NL8900029A

NL8900029A - Isochinoline-derivaten, hun bereiding en hun toepassing.

Info

Publication number: NL8900029A
Application number: NL8900029A
Authority: NL
Inventors: Klaus Hasspacher; Reto Naef
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1988-01-08
Filing date: 1989-01-06
Publication date: 1989-08-01
Also published as: ZA89133B; CA1332944C; SE8900039D0; DK5789A; GB8800397D0; KR0142686B1; ES2010071A6; FR2625743B1; GR890100008A; SE501548C2; DE3900233C2; JPH01213267A; PT89405B; IT8947504A0; FI890072A0; GB2213482A; AT394365B; ATA3589A; US4980359A; DE3900233A1

Description

V

«v

Isochinoline-derivaten, hun bereiding en hun toe- passing.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe isochinoline„derivaten die farmaceutisch kunnen worden toegepast, op werkwijzen voor hun bereiding, op farmaceutische preparaten die ze bevatten en op hun toepassing als farmaceutica.

5 De uitvinding heeft meer in het bijzonder betrekking op verbindingen met formule I, waarin

Rj een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen, 10 een waterstofatoom, en R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen voorstellen, of waarin R^ en R^ tezamen een extra binding, aangeduid door de stippellijn, vormen, 15 R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 kool stof atomen of een fenylgroep,

Rj. de methoxy- of ethoxygroep,

Rg een waterstofatoom, hydroxyIgroep, alkoxygroep met 1-4 kool stof a tomen, hydroxy- (C2_4alkoxy) groep 20 of een (Cj_^alkoxy)-(C^ ^alkoxygroep), R en R , elk, onafhankelijk van elkaar, een alkoxy-groep met 1-4 koolstofatomen of een (C^ ^alkoxy)-(C2_4alkoxygroep) en

Rg een waterstof- of halogeenatoom voorstellen, als-25 mede hun zuuradditiezouten.

In de verbindingen met formule I kunnen alkylgroepen en alkyldelen een vertakte of rechte keten bezitten. Geschikt hebben ze een rechte keten. Met halogeen wordt fluor, chloor, broom of jodium bedoeld.

30 In de verbindingen met formule I verdienen de vol gende betekenissen aanbeveling, zowel individueel, als in combinatie of sub-combinatie: 1) R2 en R^ vormen tezamen een extra binding, 2) Rg stelt de methoxygroep voor, 89 00029·" -2- ·** 3) R. heeft een andere betekenis dan waterstof, bij o voorkeur .is een hydroxyl-, methoxy-, ethoxy-, β-hydroxy-ethoxy- of 2alkoxy-ethoxygroep. In het bijzonder is Rg de methoxygroep.

5 4) R^ en Rg zijn identiek. Geschikt stellen ze elk, onafhankelijk van elkaar, een (C^_4alkoxy)-(C2_4 alkoxygroep, bijvoorbeeld een (C^ ^alkoxy)ethoxy-groep, voor. Het is nog geschikter indien ze identieke (C^_^alkoxy)-(C2 ^alkoxy)groepen, bijvoor-10 beeld (C^ ^alkoxy)-ethoxygroepen, voorstellen.

Aanbevolen halogeen als R is chloor of broom, in het bijzonder broom.

In het geval van hydroxy-(C2 ^alkoxy) en (C^ ^alko-15 xy)-(C2 ^alkoxy) groepen als R^, Rg, R^ en Rg, is het hydroxyl/{C^^al- koxy)gedeelte van het zuurstofatoom van het (C2 ^alkoxy)gedeelte door tenminste 2 koolstofatomen gescheiden.

In een groep verbindingen volgens de uitvinding is R een waterstofatoom, y 20 Verbindingen met formule I komen zowel in de vrije als zuuradditiezoutvorm voor. Geschikte, farmaceutisch aanvaardbare, zuuradditiezoutvormen om volgens de onderhavige uitvinding te worden toegepast, zoals hierna zal worden beschreven, zijn bijvoorbeeld de hydrochloriden, oxalaten en fumaraten.

25 Verbindingen met formule I waarin R en R geen extra

« O

binding vormen en waarin £r^ en R^J en/of £r^ en R^J verschillen, vertonen optische isomerie. Overeenkomstige verbindingen met formule I waarin de substituenten R^-R^ één of een aantal asymmetrische koolstofatomen bevatten, vertonen eveneens optische isomerie. De 30 onderhavige uitvinding omvat zowel individuele isomeervormen als mengsels, bijvoorbeeld racemische en diastereoisomere mengsels, tenzij anders is aangegeven.

Indien verbindingen volgens de uitvinding in isomeer-vorm, zoals hiervoor vermeld, voorkomen, kunnen individuele isomeren 35 op een gebruikelijke wijze worden verkregen, bijvoorbeeld door toe passing van optisch actieve uitgangsmaterialen of door scheiding van aanvankelijk verkregen mengsels, bijvoorbeeld onder toepassing van gebruikelijke chromatografie-methoden.

8900029.

F

-3-

Een ander aspect van de onderhavige uitvinding verschaft eveneens een methode voor de bereiding van verbindingen met formule I, welke methode omvat: a) onderwerping van een verbinding met formule II, 5 waarin R^ een waterstofatoom en R^' een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen en R’ en R' de

5 O

voor R- en R. vermelde betekenissen in formule I hebben, onder de

D O

voorwaarde dat een eventueel aanwezige hydroxylgroep aanwezig is in beschermde vorm en R^, R^, R^, R^ en R^ de voor formule I gegeven 10 betekenissen hebben, aan dehydratieve ringsluiting, en, indien nodig, verwijdering van de beschermende groepen weergegeven in R ' en R ', ter verkrijging van de overeenkomstige verbinding h o met formule I, waarin R^ een waterstofatoom is en R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt, en 15 b) dehydrogenering van een verbinding met formule I, waarin R2 en R^ elk een waterstofatoom voorstellen, ter bereiding van een overeenkomstige verbinding met formule I, waarin en R^ tezamen een extra binding vormen, en winning van de verkregen verbinding met formule I 20 in vrije vorm of in een zuuradditezoutvorm.

