7.15
(2H,m), 5.94(1H,brt,J=6.0Hz), 3.66-3.59(2H,m), 2.7
4(2H,t,J=6.8Hz),2.67(2H,t,J=6.9Hz), 2.35-2.25(2H,
m), 1.75-1.65(2H,m), 1.53-1.42(2H,m), 1.01(3H,t,J=
7.3Hz) IR(KBr) ν(cm -1) ：3280,2935,1640,1551,1497,145
5,1353,1238,1177,834,758
ヒドロ−１０−フルオロ−３−（２−フルオロフェニ
ル）−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−
ｂ］キノリン−８−カルボキサミド［化合物（Ｉ−ｃ−
２）；Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）3 ＣＨ3，Ｒ4 ＝Ｈ］ 実施例２０で得られた化合物４２ｍｇ（０．０９ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例２３に準じて処理し、標記化合物の
結晶を３１ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ、収率７６％）得
た。 融点：201 〜203 ℃（分解） MS(m/z) ：456(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm) ：8.19(1H,dd,J=10.0,5.
5Hz), 7.88(1H,d,J=7.9Hz), 7.63(1H,ddd,J=7.9,1.5,1.
5Hz), 7.54-7.46(4H,m), 7.39-7.31(1H,m), 7.27-7.15
(2H,m), 5.94(1H,brt,J=6.0Hz), 3.66-3.59(2H,m), 2.7
4(2H,t,J=6.8Hz),2.67(2H,t,J=6.9Hz), 2.35-2.25(2H,
m), 1.75-1.65(2H,m), 1.53-1.42(2H,m), 1.01(3H,t,J=
7.3Hz) IR(KBr) ν(cm -1) ：3280,2935,1640,1551,1497,145
5,1353,1238,1177,834,758
【００５８】実施例２６：Ｎ−ｎ−ヘキシル−６，７−
ジヒドロ−１０−フルオロ−３−（２−フルオロフェニ
ル）−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−
ｂ］キノリン−８−カルボキサミド［化合物（Ｉ−ｃ−
３）；Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）5 ＣＨ 3 ，Ｒ4 ＝Ｈ］ 実施例２１で得られた化合物５４ｍｇ（０．１２ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例２３に準じて処理し、標記化合物の
結晶を４１ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ、収率７８％）得
た。 融点：191 〜194 ℃（分解） MS(m/z) ：484(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm) ：8.17(1H,dd,J=10.1,5.
5Hz), 7.88(1H,d,J=7.9Hz), 7.63(1H,ddd,J=7.9,1.5,1.
5Hz), 7.54-7.45(4H,m), 7.39-7.31(1H,m), 7.27-7.15
(2H,m), 5.97(1H,brt,J=5.8Hz), 3.65-3.58(2H,m), 2.7
5(2H,t,J=6.8Hz),2.67(2H,t,J=7.0Hz), 2.32-2.20(2H,
m), 1.74-1.65(2H,m), 1.47-1.33(6H,m), 0.92(3H,t,J=
7.0Hz) IR(KBr) ν(cm -1) ：3280,2830,1640,1548,1497,145
4,1353,1237,1177,838,752
ジヒドロ−１０−フルオロ−３−（２−フルオロフェニ
ル）−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−
ｂ］キノリン−８−カルボキサミド［化合物（Ｉ−ｃ−
３）；Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）5 ＣＨ 3 ，Ｒ4 ＝Ｈ］ 実施例２１で得られた化合物５４ｍｇ（０．１２ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例２３に準じて処理し、標記化合物の
結晶を４１ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ、収率７８％）得
た。 融点：191 〜194 ℃（分解） MS(m/z) ：484(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm) ：8.17(1H,dd,J=10.1,5.
5Hz), 7.88(1H,d,J=7.9Hz), 7.63(1H,ddd,J=7.9,1.5,1.
5Hz), 7.54-7.45(4H,m), 7.39-7.31(1H,m), 7.27-7.15
(2H,m), 5.97(1H,brt,J=5.8Hz), 3.65-3.58(2H,m), 2.7
5(2H,t,J=6.8Hz),2.67(2H,t,J=7.0Hz), 2.32-2.20(2H,
m), 1.74-1.65(2H,m), 1.47-1.33(6H,m), 0.92(3H,t,J=
7.0Hz) IR(KBr) ν(cm -1) ：3280,2830,1640,1548,1497,145
4,1353,1237,1177,838,752
【００５９】実施例２７：Ｎ−ｎ−オクチル−６，７−
ジヒドロ−１０−フルオロ−３−（２−フルオロフェニ
ル）−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−
ｂ］キノリン−８−カルボキサミド［化合物（Ｉ−ｃ−
４）；Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）7 ＣＨ 3 ，Ｒ4 ＝Ｈ］ 実施例２２で得られた化合物８９ｍｇ（０．１７ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例２３に準じて処理し、標記化合物の
結晶を６２ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、収率７２％）得
た。 融点：149 〜150 ℃（分解） MS(m/z) ：512(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm) ：8.16(1H,dd,J=10.1,5.
4Hz), 7.87(1H,d,J=7.9Hz), 7.63(1H,d,J=7.9Hz), 7.53
-7.44(4H,m),7.38-7.31(1H,m),7.26-7.15(2H,m),6.01(1
H,brt,J=5.7Hz), 3.59(2H,brq,J=6.9Hz), 2.76-2.64(4
H,m), 2.31-2.24(2H,m), 1.73-1.58(m,2H), 1.52-1.15
(10H,m), 0.91-0.87(3H,m) IR(KBr) ν(cm -1) ：3265,2929,1637,1542,1494,1450,
1350,1236,1174,833,750
ジヒドロ−１０−フルオロ−３−（２−フルオロフェニ
ル）−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−
ｂ］キノリン−８−カルボキサミド［化合物（Ｉ−ｃ−
４）；Ｒ3 ＝（ＣＨ2 ）7 ＣＨ 3 ，Ｒ4 ＝Ｈ］ 実施例２２で得られた化合物８９ｍｇ（０．１７ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例２３に準じて処理し、標記化合物の
結晶を６２ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、収率７２％）得
た。 融点：149 〜150 ℃（分解） MS(m/z) ：512(M + )1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm) ：8.16(1H,dd,J=10.1,5.
4Hz), 7.87(1H,d,J=7.9Hz), 7.63(1H,d,J=7.9Hz), 7.53
-7.44(4H,m),7.38-7.31(1H,m),7.26-7.15(2H,m),6.01(1
H,brt,J=5.7Hz), 3.59(2H,brq,J=6.9Hz), 2.76-2.64(4
H,m), 2.31-2.24(2H,m), 1.73-1.58(m,2H), 1.52-1.15
(10H,m), 0.91-0.87(3H,m) IR(KBr) ν(cm -1) ：3265,2929,1637,1542,1494,1450,
1350,1236,1174,833,750
【００６０】実施例２８：２−［４−（２−フルオロフ
ェニル）フェニル］−３−（２−メトキシカルボニルエ
チル）−４−ヒドロキシメチル−６−フルオロキノリン
［化合物（ＩＩ−ｃ）；Ｒ2a＝ＣＨ3 ］ 参考例２で得られた化合物（ＶＩ；Ｒ2a＝ＣＨ3 ）２．
００ｇ（４．４７ｍｍｏｌ）をトルエン６０ｍｌに懸濁
し、これにジメチルホルムアミド０．６ｍｌと、塩化チ
オニル２．１２ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）を加え、５５℃
で２．５時間攪拌した。反応液に水５０ｍｌを加えて分
液し、有機層を飽和食塩水３０ｍｌで二回洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を
減圧下留去した後、残渣にテトラヒドロフラン４０ｍｌ
を加えて溶解した。氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム
０．３４ｇ（８．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５
時間攪拌した。反応液に水４０ｍｌと１Ｍ塩酸水４０ｍ
ｌを加え、クロロホルム３０ｍｌで三回抽出した後、有
機層を飽和食塩水３０ｍｌで二回洗浄した。、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エ
チル＝１６：１）により精製し、標記化合物の結晶を
１．４６ｇ（３．３５ｍｍｏｌ、収率７５％）得た。 融点 ：189 〜192 ℃(dec.) MS(m/z) ：433( M+ )1 H-NMR(300Mz,CDCl3) δ(ppm) ： 8.11(1H,dd,J=9.2,5.
