CZ292205B6 - Deriváty xanthinu k přípravě léčiva k léčení a profylaxi šokových onemocnění, nové deriváty xanthinu a způsob jejich přípravy - Google Patents

Deriváty xanthinu k přípravě léčiva k léčení a profylaxi šokových onemocnění, nové deriváty xanthinu a způsob jejich přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ292205B6
CZ292205B6 CZ19971743A CZ174397A CZ292205B6 CZ 292205 B6 CZ292205 B6 CZ 292205B6 CZ 19971743 A CZ19971743 A CZ 19971743A CZ 174397 A CZ174397 A CZ 174397A CZ 292205 B6 CZ292205 B6 CZ 292205B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
carbon atoms
alkyl
mixture
Prior art date
Application number
CZ19971743A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ174397A3 (en
Inventor
Ulrich Dr. Gebert
Erhard Dr. Wolf
Elisabeth Dr. Defossa
Uwe Dr. Heinelt
Hiristo Db. Anagnostopulos
Karl Dr. Rudolphi
John J. Dr. Grome
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19622737A external-priority patent/DE19622737A1/de
Priority claimed from DE1996129815 external-priority patent/DE19629815A1/de
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of CZ174397A3 publication Critical patent/CZ174397A3/cs
Publication of CZ292205B6 publication Critical patent/CZ292205B6/cs

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Slou eniny obecn ho vzorce I, ve kter²ch R.sup.1.n. je (C.sub.1.n.-C.sub.5.n.)-alkyl, (C.sub.1.n.-C.sub.2.n.)-alkoxy- (C.sub.1.n.-C.sub.3.n.)-alkyl nebo pop° pad halogen substituovan² fenyl i fenyl-(C.sub.1.n.-C.sub.2.n.)-alkyl, A je (C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)-alkylen, a R.sup.2.n. je (C.sub.1.n.-C.sub.5.n.)-alkyl, (C.sub.3.n.-C.sub.6.n.)-cykloalkyl, (C.sub.4.n.-C.sub.8.n.)-cykloalkylalkyl, fenyl nebo fenyl-(C.sub.1.n.-C.sub.2.n.)-alkyl jsou vhodn k p° prav l iv k l en a profylaxi Üokov²ch onemocn n . Zp sob jejich p° pravy a meziprodukty v jejich p° prav obecn ho vzorce VIII, ve kter m R.sup.a.n. je benzyl.\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká použití derivátů theofylinu (které jsou současně i deriváty xanthinu) s alespoň jednou etherovou funkcí v strukturně modifikovaném methylovém zbytku v poloze 1 k přípravě léčiv k léčení a profylaxi šokových onemocnění, nových derivátů xanthinu substituovaných výše uvedeným způsobem a způsobu jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Šok se definuje jako akutně se vyskytující stav neadekvátní nutriční perfuze životně důležitých orgánů, který vždy znamená nejvyšší ohrožení života (Med. Mo. Pharm. 1989, 12/9: 279 - 282).
Příčiny šoků jsou velmi různé. Tak je kardiogenní šok vyvoláván primárním selháním srdce v důsledku infarktu myokardu, těžkých poruch srdečního rytmu, nedostatečností srdečního svalu nebo jiných onemocnění srdce, hypovolemický šok (hemorhagický a traumatický šok jakož i popáleninový šok a dehydratační sok) ztrátami tekutin nebo přesunutími tekutin, septický šok systémovým napadením mikroby (gramnegativní a grampozitivními bakteriemi, houbami, viry, prvoky atd.) nebo jejich toxiny a konečně anafylaktický šok generalizovanými reakcemi antigen-protilátka. Přes tuto různorodost příčin však platí, že patogeneze a klinický obraz různých forem šoku je skutečně jednotný (Pschyrembel, Klinisches Worterbuch, Walter de Gruyter-Verlag, 255. vydání, 1986, str. 1513). Klíčovou roli vždy hraje porucha buněčných funkcí v důsledku nedostatečného zásobení tkáně kyslíkem a substráty (ischemie) a nedostatečného odstraňování a zpracovávání toxických produktů látkové výměny (Medwelt 1989, 40: 519 - 522). Šok je dynamickým dějem, jehož průběh rozhodujícím způsobem závisí na době ischemie. V první, kompenzované fázi šoku reaguje organismus nervově a hormonálně řízenou centralizací krevního oběhu, kterou jsou v prvé řadě chráněny orgány ležící uvnitř těla (srdce, mozek, plíce, játra, ledviny). Klinický obraz se vyznačuje tachykardií, ještě normálním nebo pouze nepatrně sníženým krevním tlakem, hyperventilací s respiratorickou alkalózou a zpravidla bledou, studenou a vlhkou kůží, při septickém šoku se vyskytuje rovněž horečka, někdy spojená s třasavkou. Pokud jsou kondenzační mechanismy vyčerpány, je v rostoucí míře snižována rovněž kapilární perfuze centrálních orgánů. Tak se přechází do druhé, dekompenzované fáze šoku, která se vyznačuje pokračujícím zánikem buněk a ztrátou funkce. Sokové pochody se stávají ireverzibilními. Drastické zvýšení permeability cév v mikrocirkulační oblasti vede v důsledku ztráty tekutiny k nárůstu hematokritu, intersticiálním edémům a k uvolňování mediátorů, které mimo jiné vyvolávají roztroušenou intravasální koagulaci, asi formou konsumpční koagulopatie s obturujícími fibrinovými tromby v koncových místech krevního řečiště. Stálé snižování srdečního výdaje a krevního tlaku vede k úplnému zhroucení krevního oběhu. Na konci šokové kaskády dochází ke smrti v důsledku akutního selhání srdce, jater, ledvin nebo plic, (akutní syndrom dechové nedostatečnosti, ARDS = Acute Respirátory Distress Syndrome) nebo v důsledku selhání více orgánů (MOF = Multi-Organ Failure), při kterém ztratí svoje funkce současně více orgánů.
Konvenční terapie se orientuje na klinickou symptomatiku a zahrnuje okamžitá opatření k odstranění ohrožení života, jako jsou substituce srdečního výdaje, umělé dýchání k profylaxi akutního syndromu dechové nedostatečnosti (ARDS), podávání vasoaktivních léčiv k podpoře krevního oběhu, podávání analgetik a sedativ, úpravy poruch v hospodaření s kyselinami a bázemi heparinů k zabránění konsumpční koagulopatii a ošetření kortikosteroidy ke snížení permeability membrán. Podle příčiny šoku jsou indukován další terapeutická opatření, například operace a zástava krvácení při hemorhagickém šoku a případné léčení pomocí kondiostimulátoru a aortální balónové kontrapulzace při kardíogenním šoku. Nehledě na všechna tato terapeutická opatření
-1 CZ 292205 B6 zůstává však výsledek léčení mimořádně neuspokojivý. Tak činí mortalita například při kardiogenním šoku v důsledku srdečního infarktu 90 % a při septickém šoku, který je světově nejčastější příčinou smrti na jednotkách intenzivní péče, více než 50 %.
V důsledku toho je pochopitelné, že kliničtí lékaři požadují více kauzálně zaměřený terapeutický koncept, který by umožňoval co nejdřívější přerušení šokové kaskády a tím zřetelně zlepšoval šanci na přežití. Slibné je zde působení na komplexní patofyziologické procesy, které jsou základem progresivního průběhu šokového onemocnění. Podle současného stavu znalostí je jak u septických, tak u aseptických forem šoku (N. Engl. J. Med. 1993, 328/20: 1471 - 1477) v určité době patologickým stimulem aktivována řada mediátorových systémů a buněk odpovídajících za záněty a tím dochází k endoteliálnímu zánětu s difuzními zánětlivými procesy, které se rovněž označuje SIRS (Systemic Inflammatoiy Response Syndrome, syndrom systémové zánětlivé odpovědi) (J. Amer. Med. Ass. 1992, 268: 3452). Základem tohoto syndromu je generalizovaná patologická interakce mezi aktivovanými granulocyty a endotheliálními buňkami přes komplementární adhezní molekuly, která za pokračujícího poškození cév vede k poruchám v mikrocirkulaci a k poškození orgánů s přibývajícím zhoršováním funkce a nakonec vyústí do selhání více orgánů. Vyvoláním zánětlivého procesu asociovaného se stěnou cévy v důsledku interakce granulocytů a endothelu probíhají septické a aseptické děje při vývoji šoku společnou patogenetickou cestou. Kromě toho některé poznatky svědčí o tom, že během aseptických forem šoku velmi často dochází v důsledku původně nikoli mikrobiálně vyvolaného porušení bariér v plicích a obzvláště v gastrointestinálním traktu k invazi bakterií nebo jejich toxických produktů do krevního řečiště, která je označována jako bakteriální translokace, takže se aseptické a septické děje překrývají (Medwelt 1989,40: 525 - 532).
Novější pokusy o kauzální terapeutické opatření se nyní zaměřují na specifické zákroky do procesu onemocnění udržovaného mediátory zánětů, za účelem co nejdřívějšího přerušení patologické signální kaskády a tím včasného zabránění vzniku poškození orgánů. Ve velkých klinických studiích byly například zkoumány myší a lidské monoklonální protilátky proti nedotoxinu (LPS = lipopolysacharidu) z buněčné stěny gramnegativních bakterií, humanizované rekombinantní a jak myší, tak rovněž lidské monoklonální protilátky proti cytokinu TNF (Tumor Nekrosis Factor, faktor nádorové nekrosy), genovým inženýrstvím připravené rozpustné receptory TNF a další proteiny vázající TNF, rekombinantně získaný, fyziologicky působící antagonista receptoru interleukinu-1 antril (IL-l-RA), jakož i antagonista bradykininu bradycor, aniž by se zatím rýsoval terapeutický průlom (Scrip Magazíne, prosinec 1994: 50 - 52). Intenzivní hledání látek účinně blokujících mimořádně komplexní děje při tomto onemocnění tedy pokračuje dále v nezmenšeném rozsahu, přičemž se dále uplatňuje zjištění, že vyřazení jednoho konkrétního mediátoru v široké signální kaskádě má pouze malé vyhlídky na úspěch a pokroky v terapii je možné očekávat nejspíše od multifunkčního zákroku, ať už je proveden pouze kombinací různých selektivně působících léčiv nebo vhodněji pomocí jediného léčiva sco nej širším spektrem farmakologického působení.
Pro zkoušení jak preparáty působí proti šokům byly vyvinuty různé experimentální modely na zvířatech. Obzvláště praktickým, dobře standardizovatelným modelem s vysokou vypovídací schopností (Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1979, 76/11: 5939 - 5943) je šok indukovaný endotoxinem LPS na myších C57BL/6, která natolik realisticky napodobuje klinickou situaci, že při současném podání galaktosaminu (GalN) se tak silně zvýší citlivost zvířat na LPS, že poměrně nízká letální dávka u člověk zde rovněž dostačuje pro vyvolání smrtelných šokových dějů (DN&P 1993, 6/9: 641 - 646; Biospektrum 1995, 1/5: 46 - 52). V tomto modelu nevykazuje theofylin (1,3-dimethylxanthin) v dávkách až do hranice tolerance žádné ochranné působení které by stálo za zmínku.
-2CZ 292205 B6
Podstata vynálezu
V překvapením bylo nyní zjištěno, že zavedením substituentů s alespoň jednou etherovou funkcí v methylovém zbytku v poloze 1 molekuly theofylinu se získají velmi účinné preparáty za současně podstatně zlepšené tolerance. Jsou známé tři sloučeniny tohoto strukturního typu, a to 3-n-propylxanthinu s 2-methoxyethylovou, 2-ethoxyethylovou nebo 3-methoxypropylovou skupinou v poloze 1 (J. Med. Chem. 1993, 36/10: 1380 - 1386), které mají být na základě jejich bronchodilatatorických vlastností vhodné k léčení akutních astmatických potíží, není však známo nic, co by svědčilo o jejich možném použití jako prostředku proti šokům.
Vynález se týká použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
R1 představuje
a) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
b) alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, nebo
c) fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž fenylové zbytky jsou nesubstituované nebo vždy substituované jedním nebo dvěma atomy halogenů,
A znamená nerozvětvený nebo rozvětvený alkylenový můstek s 1 až 4 atomy uhlíku, a
R2 představuje
a) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
b) cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,
c) cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku,
d) fenylovou skupinu, nebo
e) fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, k přípravě léčiva k léčení a profylaxi šokových onemocnění, zvláště SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome, syndromu systémové zánětlivé odpovědi), sepse, syndromu sepse, septického šoku, selhání více orgánů (MOF), ARDS (Aczte Resouratiry Distress Syndrome, akutního syndromu dechové nedostatečnosti), hemorhagického a traumatického šoku jakož i popáleninového šoku a dehydratačního šoku a komplikací podobných šoku při reperfuzním syndromu a mimotělním krevním oběhu.
Výhodně se používají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
-3CZ 292205 B6
Rl představuje
a) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
b) methoxymethylovou skupinu,
c) methoxyethylovou skupinu,
d) fenylovou skupinu,
e) 4-chlorfenylovou skupinu,
f) benzylovou skupinu, nebo
g) 4-chlorbenzylovou skupinu,
A znamená nerozvětvený alkylenový můstek s 1 až 3 atomy uhlíku a
R2 představuje
a) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
b) cyklopropylovou skupinu,
c) cyklopropylmethylovou skupinu,
d) fenylovou skupinu, nebo
e) benzylovou skupinu.
Dále výhodně je použití sloučenin obecného vzorce I, ve kterých:
R1 představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
A znamená nerozvětvený alkylenový můstek s 1 až 3 atomy uhlíku, a
R2 představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylovou skupinu, nebo cyklopropylmethylovou skupinu.
Výraz „cykloalkylalkylová skupina se 4 až 8 atomy uhlíku“ označuje takové alkylové zbytky, které jsou substituovány cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, přičemž součet všech atomů uhlíku je menší nebo rovný 8. Patří sem cyklopropylmethylová až -pentylová skupina, cyklobutylmethylová až -butylová skupina, cyklopentylmethylová až -propylová skupina jakož i cyklohexylmethylová a -ethylová skupina. Atomy halogenů jsou atom jodu, bromu, fluoru a výhodně chloru.
Vynález se rovněž týká nových sloučenin obecného vzorce I, ve kterých
R1 představuje
a) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
b) alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku valkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, nebo
-4CZ 292205 B6
c) fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž fenylové zbytky jsou nesubstituované nebo vždy substituované jedním nebo dvěma atomy halogenů,
A znamená nerozvětvený nebo rozvětvený alkylenový můstek s 1 až 4 atomy uhlíku a
R2 představuje
a) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
b) cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,
c) cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku,
d) fenylovou skupinu, nebo
e) fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, ve kterých a) R2 představuje n-propylovou skupinu, R1 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu a A představuje ethylenový můstek nebo b) R2 představuje n-propylovou skupinu, R1 znamená methylovou skupinu a A představuje n-propylenový můstek nebo c) R2 představuje methylovou skupinu, R1 znamená ethylovou skupinu a A představuje methylenový můstek nebo d) R2 představuje methylovou skupinu, R1 znamená methylovou skupinu a A představuje ethylenový můstek.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
R1 představuje
a) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
b) methoxymethylovou skupinu,
c) methoxyethylovou skupinu,
d) fenylovou skupinu,
e) 4-chlorfenylovou skupinu,
f) benzylovou skupinu, nebo
g) 4-chlorbenzylovou skupinu,
A znamená nerozvětvený alkylenový můstek s 1 až 3 atomy italiku a
R2 představuje
a) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
b) cyklopropylovou skupinu,
c) cyklopropylmethylovou skupinu,
d) fenylovou skupinu, nebo
e) benzylovou skupinu,
-5CZ 292205 B6 s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, ve kterých a) R2 představuje n-propylovou skupinu, R1 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu a A představuje ethylenový můstek nebo b) R2 představuje n-propylovou skupinu, R1 znamená methylovou skupinu a A představuje n-propylovou skupinu, R1 znamená methylovou skupinu a A představuje n-propylenový můstek nebo c) R2 představuje methylovou skupinu, R1 znamená ethylovou skupinu a A představuje methylenový můstek nebo d) R2 představuje methylovou skupinu, R1 znamená methylovou skupinu a A představuje ethylenový můstek.
Dále výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých:
R1 představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
A znamená nerozvětvený alkylenový můstek s 1 až 3 atomy uhlíku, a
R2 představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylovou skupinu, nebo cyklopropylmethylovou skupinu, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, ve kterých a) R2 přestavuje n-propylovou skupinu, R1 znamená methylovou skupinu a A představuje n-propylenový můstek nebo c) R2 představuje methylovou skupinu, R1 znamená ethylovou skupinu a A představuje methylenový můstek nebo
d) R2 představuje methylovou skupinu, R1 znamená methylovou skupinu a A představuje ethylenový můstek.
Sloučeniny obecného vzorce I lze deprotonovat v poloze 7 a tvoří tudíž soli a solváty s bazickými činidly. Zde přicházejí v úvahu zejména farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin a soli a solváty s organickými bázemi, například ethylendiaminem nebo bazickými aminokyselinami lysinem, omithinem a argininem. Vynález tedy zahrnuje rovněž fyziologicky přijatelné soli nebo/a solváty 1,3-disubstituovaných xyanthinů obecného vzorce I a jejich použití jako účinných látek v antišokových prostředcích.
Sloučeniny obecného vzorce I s nesymetricky rozvětveným alkylovým zbytkem v poloze symbolu R1 nebo/a R2 nebo/a s nesymetricky rozvětveným alkylenovým můstkem A obsahují jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a mohou se tudíž vyskytovat ve stereoizomemích formách. Vynález tedy zahrnuje jak stereoizomemě čisté sloučeniny, tak jejich směsi a jejich použití jako účinných látek v antišokových prostředcích.
Vynález se dále týká analogického způsobu přípravy nových sloučenin obecného vzorce I, jehož základní formy provedení jsou popsány ve WO 87/00523. Například lze postupovat tak, že se
a) 3-substituovaný xanthin obecného vzorce Π
(II) , ve kterém má symbol R2 význam definovaný v případě obecného vzorce I, bez kondenzačního činidla nebo za přítomnosti bazického kondenzačního činidla, nebo ve formě své soli podrobí reakci s reakčním činidlem obecného vzorce ΙΠ
Ra-X (ΠΙ),
-6CZ 292205 B6 ve kterém Ra představuje snadno odstranitelnou odstupující skupinu, například redukčně nebo také hydrolyticky odstranitelnou benzylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu nebo tritylovou skupinu s nesubstituovanými nebo substituovanými fenylovými kruhy, a X znamená atom halogenu, zejména chloru, bromu nebo jodu, nebo alternativně esterový zbytek substituované kyseliny nebo esterový zbytek fosforečné kyseliny, nebo se
b) 7-substituovaný xanthin obecného vzorce IV
(IV), ve kterém Ra představuje benzylovou skupinu s nesubstituovaným nebo substituovaným fenylovým zbytkem, bez kondenzačního činidla nebo za přítomnosti bazického kondenzačního činidla, nebo ve formě své soli podrobí reakci s reakčním činidlem obecného vzorce V
R2-X (V), ve kterém má R2 význam definovaný v případě obecného vzorce I a X má význam definovaný v případě obecného vzorce ΙΠ, za vzniku 3,7-disubstituovaného xanthinu obecného vzorce VI
(VI), ve kterém má R2 význam definovaný v případě obecného vzorce I a Ra má význam definovaný v případě obecného vzorce ΙΠ nebo IV, a poté se sloučenina obecného vzorce VI bez kondenzačního činidla nebo za přítomnosti bazického kondenzačního činidla, nebo ve formě své soli přemění pomocí alkylačního činidla obecného vzorce VH
R’-O-A-X (VII), ve kterém mají symboly R1 a A významy definované v případě obecného vzorce I a X má význam definovaný v případě obecného vzorce ΙΠ, na 1,3,7-trisubstituovaný xanthin obecného vzorce VHI
(VIII), ve kterém mají symboly R1, A a R2 významy definované v případě obecného vzorce I a Ra má význam definovaný v případě obecného vzorce ΙΠ nebo IV, a nakonec se odstraněním odstupující skupiny Ra z meziproduktu obecného vzorce Vin získá sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu, která se, pokud je to žádoucí, popřípadě po rozdělení stereoizomemích forem, převede na fyziologicky přijatelnou sůl.
Monosubstituované xanthiny obecných vzorců Π a IV a alkylační činidla obecných vzorců ΙΠ, V a VI jsou z převážné části známé neboje lze snadno připravit pomocí známých způsobů. Tak lze například 7-benzylxanthiny obecného vzorce IV připravit z guanosinu benzylací, hydrolytickým odstraněním cukerného zbytku a následnou přeměnou guanosinového skeletu na xanthinový (Synth. Commun. 1990, 20: 2459-2467).
Mezi vhodná alkylační činidla obecného vzorce VII pro zavedení postranního řetězce R1-O-A- v poloze 1 xanthinového skeletu patří ty sloučeniny, ve kterých A představuje methylenovou skupinu (-CHr-), stím, že jejich halogenidy lze sice úspěšně použít jako reaktanty, ale alespoň při použití ve větším technickém měřítku mohou způsobovat toxikologické problémy. Proto může být v tomto speciálním případě výhodné použití odpovídajících sulfonátů, které lze pohodlně získat například reakcí směsných anhydridů alifatických karboxylových kyselina a alifatických nebo aromatických sulfonových kyselin (J. Org. Chem. 1971, 36: 528 531) s disubstituovanými acetaly formaldehydu obecného vzorce IX přehlednou a téměř úplně probíhající reakcí (J. Amer. Chem. Soc. 1969, 91: 5663 - 5664):
R3-Sa2-O-CO-(C^C4)Arkyl + R1-O-CH2-O-R1 (IX)
- (CrC4)Alkyl-CO-O-R1
R3-SO2-O-CH2-O-R1
R3 zde představuje alifatický zbytek jako methylovou, ethylovou nebo trifluormethylovou skupinu nebo aromatický zbytek, například fenylovou, 4-tolylovou nebo 4-bromfenylovou skupinu, zejména však methylovou nebo 4-tolylovou skupinu, a R1 má významy definované u obecného vzorce I.
Tuto reakci lze provádět jak za nepřítomnosti rozpouštědla tak rovněž v bezvodém aprotickém rozpouštědle inertním vůči reagujícím látkám při teplotách mezi -20 °C a +40 °C, zejména mezi 0 °C a 20 °C. Meziizolace vysoce reaktivních, na hydrolýzu citlivých a tepelně labilních sulfonátů není potřebná. Účelně se použijí bezprostředně jako surové produkty k alkylaci xanthinu obecného vzorce VI na atomu dusíku v poloze 1, přičemž se často ušetří jinak obvyklé přidání bazického kondenzačního činidla.
Reakce mono- a disubstituovaných derivátů xanthinu obecného vzorce Π, IV a VI s příslušnými alkylačními činidly obecného vzorce ΙΠ, V a VII se provádí obvykle v ředidle nebo rozpouštědle inertním vůči látkám podílejícím se na reakci. Jako taková přicházejí v úvahu především dipolární aprotická rozpouštědla, například dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrolidon, tetramethylmočovina, hexamethylfosfortriamid nebo dimethylsulfoxid, lze však použít rovněž formamid, acetonitril, aceton, butanon nebo alkoholy, jako methanol, ethylenglykol a jeho monopopřípadě dialkyletheiy s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, ethanol, propanol, izopropanol a různé butanoly, uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan nebo chloroform, a pyridin, jakož i směsi výše uvedených rozpouštědel nebo jejich směsi s vodou. Alkylační reakce se účelně provádí za přítomnosti bazického kondenzačního činidla. Vhodné jsou zde například hydroxidy, uhličitany, hydridy a alkoxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, a organické báze, jako trialkylaminy, například triethyl- nebo tributylamin, kvartémí amonium- nebo fosfoniumhydroxidy a tributylamin, kvartémí amonium
-8CZ 292205 B6 nebo fosfoniumhydroxidy a zesítěné pryskyřice s fixovanými, popřípadě substituovanými, amoniovými nebo fosfoniovými skupinami. Deriváty xanthinu lze však použít rovněž bezprostředně ve formě jejich zvlášť připravených solí, jako solí s alkalickými kovy, s kovy alkalických zemin nebo popřípadě substituovaných amoniových nebo fosfoniových solí. Dále lze deriváty xanthinu bez problémů alkylovat jak za přítomnosti výše uvedeného anorganického kondenzačního činidla, tak rovněž ve formě jejich soli s alkalickým kovem nebo kovem alkalické zeminy, za pomoci katalyzátorů fázového přenosu, například terciárních aminů, kvartemích amoniových nebo fosfoniových solí, nebo rovněž korunových etherů (crown-etherů), výhodně ve dvoufázovém systému za podmínek katalýzy fázového přenosu. Vhodnými, většinou komerčně dostupnými katalyzátory fázového přenosu jsou mimo jiné tetraalkyl- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a methyltrioktylamoniové a -fosfoniové soli, methyl-, myristyl-, fenyl- a benzyltrialkyl- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové Části a cetyltrimethylamoniové soli jako i alkyl— s 1 až 12 atomy uhlíku v benzyl-trifenylfosfoniové soli, přičemž jsou zpravidla účinné ty sloučeniny, které obsahují větší a symetricky uspořádaný kation.
Při provádění výše popsaného způsobu se obecně pracuje při reakčních teplotách mezi 0 °C a teplotou varu použitého reakčního prostředí, zejména mezi 20 °C a 130 °C, popřípadě za zvýšeného nebo sníženého tlaku, ale obvykle za atmosférického tlaku, přičemž reakční doba může činit od doby kratší než 1 hodina do více hodin.
Odstranění odstupující skupiny Ra ze sloučenin obecného vzorce VHI za vytvoření xanthinu obecného vzorce I podle vynálezu se provádí za standardních podmínek, které byly vyvinuty především v rámci chránících technik používaných při syntézách alkaloidů a peptidů a jsou tudíž dobře známé.
Popřípadě na fenylových kruzích substituované benzylové, benzhydrylové nebo tritylové skupiny se přitom odštěpují zejména redukčně. Vedle chemické redukce zvláště benzylových sloučenin pomocí sodíku v kapalném amoniaku zde přichází výhodně v úvahu odstranění tří výše uvedených aralkylových skupin katalytickou hydrogenolýzou za použití katalyzátorů na bázi vzácných kovů, přičemž se často osvědčuje nahrazení molekulárního vodíku amoniumformiátem jako donorem vodíku. Jako reakční prostředí přitom slouží obvykle nižší alkohol, popřípadě za přidání mravenčí kyseliny nebo rovněž amoniaku, aprotické za přidání mravenčí kyseliny nebo rovněž amoniaku, aprotické rozpouštědlo, jako dimethylformamid, nebo zejména ledová kyselina octová, rovněž lze však použít jejich směsi s vodou. Vhodnými katalyzátory hydrogenace jsou především palladiová čerň a palladium na aktivním uhlí nebo síranu bamatém, zatímco jiné vzácné kovy, jako platina, rhodium a ruthenium často podněcují v důsledku konkurenční hydrogenace jádra vedlejší reakce a lze je tedy používat jen za určitých podmínek. Hydrogenolýza se účelně provádí při teplotách mezi 20 °C a 100 °C a za atmosférického tlaku nebo vhodně za mírného přetlaku do asi 1 MPa, přičemž jsou zpravidla nutné reakční doby od několika minut až do většího počtu hodin.
Odštěpení chránící skupiny Ra, jako třeba 4-methoxybenzylové, benzhydrylové nebo tritylové skupiny, lze však rovněž provádět hydrolyticky za obvyklé protonové katalýzy.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu ve stereoizomemě čisté formě se získají výhodně pomocí dodatečného rozdělení stereoizomemích forem pomocí o sobě známých způsobů. Jelikož diastereomeiy na rozdíl od enantiomerů vykazují odlišné fyzikální a chemické vlastnosti, nezpůsobuje rozdělení jejich směsí, například frakční krystalizací nebo chromatografickými postupy, zpravidla žádné potíže. Ve srovnání s tím vyžaduje fyzikální štěpení racemátu na enantiomemí formy (antipody) přídavná opatření; tak se frakční kiystalizace daří až po vytvoření diastereomerní soli s opticky aktivní bází a chromatografické dělení se daří pouze za použití chirálních stacionárních fází, které vykazují rozdílnou prostorovou afinitu k enantiomerům.
1,3,7-trisubstituované xanthiny obecného vzorce VHI, které jsou cennými meziprodukty k přípravě sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, mohou kromě toho, zejména pokud Ra
-9CZ 292205 B6 představuje benzylovou skupinu, již samy vykazovat farmakologickou účinnost stejného typu jako konečné produkty obecného vzorce I, a spadají tedy rovněž do nárokovaného rozsahu vynálezu, i když je lze v důsledku jejich nižší rozpustnosti ve vodě obtížněji parenterálně podávat.
Nové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou na základě jejich výrazných farmakologických vlastností velmi vhodné pro použití jako účinné látky v léčivech, zejména v takových, která umožňují účinné kurativní a profylaktické ošetření šokových onemocnění a tím představují podstatné obohacení množství použitelných účinných léčiv. Lze je podávat buď samotné, například ve formě mikrokapslí, ve vzájemných směsích, nebo v kombinaci s vhodnými nosnými látkami.
Vynález se tedy týká rovněž léčiv, která obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I jako účinnou látku, přičemž z účinných látek pro léčiva s jinou oblastí indikace jsou vyjmuty předem popsané 3-n-propylxanthiny s 2-methoxyethylovou, 2-ethoxyethylovou nebo 3-methoxypropylovou skupinou v poloze 1.
Dalším provedením vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce I k přípravě farmaceutického přípravku pro parenterální a orální, popřípadě však rovněž pro rektální, transdermální nebo inhalační podání při šokových onemocněních. Vhodnými pevnými nebo kapalnými galenickými formami přípravků jsou například granule, prášky, tablety, dražé, (mikro)kapsle, sirupy, emulze, suspenze, želé, preparáty s protrahovaným uvolňováním účinné látky, čípky, náplasti uvolňující účinnou látku, aerosoly, kapky a především injikovatelné roztoky ve formě ampulí nebo injekčních lahví pro dlouhotrvající infuze, při jejichž přípravě se obvykle používají pomocné látky, jako nosné látky, bubřidla, pojidla, činidla pro potahování, nadouvadla, kluzné prostředky nebo mazadla, látky upravující chuť, sladidla nebo solubilizační přísady. Jako často používané pomocné látky lze uvést například uhličitan hořečnatý, oxid titaničitý, laktosu, mannitol a další cukry, mastek, bílkoviny mléka, želatinu, škrob, vitaminy, celulosu a její deriváty, živočišné a rostlinné oleje, polyethylenglykoly a rozpouštědla, jako je sterilní voda, fyziologický roztok chloridu sodného, alkoholy, glycerin a další vícemocné alkoholy (polyoly).
Výhodně se farmaceutické preparáty připravují a podávají v dávkovačích jednotkách, přičemž každá jednotka obsahuje jako účinnou složku určenou dávku sloučeniny obecného vzorce I. U pevných dávkovačích jednotek, jako jsou tablety, kapsle a čípky, může tato dávka činit až 1000 mg, výhodně však 100 až 600 mg, a u injekčních roztoků ve formě ampulí až 300 mg, výhodně však 20 až 200 mg.
Při léčení dospělého pacienta jsou indikovány - vždy podle účinnosti dané sloučeniny obecného vzorce I na člověka a závažnosti onemocnění ohrožující život - při orální aplikaci denní dávky 100 až 5000 mg účinné látky, výhodně 300 až 3000 mg, a při intravenózní aplikaci denní dávky 30 až 3000 mg, vhodně 50 až 2000 mg. Podání denní dávky se může provádět jak pomocí jednorázového podání ve formě jediné dávkovači jednotky nebo ve formě více menších dávkovačích jednotek nebo pomocí podání více rozdělených dávek v určitých časových intervalech.
Při intravenózní dlouhotrvající infuzi činí denní dávka 100 až 5000 mg, zejména 500 až 2000 mg, což odpovídá rychlosti infuze 0,1 až 3 mg na kg tělesné hmotnosti a hodinu, výhodně 0,3 až 1 mg na kg tělesné hmotnosti a hodinu.
U všech aplikačních forem lze však za určitých okolností použít rovněž vyšší nebo nižší denní dávky.
Sloučeniny obecného vzorce I lze, pokud jsou klinicky indikovány, rovněž podávat nebo společně formulovat při přípravě výše uvedených galenických forem přípravků spolu s jinými vhodnými účinnými látkami, zejména takovými, které rovněž regulačně zasahují do signální kaskády šokových dějů, například s protilátkami proti entero- a endotoxinu (LPS), monocytovým receptorem LPS CD14 nebo proteinem LBP vázajícím LPS, s modulátory cytokinové kostry,
-10CZ 292205 B6 jako jsou protilátky proti TNF, rozpustné receptory TNF a další proteiny vázající TNF, inhibitory produkce nebo/a uvolňování interleukinu-1 (IL1) nebo/a TNF, jakož i antagonisté receptoru IL-1, s látkami inhibujícími metabolismus kyseliny arachidonové jakož i inhibitory koagulační a komplementační kaskády jako jsou inhibitory fosfolipázy A2, cykloxygenasy a lipoxygenasy (například steroidy a nesteroidy antiflogistika jako je ibuprofen), antagonisty PAF (faktoru aktivujícího destičky), leukotrienů, thromboxynu, thrombinu, fíbrinu, bradykininu a serotoninu, jakož i protilátkami proti C5a nebo C3a, s antikoagulačními látkami a látkami zabraňujícími agregaci thrombocytů jako je antithrombin ΙΠ, s tkáňově plasminogenovým aktivátorem tPA-1, heparinem, jakož i prostacyklinem a jeho stabilními syntetickými deriváty, s látkami inhibujícími uvolňování nebo/a biologické působení lyrických enzymů, s látkami zachycujícími kyslíkové radikály jako je superoxiddismutasa, katalasa, alfa-tokoferol nebo N-acetylcystein, s látkami chelatujícími těžké kovy, jako je deferoxamin, s inhibitory intercelulámí adheze jako je fibronektin nebo protilátky proti adhezním molekulám ELAM-1, ICAM-1, VCAM-1 a CD11/CD18, nebo rovněž s antibiotiky.
V následující části je na reprezentativních příkladech blíže vysvětlena příprava sloučenin obecného vzorce I shrnutých podle strukturního hlediska v tabulce 1. V tabulce 2 jsou shrnuty ve stejném uspořádání cenné meziprodukty obecného vzorce VHI. U všech preparativně připravených meziproduktů a konečných produktů byla ověřen struktura jak pomocí Ή-NMRspektrometrie, tak rovněž pomocí elementární analýzy popřípadě hmotové spektrometrie.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 l-methoxymethyl-3-methylxanthin (sloučenina 1)
a) 7-benzyl-3-methylxanthin
K suspenzi 83 g (0,5 mmol) 3-methylxanthin v 500 ml methanolu se přidá 20 g (0,5 mol) hydroxidu sodného rozpuštěného ve 200 ml vody a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 70 °C, poté se při stejné teplotě po kapkách přidá 85,5 g (0,5 mol) benzylbromidu a teplota reakční směsi se po dobu 5 hodin udržuje mezi 70 °C a 80 °C. Poté se směs ochladí, studená se zfiltruje na nuči, produkt na nuči se promyje vodou, za horka se rozpustí v 1000 ml 1N hydroxidu sodného, zfiltruje se a pH se za míchání pomalu upraví 4N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 9,5. Krystalizát se odfiltruje od ještě teplého roztoku, promývá se vodou až neobsahuje chlorid a vysuší se ve vakuu. Výtěžek činí 81,7 g (63,8 % teorie), teplota tání produktu je 263 °C. Molekulová hmotnost Ci3Hi2N4O2 činí 256,2 g/mol.
b) 7-benzyl-l-methoxymethyl-3-methylxanthin
2,3 g (0,1 mol) sodíku se rozpustí ve 200 ml bezvodého methanolu, přidá se 25,6 g (0,1 mol) xanthinu ze stupně a), směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem až do vyčeření roztoku, poté se ochladí, odpaří se za sníženého tlaku a vysuší se. Takto získaná sodná sůl 7-benzyl3-methylxanthinu se suspenduje ve 300 ml bezvodého acetonitrilu, za míchání při teplotě 50 °C se po kapkách přidá roztok 8,8 g (0,11 mol) methoxymethylchloridu ve 40 ml acetonitrilu a směs se poté míchá po dobu 8 hodin při teplotě 50 °C. Poté se směs ochladí, odpaří se za sníženého tlaku, zbytek se vyjme chloroformem, nezreagovaný 7-benzyl-3-methylxanthin se vytřepe 1N hydroxidem sodným, chloroformová fáze se promyje vodou do neutrálního pH, vysuší se a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 22 g (73,3 % teorie) olej ovitého produktu, který pomalu tuhne a překrystaluje se z ethylacetátu s přídavkem petroletheru za zahřívání k varu. Molekulová hmotnost C15H16N4O3 činí 300,3 g/mol, teplota tání je 114 °C.
-11 CZ 292205 B6
Zavedení methoxymethylové skupiny do polohy l-benzyl-3-methylxanthinu lze provést rovněž za použití jako alkylačního činidla methoxymethyl-4-toluensulfonátu, který se připraví v jediné nádobě reakcí chloridu 4-toluensulfonové kyseliny a octanu sodného nebo 4-toluensulfonové kyseliny a acetanhydridu s formaldehyd-dimethylacetalem v dimethylformamidu (WO 87/00523) a in šitu se podrobí reakcí se 7-benzyl-3-methylxanthinem.
c) l-methoxymethyl-3-methylxanthin (sloučenina 1)
10,5 g (0,035 mol) 1,3,7-trisubstituovaného xanthinu ze stupně b) se hydrogenuje ve 200 ml ledové kyseliny octové za použití 1,5 g palladia (10%) na aktivním uhlí při teplotě 60 °C a tlaku 350 kPa po dobu 48 hodin. Po ochlazení se směs převrství dusíkem, katalyzátor se odfiltruje, směs se zahustí za sníženého tlaku a pevný zbytek se vyčistí filtrací na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 5,5 g (74,8% teorie), teplota tání produktu je 218 °C. Molekulová hmotnost C8H10N4O3 činí 210,2 g/mol.
Analýza:
vypočteno: 45,71 % C, 4,80 % H, 26,66 % N;
nalezeno: 45,98 % C, 4,86 % H, 26,98 % N.
Příklad 2
3-cyklopropyl-l-(2-methoxyethyl)xanthin (sloučenina 10)
a) 7-benzyl-3-cyklopropylxanthin
K suspenzi 50 g (0,26 mol) 3-cyklopropylxanthinu ve 300 ml methanolu se přidá 10,4 g (0,26 mol) hydroxidu sodného rozpuštěného ve 110 ml vody a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 70 °C, poté se při stejné teplotě po kapkách přidá 44,5 g (0,26 mol) benzylbromidu a teplota reakční směsi se po dobu 5 hodin udržuje mezi 70 °C a 80 °C. Poté se přidá 1,04 g (0,026 mol) hydroxidu sodného a 4,45 g (0,026 mol) benzylbromidu. Po uplynutí další hodiny se směs ochladí, studená se zfíltruje na nuči a produkt na nuči se promyje vodou. Takto získaný surový produkt lze použít bez dalšího čištění. Výtěžek činí 48 g (65,4 % teorie), teplota tání produktu je 204 °C. Molekulová hmotnost C15H14N4O2 činí 282,3 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 283 (60 %, Μ + H), 240 (21 %), 91 (100 %)
b) 7-benzyl-3-cyklopropyl-l-(2-methoxyethyl)xanthin
K roztoku 3 g (11,0 mmol) 7-benzyl-3-cyklopropylxanthinu ze stupně a) v dimethylformamidu o teplotě 60 °C se přidá 2,2 g (15,9 mmol) uhličitanu draselného a směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 60 °C. Poté se po kapkách přidá 1,51 g (15,9 mmol) 2-methoxyethylchloridu a směs se míchá po dobu 6 hodin při teplotě 80 °C. Poté se směs nechá ochladit na teplotu místnosti a zahustí se za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se vyjme dichlormethanem a extrahuje se IN hydroxidem sodným, promývá se vodou do neutrálního pH, vysuší se nad síranem hořečnatým, zahustí se za sníženého tlaku a bez dalšího čištění se použije ve stupni c). Výtěžek činí 2,7 g (71,7 % teorie), teplota tání produktu je 117 °C. Molekulová hmotnost C18H20N4O3 činí 340,4 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 340 (36 %, M), 282 (43 %), 148 (100 %), 91 (86 %)
c) 3-cyklopropyl-l-(2-methoxyethyl)xanthin (sloučenina 10)
-12CZ 292205 B6
2,2 g (6,45 mmol) 1,3,7-trisubstituovaného xanthinu ze stupně b) se hydrogenuje ve 250 ml ethanolu za použití 1,05 g palladia (10%) na aktivním uhlí po dobu 12 hodin. Poté se směs převrství dusíkem, katalyzátor se odfiltruje, směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi toluenu a ethanolu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 0,77 g (47,7 % teorie), teplota tání produktu je 203 °C. Molekulová hmotnost CHH14N4O3 činí 250,3 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 250 (55 %, M), 192 (100 %), 149 (56 %), 148 (58 %), 121 (82 %), 120 (56 %)
Příklad 3
3-butyl-l-(3-methoxypropyl)xynthin (sloučenina 14)
a) 7-benzyl-3-butylxanthin
K suspenzi 52 g (0,25 mol) 3-butylxanthinu ve 300 ml methanolu se přidá 10 g (0,25 mol) hydroxidu) sodného rozpouštěného ve 100 ml vody a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 70 °C, poté se při stejné teplotě po kapkách přidá 42,8 g (0,25 mol) benzylbromidu a teplota reakční směsi se po dobu 5 hodin udržuje mezi 70 °C a 80 °C. Poté se přidá 1,0 g (0,025 mol) hydroxidu sodného a 4,28 g (0,025 mol) benzylbromidu. Po uplynutí dalších 2 hodin se směs ochladí, zředí se 1500 ml vody, studená se zfíltruje na nuči a produkt na nuči se promyje vodou, rozpustí se v 1000 ml 1N hydroxidu sodného, zfíltruje a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se za míchání pH pomalu upraví na hodnotu 3. Krystalizát se odfiltruje do roztoku, promývá se vodou až neobsahuje chloridy a vysuší se za sníženého tlaku. Výtěžek činí 54,1 g (72,5 % teorie), teplota tání produktu je 187 °C. Molekulová hmotnost C16H18N4O2 činí
298,3 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 298 (13 %, M), 91 (100 %)
b) 7-benzyl-3-butyl-l-(3-methoxypropyl)xanthin
K roztoku 3 g (10,0 mmol) 7-benzyl-3-butylxanthinu ze stupně a) v 90 ml dimethylformamidu o teplotě 60 °C se přidá 2,1 g (15,2 mmol) uhličitanu draselného a směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 60 °C. Poté se po kapkách přidá 1,3 g (12,0 mmol) 3-methoxypropylchloridu a směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 100 °C. Poté se směs nechá ochladit na teplotu místnosti, přidá se voda a směs se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou a 1N hydroxidem sodným, vysuší se síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie za sloupci silikagelu za použití směsi toluenu a ethanolu v poměru 39 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 3,2 g (86,5 % teorie), produkt se získá ve formě žlutého oleje. Molekulová hmotnost C20H26N4O3 činí 370,5 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 371,3 (100 %, Μ + H), 339,3 (16 %), 298,3 (15 %) 1 H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 200 MHz), hodnoty δ: 0,90 (t, 3H, CH2CH3), 1,30 (sextet, 2H, CH2CH2CH3), 1,63 a 1,75 (2 kvintet, 4H, CH2CH2CH2), 3,32 (s, 3H, OCH3), 3,34 (t, 2H, OCHj), 5,48 (s, 2H, benzylový H), 7,25 - 7,40 (m, 5H, aromatický H), 8,26 (s, 1H, N=CH)
c) 3-butyl-l-(3-methoxypropyl)xanthin (sloučenina 14)
0,5 g (1,35 mmol) 1,3,7-trisubstituovaného xanthinu ze stupně b) se hydrogenuje v 50 ml ethanolu za použití 0,1 g palladia (10%) na aktivním uhlí po dobu 5 hodin. Poté se směs převrství dusíkem, katalyzátor se odfiltruje a směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek lze překrystalovat
-13CZ 292205 B6 ze směsi methanolu a methylterc-butyletheru. Výtěžek činí 0,19 g (52,2 % teorie), teplota tání produktu je 157 °C. Molekulová hmotnost C13H20N4O3 činí 280,3 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 281,3 (Μ + H, 100 %), 249,2 (M-OCH3, 70 %)
Příklad 4 l-ethoxymethyl-3-propylxanthin (sloučenina 18)
a) 7-benzyl-3-propylxanthin
K suspenzi 20 g (0,103 mol) 3-propylxanthinu ve 112 ml methanolu se přidá 4,12 g (0,103 mol) hydroxidu sodného rozpouštěného ve 41 ml vody a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 70 °C, poté se při stejné teplotě o kapkách přidá 12,23 ml (0,103 mol) benzylbromidu a teplota reakční směsi se po dobu 4 hodin udržuje mezi 70 °C a 80 °C. Směs se ochladí, studená se zfiltruje na nuči, produkt na nuči se promyje vodou a vysuší za sníženého tlaku. Výtěžek činí
20.3 g (69,4 % teorie), teplota tání produktu je 186 °C. Molekulová hmotnost C15H16N4O2 činí
248.3 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 284 (18 %, M), 242 (11 %), 212 (13 %), 91 (100 %)
b) 7-benzyl-l-ethoxymethyl-3-propylxanthin
K roztoku 2,2 g (7,7 mmol) 7-benzyl-3-propylxanthinu ze stupně a) ve 60 ml dimethylformamidu o teplotě 60 °C se přidá 1,71 g (12,0 mmol) uhličitanu draselného a směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 60 °C. Poté se po kapkách přidá 0,93 ml (10,0 mmol) ethoxymethylchloridu a směs se míchá po dobu 4,5 hodiny při teplotě 80 °C. Přidá se dalších 0,5 ml (5,3 mmol) ethoxymethylchloridu a směs se znovu míchá po dobu 6 hodin. Poté se přidá 12 ml vody a 5 ml methanolu, směs se nechá stát přes noc, přidá se dalších 60 ml vody a směs se třikrát extrahuje methylterc-butyletherem. Smíchané organické fáze se dvakrát promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru
19,8 :0,2 jako elučního činidla. Výtěžek činí 2,28 g (87 % teorie), teplota tání produktu je 110 °C. Molekulová hmotnost C18H22N4O3 činí 342,4 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 342 (7 %, M), 296 (13 %), 285 (33 %), 91 (100 %)
c) l-ethoxymethyl-3-propylxanthin (sloučenina 18)
1,79 g (5,2 mmol) 1,3,7-trisubstituovaného xanthinu ze stupně b) se hydrogenuje ve 200 ml ethanolu za použití 179 mg palladia (10 %) na aktivním uhlí po dobu 6,5 hodiny. Poté se směs převrství dusíkem, katalyzátor se odfiltruje a směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 19,8 : 0,2 jako elučního činidla. