KR0142686B1 - 이소 퀴놀린 유도체, 및 이의 약학적 용도 - Google Patents

이소 퀴놀린 유도체, 및 이의 약학적 용도

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KR0142686B1
KR0142686B1 KR1019890000151A KR890000151A KR0142686B1 KR 0142686 B1 KR0142686 B1 KR 0142686B1 KR 1019890000151 A KR1019890000151 A KR 1019890000151A KR 890000151 A KR890000151 A KR 890000151A KR 0142686 B1 KR0142686 B1 KR 0142686B1
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예안 클라메르 한스 루돌프 하우스
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Abstract

내용 없음

Description

이소퀴놀린 유도체 및 이의 약학적 용도
본 발명은 약학적인 유용성을 가진 신규의 이소퀴놀린 유도체, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이를 약제로서 사용하는 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 말하자면, 본 발명은 하기 식(I)의 화합물 또는 이의 산부가염을 제공한다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R1은 C1-3알킬이고; R2는 메톡시 또는 에톡시이며; R3는 C1-2알콕시, 2-히드록시에톡시 또는 2-메톡시에톡시이고; R4및 R5는 각각 C1-3알콕시 또는 2-메톡시에톡시이다.
상기 식(I)의 화합물에 있어서, 알킬기와 알킬 부분은 분지쇄 또는 직쇄이다. 이들은 직쇄인 것이 적당하다. 할로겐이란 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
상기 식(I)의 화합물에 있어서, 각각의 기는 개별적으로 또는 임의의 조합 또는 부분 조합으로 다음과 같은 의미를 갖는 것이 바람직하다.
1) R2는 메톡시이다.
2) R3는 메특시, 에톡시, β-히드록시-에톡시 또는 2-메톡시-에톡시인 것이 바람직하다. R3는 메톡시인 것이 더욱 바람직하다.
3)R4와 R5는 동일하다. 이들은 동일한 2-메톡시-에톡시인 것이 더욱 적당하다.
상기 식(I)의 화합물은 유리된 형태 및 산부가염 형태로 존재한다. 후술하는 바와 같이, 본 발명에 유용한 적당한 약학적으로 허용되는 산부가염 형태의 예를 들자면 염산염, 옥살산염 및 푸마르산염이 있다.
또한, 본 발명은
a) 상기 식(I)의 화합물을 탈수 폐환시키고, 필요에 따라 R2' 및 R3'에 존재하는 보호기를 제거하여, 3,4-디히드로 형태의 상응하는 식(I)의 화합물을 제조하는 단계;
b) 상기 a)에서 얻은 식(I)의 화합물을 탈수소화시켜 식(I)의 이소퀴놀린 화합물을 제조하는 단계; 및
c) 생성된 식(I)의 화합물을 유리된 형태 또는 산부가염 형태로 하여 회수하는 단계를 포함하여, 상기 식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure kpo00002
상기 식에서,
R2' 및 R3'는 히드록시기가 보호된 형태로 존재한다는 것을 제외하고는 식 (I)에서 R2및 R3에 대하여 정의한 바와 동일한 의미를 가지며, R1, R4및 R5는 상기 식 (I)에서 정의한 바와 같다.
상기 방법의 단계 a)는 당해 기술 분야에 공지되어 실시되고 있는 방법에 따라, 예를 들면 50℃ 내지 환류 온도에서 아세토니트릴과 같은 불활성 용매 또는 희석제의 존재하에 상기 식(II)의 화합물과 포스포르옥시-트리할라이드를 반응시킴으로써 수행할 수 있다. R3및/또는 R4가 히드록시 부분을 포함하고 있는 최종 생성물을 제조하고자 할 경우, 출발 물질 중의 히드록시기는 보호된 형태로 존재하게 된다. 당해 기술 분야에는 적당한 보호기가 공지되어 통상적으로 사용되고 있는데, 그 예로는 메톡시와 같은 C1-4알콕시기를 들 수 있다. 단계 a)에서 정의된 보호기제거 단계는 R2및/또는 R3가 C1-2알콕시 또는 2-메톡시에톡시인 식(I)의 화합물 중의 C1-2알콕시 부분을 분해시켜 R2 및/또는 R3가 2-히드록시-에톡시인 상응하는 식(I)의 화합물을 얻는 단계를 포함한다. 적절한 보호기 및 반응 조건을 선택함으로써, 히드록시 함유 치환기가 R2및/또는 R3로서 존재하는 식(I)의 화합물을 얻을 수 있다.