6Hz), 7.90(1H,dd,J=10.4,2.7Hz), 7.75-7.65(2H,m),
7.65-7.42(4H,m), 7.40-7.30(1H,m), 7.30-7.10(2H,m),
5.18(2H,d,J=5.8Hz), 3.55(3H,s), 3.35(2H,t,J=7.2H
z), 3.26(1H,t,J=5.9Hz), 2.46(2H,t,J=7.2Hz) IR(KBr) ν(cm -1) ：3453,1735,1487,1450,1292,1242,
1191,1033,858,748
ェニル）フェニル］−３−（２−メトキシカルボニルエ
チル）−４−ヒドロキシメチル−６−フルオロキノリン
［化合物（ＩＩ−ｃ）；Ｒ2a＝ＣＨ3 ］ 参考例２で得られた化合物（ＶＩ；Ｒ2a＝ＣＨ3 ）２．
００ｇ（４．４７ｍｍｏｌ）をトルエン６０ｍｌに懸濁
し、これにジメチルホルムアミド０．６ｍｌと、塩化チ
オニル２．１２ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）を加え、５５℃
で２．５時間攪拌した。反応液に水５０ｍｌを加えて分
液し、有機層を飽和食塩水３０ｍｌで二回洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を
減圧下留去した後、残渣にテトラヒドロフラン４０ｍｌ
を加えて溶解した。氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム
０．３４ｇ（８．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５
時間攪拌した。反応液に水４０ｍｌと１Ｍ塩酸水４０ｍ
ｌを加え、クロロホルム３０ｍｌで三回抽出した後、有
機層を飽和食塩水３０ｍｌで二回洗浄した。、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エ
チル＝１６：１）により精製し、標記化合物の結晶を
１．４６ｇ（３．３５ｍｍｏｌ、収率７５％）得た。 融点 ：189 〜192 ℃(dec.) MS(m/z) ：433( M+ )1 H-NMR(300Mz,CDCl3) δ(ppm) ： 8.11(1H,dd,J=9.2,5.
6Hz), 7.90(1H,dd,J=10.4,2.7Hz), 7.75-7.65(2H,m),
7.65-7.42(4H,m), 7.40-7.30(1H,m), 7.30-7.10(2H,m),
5.18(2H,d,J=5.8Hz), 3.55(3H,s), 3.35(2H,t,J=7.2H
z), 3.26(1H,t,J=5.9Hz), 2.46(2H,t,J=7.2Hz) IR(KBr) ν(cm -1) ：3453,1735,1487,1450,1292,1242,
1191,1033,858,748
【００６１】実施例２９：２−［４−（２−フルオロフ
ェニル）フェニル］−３−（２−メトキシカルボニルエ
チル）−４−クロロメチル−６−フルオロキノリン［化
合物（ＩＩ−ｄ）；Ｒ2a＝ＣＨ3 ，Ｚa ＝Ｃｌ］ 実施例２８で得られた化合物（ＩＩ−ｃ；Ｒ2a＝Ｃ
Ｈ3 ）１．２６ｇ（２．９１ｍｍｏｌ）をエチレンジク
ロリド２５ｍｌに懸濁し、これに氷冷下で塩化チオニル
０．６９ｇ（５．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間
攪拌した。反応液に水２０ｍｌを加え、炭酸水素ナトリ
ウムで中和後、分液した。有機層を飽和食塩水２０ｍｌ
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を
濾別し、溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム）により精製
し、標記化合物の結晶を１．３１ｇ（２．８８ｍｍｏ
ｌ、収率９９％）得た。 融点 ：129 〜131 ℃(dec.) MS(m/z) ：451( M+ ,35Cl), 453( M+ ,37Cl)1 H-NMR(300Mz,CDCl3) δ(ppm) ：8.16(1H,dd,J=9.2,5.6
Hz), 7.80-7.75(3H,m),7.60-7.45(4H,m), 7.45-7.30(1
H,m), 7.30-7.10(2H,m), 5.09(2H,s), 3.62(3H,s), 3.3
5-3.20(2H,m), 2.58-2.48(2H,m) IR(KBr) ν(cm -1) ：2991,1730,1622,1485,1450,1371,
1294,1195,1122,848,763,719
ェニル）フェニル］−３−（２−メトキシカルボニルエ
チル）−４−クロロメチル−６−フルオロキノリン［化
合物（ＩＩ−ｄ）；Ｒ2a＝ＣＨ3 ，Ｚa ＝Ｃｌ］ 実施例２８で得られた化合物（ＩＩ−ｃ；Ｒ2a＝Ｃ
Ｈ3 ）１．２６ｇ（２．９１ｍｍｏｌ）をエチレンジク
ロリド２５ｍｌに懸濁し、これに氷冷下で塩化チオニル
０．６９ｇ（５．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間
攪拌した。反応液に水２０ｍｌを加え、炭酸水素ナトリ
ウムで中和後、分液した。有機層を飽和食塩水２０ｍｌ
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を
濾別し、溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム）により精製
し、標記化合物の結晶を１．３１ｇ（２．８８ｍｍｏ
ｌ、収率９９％）得た。 融点 ：129 〜131 ℃(dec.) MS(m/z) ：451( M+ ,35Cl), 453( M+ ,37Cl)1 H-NMR(300Mz,CDCl3) δ(ppm) ：8.16(1H,dd,J=9.2,5.6
Hz), 7.80-7.75(3H,m),7.60-7.45(4H,m), 7.45-7.30(1
H,m), 7.30-7.10(2H,m), 5.09(2H,s), 3.62(3H,s), 3.3
5-3.20(2H,m), 2.58-2.48(2H,m) IR(KBr) ν(cm -1) ：2991,1730,1622,1485,1450,1371,
1294,1195,1122,848,763,719
【００６２】実施例３０：２−［４−（２−フルオロフ
ェニル）フェニル］−３−（２−カルボキシエチル）−
４−ヒドロキシメチル−６−フルオロキノリン［化合物
（ＩＩ−ｅ）］ 実施例２８で得られた化合物（ＩＩ−ｃ；Ｒ2a＝Ｃ
Ｈ3 ）１．５０ｇ（３．５０ｍｍｏｌ）をメタノール７
５．０ｍｌに懸濁し、これに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶
液５．２ｍｌ（５．２０ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で３
時間攪拌した。反応液に水３００ｍｌと１Ｍ塩酸水６
０．０ｍｌを加え、酢酸エチル３００ｍｌで３回抽出し
た。有機層を飽和食塩水２００ｍｌで洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧
下留去して、標記化合物の結晶を１．４３ｇ（３．４７
ｍｍｏｌ、収率９９％）得た。 融点 ：186 〜189 ℃(dec.) MS(m/z) ：419( M+ )1 H-NMR(300Mz,DMSO-d6) δ(ppm) ： 8.15-7.95(2H,m),
7.80-7.55(6H,m), 7.55-7.41(1H,m), 7.40-7.30(2H,m),
4.99(2H,s), 3.11(2H,brt,J=8.2Hz), 2.41(2H,brt,J=
8.2Hz) IR(KBr) ν(cm -1) ：3444,2974,1685,1623,1487,1454,
1352,1296,1217,1006,842,759
ェニル）フェニル］−３−（２−カルボキシエチル）−
４−ヒドロキシメチル−６−フルオロキノリン［化合物
（ＩＩ−ｅ）］ 実施例２８で得られた化合物（ＩＩ−ｃ；Ｒ2a＝Ｃ
Ｈ3 ）１．５０ｇ（３．５０ｍｍｏｌ）をメタノール７
５．０ｍｌに懸濁し、これに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶
液５．２ｍｌ（５．２０ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で３
時間攪拌した。反応液に水３００ｍｌと１Ｍ塩酸水６
０．０ｍｌを加え、酢酸エチル３００ｍｌで３回抽出し
た。有機層を飽和食塩水２００ｍｌで洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧
下留去して、標記化合物の結晶を１．４３ｇ（３．４７
ｍｍｏｌ、収率９９％）得た。 融点 ：186 〜189 ℃(dec.) MS(m/z) ：419( M+ )1 H-NMR(300Mz,DMSO-d6) δ(ppm) ： 8.15-7.95(2H,m),
7.80-7.55(6H,m), 7.55-7.41(1H,m), 7.40-7.30(2H,m),
4.99(2H,s), 3.11(2H,brt,J=8.2Hz), 2.41(2H,brt,J=
8.2Hz) IR(KBr) ν(cm -1) ：3444,2974,1685,1623,1487,1454,
1352,1296,1217,1006,842,759
【００６３】実施例３１：２−［４−（２−フルオロフ
ェニル）フェニル］−３−（２−カルボキシエチル）−
４−クロロメチル−６−フルオロキノリン［化合物（Ｉ
Ｉ−ｆ）；Ｚa ＝Ｃｌ］ 実施例２９で得られた化合物（ＩＩ−ｄ；Ｒ2a＝ＣＨ3,