De hiervoor beschreven werkwijze-stap a) kan volgens methoden bekend en toegepast in de stand der techniek worden uitgevoerd, bijvoorbeeld door reactie van een verbinding met formule II met een fosforoxytrihalogenide, in aanwezigheid van een inert 25 oplosmiddel of verdunningsmiddel, zoals acetonitril, bij tempera turen van bijvoorbeeld 50°C tot de terugvloeitemperatuur. Zijn eindprodukten gewenst vaarin 1^. si/of R^ een. hydroxylgedeelte bevatten, dan zal de hydroxylgroep(en) in het uitgangsmateriaal in beschermde vorm aanwezig zijn. Onder geschikte beschermende groepen vallen elk 30 van die welke bekend zijn en gewoonlijk worden toegepast in de stand der techniek, waaronder alkoxygroepen met 1-4 koolstofatomen, zoals de methoxygroep. Het verwijderen van de beschermende groep, gedefinieerd bij werkwijze-stap a) omvat dus splitsing van het al- if koxygedeelte met 1-4 koolstofatomen van verbindingen met formule I, 35 waarin Rc en/of R een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen of een o o (Cj ^alkoxy)-(C^ ^alkoxygroep) voorstellen, ter verkrijging van de overeenkomstige verbindingen met formule I, waarin R_ en/of Rc

D O

een hydroxylgroep of een hydroxyl-(C .alkoxy)groep voorstellen.

8900029? *» <ΐ -4-

Door keuze van geschikte beschermende groepen en de reactieomstan-digheden kunnen verbindingen met formule I worden verkregen waarin de hydroxylgroep bevattende substituenten als R,_ en/of R^ aanwezig zijn.

5 De uitgangsmaterialen voor werkwij ze-stap b) kunnen volgens de methoden van stap a) worden verkregen. Het dehydroge-neren kan geschieden volgens elk van de uit de stand der techniek bekende methoden, bijvoorbeeld toepassing van een geschikte katalysator, zoals palladium op houtskool, waarbij de reactie in een 10 inert oplosmiddel of verdunningsmiddel onder een inerte atmosfeer bij een temperatuur tussen 100 en 250°C wordt uitgevoerd.

De uitgangsmaterialen met formule II die nodig zijn voor werkwijze-stap a) zijn bekend of kunnen analoog aan bekende uitgangsmaterialen worden bereid, bijvoorbeeld door reactie van 15 een verbinding met formule III, waarin x een afsplitsbare groep of atoom voorstelt, bijvoorbeeld een halogeenatoom, zoals chloor, is, met een verbinding met formule IV, waarin R^' en R^' de voor formule II gegeven betekenissen hebben en R^ en R^ beschermd zijn indien dit gewenst is. De reactie kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd 20 in een inert milieu, zoals CE^C^, onder toepassing van een geschikte base, bijvoorbeeld indien X een chlooratoom voorstelt, bijvoorbeeld een alkalimetaalhydroxyde, zoals natriumhydroxyde, bij een temperatuur tussen ongeveer 0 en 50°C.

De volgende voorbeelden lichten de hiervoor beschre-25 ven methoden voor het bereiden van de verbindingen met formule I

toe.

Voorbeeld 1

Bereiding van 3-methyl-6,7-dimethoxy-l-(3,5-dimetho- 30 xyethoxy-fenyl)-3,4-dihydro-isochinoline. [~formule I: , R2 en R„ zijn elk H; R„ = CHn-; Rr en R„ elk = CH„0-; R_ en R„ elk = ~3 1 .......... 4-o- o -’ .6 -3-7- 8 - CH:0-CH2-CH2-0-; R^ ^_h]

Men suspendeerde 170 g N-{3r(3,4-dimethoxy-fenyl)-2-35 propyl}-3,5-dimethoxyethoxybenzamide (formule II: R^, R^ en R^1 zijn elk waterstof; R^ = CH^-; R,. en R^ zijn elk CH^O-; R^ en R^ zijn elk CH30-CH2-CH2-0-) in 700 ml acetonitril en 52 ml fosfor-oxytrichloride en verhitte het reactiemengsel 5 uren onder terug- 890092.9 * -5- vloelng. Daarna werd het oplosmiddel onder verminderde druk verwijderd en het residu werd 1 uur behandeld met 300 ml van een 15%-ige oplossing van natriumhydroxyde in water. Vervolgens werd het mengsel geextraheerd met ethylacetaat, de organische laag werd verdampt en 5 het residu werd chromatografisch gezuiverd onder toepassing van silicagel en ethylacetaat als mobiele fase, waardoor de in de titel genoemde verbinding met als smeltpunt voor het oxalaat 161-162°C werd verkregen.

De volgende verbindingen met formule I kunnen op 10 analoge wijze worden verkregen:

Voorbeeld 2 Rj, R2 en R3 elk = H R4 = fenyl 15 R_ en R elk = CH,0- 5 6 j R? en Rg elk = CH30-(CH2)2-0-Rg = waterstof smpt. voor het oxalaat = 126-128°C.

89000297 -9 - 6 - Λ Λ

rH rH C^J

u 'e' -w w1 o w -sf t—I CO lO rH CO 0Ί co es r* o o m <

. lDVÜT-4f-4r-lr-leMT-ltH

4-1 CO CO t 1 I 1 I i 1 0,1 i rn σ\ vo *3- σ\ vo o

«'•«•mcorHr^ooxn*^· [flCOCOt-Ιι-irHf—tr-HtH»—I

oi U

«βββββββββ i o i

«N

fN

B3

O

I I I I t I I I Y

ooooooooo

«aaaBBBBBB

«OOOOOOOOO

j o

CM

(N

a .o

I I I I I I I I Y

ooooooooo

W M M f*) W rt rt Π W

ι-βββββββββ aooooooooo i o « Λ

(N

a o I s»'

I O I I I I t I I

Ο mOOOOOOO jj m B ro m m n m m n «a csDaaaaaaa ÏÏ a ο ο ο ο ο ο ο o 0 , ,¾ - .......- --------(Ö I * 10)111111° O mo Ο Ο Ο Ο Ο Ο [Λ 01 a m «*) m m m m *n ' · “1 maa naaaaaaad «ooooooooo 10 1 ....... 1 P4 I '— a aaaaaaaa a ο o I Ρ-

i m a I

π m Q m fn aaaaa « o a a o o- c o a +j

N JS

aaaaaaaaa 2 a p o η «η i ^ aaaaaaaaa m o a “ Ό _ H ^ 0) Q) ^ f „ „ => - > 6900023.1 -7- *

Voorbeeld 12

Bereiding van 3-methyl-6,7-dimethoxy-1-(3,5-dimetho- xyethoxy-fenyl)-isochinoline. {"formule I: R^ = H, en tezamen = een extra binding; R„ =CHn-; R,_ en R,, elk = CH„0-; R„ en R„ elk — 4 —* o — b ~~~ o ——— j -/- 8 - 5 = CH30-CB2-CH2-O-~[ ^

Men verhitte 20g van het produkt van voorbeeld 1 en 4 g 10% palladium op houtskool in 200 ml decaline 5 uren op 200°C, onder inleiden van argon. Na afkoelen voegde men 300 ml 10 ethylacetaat toe, filtreerde de katalysator af en verdampte het oplosmiddel onder verminderde druk. Het residu werd gezuiverd door chromatograferen onder toepassing van silicagel en ethylacetaat, waardoor de in de titel genoemde verbinding werd verkregen; smeltpunt van het oxalaat = 165-167°C.