상기 방법의 단계 b)에 대한 출발 물질은 단계 a)의 공정에 따라 얻을 수 있다. 탈수소화는 당분야에 공지된 방법을 이용하여, 예를 들면 Pd/활성탄과 같은 적절한 촉매를 사용하고, 100℃ 내지 250℃의 온도 및 불활성 대기하에 불활성 용매 또는 희석제에서 반응을 실시함으로써 수행할 수 있다.
상기 단계 a)에 필요한 식(Ⅱ)의 출발 물질은 공지된 것이거나 또는 공지된 출발 물질과 유사하게, 예를 들면 하기 식(Ⅲ)의 화합물을 하기 식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
상기 각 식에서,
X는 이탈기 또는 이탈 원자, 예를 들면 염소와 같은 할로겐 원자를 나타내고,
R2및 R3는 필요에 따라 보호된다.
반응은 적당한 염기, 예를 들면 X=CI일 때 NaOH 와 같은 알칼리 금속 수산화물을 사용하여 CH2Cl2와 같은 불활성 매질 중에서 약 0℃ 내지 50℃ 의 온도하에 수행할 수 있다.
이하, 실시예에 따라 상기 식(Ⅰ)의 화합물 제조 방법을 설명하겠다.
[제조예 1]
3-메틸-6,7-데메톡시-1-(3,5-디메톡시에톡시페닐)-3,4-디히드로-이소퀴놀린의 제조[식(Ⅰ) : R, R2및 R3는 각각 H ; R4= CH3- ;R5와 R6는 각각 CH3O- ; R7과 R8은 각각 CH3O-CH2-CH2-O- ; R9=H]
N-3-(3,4-디메톡시-페닐)-2-프로필-3,5-디메톡시에톡시-벤즈아미드 식(Ⅱ) : R1, R2' 및 R3' 는 각각 H ; R4= CH3- ; R5및 R6은 각각 CH3O- ; R7및 R8은 각각 CH3O-CH2-CH2-O-) 170g을 아세토니트릴 700ml 및 포스포르옥시트리클로라이드 52ml중에 현탁시키고 반응 혼합물을 환류하에서 5시간동안 가열하였다.
감압하에 용매를 제거한후, 그 잔류뮬을 15% NaOH 용액300ml로 1시간동안 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한후, 유기층을 증발시키고, 그 잔류물을 실리카겔 및 이동상으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피로 정제하므로써 표제의 화합물을 수득하였다: 옥살산염에 대한 m.p.= 161℃ -162℃.
[실시예 1]
3-메틸-6,7-데메톡시-1-(3,5-디메톡시에톡시-페닐)-이소퀴놀린의 제조
[식(Ⅰ) : R1= CH3-; R2및 R3= 각각 CH3O-; R4및 R5= 각각 CH3O-CH2-CH2-O-]
데칼린 200ml 중에서 제조예 1의 생성물 20g과 활성탄에 담지시킨 10% 팔라듐 4g을 아르곤 가스 처리하면서 5시간 동안 200℃까지 가열하였다. 냉각후 300ml의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 촉매를 여과 제거하여, 용매를 감압 증발시켰다. 실리카겔 및 에틸 아세테이트를 사용하여 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 옥살산염에 대한 m.p. = 165℃ ∼ 167℃.
유사한 방법으로 다음과 같은 식(Ⅰ)의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
상기 식에서, R1∼R5는 아래 표에 정의한 바와 같다.