Ｚa ＝Ｃｌ）７００ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）を酢酸２
８．０ｍｌに溶解し、これに濃塩酸７．０ｍｌを加え、
５５℃で２時間攪拌した。反応液に水３００ｍｌを加
え、炭酸水素ナトリウムで中和後、酢酸エチル２００ｍ
ｌで３回抽出した。有機層を飽和食塩水１５０ｍｌで洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別
し、溶媒を減圧下留去して、標記化合物の結晶を６６７
ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ、収率９８％）得た。 融点 ：194 〜197 ℃(dec.) MS(m/z) ：437(M + ,35Cl), 439(M + ,37Cl)1 H-NMR(300Mz,CDCl3) δ(ppm) ：8.13(1H,dd,J=9.2,5.6
Hz), 7.79(1H,dd,J=10.2,2.6Hz), 7.73(2H,dd,J=7.6,0.
8Hz), 7.58(2H,d,J=8.1Hz), 7.50-7.33(1H,m),7.31-7.1
0(2H,m), 5.14(2H,s), 3.29(2H,brt,J=8.2Hz), 2.51(2
H,brt,J=8.2Hz)IR(KBr) ν(cm -1) ：3448,3076,2945,1
710,1625,1502,1483,1340,1240,1201,1008,833,761
ェニル）フェニル］−３−（２−カルボキシエチル）−
４−クロロメチル−６−フルオロキノリン［化合物（Ｉ
Ｉ−ｆ）；Ｚa ＝Ｃｌ］ 実施例２９で得られた化合物（ＩＩ−ｄ；Ｒ2a＝ＣＨ3,
Ｚa ＝Ｃｌ）７００ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）を酢酸２
８．０ｍｌに溶解し、これに濃塩酸７．０ｍｌを加え、
５５℃で２時間攪拌した。反応液に水３００ｍｌを加
え、炭酸水素ナトリウムで中和後、酢酸エチル２００ｍ
ｌで３回抽出した。有機層を飽和食塩水１５０ｍｌで洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別
し、溶媒を減圧下留去して、標記化合物の結晶を６６７
ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ、収率９８％）得た。 融点 ：194 〜197 ℃(dec.) MS(m/z) ：437(M + ,35Cl), 439(M + ,37Cl)1 H-NMR(300Mz,CDCl3) δ(ppm) ：8.13(1H,dd,J=9.2,5.6
Hz), 7.79(1H,dd,J=10.2,2.6Hz), 7.73(2H,dd,J=7.6,0.
8Hz), 7.58(2H,d,J=8.1Hz), 7.50-7.33(1H,m),7.31-7.1
0(2H,m), 5.14(2H,s), 3.29(2H,brt,J=8.2Hz), 2.51(2
H,brt,J=8.2Hz)IR(KBr) ν(cm -1) ：3448,3076,2945,1
710,1625,1502,1483,1340,1240,1201,1008,833,761
【００６４】実施例３２；６，７−ジヒドロ−１０−フ
ルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−
８−クロロメチル−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプ
タ［１，２−ｂ］キノリン［化合物（Ｉ−ａｂ）；Ｚa
＝Ｃｌ］ 実施例３１で得られた化合物（ＩＩ−ｆ；Ｚa ＝Ｃｌ）
８８０ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）をトリフルオロメタン
スルホン酸４４．０ｍｌに溶解し、１３０℃で２時間攪
拌した。反応液を水５００ｍｌに注ぎ、炭酸ナトリウム
で中和後、酢酸エチル２００ｍｌで３回抽出した。有機
層を水１５０ｍｌで２回、飽和食塩水１５０ｍｌで一回
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾
別し、溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝１０：
１）により精製し、標記化合物の結晶を５８０ｍｇ
（１．４４ｍｍｏｌ、収率７２％）得た。 融点 ：214 〜216 ℃(dec.) MS(m/z) ：419( M+ ,35Cl), 421( M+ ,37Cl)1 H-NMR(300Mz,CDCl3) δ(ppm) ：8.20(1H,dd,J=9.2,5.6
Hz), 8.12(1H,dd,J=7.8,0.4Hz), 7.94(1H,dt,J=8.1,1.8
Hz), 7.91(1H,brt,J=2.7Hz), 7.72(1H,dd,J=10.0,2.6H
z), 7.60-7.45(2H,m), 7.45-7.30(1H,m), 7.30-7.10(2
H,m), 5.05(2H,s),3.40-3.36(2H,m), 3.15-3.11(2H,m) IR(KBr) ν(cm -1) ：3423, 3068,1676,1622,1504,148
3,1352,1236,1197,1124,831,754
ルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−
８−クロロメチル−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプ
タ［１，２−ｂ］キノリン［化合物（Ｉ−ａｂ）；Ｚa
＝Ｃｌ］ 実施例３１で得られた化合物（ＩＩ−ｆ；Ｚa ＝Ｃｌ）
８８０ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）をトリフルオロメタン
スルホン酸４４．０ｍｌに溶解し、１３０℃で２時間攪
拌した。反応液を水５００ｍｌに注ぎ、炭酸ナトリウム
で中和後、酢酸エチル２００ｍｌで３回抽出した。有機
層を水１５０ｍｌで２回、飽和食塩水１５０ｍｌで一回
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾
別し、溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝１０：
１）により精製し、標記化合物の結晶を５８０ｍｇ
（１．４４ｍｍｏｌ、収率７２％）得た。 融点 ：214 〜216 ℃(dec.) MS(m/z) ：419( M+ ,35Cl), 421( M+ ,37Cl)1 H-NMR(300Mz,CDCl3) δ(ppm) ：8.20(1H,dd,J=9.2,5.6
Hz), 8.12(1H,dd,J=7.8,0.4Hz), 7.94(1H,dt,J=8.1,1.8
Hz), 7.91(1H,brt,J=2.7Hz), 7.72(1H,dd,J=10.0,2.6H
z), 7.60-7.45(2H,m), 7.45-7.30(1H,m), 7.30-7.10(2
H,m), 5.05(2H,s),3.40-3.36(2H,m), 3.15-3.11(2H,m) IR(KBr) ν(cm -1) ：3423, 3068,1676,1622,1504,148
3,1352,1236,1197,1124,831,754
【００６５】実施例３３：６，７−ジヒドロ−１０−フ
ルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−
８−ヒドロキシメチル−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロ
ヘプタ［１，２−ｂ］キノリン［化合物（Ｉ−ａｃ）］ 実施例３２で得られた化合物（Ｉ−ａｂ；Ｚa ＝Ｃｌ）
３５０ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）を酢酸１７．５ｍｌに
懸濁し、酢酸ナトリウム５２７ｍｇ（６．４２ｍｍｏ
ｌ）を加えて１１０℃で２２時間攪拌した。反応液に水
２００ｍｌを加え、炭酸水素ナトリウムで中和後、酢酸
エチル１００ｍｌで２回抽出した。有機層を水１１０ｍ
ｌで２回、飽和食塩水１００ｍｌで１回洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減
圧下留去した後、残渣をメタノール１６ｍｌに懸濁し、
１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．８５ｍｌ（０．８５ｍ
ｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹袢した。反応液に水１
００ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した
後、有機層を飽和食塩水５０ｍｌで３回洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減
圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（トルエン：酢酸エチル＝１：１）により精製
し、標記化合物の結晶を３２３ｍｇ（０．８１ｍｍｏ
ｌ、収率９７％）得た。 融点 ：208 〜211 ℃(dec.) MS(m/z) ：401(M + )1 H-NMR(300Mz,CDCl3) δ(ppm) ：8.17(1H,dd,J=9.2,5.6
Hz), 8.12(1H,d,J=8.0Hz), 7.93(1H,dt,J=8.1,1.8Hz),
7.88(1H,brt,J=1.5Hz), 7.81(1H,dd,J=10.3,2.7Hz), 7.