15 De volgende verbindingen met formule Ia, waarin R en R -R_ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, i 4 y kunnen op analoge wijze worden verkregen.

89 00 029 · - 8 - Λ ^ Λ /»\ Λ η τ-ι τη co co st

r-N w W w w VwX

0 o fninoNincsr^'iro' w «irHOlOtHOViHSf· , 1 CNJ *—i CN CN rH i—I t—(

n I I I I I I I I

Q.OCOI^'inOvOiHI^ a-i’rHC'OHCTiH'T jj)»HCMi-IOJCMfHi-l«H

01 U

«bbbbbbbb

I I

0 ©

1 I

ΓΝ ΓΊ Λ

n N

I I I I I I Β B

«OOOOOOOO

PCS m m m m m m >»✓

B B B B B B I I

OOOOOOOO

m m

B B

0 o

1 I

o ©

I I

η η ^ Λ 111111««

OOOOOOBB

r-mn<n«fn<nOO

BBBBBBB'-'^' 0 o ο ο ο o i i o o m m

B B

ο o o

(N

/«V 0)

1 I I I I I rs I Ό HI

OO Ο Ο Ο Ο B Ο ·Η Ό « m fn m m m m O η P *rl BBBBBBB^B ΟΞ

O O O O Ο Ο I O iHO

O -C U

m U JD

B Ο O

O U M

Ό Ό >> >> J3 JS

n π Λ I CO ΊΤ I I I I I Ο I I ww OOOOO m O © m m η η «Ί ιί B m m

BBBBBBOBB

OOOOO o o

I I

I I in r* I

rt m QQ Q3 m n

BBBBB nrnBB

O O O O O O 4J

a (Ö -P

—*—---------- <ΰ I P (Ö <h mm S rj «ΒΒΒΒΒΒΒΒ §5 ____^__U_____«3 g I T3 μ m PH II " . or <s>

£ ‘ η «η 'ί ΙΠ lO pv CO σ\ Ο HN

^ «Η Η H rH tH iH tH OJ ww 89 00029 .' -9-

Voorbeeld 21

Bereiding van 6-hydraxy-7-methoxy-l-(3,5-dimethoxy-fenyl)-3 f4-dihydroisochinoline. ["formule I: , R^ en R^ = H; R5 = CH^O-; = HO,· R,, en = CH^O-J - verwijdering van de 5 beschermende groep.

Men verhitte 3,2 g van het produkt van voorbeeld 3, 15 ml van 15%-ige oplossing van waterstofbromide in water en 6 ml water 18 uren onder terugvloelng. Daarna extraheerde men 10 het reactiemengsel met ethylacetaat, dampte de organische fase in en zuiverde het verkregen residu chromatografisch, onder toepassing van silicagel en ethylacetaat als mobiele fase, waardoor de in de titel genoemde verbinding met een smeltpunt van 109-111°C werd verkregen.

15

Voorbeeld 22

De hiervoor aangeduide verbinding met formule la, waarin R. = H; R. = CH -; R_ = CH_0-; R- = HO-(CH„)„-0-; en R_ en 1 43536 22 7 R elk = CH 0-(CH ) -O- kunnen analoog aan voorbeeld 21 uitgaande o $ 2. 2.

20 van het produkt van voorbeeld 18 worden verkregen: smeltpunt: 179-180°C.

De verbindingen met formule X en hun farmaceutisch aanvaarbare zuuradditiezouten hebben farmacologische werking en zijn daardoor geïndiceerd voor toepassing als farmaceutische mid-25 delen, bijvoorbeeld voor therapeutische doeleinden. Ze zijn in het bijzonder bruikbaar als bronchodilatatoze en astma-profylactische middelen, evenals als middelen voor het remmen van eosinofiele accumulatie, bijvoorbeeld ter behandeling van ontstekingsziekten van de luchtwegen, in het bijzonder astma, alsmede ter behandeling 30 van andere ziekten en aandoeningen die gekenmerkt zijn door of een ethiologie hebben waarbij morbide eosinofiel— accumulatie is betrokken. Deze eigenschappen kunnen op de volgende wijze met standaard farmaceutische proeven in vivo en in vitro worden aangetoond.

35

Voorbeeld At Bronchodilatatore werking.

1. Bronchospasmolytische werking in vitro.

8900023.

φ

V

-10-

De trachea werd- uit net gedode guinese biggetjes (Dunkin-Hartley 350-500 g) gesneden en dwars door het transversale vlak gesneden, waardoor weefselringen met een diepte van ongeveer 3-5 mm werden verkregen. Individuele ringen werden vertikaal gemon-5 teerd op roestvrijstalen dragers, waarbij één ervan is bevestigd aan de bodem van een orgaanbad en de andere aan een isometrische transducer. De ringen zijn gedompeld in een Krebs-oplossing (samenstelling mM: NaHCO^ 25, NaCl 113, KC1 4,7, MgSCtf.lE^O 1,2, KH2P04 1,2, CaCl2 2,5, glucose 11,7) bij 37°C en begast met 10 C>2/C02 (95:5, v/v). Op deze wijze geprepareerde ringen, van te voren belast met 1 g, ontwikkelen spontaan een tonus en, na een periode van evenwicht (45-60 minuten), ontspannen dientengevolge bij toevoeging van spasmolytische geneesmiddelen. De spanning kan worden verhoogd door toevoeging van carbachol (10 ^M) of histamine -4 15 (10 M). Ter bepaling van de spasmolytische werking, worden de te onderzoeken materialen opgelost in een fysiologische zoutoplossing en met toenemende hoeveelheden, met tussenpozen van 10 minuten, toegevoegd aan het orgaanbad, ter verkrijging van een cumulatieve concentratie-effectkromme.