Figure kpo00005
[실시예 6]
실시예 4의 생성물로부터 출발하여 전술한 바와 유사한 방법으로 R1= CH3-; R3= HO-(CH2)2-O-; 및 R4과 R5= 각각 CH3O-(CH2)2-O- 인 상기 식(Ⅰ)의 화합물을 제조할 수 있다. m.p. 179∼180℃
식(Ⅰ)의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 산부가염은 약리학적 활성을 나타내므로, 예를 들면 치료용 약제로서 사용할 수 있다. 특히, 이들은 기관지 확장제 및 천식 예방제로서 뿐만 아니라, 호산구(好酸球) 촉적 억제제로서, 예를 들면 염증성 기도 질환, 특히 천식의 치료 및 병적인 호산구 누적을 수반하는 병인을 특징으로 하거나 그와 같은 병인이 있는 다른 질병 및 증상의 치료에 유용하다. 이러한 성질들은 다음과 같은 생체내 및 시험관내 표준 약학 테스트에 의해 입증할 수 있다.
[실시예 A : 기관지 확장 작용]
1. 시험관내 기관지 경련 작용
치사 직후의 기니 피그(Dunkin-Hartely 350∼500g)로부터 기관을 절제한 후, 횡단면으로 절개하여 깊이가 약 3 내지 5 mm 인 조직 링(rings of tissue)을 만들어내었다. 개개의 조직 링을 스테인레스 강 지지 대위에 수직으로 세워놓고, 이 중 하나는 기관조(organ bath)의 바닥에 고정시켜 놓고, 나머지는 등축 변환기에 부착시켰다. 상기 조직 링들을 37℃에서 크렙스(Krebs) 용액(조성 mM : NaHCO325, NaCl 113, KCl 4.7, MgSo4·7H2O 1.2, KH2PO41.2, CaCl22.5, 글루코스 11.7)에 담근 후, O2/CO2(95:5, V/V)로 가스 처리하였다. 이러한 방법으로 준비하여 1 g의 예비하중을 가한 조직 고리들은 평형 기간(45∼60분)이 경과한 후에 자발적인 긴장을 일으켰으며, 진경성 의약을 첨가하자 일정하게 이완되었다. 장력은 카르바콜(10-6M) 또는 히스타민(10-4M)을 첨가하여 증가시킬 수 있다. 진경 작용을 확인하기 위하여, 시험 물질을 약리학적 염수에 용해시킨 후, 10분 간격으로 증가된 양으로 기관조에 참가하여 누적 농도-효과 곡선을 얻는다.
상기 시험 모형에 있어서, 식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 산부가염은 농도 약 10-7내지 약 10-5M일 때 수축 작용과는 무관하게 기니 피그 기관링(tracheal ring) 제제의 농도 관련 이완 작용을 나타낸다.
2. 생체내에서의 기관지 확장 작용
기니 피그(Dunkin-Hartley, 수컷, 400∼600g)를 페노바르비탈(100 mg/kg, 복강내) 및 펜토바르비탈(30 mg/kg, 복강내)로 마취시킨 후, 갈라민(10 mg/kg, 근육내)으로 마비시켰다. 이 동물들을 기관용 카뉼라(10 mg/kg, 1Hz)를 통하여 배기시켰다. 경동맥에서의 혈압 및 심장 박동수를 기록하였다. 호흡 회로에 맞추어 플레이쉬(Fleisch) 유량 변환계에 의하여 배기를 관측하였다. 유량 측정시, 흉내 기관을 통해 흉곽에서의 일치하는 압력 변화를 직접 관찰함으로써, 기관에 관련된 차등 압력이 표시되도록 한다. 이러한 정보로부터 매회 호흡시마다 내성 및 컴플라이언스(compiance)를 계산한다.
봄베신(50∼100ng/kg/분)을 연속적으로 정맥내 주입하여 지속적인 기관지 경련을 유발시킨다. 주머니(낭) 단선 결함으로 고정된 12 게이지 금속침을 통하여 가로로 절개한 십이지장의 말초 단부 내에 십이지장내 투여하였을 때 시험 물질의 응담 저지 능력은 설정된 기관지 경련의 저지 효능의 척도로 사용된다.
규칙적인 간격으로 64분까지 측정한 기관지 확장 응답은 봄베신에 대한 최대응답의 감소율(%)로서 취한다.
상기 시험 모형에 있어서, 식(Ⅰ)의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 산부가염은 투여량이 약 0.1 내지 20.0 mg/kg(십이지장내)일 때, 기관지 경련의 용량 관련 저지 작용을 나타내는 것으로 나타난다.
[시예 B : 기도 과잉 반응의 억제]
[PAF-처리된 동물]
기니-피그를 마취시킨 다음, 상기 실시예 A.2.에 기재된 바와 같이 폐기능 기록용으로 준비하였다. 저용량 봄베신(240mg/kg)을 정맥내 투여하여, 스파스모겐스(spasmogens)에 대한 기도 민감도를 설정하였다. 이어서, 1 시간에 걸쳐 PAF(혈소판 활성 인자)를 침출시키고(총투여량 = 600 ng/kg), 저용량 봄베신을 반복 주입한 결과, 기도의 과잉 반응이 발현된 것으로 나타나는데, 이것은 PAF 노출 이전의 응답 증폭과 노출 이후의 응답 증폭 사이의 한 쌍의 차이로서 용이하게 표현할 수 있다.
약 0.1 내지 약 100mg/kg의 투여량으로 PAF에 노출시키는 동안에 침출에 의해 식(I)의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 산부가염을 투여할 경우, 기도 과잉 반응의 억제가 관찰되었다.
[실시예C : 호산구 축적 억제]
10ug/kg의 PAF를 기니-피그(Dunkin-Hartley 400-600g)에 복강내 주입하였으며, 이 처리 과정은 폐호산구(肺好酸球)증가를 유발시켰다.
상기 동물을 펜토바르비탈(100g/kg, 복강내)로 마취시켜 24 시간 경과 후 치사시켰다. 기관을 노출시키고 카뉼라를 꽂아서 변성 티로드 완충 용액(조성 mM:NaHCO311.9, NaCL 136.9, KCL 2.7, Na2HPO4 0.4, 글루코스 5.6, EDTA 9.8; 단백질 % w/v= 젤라틴 0.1, BSA 0.1, 2N NaOH를 첨가하여 pH를 7.4로 조절) 10ml의 분취량(x6)을 주입 및 흡입시켜 기도 관경을 세척하였다. 총유체 회수율은 일반적으로 80%를 초과한다.
세포 현탁액을 저속 원심 분리로 농축(10분에 200g)시키고, 여기서 얻은 세포 펠릿을 변성 티로드(Tyrode) 용액 1ul 에 현탁시켰다. 총세포수 계수는 세포 현탁액 10ul을 터크(Turks) 유체 90ul 중에 희석시켜 헤모사이토미터에서 실시하였다. 차등 세포수 계수를 100% 메탄올 중에서 고정시킨 표본으로부터 수행한 다음, 레이슈만(Leishman) 염색액으로 염색하였다. 1000배의 확대 현미경으로 적어도 500개의 세포 표본을 계수하여 세포 형태를 식별하였다.
시험 화합물 투여를 시작한 지 5일 후에 APF에 노출시키면서 시험 화합물을 1 mg/kg의 피하 투여 함량으로 농도를 변화시키면서 7일간 투여하였다.
상기 시험 모형에 있어서, 식(I)의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 산부가염을 PAF보다 먼저 약 0.1 내지 약 200 mg/kg/일의 피라 투여 비율로 투여했을 때, 미처리된 대조군에 비하여 폐호산구 축적량의 감소가 관찰된다.
[실시예 D: 개에 있어서의 독성 연구]
실시예1의 화합물을 3마리의 개에게 4주 동안의 3 mg/kg/일 및 10 mg/kg/일의 용량으로, 그리고 3주 동안은 30 mg/kg/일의 용량으로 경구 투여하였다. 3 mg/kg/일의 용량에 대해서는 우수한 내약성을 나타내었다. 10 mg/kg/일의 용량에 의해 유발되는 작용은 대부분 독성에 의한 것이 아니라 과장된 약력학적 현상으로 간주되는 것이었다. 30 mg/kg/일의 용량은 비특이적인 독성의 징후 뿐만 아니라, 크산틴에 의해 발생되는 것과 유사한 CNS 부작용 및 심독성 효과를 유발하였다.
실시예1의 화합물로 처치한 후 신독성(腎毒性) 또는 조직의 황색변(黃色 )의 증거는 전혀 나타나지 않았다.
따라서, 본 발명의 화합물은 임상학적 용도에 대해 예상되는 것보다 5∼10 배 더 높은 용량에서도 내약성이 있다.