60-7.45(2H,m), 7.45-7.30(1H,m), 7.30-7.10(2H,m),
5.21(2H,s), 3.43-3.35(2H,m), 3.15-3.00(2H,m), 2.02
(1H,brs) IR(KBr) ν(cm -1) ：3421,3053,1668,1625,1504,1481,
1369,1230,1191,1022,828,752
ルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−
８−ヒドロキシメチル−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロ
ヘプタ［１，２−ｂ］キノリン［化合物（Ｉ−ａｃ）］ 実施例３２で得られた化合物（Ｉ−ａｂ；Ｚa ＝Ｃｌ）
３５０ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）を酢酸１７．５ｍｌに
懸濁し、酢酸ナトリウム５２７ｍｇ（６．４２ｍｍｏ
ｌ）を加えて１１０℃で２２時間攪拌した。反応液に水
２００ｍｌを加え、炭酸水素ナトリウムで中和後、酢酸
エチル１００ｍｌで２回抽出した。有機層を水１１０ｍ
ｌで２回、飽和食塩水１００ｍｌで１回洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減
圧下留去した後、残渣をメタノール１６ｍｌに懸濁し、
１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．８５ｍｌ（０．８５ｍ
ｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹袢した。反応液に水１
００ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した
後、有機層を飽和食塩水５０ｍｌで３回洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減
圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（トルエン：酢酸エチル＝１：１）により精製
し、標記化合物の結晶を３２３ｍｇ（０．８１ｍｍｏ
ｌ、収率９７％）得た。 融点 ：208 〜211 ℃(dec.) MS(m/z) ：401(M + )1 H-NMR(300Mz,CDCl3) δ(ppm) ：8.17(1H,dd,J=9.2,5.6
Hz), 8.12(1H,d,J=8.0Hz), 7.93(1H,dt,J=8.1,1.8Hz),
7.88(1H,brt,J=1.5Hz), 7.81(1H,dd,J=10.3,2.7Hz), 7.
60-7.45(2H,m), 7.45-7.30(1H,m), 7.30-7.10(2H,m),
5.21(2H,s), 3.43-3.35(2H,m), 3.15-3.00(2H,m), 2.02
(1H,brs) IR(KBr) ν(cm -1) ：3421,3053,1668,1625,1504,1481,
1369,1230,1191,1022,828,752
【００６６】実施例３４；６，７−ジヒドロ−１０−フ
ルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−
８−ヒドロキシメチル−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロ
ヘプタ［１，２−ｂ］キノリン［化合物（Ｉ−ａｃ）］ 実施例３０で得られた化合物（ＩＩ−ｅ）６１０ｍｇ
（１．４５ｍｍｏｌ）をトリフルオロメタンスルホン酸
６１．０ｍｌに溶解し、１３０℃で２０時間攪拌した。
反応液を水６００ｍｌに注ぎ、炭酸ナトリウムで中和
後、酢酸エチル２５０ｍｌで３回抽出した。有機層を水
２００ｍｌで１回、飽和食塩水２００ｍｌで２回洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別
し、溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝５：１）
により精製し、標記化合物の結晶を７８ｍｇ（０．１９
ｍｍｏｌ、収率１３％）得た。
ルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−
８−ヒドロキシメチル−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロ
ヘプタ［１，２−ｂ］キノリン［化合物（Ｉ−ａｃ）］ 実施例３０で得られた化合物（ＩＩ−ｅ）６１０ｍｇ
（１．４５ｍｍｏｌ）をトリフルオロメタンスルホン酸
６１．０ｍｌに溶解し、１３０℃で２０時間攪拌した。
反応液を水６００ｍｌに注ぎ、炭酸ナトリウムで中和
後、酢酸エチル２５０ｍｌで３回抽出した。有機層を水
２００ｍｌで１回、飽和食塩水２００ｍｌで２回洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別
し、溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝５：１）
により精製し、標記化合物の結晶を７８ｍｇ（０．１９
ｍｍｏｌ、収率１３％）得た。
【００６７】実施例３５：６，７−ジヒドロ−１０−フ
ルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−
８−ホルミル−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ
［１，２−ｂ］キノリン［化合物（Ｉ−ｄ）］ 実施例３３または実施例３４で得られた化合物（Ｉ−ａ
ｃ）２００ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホ
キシド６．０ｍｌに溶解し、無水酢酸０．２４ｍｌ
（２．４９ｍｍｏｌ）を加えて室温で１７時間攪拌し
た。反応液に、氷冷下でメタノール１．０ｍｌを加えて
２時間攪拌した後、水２０ｍｌを加えて酢酸エチル６０
ｍｌで抽出した。有機層を水２０ｍｌで３回、飽和食塩
水２０ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢
酸エチル＝１０：１）により精製し、標記化合物の結晶
を１８０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ、収率９０％）得た。 融点 ：185 〜189 ℃(dec.) MS(m/z) ：399(M + )1 H-NMR(300Mz,CDCl3) δ(ppm) ：11.02(1H,s), 8.32-8.
20(2H,m), 8.15(1H,d,J=8.1Hz), 7.96(1H,dt,J=8.1,1.8
Hz), 7.92(1H,brt,J=1.5Hz), 7.60-7.50(2H,m),7.45-7.
30(1H,m), 7.30-7.15(2H,m), 5.66(2H,s), 3.60-3.50(2
H,m), 3.20-3.15(2H,m) IR(KBr) ν(cm -1) ：3442,1692,1676,1623,1496,1452,
1348,1236,1207,833,754
ルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−
８−ホルミル−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ
［１，２−ｂ］キノリン［化合物（Ｉ−ｄ）］ 実施例３３または実施例３４で得られた化合物（Ｉ−ａ
ｃ）２００ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホ
キシド６．０ｍｌに溶解し、無水酢酸０．２４ｍｌ
（２．４９ｍｍｏｌ）を加えて室温で１７時間攪拌し
た。反応液に、氷冷下でメタノール１．０ｍｌを加えて
２時間攪拌した後、水２０ｍｌを加えて酢酸エチル６０
ｍｌで抽出した。有機層を水２０ｍｌで３回、飽和食塩
水２０ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢
酸エチル＝１０：１）により精製し、標記化合物の結晶
を１８０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ、収率９０％）得た。 融点 ：185 〜189 ℃(dec.) MS(m/z) ：399(M + )1 H-NMR(300Mz,CDCl3) δ(ppm) ：11.02(1H,s), 8.32-8.