20 Bij het hiervoor beschreven onderzoeksmodel geven de verbindingen met formule I en hun farmaceutische aanvaardbare zuuradditiezouten een met de concentratie in verband staande relaxatie van de trachearingen^preparaten van guinese biggetjes, onafhankelijk van het contractievermogen in concentraties van ongeveer -7 -5 ^ 25 10 tot ongeveer 10 M.

2. Bronchodilatatore; werking in vivo.

Guinese biggetjes (Dunkin-Hartleu, «Λ werden gean-30 esthetiseerd met phenobarbital (100-mg/kg i.p.) en pentobarbital (30 mg/kg i.p.) en verlamd met gallamine (10 mg/kg i.m.). De dieren werden via een tracheacanule (10 ml/kg, 1Hz) beademd. De bloeddruk en hartslagsnelheid werden geregistreerd bij de arteria carotis. De beademing werd gevolgd met een Fleisch stromingstrans-35 ducer overeenkomende met het inademingscircuit. Bij het uitvoeren van metingen van de stroming, werden gelijktijdige drukveranderingen in de thorax direct via een trochar in de thorax gevolgd, waardoor men het optreden van differentiële druk ten opzichte van de lucht- 8900029? > -11- pi jp kan zien. Uit deze informatie worden bij elke inademing de weerstand en compliance berekend.

Continue intraveneuze infusie van bombesine (50-100 ng/kg/min) induceert voortdurende bronchospasmen. Het 5 vermogen van de te onderzoeken verbinding de respons tegen te gaan indien ze in de twaalfvingerige darm wordt toegediend via een 12 gauge metalen naald die via een binding als met beurskoorden in het perifere uiteinde van de doorgesneden twaalfvingerige darm is bevestigd/ dient als maat voor de doeltreffendheid van het 10 tegengaan van vastgestelde bronchospasmen.

De bronchodilatator respons is het percentage vermindering van de maximale respons op bombesine/ met regelmatige intervallen, tot 64 minuten, gemeten.

Bij het hiervoor beschreven onderzoekmodel bleken 15 de verbindingen met formule I en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten een dosis-afhankelijke vermindering van bronchospasmen in doses van ongeveer 0,1 tot ongeveer 20,0 mg/kg toegediend aan de twaalfvingerige darm tot stand te brengen.

20 Voorbeeld B: Onderdrukking van de hyperreactiviteit van de luchtwegen.

Met PAF-behandelde dieren.

25 Guinese biggetjes werden geanesthetiseerd en ge

prepareerd voor het registreren van de longfunctie, zoals onder voorbeeld A.2. hiervoor is beschreven. Door intraveneus injecteren van een lage dosis bombesine (240 ng/kg) werd een sensibiliteit van de luchtwegen voor spasmogenen opgewekt. Na het infuseren van PAF

30 (plaatjes activeringsfactor) gedurende 1 uur (totale dosis = 600 ng/kg), gaf herhaalde injecties van bombesine in lage doses een ontwikkeling van hyperreactiviteit van de luchtwegen, die geschikt kan worden uitgedrukt als het gepaarde verschil tussen de respons amplitude voor en na blootstellen aan PAF.

35 Bij toediening van de verbindingen met formule I

en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten door infuseren tijdens het blootstellen aan PAF in doses van ongeveer 0,1 tot ongeveer 100 mg/kg, werd een onderdrukking van de inductie van de 8900 029 / if -12- hyperreactiviteit van de luchtwegen waargenomen.

Voorbeeld V: Remming van de eosinofiele accumulatie.

5 Guinese biggetjes (Dunkin-Hartley 400-600 g) werden intraperitoneaal geïnjecteerd met 10 yg/kg PAF/ een methode die longeosinofilie tot stand brengt.

24 Uren later werden de dieren opgeofferd met pento-\ barbital (100 mg/kg i.p.). De trachea werd blootgelegd en gecanuli-10 ceerd en het luchtwegen-lumen werd gewassen door invoering en in ademing van 10 ml porties (x6) van een gebufferde, gemodificeerde Tyrode oplossing (samenstelling mM: NaHCO^ 11,9, NaCl 136,9, KCL 2,7, Na2HP0^ 0,4, glucose 5,6, EDTA 19,8; eiwit % w/v = gelatine 0,1, BSA 0,5; pH tot 7,4 door toevoeging van 2N NaOH). De totaal terug-15 gewonnen hoeveelheid vloeistof is in het algemeen groter dan 80%.

Celsuspensies werden geconcentreerd door centrifugeren met lage snelheid (200 g gedurende 10 min) en het verkregen celpersstukje werd weer gesuspendeerd in een ml gemodificeerde Tyrode-oplossing. Tellingen van het totale aantal cellen werden 20 uitgevoerd in een haemocytometer door 10 yl celsuspentie te ver dunnen in 90 yl Turkse vloeistof. Differentiële celtellingen werden uitgevoerd van uitstrijkjes gefixeerd in 100%-ige methanol en gekleurd met Leishman kleuring. Tenminste 500 uitstrijkjes van cellen werden geteld bij een 1000-voudige vergroting ter diffe-25 rentiëring van de celtypen.

De te onderzoeken verbinding werd 7 dagen met variërende concentratie in hoeveelheden van 1 mg/kg s.c. toegediend, waarbij het blootstellen aan PAF 5 dagen na het begin van het toedienen van de te onderzoeken verbinding plaatsvond.

30 Bij toediening van verbindingen met formule I en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten bij het hiervoor beschreven onderzoekmodel in doseringen van ongeveer 0,1 tot ongeveer 200 mg/kg/day s.c. voor het toedienen van PAF, werd een daling van de eosinofiele accumulatie in longen ten opzichte 35 van niet-behandelde controles waargenomen.