상기 실시예A에 기재된 시험 방법에서 입증된 바와 같이, 기관지 진경 작용이 있는 식(I)의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 산부가염은 천식, 진폐증 또는 기관지염과 같은폐색성 또는 염증성 기도 질환징후 치료용 기관지 확장제로서 유용하다. 상기 실시예B에 기재된 시험 방법에서 입증된 바와 같이, a) 알레르겐 또는 다른 공격 유발 과민증 반응(예컨대, PAF 공격을 경유한 기도 폐색 및 과잉 반응의 유발)후의 과민성 피검체에서의 급성 응답의 억제, b) 상기 a)에 기재된 공격에 수반되는 기도 과잉 반응의 발현 억제, 그리고 c) 초기 또는 진행 중인 기도 과잉 반응을 축소시키는 작용과 관련하여, 식(I)의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 산부가염은 진폐증 및 특히 천식의 예방 치료와 같은 폐색성 또는 염증성 기도 질환의 예방 치료에 유용하다.
상기 a), b) 및 c)에 관련된 사항의 심층적인 논의 사항과 염증성 기도 질환의 치료에 있어서의 예방 유용성에 대한 그들의 관계에 대해서는 아래의 문헌들을 참조할 수 있다[알토우니안, Clin. Allergy(supp.) 10, 481-489 (1980); 몰리 등, Lancet ii, 1142-1144 (1984); 마쪼니 등, J. Physiol., 365, 107 P (1985); 트라이에티 등, Respiration, 46, 62-63 (1984);테이타드 등, Am. Rev. Repiratory Disease, 134, 983-985 (1986);스쩨쩨끄리크 등, Thrombosis and hematosis, 56, 283-287 (1986);바스란 등, Clin, Allergy, 14, 75-79 (1984); 칼슨 등, Brit. J. Clin. Pharmacol. 27. 371-374 (1985); 및 마쪼니 등, Brit. J.Pharmacol., 86, 571 P (1985)].
그러므로, 식(Ⅰ)의 화합물 및 이갓의 약학적으로 허용되는 산부가염은 연속투여에 의해 기관지 확장 공격으로 야기되는 폐색성 또는 염증성 기도 질환(예: 천식)의 재발에 대한 예방, 또는 이러한 질환의 초기 상태의 억제, 제한 또는 저지를 증진시키는 데 사용될 수 있다. 따라서, 본 명세서 및 청구 범위 전반에서 사용된 용어 치료 및 치료하는이란 용어는 특별한 언급이 없는 한 예방법 뿐만 아니라 징후학적 방법을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 전술한 바와 같이 본 발명은 다음 사항을 제공한다.
I. 폐색성 또는 염증성 기도 질환의 치료를 필요로 하는 피검체에서 상기 질환을 치료하는 방법으로서 이 방법은 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 산부가염을 상기 피검체에게 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
Ia. 기관지 확장을 필요로 하는 피검체(예를 들면, 전술한 바와 같은 질병, 질환, 또는 증상의 징후학에서 나타나는 만성 또는 급성 폐색증을 비롯한 폐색성 또는 염증성 기도 질환 또는 기도 폐색증을 나타내는 피검체)에서 기관지 확장을 수행하는 방법으로서, 이방법은 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 산부가염을 기관지 확장에 유효한 양으로 상기 피검체에게 투여하는 것을 포함하거나,
Ib. 폐색성, 더욱 구체적으로는 염증성 기도 질환의 치료를 필요로 하는 피검체에서 상기 질환을 예방 치료하는 방법으로서(예컨대, 전술한 바와 같은 질환, 질병, 또는 증상의 징후학에서 나타나는 기관지 경련과 같은 급성 기도 폐색증에 대한 예방 치료를 촉진시키기 위한 방법), 이 방법은 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 산부가염의 예방학적 유효량을 상기 피검체에게 투여하는 것을 포함한다.
나아가, 본 발명은 하기 화합물을 제공한다.
Ⅱ. 상기 I, Ia 또는 Ib에서 정의한 방법에 사용할 수 있는 폐색성 또는 염증성 기도 질환 치료에 유용한 약학제로서 사용되는 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 사용되는 산부가염.