20(2H,m), 8.15(1H,d,J=8.1Hz), 7.96(1H,dt,J=8.1,1.8
Hz), 7.92(1H,brt,J=1.5Hz), 7.60-7.50(2H,m),7.45-7.
30(1H,m), 7.30-7.15(2H,m), 5.66(2H,s), 3.60-3.50(2
H,m), 3.20-3.15(2H,m) IR(KBr) ν(cm -1) ：3442,1692,1676,1623,1496,1452,
1348,1236,1207,833,754
【００６８】実施例３６：６，７−ジヒドロ−１０−フ
ルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−
５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］キ
ノリン−８−カルボン酸［化合物（Ｉ−ｅ）］ 実施例３５で得られた化合物（Ｉ−ｄ）８０ｍｇ（０．
２００ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド８．０ｍｌに
溶解し、８７％亜塩素酸８３ｍｇ（０．８００ｍｍｏ
ｌ）と水１．０ｍｌを加えて室温で２時間攪拌した。反
応液に１Ｍ塩酸水１．０ｍｌと水２０ｍｌを加えて酢酸
エチル２０ｍｌで３回抽出した。有機層を水２０ｍｌで
２回、飽和食塩水２０ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留
去して標記化合物の結晶を８１ｍｇ（０．１９５ｍｍｏ
ｌ、収率９８％）得た。 融点：285 〜290 ℃(dec.) MS(m/z) ：415( M+ )1 H-NMR(300Mz,DMSO-d6) δ(ppm) ：8.21(1H,dd,J=9.2,
5.6Hz), 8.10(1H,d,J=8.2Hz), 7.99(1H,dt,J=8.2,1.7H
z), 7.80-7.73(2H,m), 7.67(1H,dt,J=1.7,7.9Hz),7.57
(1H,dd,J=9.8,1.8Hz), 7.52-7.47(1H,m), 7.42-7.35(2
H,m), 3.16-3.07(4H,m) IR(KBr) ν(cm -1) ：3473,3076,1717,1695,1627,1502,
1479,1454,1361,1228,1190,1112,837,761
ルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−
５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］キ
ノリン−８−カルボン酸［化合物（Ｉ−ｅ）］ 実施例３５で得られた化合物（Ｉ−ｄ）８０ｍｇ（０．
２００ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド８．０ｍｌに
溶解し、８７％亜塩素酸８３ｍｇ（０．８００ｍｍｏ
ｌ）と水１．０ｍｌを加えて室温で２時間攪拌した。反
応液に１Ｍ塩酸水１．０ｍｌと水２０ｍｌを加えて酢酸
エチル２０ｍｌで３回抽出した。有機層を水２０ｍｌで
２回、飽和食塩水２０ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留
去して標記化合物の結晶を８１ｍｇ（０．１９５ｍｍｏ
ｌ、収率９８％）得た。 融点：285 〜290 ℃(dec.) MS(m/z) ：415( M+ )1 H-NMR(300Mz,DMSO-d6) δ(ppm) ：8.21(1H,dd,J=9.2,
5.6Hz), 8.10(1H,d,J=8.2Hz), 7.99(1H,dt,J=8.2,1.7H
z), 7.80-7.73(2H,m), 7.67(1H,dt,J=1.7,7.9Hz),7.57
(1H,dd,J=9.8,1.8Hz), 7.52-7.47(1H,m), 7.42-7.35(2
H,m), 3.16-3.07(4H,m) IR(KBr) ν(cm -1) ：3473,3076,1717,1695,1627,1502,
1479,1454,1361,1228,1190,1112,837,761
【００６９】実施例３７：６，７−ジヒドロ−１０−フ
ルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−
５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］キ
ノリン−８−カルボン酸［化合物（Ｉ−ｅ）］ 実施例３３で得られた化合物（Ｉ−ａｃ）１６０ｍｇ
（０．３９９ｍｍｏｌ）をアセトン６．４ｍｌに懸濁
し、これに氷冷下で無水クロム酸０．３２ｇ（３．１９
ｍｍｏｌ）を硫酸０．３ｍｌと水１．０ｍｌに溶解して
加え、１．５時間攪拌した。イソプロパノール５．０ｍ
ｌを加えて、更に氷冷下３０分間攪拌後、水４０ｍｌを
加えて酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。有機層を水
５０ｍｌで１回、飽和食塩水５０ｍｌで２回洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒
を減圧下留去して標記化合物の結晶を１６４ｍｇ（０．
３９５ｍｍｏｌ、収率９９％）得た。
ルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−
５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］キ
ノリン−８−カルボン酸［化合物（Ｉ−ｅ）］ 実施例３３で得られた化合物（Ｉ−ａｃ）１６０ｍｇ
（０．３９９ｍｍｏｌ）をアセトン６．４ｍｌに懸濁
し、これに氷冷下で無水クロム酸０．３２ｇ（３．１９
ｍｍｏｌ）を硫酸０．３ｍｌと水１．０ｍｌに溶解して
加え、１．５時間攪拌した。イソプロパノール５．０ｍ
ｌを加えて、更に氷冷下３０分間攪拌後、水４０ｍｌを
加えて酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。有機層を水
５０ｍｌで１回、飽和食塩水５０ｍｌで２回洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒
を減圧下留去して標記化合物の結晶を１６４ｍｇ（０．
３９５ｍｍｏｌ、収率９９％）得た。
【００７０】実施例３８：６，７−ジヒドロ−１０−フ
ルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−
５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］キ
ノリン−８−カルボン酸メチル［化合物（Ｉ−ｆ；Ｒ5
＝ＣＨ3 ）］ 実施例３６および実施例３７で得られた化合物（Ｉ−
ｅ）８１ｍｇ（０．１９５ｍｍｏｌ）をアセトン８．１
ｍｌに懸濁し、炭酸カリウム４０ｍｇ（０．２９ｍｍｏ
ｌ）とヨウ化メチル８２ｍｇ（０．５９０ｍｍｏｌ）を
加えて４５℃で５時間攪拌した。反応液に、１Ｍ塩酸水
１．０ｍｌと水３０ｍｌを加えて酢酸エチル２０ｍｌで
３回抽出した。有機層を水２０ｍｌで３回、飽和食塩水
２０ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸
エチル＝２０：１）により精製し、標記化合物の結晶を
６４ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ、収率７７％）得た。 融点 ：209 〜212 ℃(dec.) MS(m/z) ：429( M+ )1 H-NMR(300Mz,CDCl3) δ(ppm) ：8.20(1H,dd,J=9.2,5.5
Hz), 8.14(1H,dd,J=7.9,0.4Hz), 8.00-7.90(2H,m), 7.6
0-7.50(2H,m), 7.45(1H,dd,J=9.5,2.7Hz), 7.43-7.30(1
H,m), 7.30-7.15(2H,m), 4.13(3H,s), 3.25-3.10(4H,m) IR(KBr) ν(cm -1) ：3446,3043,2956,1735,1685,1625,
1584,1496,1373,1292,1213,1188,833,750
ルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−
５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］キ
ノリン−８−カルボン酸メチル［化合物（Ｉ−ｆ；Ｒ5
＝ＣＨ3 ）］ 実施例３６および実施例３７で得られた化合物（Ｉ−
ｅ）８１ｍｇ（０．１９５ｍｍｏｌ）をアセトン８．１
ｍｌに懸濁し、炭酸カリウム４０ｍｇ（０．２９ｍｍｏ
ｌ）とヨウ化メチル８２ｍｇ（０．５９０ｍｍｏｌ）を
加えて４５℃で５時間攪拌した。反応液に、１Ｍ塩酸水
１．０ｍｌと水３０ｍｌを加えて酢酸エチル２０ｍｌで
３回抽出した。有機層を水２０ｍｌで３回、飽和食塩水
２０ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸
エチル＝２０：１）により精製し、標記化合物の結晶を
６４ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ、収率７７％）得た。 融点 ：209 〜212 ℃(dec.) MS(m/z) ：429( M+ )1 H-NMR(300Mz,CDCl3) δ(ppm) ：8.20(1H,dd,J=9.2,5.5
Hz), 8.14(1H,dd,J=7.9,0.4Hz), 8.00-7.90(2H,m), 7.6
0-7.50(2H,m), 7.45(1H,dd,J=9.5,2.7Hz), 7.43-7.30(1
H,m), 7.30-7.15(2H,m), 4.13(3H,s), 3.25-3.10(4H,m) IR(KBr) ν(cm -1) ：3446,3043,2956,1735,1685,1625,
1584,1496,1373,1292,1213,1188,833,750
【００７１】実施例３９：６，７−ジヒドロ−１０−フ
ルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−５−ヒドロキ
シ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−
ｂ］キノリン−８−カルボン酸メチル［化合物（Ｉ−
ｇ；Ｒ5 ＝ＣＨ3 ）］ 実施例３８で得られた化合物（Ｉ−ｆ；Ｒ5 ＝ＣＨ3 ）
７０ｍｇ（０．１６０ｍｍｏｌ）をメタノール７．０ｍ
ｌに懸濁し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム１３ｍｇ
（０．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。
反応液にアセトン２．０ｍｌを加えて室温で２．５時間
攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に水１５ｍｌ
と１Ｍ塩酸水２ｍｌを加え、酢酸エチル２０ｍｌで２回
抽出した。有機層を水１０ｍｌで２回、飽和食塩水１０
ｍｌで３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチ
ル＝２０：１）により精製し、標記化合物の結晶を６６
ｍｇ（０．１５０ｍｍｏｌ、収率９４％）得た。 融点 ：259 〜263 ℃(dec.) MS(m/z) ：431( M+ )1 H-NMR(300Mz,CDCl3-CF3CO2D) δ(ppm) ：8.45(1H,dd,J
=9.4,4.6Hz), 7.90-7.55(5H,m), 7.55-7.35(2H,m), 7.3
5-7.15(2H,m), 5.26(1H,brs), 4.22(3H,s), 3.00-2.65
(4H,m) IR(KBr) ν( cm-1) ：3469,3273,2952,1731,1627,1500,
1481,1446,1353,1236,1074,833,759参考例
ルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−５−ヒドロキ
シ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−
ｂ］キノリン−８−カルボン酸メチル［化合物（Ｉ−
ｇ；Ｒ5 ＝ＣＨ3 ）］ 実施例３８で得られた化合物（Ｉ−ｆ；Ｒ5 ＝ＣＨ3 ）
７０ｍｇ（０．１６０ｍｍｏｌ）をメタノール７．０ｍ
ｌに懸濁し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム１３ｍｇ
（０．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。
反応液にアセトン２．０ｍｌを加えて室温で２．５時間
攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に水１５ｍｌ
と１Ｍ塩酸水２ｍｌを加え、酢酸エチル２０ｍｌで２回
抽出した。有機層を水１０ｍｌで２回、飽和食塩水１０
ｍｌで３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチ
ル＝２０：１）により精製し、標記化合物の結晶を６６
ｍｇ（０．１５０ｍｍｏｌ、収率９４％）得た。 融点 ：259 〜263 ℃(dec.) MS(m/z) ：431( M+ )1 H-NMR(300Mz,CDCl3-CF3CO2D) δ(ppm) ：8.45(1H,dd,J
=9.4,4.6Hz), 7.90-7.55(5H,m), 7.55-7.35(2H,m), 7.3
5-7.15(2H,m), 5.26(1H,brs), 4.22(3H,s), 3.00-2.65
(4H,m) IR(KBr) ν( cm-1) ：3469,3273,2952,1731,1627,1500,
1481,1446,1353,1236,1074,833,759参考例
【００７２】参考例１：２−［４−（２−フルオロフェ
ニル）フェニル］−３−（２−カルボキシエチル）−６
−フルオロキノリン−４−カルボン酸［化合物（Ｖ）］ ５−フルオロイサチン８．３０ｇ（５０．３ｍｍｏｌ）
と水酸化カリウム１３．３ｇ（２０１ｍｍｏｌ）を水２
０ｍｌに加えた。これに室温下で４−［４−（２−フル
オロフェニル）ベンゾイル］酪酸メチル１０．１ｇ（３
３．５ｍｍｏｌ）をエタノール８０ｍｌとジオキサン４
０ｍｌに溶解して添加し、５５℃に保ちながら１３時間
撹拌した。減圧下でエタノールを留去し、水１５０ｍｌ
とジエチルエーテル７５ｍｌを加え分液した。水層に酢
酸４０ｍｌと水５０ｍｌを加え、氷冷下２時間撹拌し
た。析出した固体を濾集し、減圧乾燥により溶媒を留去
して粗結晶１４．０ｇを得た。これを酢酸エチル１４０
ｍｌに懸濁し、７５℃で１０分間撹拌した後、氷冷下３
時間撹拌した。固体を濾集し、減圧乾燥により溶媒を留
去して標記化合物の結晶を１２．９ｇ（２９．８ｍｍｏ
ｌ、収率８９％）得た。 融点：220 〜221 ℃（分解） MS(m/z) ：433(M + )1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm) ：8.09(1H,dd,J=9.2,
5.5Hz), 7.73-7.56(6H,m),7.47(1H,dd,J=9.8,2.8Hz),
7.42-7.38(1H,m), 7.33-7.28(2H,m), 3.04-2.99(2H,m),
2.34-2.28(2H,m) IR(KBr) ν(cm -1) ：3444,2981,1730,1622,1591,1484,
1404,1245,1203,831,759
ニル）フェニル］−３−（２−カルボキシエチル）−６
−フルオロキノリン−４−カルボン酸［化合物（Ｖ）］ ５−フルオロイサチン８．３０ｇ（５０．３ｍｍｏｌ）
と水酸化カリウム１３．３ｇ（２０１ｍｍｏｌ）を水２
０ｍｌに加えた。これに室温下で４−［４−（２−フル
オロフェニル）ベンゾイル］酪酸メチル１０．１ｇ（３
３．５ｍｍｏｌ）をエタノール８０ｍｌとジオキサン４
０ｍｌに溶解して添加し、５５℃に保ちながら１３時間
撹拌した。減圧下でエタノールを留去し、水１５０ｍｌ
とジエチルエーテル７５ｍｌを加え分液した。水層に酢
酸４０ｍｌと水５０ｍｌを加え、氷冷下２時間撹拌し
た。析出した固体を濾集し、減圧乾燥により溶媒を留去
して粗結晶１４．０ｇを得た。これを酢酸エチル１４０
ｍｌに懸濁し、７５℃で１０分間撹拌した後、氷冷下３
時間撹拌した。固体を濾集し、減圧乾燥により溶媒を留
去して標記化合物の結晶を１２．９ｇ（２９．８ｍｍｏ
ｌ、収率８９％）得た。 融点：220 〜221 ℃（分解） MS(m/z) ：433(M + )1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm) ：8.09(1H,dd,J=9.2,
5.5Hz), 7.73-7.56(6H,m),7.47(1H,dd,J=9.8,2.8Hz),
7.42-7.38(1H,m), 7.33-7.28(2H,m), 3.04-2.99(2H,m),
2.34-2.28(2H,m) IR(KBr) ν(cm -1) ：3444,2981,1730,1622,1591,1484,
1404,1245,1203,831,759
【００７３】参考例２：２−［４−（２−フルオロフェ
ニル）フェニル］−３−［（２−メトキシカルボニル）
エチル］−６−フルオロキノリン−４−カルボン酸［化
合物（ＶＩ）；Ｒ2a＝ＣＨ3 ］ 参考例１で得られた化合物７．００ｇ（１６．２ｍｍｏ
ｌ）をトルエン２１０ｍｌに懸濁させ、塩化チオニル
４．０４ｇ（３４．０ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で３時
間撹拌した。メタノール１３．０ｍｌを加えた後、室温
で１時間、氷冷下２時間撹拌した。析出した固体を濾集
し、減圧乾燥により溶媒を留去して、標記化合物の結晶
を７．２０ｇ（１６．１ｍｍｏｌ、収率９９％）得た。 融点：243 〜244 ℃（分解） MS(m/z) ：447(M + )1 H-NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm) ：8.05(1H,dd,J=9.2,5.3
Hz), 7.78-7.50(7H,m),7.39-7.32(1H,m), 7.29-7.14(2
H,m), 3.52(3H,s), 3.30-3.17(2H,brt), 2.54-2.47(2H,
brt) IR(KBr) ν(cm -1) ：3450,2980,1731,1625,1581,148
3,1240,1199,831,759
ニル）フェニル］−３−［（２−メトキシカルボニル）
エチル］−６−フルオロキノリン−４−カルボン酸［化
合物（ＶＩ）；Ｒ2a＝ＣＨ3 ］ 参考例１で得られた化合物７．００ｇ（１６．２ｍｍｏ
ｌ）をトルエン２１０ｍｌに懸濁させ、塩化チオニル
４．０４ｇ（３４．０ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で３時
間撹拌した。メタノール１３．０ｍｌを加えた後、室温
で１時間、氷冷下２時間撹拌した。析出した固体を濾集
し、減圧乾燥により溶媒を留去して、標記化合物の結晶
を７．２０ｇ（１６．１ｍｍｏｌ、収率９９％）得た。 融点：243 〜244 ℃（分解） MS(m/z) ：447(M + )1 H-NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm) ：8.05(1H,dd,J=9.2,5.3
Hz), 7.78-7.50(7H,m),7.39-7.32(1H,m), 7.29-7.14(2
H,m), 3.52(3H,s), 3.30-3.17(2H,brt), 2.54-2.47(2H,
brt) IR(KBr) ν(cm -1) ：3450,2980,1731,1625,1581,148
3,1240,1199,831,759
【００７４】参考例３：６，７−ジヒドロ−１０−フル
オロ−３−（２−フルオロフェニル）−５Ｈ−ベンゾ
［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］キノリン−８−
カルボン酸［化合物（ＩＩＩ）］ 実施例２７で得られた化合物５７ｍｇ（０．１１ｍｍｏ
ｌ）を酢酸０．６ｍｌおよび無水酢酸３．０ｍｌに溶解
し、５℃で亜硝酸ナトリウム３８ｍｇ（０．５５ｍｍｏ
ｌ）を加えて一晩撹拌した。反応液に水４０ｍｌを加え
て室温で３０分撹拌した後、炭酸ナトリウムで中和し
た。酢酸エチル３０ｍｌで２回抽出し、有機層を水２０
ｍｌと飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し
た後、残渣に水酸化カリウムの飽和エタノール溶液２ｍ
ｌを加えて８０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下留去
し、水６０ｍｌとジエチルエーテル４０ｍｌを加えて撹
拌した後、分液した。水層に２規定塩酸を加えてｐＨ
２．０とし、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。有
機層を水８０ｍｌ、飽和食塩水８０ｍｌで洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を
減圧下留去した後、残渣にクロロホルム３．０ｍｌを加
えて氷冷下撹拌し、析出した結晶を濾集した。減圧乾燥
により溶媒を留去して標記化合物の結晶を３３ｍｇ
（０．０８ｍｍｏｌ、収率７４％）得た。 融点：230 〜234 ℃（分解） MS(m/z) ：401(M + )1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm) ：8.18(1H,dd,J=9.2,
5.7Hz), 7.85(1H,d,J=7.9Hz), 7.72(1H,ddd,J=8.4,1.5,
1.5Hz), 7.65-7.55(4H,m), 7.49-7.43(1H,m), 7.38-7.3
2(2H,m), 2.67-2.57(4H,m), 2.26-2.19(2H,m) IR(KBr) ν(cm -1) ：3431,2954,1712,1625,1504,1481,
1350,1238,1172,989,759
オロ−３−（２−フルオロフェニル）−５Ｈ−ベンゾ
［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］キノリン−８−
カルボン酸［化合物（ＩＩＩ）］ 実施例２７で得られた化合物５７ｍｇ（０．１１ｍｍｏ
ｌ）を酢酸０．６ｍｌおよび無水酢酸３．０ｍｌに溶解
し、５℃で亜硝酸ナトリウム３８ｍｇ（０．５５ｍｍｏ
ｌ）を加えて一晩撹拌した。反応液に水４０ｍｌを加え
て室温で３０分撹拌した後、炭酸ナトリウムで中和し
た。酢酸エチル３０ｍｌで２回抽出し、有機層を水２０
ｍｌと飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し
た後、残渣に水酸化カリウムの飽和エタノール溶液２ｍ
ｌを加えて８０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下留去
し、水６０ｍｌとジエチルエーテル４０ｍｌを加えて撹
拌した後、分液した。水層に２規定塩酸を加えてｐＨ
２．０とし、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。有
機層を水８０ｍｌ、飽和食塩水８０ｍｌで洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を
減圧下留去した後、残渣にクロロホルム３．０ｍｌを加
えて氷冷下撹拌し、析出した結晶を濾集した。減圧乾燥
により溶媒を留去して標記化合物の結晶を３３ｍｇ
（０．０８ｍｍｏｌ、収率７４％）得た。 融点：230 〜234 ℃（分解） MS(m/z) ：401(M + )1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm) ：8.18(1H,dd,J=9.2,
5.7Hz), 7.85(1H,d,J=7.9Hz), 7.72(1H,ddd,J=8.4,1.5,
1.5Hz), 7.65-7.55(4H,m), 7.49-7.43(1H,m), 7.38-7.3
2(2H,m), 2.67-2.57(4H,m), 2.26-2.19(2H,m) IR(KBr) ν(cm -1) ：3431,2954,1712,1625,1504,1481,
1350,1238,1172,989,759
【００７５】参考例４：６，７−ジヒドロ−１０−フル
オロ−３−（２−フルオロフェニル）−５Ｈ−ベンゾ
［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］キノリン−８−
カルボン酸［化合物（ＩＩＩ）］ 実施例３９で得られた化合物（Ｉ−ｇ；Ｒ5 ＝ＣＨ3 ）
３５ｍｇ（０．０８０ｍｍｏｌ）を酢酸１．８ｍｌに溶
解し、無水酢酸１．８ｍｌとヨウ化水素酸１．８ｍｌを
加えて１１０℃で２．５時間攪拌した。反応液に５％チ
オ硫酸ナトリウム水溶液５０ｍｌを加え、炭酸水素ナト
リウムで中和した。酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出し
た後、有機層を水１００ｍｌで２回、飽和食塩水１００
ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した後、残渣に２．
５Ｍ水酸化カリウム水溶液５０ｍｌとジエチルエーテル
１００ｍｌを加えて攪拌し、不溶物を濾去した。分液
し、水層に濃塩酸を加えてｐＨ２とした後、酢酸エチル
１５０ｍｌで抽出した。有機層を水１００ｍｌで３回、
飽和食塩水１００ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し
た後、残渣に塩化メチレン３．０ｍｌを加えて攪拌後、
固体を濾集し、減圧乾燥により溶媒を留去して標記化合
物を２５ｍｇ（０．０６２ｍｍｏｌ、収率７８％）得
た。 融点 ：230 〜234 ℃(dec.) MS(m/z) ：401( M+ )1 H-NMR(300Mz,DMSO-d6) δ(ppm) ：8.18(1H,dd,J=9.2,
5.7Hz), 7.85(1H,d,J=7.9Hz), 7.72(1H,ddd,J=8.4,1.5,
1.5Hz), 7.65-7.55(4H,m), 7.49-7.43(1H,m), 7.38-7.3
2(2H,m), 2.67-2.57(4H,m), 2.26-2.19(2H,m) IR(KBr) ν(cm -1) ：3431,2954,1712,1625,1504,1481,
1350,1238,1172,989,759
オロ−３−（２−フルオロフェニル）−５Ｈ−ベンゾ
［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］キノリン−８−
カルボン酸［化合物（ＩＩＩ）］ 実施例３９で得られた化合物（Ｉ−ｇ；Ｒ5 ＝ＣＨ3 ）
３５ｍｇ（０．０８０ｍｍｏｌ）を酢酸１．８ｍｌに溶
解し、無水酢酸１．８ｍｌとヨウ化水素酸１．８ｍｌを
加えて１１０℃で２．５時間攪拌した。反応液に５％チ
オ硫酸ナトリウム水溶液５０ｍｌを加え、炭酸水素ナト
リウムで中和した。酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出し
た後、有機層を水１００ｍｌで２回、飽和食塩水１００
ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去した後、残渣に２．
５Ｍ水酸化カリウム水溶液５０ｍｌとジエチルエーテル
１００ｍｌを加えて攪拌し、不溶物を濾去した。分液
し、水層に濃塩酸を加えてｐＨ２とした後、酢酸エチル
１５０ｍｌで抽出した。有機層を水１００ｍｌで３回、
飽和食塩水１００ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し
た後、残渣に塩化メチレン３．０ｍｌを加えて攪拌後、
固体を濾集し、減圧乾燥により溶媒を留去して標記化合
物を２５ｍｇ（０．０６２ｍｍｏｌ、収率７８％）得
た。 融点 ：230 〜234 ℃(dec.) MS(m/z) ：401( M+ )1 H-NMR(300Mz,DMSO-d6) δ(ppm) ：8.18(1H,dd,J=9.2,
5.7Hz), 7.85(1H,d,J=7.9Hz), 7.72(1H,ddd,J=8.4,1.5,
1.5Hz), 7.65-7.55(4H,m), 7.49-7.43(1H,m), 7.38-7.3
2(2H,m), 2.67-2.57(4H,m), 2.26-2.19(2H,m) IR(KBr) ν(cm -1) ：3431,2954,1712,1625,1504,1481,
1350,1238,1172,989,759
【００７６】
【発明の効果】本発明により、免疫抑制活性を有する四
環系キノリン誘導体が提供される。
環系キノリン誘導体が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 河西 政次 神奈川県藤沢市鵠沼松ケ丘３−12−15 (72)発明者 中島 博志 静岡県駿東郡長泉町納米里410−１ (72)発明者 中里 宜資 アメリカ合衆国、マサチューセッツ州 02146、ブルックライン、ポンドアヴェニ ュー 33、＃301
Claims (3)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、Ｒ1 は、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＹ［式中、Ｙ
は、ＮＲ3 Ｒ4 （式中、Ｒ3 およびＲ4 は、同一または
異なって、水素原子、炭素数１〜１８のアルキル、置換
もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ア
ラルキルを表すか、Ｒ3 およびＲ4 が隣接する窒素原子
と一緒になって複素環基を表す）またはＯＲ5 （式中、
Ｒ5 は、炭素数１〜４のアルキルまたは置換もしくは非
置換アラルキルを表す）を表す］またはＣＨ2 Ｚ（式
中、Ｚは、ハロゲン原子またはヒドロキシを表す）を表
す。Ｘ1 は、水素原子またはヒドロキシを表し、Ｘ2 は
水素原子を表すか、またはＸ1 とＸ2 が一緒になって酸
素原子を表す。ただし、Ｒ1 がＣＯＯＨである場合、Ｘ
1 およびＸ2 は同時に水素ではない。｝で表される四環
系キノリン誘導体。 - 【請求項２】 式（ＩＩ） 【化２】 ［式中、Ｒ1aは、ＣＯＮＲ3 Ｒ4 （式中、Ｒ3 およびＲ
4 は、前記と同義である）またはＣＨ2 Ｚ（式中、Ｚ
は、前記と同義である）を表す。Ｒ2 は、水素原子、炭
素数１〜４のアルキル、または置換もしくは非置換のア
ラルキルを表す。］で表されるキノリン誘導体をフリー
デル−クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ）反応
条件下で反応させることを特徴とする式（Ｉ−ａ） 【化３】 （式中、Ｒ1aは前記と同義である）で表される四環系キ
ノリン誘導体の製造法。 - 【請求項３】 式（ＩＩ） 【化４】 （式中、Ｒ1aおよびＲ2 は、前記と同義である。）で表
されるキノリン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33377697A JPH10231289A (ja) | 1996-12-06 | 1997-12-04 | 四環系キノリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32660396 | 1996-12-06 | ||
| JP34105196 | 1996-12-20 | ||
| JP8-326603 | 1996-12-20 | ||
| JP8-341051 | 1996-12-20 | ||
| JP33377697A JPH10231289A (ja) | 1996-12-06 | 1997-12-04 | 四環系キノリン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10231289A true JPH10231289A (ja) | 1998-09-02 |
Family
ID=27340184
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33377697A Withdrawn JPH10231289A (ja) | 1996-12-06 | 1997-12-04 | 四環系キノリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10231289A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001024785A2 (en) * | 1999-10-01 | 2001-04-12 | Institute Of Molecular And Cell Biology | Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors for the treatment of viral-mediated diseases |
| WO2015077535A2 (en) | 2013-11-22 | 2015-05-28 | Genzyme Corporation | Novel methods for treating neurodegenerative diseases |
| JP2021519334A (ja) * | 2018-03-26 | 2021-08-10 | クリア クリーク バイオ， インコーポレイテッド | ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼを阻害するための組成物および方法 |
-
1997
- 1997-12-04 JP JP33377697A patent/JPH10231289A/ja not_active Withdrawn
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001024785A2 (en) * | 1999-10-01 | 2001-04-12 | Institute Of Molecular And Cell Biology | Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors for the treatment of viral-mediated diseases |
| WO2001024785A3 (en) * | 1999-10-01 | 2002-07-11 | Inst Of Molecul & Cell Biology | Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors for the treatment of viral-mediated diseases |
| WO2015077535A2 (en) | 2013-11-22 | 2015-05-28 | Genzyme Corporation | Novel methods for treating neurodegenerative diseases |
| JP2021519334A (ja) * | 2018-03-26 | 2021-08-10 | クリア クリーク バイオ， インコーポレイテッド | ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼを阻害するための組成物および方法 |
| US12012383B2 (en) | 2018-03-26 | 2024-06-18 | Clear Creek Bio, Inc. | Compositions and methods for inhibiting dihydroorotate dehydrogenase |
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|---|---|---|---|
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