Rekening houdende met hun bronchospasmolytische werking, zoals blijkt uit de hiervoor in voorbeeld A beschreven onderzoeksmethoden, zijn de verbindingen met formule I en hun 89 0 0 0 2.9 - * -13- farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten bruikbaar als broncho-dilatatoren, bijvoorbeeld voor de behandeling, bijvoorbeeld symptomatische behandeling, van obstructieve of inflammatore luchtweg-zlekten, bijvoorbeeld astma, pneunoconiosis of bronchitis. Houdt 5 men rekening met hun activiteit a) bij het remmen van de acute respons in géhypersensibiliseerde patiënten na allergeen.provocatie of een andere provocatie die een hypersensibiliteitsreactie opwekt (bijvoorbeeld na inductie van hyperreactiviteit en luchtweg-obstructie via PAF-provocatie), b) bij het onderdrukken van de ontwikkeling 10 vein de hyperreactiviteit van luchtwegen na een provocatie zoals beschreven onder a) en c) ter vermindering van de basale, of lopende, hyperreactiviteit van de luchtwegen, zoals blijkt uit de in voorbeeld B hiervoor beschreven onderzoek-methoden, zijn de verbindingen met formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten bruik-15 baar bij de profylactische behandeling van obstructieve of inflam matore luchtwegziekten, bijvoorbeeld de profylactische behandeling van pneumoconiosis, en, in het bijzonder, astma.

£voor een verdere discussie over het van belang zijn van a), b) en c) hiervoor en hun relatie ten opzichte van de profy-20 lactische bruikbaarheid bij het behandelen van inflammatore ziekten van de luchtwegen, zie bijvoorbeeld Altounyan, Clin. Allergy (supp.) _10, 481-489 (1980); Morley en med., Lancet ii, 1142-1144 (1984)? Mazoni en med., J. Physiol., 365, 107 P (1985); Traietti en med., Respiration, 4£, 62-63 (1984); Taytard en med., Am. Rev.

25 Repiratory Disease, 134, 983-985 (1986)? Szezeklik en med..

Thrombosis and Hematosis, 5£, 283-287 (1986); Basran en med.,

Clin. Allergy, _14, 75-79 (1984); Karlsson en med., Brit. J. Clin.

Phramcol. 27, 371-374 (1985); en Mazzoni en med., Brit. J. Pharmacol., 86, 571 P (1985)J.

30 De verbindingen met formule I en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten kunnen dus, onder voortgezet toedienen, worden toegepast ter verkrijging, van een grote bescherming tegen de herhaling van bronchoconstrictor-aanvallen als gevolg van obstructieve of inflammatore ziekten van de luchtwegen, bijvoor-35 beeld astma, of ter bestrijding, beperking of het tegengaan van de basale status van een dergelijke ziekte, bijvoorbeeld ter bestrijding, beperking of tegengaan van de basale oorzaken van astma en astma-aanvallen. De in deze beschrijving en conclusies 8900029.1 -14- toegepaste woorden . "behandeling" en "behandelen" dienen derhalve zodanig te worden opgevat, dat ze zowel de profylactische als symptomatische toepassingen omvatten, tenzij anders is aangegeven.

Volgens het voorgaande verschaft de onderhavige uit-5 vinding dientengevolge eveneens: I. een methode voor hèt behandelen van obstructieve of inflammatore ziekten van de luchtwegen bij een patiënt die een dergelijke behandeling behoeft, welke methode omvat het toedienen van een doeltreffende hoeveelheid van één of een aantal verbindingen 10 met formule I, en/of een farmaceutisch zuuradditiezout daarvan, aan een patiënt, bijvoorbeeld: la. een methode voor het teweegbrengen van broncho-dillatatie bij een patiënt die een dergelijke behandeling behoeft (bijvoorbeeld een patiënt met obstructieve of inflammatore ziekten 15 van de luchtwegen of luchtwegen_obstructie, waaronder chronische en acute obstructie, zoals bijvoorbeeld voorkomt bij de symptomatologie van ziekten, aandoeningen of condities zoals hierin is vermeld), welke methode het toedienen van een bronchodilatatoor doeltreffende hoeveelheid van één of een aantal verbindingen met 20 formule I, en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, aan een dergelijke patiënt, inhoudt, of lb. een methode voor de profylactische behandeling van obstructieve, of, meer in het bijzonder, inflammatore ziekten van de luchtwegen (bijvoorbeeld voor een aanvankelijke beschermende 25 behandeling tegen acute obstructie van de luchtwegen, bijvoorbeeld bronchospasmen, zoals bijvoorbeeld voorkomen bij de symptomatologie van ziekten, aandoeningen of condities, zoals hierin is aangegeven) bij een patiënt die een dergelijke behandeling behoeft, welke methode het toedienen van een profylactisch doeltreffende hoeveel-30 heid van één of een aantal verbindingen met formule I, en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, aan een dergelijke patiënt omvat.

Bovendien verschaft de onderhavige uitvinding: II. een verbinding met formule I, of een farmaceutisch 35 aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, voor toepassing als farmaceu- ticum, bijvoorbeeld ter behandeling van obstructieve of inflammatore ziekten van de luchtwegen, bijvoorbeeld voor toepassing bij een methode zoals gedefinieerd onder I, Ia of Ib hiervoor.

&900O29? * -15-

De methode volgens de onderhavige uitvinding, zoals gedefinieerd onder I-Ib hiervoor, kan in het bijzonder worden toegepast ter behandeling van astma van ongeacht welk type of aard.

De methode kan zowel bij intrinsieke als in het bijzonder extrinsieke 5 astma worden toegepast. Ze is in het bijzonder bruikbaar bij de behandeling van allergische .astma, zowel atopische.(bijvoorbeele via IgE),als niet-atopische, evenals van bijvoorbeeld bronchitische astma, thymische astma, door inspanning geïnduceerde astma, beroepsastma, astma geïnduceerd na bacteriële infectie en andere niet-aller-10 gische astma's. Onder de behandeling van astma valt eveneens de behandeling van patiënten die bijvoorbeeld jonger zijn dan 4 of 5 jaar, met symptomen van een piepende ademhaling, in het bijzonder 's nachts, die gediagnostiseerd zijn of kunnen worden als "wheezy" kinderen, een gevestigde katagorie van patiënten die grote medische 15 zorg behoeven, en nu juister zijn geïdentificeerd als beginnende of vroege-fase astma-patiënten. (Voor een gemakkelijkere definitie wordt deze speciale astma-aandoening hierna aangeduid als "wheezy"-kindsyndroom.

In een reeks speciale uitvoeringsvormen voorziet de 20 onderhavige uitvinding dus in de behandeling van astma, vooral allergische astma (bijvoorbeeld allergische atopische astma), door inspanning geïnduceerde astma en "wheeze"-kindsyndroom, waaronder de symptomatische behandeling van astma (bijvoorbeeld bronchodilatatore behandeling van verergering of aanvallen van 25 astma), evenals de profylactische behandeling van astma (bijvoor beeld de profylactische behandeling van de verergering of aanvallen van astma), omvattende het gebruik of het toedienen van één of een aantal verbindingen met formule I, en/of farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout ervan.

30 De methode volgens de onderhavige uitvinding zoals gedefinieerd onder I-Ib hiervoor kan eveneens worden toegepast bij de behandeling van pneumoconiosis (een inflammatory, gewoonlijk beroepsziekte van de longen, vaak gepaard gaande met obstructie van de luchtwegen, zowel chronisch als acuut, en veroorzaakt door 35 herhaald inhaleren van stof) van elk type of oorsprong, waaronder bijvoorbeeld aluminosis, anthracosis, asbestosis, chalicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis en vooral, byssinosis.

Volgens een verdere reeks speciale uitvoeringsvormen &9 00 029.1 -16- voorziet de onderhavige uitvinding dus eveneens in de behandeling van pneumoconiosis, vooral byssinosis, waaronder de symptomatische behandeling van obstructie van de luchtwegen (bijvoorbeeld broncho-dilatatorbehandeling van acute of chronische obstructie van de 5 luchtwegen, bijvoorbeeld ademnood of bronchospasmen) die daaraan zijn toe te schrijven, evenals de profylactische behandeling van obstructie van luchtwegen (bijvoorbeeld vergevorderde beschermende behandeling van acute obstructie van de luchtwegen, bijvoorbeeld bronchospasmen) die daaraan kunnen worden toegeschreven, 10 omvattende het gebruik of de toediening van één of een aantal ver bindingen met formule I, en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-additiezout daarvan.

De methode volgens de onderhavige uitvinding, zoals gedefinieerd onder I of, in het bijzonder, Ia hiervoor, kan eveneens 15 worden toegepast ter behandeling van bronchitis, of, meer in het bijzonder, de behandeling van chronische of acute obstructie van de luchtwegen, bijvoorbeeld daarmee .gepaard gaande ademnood. In dit verband kan de onderhavige uitvinding worden toegepast voor de behandeling van bronchitis van willekeurig elke aard, waaronder 20 bijvoorbeeld acute bronchitis, arachidische bronchitis, catarrale bronchitis, chronische bronchitis, kro'Speuse bronchitis, phthiniode bronchitis enzovoort.

Een andere reeks speciale uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding voorziet derhalve in de behandeling van 25 bronchitis, of, meer in het bijzonder, de symptomatische behandeling van obstructie van de luchtwegen ( bijvoorbeeld bronchodilatator— behandeling van acute of chronische obstructie van de luchtwegen, bijvoorbeeld ademnood) die daaraan kunnen worden toegeschreven, omvattende het gebruik of de toediening van één of een aantal 30 verbindingen met formule I, en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.

Rekening houdende met de werking van de verbindingen met formule I en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten bij de onderdrukking van eosinifiele accumulatie, zoals aan de 35 hand van onderzoekmodellen kan worden aangetoond, zoals beschreven in het hiervoorgaande voorbeeld C, verschaft de onderhavige uitvinding eveneens: III. een methode voor de onderdrukking van eosinofiele 8900029.

* -17- accumulatie en/of activatie, bijvoorbeeld ter behandeling van een ziekte, gekenmerkt door of met een ethiologie omvattende morbide eosinofiele accumulatie en/of activatie, bij een patiënt die een der-gelijke behandeling behoeft, welke methode het toedienen van een 5 doeltreffende hoeveelheid van één of een aantal verbindingen met formule I, en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, aan een dergelijke patiënt, omvat, of, in het alternatieve geval, IV. een verbinding met formule I, en/of een 10 farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, voor toepas sing bij een methode zoals gedefinieerd onder III hiervoor.

Onder de ziekten zoals gedefinieerd onder III hiervoor vallen in het bijzonder hypereosinofilie en de met eosonofilie verband houdende ziekten.

15 Hypereosinofilie is een bepaalde toestand of staat met gevarieerde ethiologie die wordt gekenmerkt door chronische, ziekelijke, eosinofiele aanwezigheid in de lichaamsweefsels in het algemeen. De met eosinofilie verband houdende aandoeningen omvatten een bepaalde en uitvoerig gedocumenteerde indicatiegroep, 20 die gewoonlijk optreedt gelijktijdig met een andere, primaire ziekte of conditie. £voor een uitvoeriger bespreking zie bijvoorbeeld Schatz en med., Medical Clinics of North America, j55, (5), 1055-1071 (1981) en Ottesen en med., "Allergy, Principles and Practice", Eds. E. Middleton, C. Reed and S. Ellis, 584-632, 25 (1987)J. De groep omvat met eosinofilie verband houdende aan doeningen van de luchtwegen (die ziekelijke eosinofilische infiltratie van longweefsels met zich meebrengen), evenals van andere organen en weefsels, waaronder bijvoorbeeld de huid, oog, neus-doorgangen en de maag- darm- en urinestelsels.

30 Met eosinofilie verband houdende aandoeningen waar voor de onderhavige uitvinding kan worden toegepast omvatten die welke samengaan met atopie of atopische reacties in het algemeen (bijvoorbeeld atopische aandoeningen, zoals rhinitis, conjunctivitis enzovoort, zoals hierna vermeld), evenals niet-atopische, 35 met eosinofilie verbandhoudende ziekten.

Aandoeningen van de luchtwegen waarvoor de onderhavige uitvinding kan worden toegepast zijn bijvoorbeeld hypereosinofilie, evenals bijvoorbeeld met eosinofilie verband houdende 8900023.' -18- aandoeningen van de luchtwegen die een gevolg zijn van, of gepaard gaan met het Löffler's syndroom, eosinofilische pneumonia, parasitaire (vooral metazoane) besmetting (waaronder tropische eosino-filie), bronchopulmonaire aspergillosis, polyarteritis nodosa 5 (waaronder Churg-Strauss syndroom), evenals met eosinofilie verband houdende ziekten die de luchtwegen beïnvloeden, veroorzaakt door een reactie op geneesmiddelen.

Onder andere met eosinofilie verband houdende aandoeningen waarbij de onderhavige uitvinding kan worden toege-10 past, vallen: eosinofilie na of gelijktijdig met eosinofilische gastroenteritis, Heiner's syndroom, atopische dermatitis, urticaria of angioderma fcjlergjsdhe, zich. herhalende of langdurige), ichthyosis, exfoliatieve dermatitis of pityriasis rubra, urticaria pigmentosa of mastocytoma, toxische epidermale necrolysis (verband houdende 15 met geneesmiddelen), dermatitis herpetiformis, allergische rhinitis, hyperplastische sinusitis, interstitiele nefritis (verband houdende met geneesmiddelen), interstitiele cystitis, chole.Ostatische hepa-totoxlciteit (verband houdenci^geneesmiddelen) , allergische conjunctivitis, vernale conjunctivitis, eosinofilische fascitis, hyper-20 sensitiviteits angiitis, seromyocarditis of endomyocardiale fibrose,

Wiscott-Aldrich syndroom, selectieve IgA deficiëntie met atopie, eosinofilische leukemie en eosinofilische granuloma.

Zoals duidelijk zal zijn is de onderhavige uitvinding voornamelijk gericht op de behandeling van hypereosinofilie of met 25 eosinofilie verband houdende aandoeningen als zodanig. Indien echter met eosinofilie verband houdende aandoeningen samen gaan met atopie, bijvoorbeeld met elk van de atopische ziekten of aandoeningen die specifiek hiervoor zijn genoemd, waaronder atopische of allergische vormen van dermatitis, urticaria, angioderma, rhinitis, conjunctivitis 30 en maag- darm allergiën, kan de onderhavige uitvinding eveneens worden toegepast bij de behandeling van met eosinofilie verband houdende aandoeningen als een integraal of basaal bestanddeel daarvan. De onderhavige uitvinding verschaft dus eveneens middelen voor de behandeling (bijvoorbeeld symptomatische of profylactische 35 behandeling) van atopie, waaronder elk van de betreffende, genoem de atopische ziekten of aandoeningen als zodanig. Bij de behandeling van met eosinofilie verband houdende aandoeningen die samen gaan met niet-atopische ziekten of aandoeningen, zullen aan de andere kant de verbinding en zouten volgens de uitvinding gewoonlijker *300029·* * -19- tezamen met een ander geneesmiddel voor de behandeling van de ziekte of aandoening waarmee eosinofilie verbonden is, worden toegediend. Zo zal dus bij de behandeling van eosinofilie als gevolg van parasitaire infectie, het gebruik in het algemeen 5 worden gecombineerd pet een andere, anti-parasitaire, geneesmid- del„therapie.

Indien de verbindingen met formule I en/of hun therapeutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, volgens de methode van de uitvinding worden toegepast voor de behandeling van met 10 eosinofilie verband houdende aandoeningen van de luchtwegen, bij voorbeeld ter behandeling van hypereosinofilie indien dit de longen aantast of ter behandeling van pulmonaire eosinofilie verbonden met eosinofilische pneumonia en de aandoening gaat vergezeld van symptomen van obstructie van de luchtwegen, kunnen ze zowel 15 als symptomatische, als profylactische therapie worden toegepast, bijvoorbeeld ter verlichting of beëindiging, of ter verlening van een verbeterde bescherming tegen het weer terugkeren van obstructie. Gebruikelijker zullen ze echter symptomatisch worden toegepast, bijvoorbeeld als middel ter behandeling van hypereosinofilie of 20 met eosinofilie verband houdende aandoeningen, bijvoorbeeld volgens de onder III hiervoor gedefinieerde methoden.

Volgens een verdere reeks bijzondere uitvoeringsvormen verschaft de onderhavige uitvinding dus eveneens: i) voor de behandeling van hypereosinofilie of 25 van met eosinofilie verband houdende aandoeningen, waaronder de behandeling volgens de onder III hiervoor gedefinieerde methode, waaronder in het geval van met eosinofilie verband houdende aandoeningen van de luchtwegen gepaard gaande met obstructie van de luchtwegen, symptomatische behandeling van obstructie van 30 de luchtwegen (bijvoorbeeld bronchodilatatore behandeling van acute of chronische obstructie van de luchtwegen, bijvoorbeeld ademnood of bronchospasmen) en de profylactische behandeling van obstructie van de luchtwegen (bijvoorbeeld .aanvangs - beschermende behandeling van acute obstructie van de luchtwegen, bijvoorbeeld 35 bronchospasmen) die daaraan zijn toe te schrijven, het gebruik of de toediening van één of een aantal verbindingen met formule I, en/of een farmaceutisch aanvaarbare zuuradditiezout daarvan, even-clX s -20- *

ii) voor de behandeling van atopie, bijvoorbeeld ter behandeling van elk van de atopische ziekten of aandoeningen causaal voor of gepaard gaande met eosinofilie verband houdende aandoeningen, zoals hiervoor vermeld, welke omvat het toepassen 5 of toedienen van één of een aantal verbindingen met formule I

en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.

De doseringen die worden toegepast bij het uitvoeren van de verschillende methoden volgens de onderhavige uitvinding zullen natuurlijk variëren, afhankelijk van bijvoorbeeld de speciale, 10 te behandelen aandoening, de toegepaste speciale verbinding, de wijze van toediening en de gewenste therapie. Een geïndiceerde dagelijkse dosis voor orale toediening, in het bijzonder voor de symptomatische en/of profylactische behandeling van obstructieve of inflammatore ziekten van de luchtwegen, bijvoorbeeld astma, zal liggen tussen 15 ongeveer 50 tot ongeveer 500 mg per dag, in het bijzonder tussen ongeveer 100 en 300 mg per dag, geschikt eenmaal of in gescheiden doses 2 tot 4 malen per dag of in een langzaam vrijkomende vorm toegediend. Eenheids-doseringsvormen voor orale toediening zullen geschikt ongeveer 12 tot ongeveer 500, in het bijzonder ongeveer 20 25 tot ongeveer 150 of 300 mg, verbinding(en) met formule I, en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, desgewenst met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager daarvoor, bevatten.

De verbindingen met formule I kunnen zowel in de 25 vrije base vorm als in de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditie- zoutvorm daarvan worden toegediend. Dergelijke zouten kunnen op een gebruikelijke wijze worden bereid of vervaardigd en hebben een overeenkomstige mate van werking als de vrije basen.

De verbindingen volgens de uitvinding en hun far-30 maceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten kunnen volgens elke gebruikelijke weg, in het bijzonder via de neus, enteraal, bij voorkeur oraal, bijvoorbeeld in de vorm van tabletten of capsules, of parenteraal, bijvoorbeeld in de vorm van injecteerbare oplossingen of suspensies^worden toegediend.

35 Volgens het voorgaande verschaft de onderhavige uitvinding eveneens: een farmaceutisch preparaat dan één of een aantal verbindingen met formule I, zoals hiervoor gedefinieerd, en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, 89 00 029 J1 * -21- desgewenst tezamen met een farmaceutisch aanvaardbare verdunnings-middel-drager daarvoor, bijvoorbeeld voor toepassing bij elke» hiervoor gedefinieerde methode, bevat. Dergelijke preparaten kunnen op een gebruikelijke wijze worden bereid of vervaardigd.

5 De verbinding van voorbeeld 12 is de aanbevolen verbinding.

£900029-4

Claims

1. Verbindingen met formule I, waarin R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen ,

5 R2 een waterstofatoom, en R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen voorstellen, of waarin R2 en R^ tezamen een extra binding, aangegeven door een stippellijn, vormen,

10 R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 kool stof atomen of een fenylgroep, R een methoxy- of ethoxygroep, o Rg een waterstofatoom, hydroxylgroep, alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, hydroxy(C2 ^alkoxy)groep 15 of een (C^ 4alkoxy)-(C2_4alkoxy)groep, en R„ en R_, onafhankelijk van elkaar, een alkoxygroep / O met 1-4 koolstofatomen of een (C^_4alkoxy)-(C2_4al-koxy)groep en Rg een waterstof- of halogeenatoom voorstellen, of 20 de zuuradditiezouten daarvan.

2. Verbindingen met formule I volgens conclusie 1, waarin R^-Rg 3e in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen hebben en R_ een waterstofatoom is, of de zuuradditiezouten daarvan, y 25 3.

3-Methyl-6,7-dimethoxy-l-(3,5-dimethoxyethoxy-fenyl)-3,4-dihydro-isochinoline, 30 3-fenyl-6,7-dimethoxy-l-(3,5-dimethoxyethyoxy-fenyl)-3,4-dihydro- isochinoline, 6,7-dimethoxy-l-(3,5-dimethoxy-fenyl)-3,4-dihydro-isochinoline, 35 6,7-diethoxy-l-(3,5-dimethoxy-fenyl)-3,4-dihydro-isochinoline, 8900 02.9 · -23- 4-methyl-6,7-dimethoxy-l-(3,5-dimethoxy-fenyl)-3,4-dihydro-isochinoline, 3 -methyl-6,7 -dimethoxy-1 - (3,5-dimethoxy-f enyl) -3,4-dihydro-iso-chinoline, 5 3-ethyl-6,7-dimethoxy-1-(3,5-dimethoxy-fenyl)-3,4-dihydro-iso-chinoline, 3-n-propyl-6,7-dimethoxy-1-(3,5-dimethoxy-fenyl)-3,4-dihydro-10 isochinoline, 3.3- dimethyl-6,7-dimethoxy-1-(3,5-dimethoxy-fenyl)-3,4-dihydro-isochinoline, 15 7-methoxy-6-methoxy-ethoxy-l-(3,5-dimethoxy-fenyl)-3,4-dihydro- isochinoline, 6-hydroxy-7-methoxy-l-(3,5-dimethoxyfenyl)-3,4-dihydro-isochinoline, 20 6,7-dimethoxy-1-(3,5-dimethoxy-fenyl)-isochinoline, 3- methyl-6,7-dimethoxy-l-(3,5-dimethoxy-fenyl)-isochinoline, 4- methyl-6,7-dimethoxy-l-{3,5-dimethoxy-fenyl)-isochinoline, 25 1.4- dimethyl-6,7-dimethoxy-l-(3,5-dimethoxy-fenyl)-isochinoline, 3-ethyl-6,7-dimethoxy-1-(3,5-dimethoxy-fenyl)-isochinoline, 30 3-n-propyl-6,7-dimethoxy-l-(3,5-dimethoxy-fenyl)-isochinoline, 3- methyl-6-methoxy-ethoxy-7-methoxy-1-^3,5-di(methoxy-ethoxy)-fenyl^isochinoline, 35 3-methyl-6-β-hydroxy-ethoxy-7-methoxy-1-^3,5-di(methoxy-ethoxy)- fenyl^J-isochinoline, en de zuuradditiezouten ervan. 4. 3-Methyl-6,7-dimethoxy-l-(3,5-dimethoxyethoxy- 4- broom-fenyl)-3,4-dihydroisochinoline en 3-methyl-6,7-dimethoxy- β9(Ρ0»29Γ -24- 1-^3,5-di(methoxy-ethoxy)-4-broom-fenylJ-isochinoline en de zuuradditiezouten ervan. 5. 3-Methyl-6,7-dimethoxy-1-(3,5-dimethoxyethoxy- 5 fenyl)-isochinoline, of de zuuradditiezouten ervan.

6. Werkwijze voor het bereiden van een aromatische verbinding, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule I, zoals gedefinieerd in conclusie 1, of een zuuradditiezout daarvan, 10 bereidt doordat men a) een verbinding met formule II, waarin een waterstofatoom en R^' een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen, R ' en R ' de voor R_ en R- in for- 5 6 5 6 mule I vermelde betekenissen hebben, onder de voorwaarde dat elke 15 aanwezige hydroxylgroep zich in beschermde vorm bevindt en R , R , R , R en Rn de voor formule I gegeven betekenissen hebben, i4/o y onderwerpt aan een dehydratieve ringsluiting en, desgewenst, de in R^' en ' aanwezige beschermende groepen verwijdert ter verkrijging van de overeenkomstige verbinding met formule I, waarin 20 1*2 een waterstofatoom en R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen en b) een verbinding met formule I, waarin R2 en R^ elk een waterstofatoom voorstelt, dehydrogeneert, ter verkrijging van de overeenkomstige verbinding met formule I, waarin R en R^ 25 tezamen een extra binding vormen en de verkregen verbinding met formule I in vrije base vorm of in de vorm van een zuuradditiezout wint.

7. Farmaceutisch preparaat dat één of een aantal verbindingen volgens één der conclusies 1-5, en/of een farmaceutisch 30 aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, desgewenst tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel en/of drager daarvoor, bevat.

8. Verbindingen volgens één der conclusies 1^.5 en/of farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, voor toe- 35 passing als farmaceuticum.

9. Verbindingen met formule I, en/of de zuuradditie- ' zouten daarvan en werkwijzen als beschreven in de beschrijving ^ en/of voorbeelden. 900 028." o™.