상기 I 내지 Ib에서 정의한 본 발명의 방법은 구체적으로 임의의 형태에 또는 기원의 천식치료에 사용될 수 있다. 내인성, 및 특히 외인성 천식에도 사용될 수 있다. 특히 과민성(즉, IgE-매개된) 또는 비과민성 알레르기성 천식 뿐만 아니라 기관지 천식, 흉선 천식, 운동으로 유발된 천식, 직업성 천식, 박테리아 감염으로 유발된 천식 및 기타 알레르기성 천식의 치료에도 사용될 수 있다. 또한, 천식의 치료는 천식 증세, 특히 밤에 천식 증세를 나타내는 4세 또는 5세의 피검체 및 소아천식으로서 진단되거나 진단가능한 피검체, 즉 주요한 의학적 이해 관계의 범주로 설정되어 있고, 현재 좀더 정확하게는 초기 또는 초기 증세의 천식 환자로서 식별된 피검체를 포함한다(용이하게 정의하기 위해, 이러한 특정의 천식 질환을 이하에서는 소아 천식 증후군이라 칭한다.)
따라서, 일련의 구체적인 실시예에 있어서, 본 발명은 천식, 특히 천식 치료 [예:천식 재발(재연) 또는 공격의 기관지확장 치료]뿐만 아니라, 천식의 예방 치료(예:천식 재발 또는 공겨의 예방치료)를 포함하는 알레르기성 천식(예: 알레르기성 과민성 천식), 운동으로 유발된 천식 및 소아 천식 증후군의 치료 방법을 제공하는데, 이 방법은 상기 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 산부가염을 사용하는 것, 즉 투여하는 것을 포함한다.
또한, 상기 I 내지 Ib에서 정의한 본 발명의 방법은 예를 들면 알루미늄 침착증, 탄분 침착증, 석면 침착증, 석폐증, 첩모 탈락증, 철증, 규분증, 연초 중독증, 특히 면섬유 흡입성 폐렴을 비롯한 어떠한 종류의 진폐증의 치료(반복되는 먼지의 흡입으로 얻어지는 만성 또는 급성의 기관 폐색을 동반하는 경우가 빈번한 염증성, 통상적으로 직업성 폐질환 치료)에도 사용될 수 있다.
더욱 구체적인 일련의 실시 태양에 있어서, 본 발명은 또한 기도 폐색의 징후 치료(예: 급성 또는 만성 기도 폐색, 예를 들면 호흡곤란 또는 기관지경련의 기관지 확장 치료) 뿐만 아니라 기도 폐색의 예방 치료(예: 급성 기도 폐색, 예를 들면 기관지 경련의 방어 치료 증진)을 비롯한, 진폐증, 특히 면섬유 흡입성 폐렴의 치료 방법을 제공하는데, 이 방법은 식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 산부가염을 사용하는 것 또는 투여하는 것을 포함한다.
상기 방법 I, 특히, 방법 Ia에서 정의한 본 발명의 방법은 기관지염을 치료, 더욱 구체적으로는 호흡 곤란과 같은 만성 또는 급성 기도 폐색 치료에 사용할 수 있다. 이러한 관점에서, 본 발명은 어떠한 종류의 기관지염, 예를 들면 급성 기관지염, 아라키딘 기관지염, 카타르성 기관지염, 만성 기관지염, 크루프성 기관지염, 프티노이드성 기관지염 등을 비롯한 모든 기관지염의 치료에 사용할 수 있다.
또 다른 일련의 구체적인 실시 태양에 있어서, 본 발명은 기관지염, 또는 더욱 구체적으로는 기도 폐색의 징후 치료(예: 급성 또는 만성 기도 폐색증(예: 호흡 곤란)의 기관지 확장 치료) 방법을 제공하는데, 이 방법은 식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 산부가염을 사용하는 것 또는 투여하는 것을 포함한다.
호산구 축적 억제에 있어서의 상기 식(I)의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 산부가염의 작용과 관련하여, 이는 상기 실시예에 기재된 바와 같은 시험 모형에서 입증될 수 있다. 또한, 본 발명은 하기 방법을 제공한다.
Ⅲ. 호산구 축적 및/또는 활성화의 억제, 예를 들면 병적인 호산구 축적 및/또는 활성화를 포함하는 병인을 갖거나 그와 같은 병인을 특징으로 하는 질환의 치료를 요하는 피검체에서 상기와 같은 질환을 억제 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 산부가염을 상기 피검체에게 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
또는, 본 발명에 의하면,
IⅤ. 상기 Ⅲ에서 정의한 방법에 사용하기 위한 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 산부가염이 제공된다.
식(Ⅲ)에서 정의된 질병으로는 특히 과호산구 증가증 및 호산구 관련 질환을 들 수 있다.
과호산구 증가증은 일반적으로 신체 조직에 존재하는 만성적인 병적 호산구가 존재하는 것을 특징으로 하는 가변적인 병인학의 뚜렷한 질환 또는 상태를 말한다. 호산구 관련 질환은 현저히 그리고 집중적으로 연구 기록된 지시군, 통상적으로 다른 주요 질호나 또는 질병을 수반하여 발생한다. 더욱 자세한 사항은 문헌 [스케으쯔 등 Medical Clinics of North America, 65, (5), 1055-1071 (1981), 및 오트센등, Allergy, Principles and Practice, E. 미들턴 편집, C. Reed and S. Ellis, 584-632, (1987)]을 참조할 수 있다. 상기 지시군 기도의 호산구 관련 질환(폐동맥 조직의 병적인 호산구 침투 포함) 뿐만 아니라 피부, 눈, 비강과 위장 및 요로를 비롯한 다른 기관 및 조직의 호산구 관련 질환을 포함한다.
본 발명을 적용할 수 있는 호산구 관련 질환으로는 일반적으로 과민증 또는 과민 반응에 수반되는 질환(예: 후술하는 비염, 결막염과 같은 과민성 질환)뿐만 아니라 비 과민성 호산구 관련 질환들을 포함한다.
본 발명을 적용시킬 수 있는 기관지 질환으로는 과호산구 증가증 뿐만 아니라 뢰플러(L ffler's) 증후군에 수반되는 기도의 호산구 관련 질환, 호산구성 폐염, 기생충(특히 메타존) 감염(국소 호산구증가중 포함), 폐기관 아스페르길루스병, 결절성 다발 동맥염(Churg-Strauss 증후군) 뿐만 아니라 의약 반응으로 생기는 기도에 영향을 미치는 호산구 관련 질환을 들 수 있다.
본 발명을 적용시킬 수 있는 기타 호산구 관련 질환들로는 호산구 증가중의 결과로서 생기거나 이에 수반되는 호산구성 위장염, 헤이너 증후군 (Heiner's syndrome), 과민성 피부염, 담마진 또는 건피증(알레르기성, 재현성 또는 연장성), 어린선, 표피 박리성 피부염 또는 홍색 비강진, 담마진 색소증 또는 비만 세포증, 독성 유행성 네크롤리시스(의약 관련), 피부염 헤르페스, 알레르기성 비염, 과증식성 정맥동염, 간질성 신장염(의약 관련), 간질성 방광염, 콜레오스테틱 간독성(의약 관련), 알레르기성 결막염, 춘계 결막염, 호산구 근막염, 과민성 맥관염, 장액 심근염 또는 심근 내막염 섬유증, 위스코트-알드리히(Wiscott-Aldrich)증후군, 아토피를 지닌 선택적 IgA 결핍 호산구성 백혈병 및 호산구성 육아종 등이 있다.
알게 되는 바와 같이, 본 발명은 주로 과호산구 증가증 또는 호산구 관련 질병의 치료에 관한 것이다. 그러나, 호산구 관련 질병들은 아토피, 예컨대 앞에서 구체적으로 열거한 아토피성 질환 또느 질병, 예를 들면 아토피성 또는 알레르기성 형태의 피부염, 담마진, 건피증, 비염, 결막염 및 위장 알레르기를 수반하는 경우에, 본 발명은 내부 또는 기초 성분으로서 호산구 관련 질병의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 위에 열거한 아토피성 질환 또는 질병을 포함하는 아토피의 치료(예: 징후 똔느 예방 치료) 수단을 제공한다. 비아토피성 질환 또는 질병에 수반되는 호산구 관련 질병 치료에서, 본 발명의 화합물 및 염은 통상적으로 호산구증가증과 관련된 질병 또는 질환 치료용의 다른 약제와 함께 투여된다. 따라서 기생충 감염에 수반되는 호산구증가증의 치료에는 일반적으로 다른 기생충 구제 의약 치료와 함께 사용될 것이다.
식(Ⅰ)의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 산부가염을 기도의 호산구 관련 질환, 예를 들면 폐에 영향을 미치는 과호산구 증가증의 치료 또는 호산구성 페렴과 관련된 폐동맥 호산구증가증의 치료를 위한 본 발명의 치료 방법에 사용하는 경우에, 이들은 징후 또는 예방 치료법, 예를 들면 질병의 경감 또는 저지, 또는 폐색의 재발에 대항하는 방어를 증진시킬 수 있다. 그러나, 이들은 징후학적으로, 예를 들면 과호산구 증가증 또는 호산구 관련 질병 치료 수단으로서, 즉 상기 Ⅲ에서 정의한 방법에 따라서 사용함이 더욱 일반적으로 된다.
또 다른 일련의 구체적 실시 태양에 있어서, 본 발명은 하기 치료 방법을 제공한다.
i) 상기 Ⅲ에서 정의한 치료 방법을 비롯한 과호산구 증가증 및 호산구 관련 질환 치료제로서, 예컨데 기도 폐색과 관련된 질환, 기도 폐색의 징후 치료(예: 호흡곤란 또는 기관지 경련과 같은 급성 또는 만성 기도 폐색의 기관지 확장 치료) 및 기도 폐색의 예방 치료(기관지 경련과 같은 급성 기도 폐색의 보호치료의 증진)방법으로서, 상기 치료 방법은 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 산부가염을 사용 또는 투여하는 것을 포함하고, 동시에
ii) 상기 호산구 관련 질병과 관련된 아토피성 질병 또는 질환의 치료 방법으로서, 이 방법은 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 산부가염을 사용 또는 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 각종 방법을 실시하는 데 이용되는 투여량은 물론 치료하고자 하는 특정 조건, 이용된느 특정 화합물, 투여 방식 및 소정의 치료법에 따라 좌우된다. 경구 투여용으로 지시된 1일 투여량, 구체적으로 천식과 같은 폐색성 또는 염증성 기도 질환에서의 투여량은 약 50 내지 500 mg/일, 구체적으로는 약 100 내지 300 mg/일이고, 용이하게는 서방성 제형으로 하여 1일 1회 또는 1일 2 내지 4회로 분할 투여할 수 있다. 따라서, 경구 투여용 단일 투여 제형은 약 12 내지 약 500 mg, 구체적으로 약 25 내지 약 150 또는 300 mg의 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 산부가염과 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함한다.
식(Ⅰ)의 화합물은 유리 염기 형태 또는 약학적으로 허용되는 산부가염 형태로 투여할 수 있다. 이러한 염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 유리 염기의 활성도와 동일한 활성도를 나타낸다.
본 발명의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 산부가염은 통상의 투여경로, 구체적으로 말하면 비강내, 장내 투여, 바람직하게는 정제 또는 캡슐 형태로 경구 투여하거나 주사액 또는 현탁액 형태로 비경구 투여할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명은 앞에서 정의한 방법에 사용하기 위한 상기 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 산부가염과 함께 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담채를 포함하는 약학 조성물도 역시 제공한다. 이러한 조성물은 통상의 방식으로 제조할 수 있다.
실시예 1의 화합물이 바람직한 화합물이다.

Claims (2)

  1. 하기 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 산부가염.
    Figure kpo00006
    상기 식에서, R1은 C1-3알킬이고; R2는 메톡시 또는 에톡시이며; R3는 C1-2알콕시, 2-히드록시에톡시 또는 2-메톡시에톡시이고; R4과 R5은 각각 C1-3알콕시 또는 2-메톡시에톡시이다.
  2. 제1항에서 정의한 식(Ⅰ) 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 산부가염과 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 기관지 확장제 또는 천식 예방제 및 호산구(好酸球) 축적 억제제로서 유용한 약학 조성물.
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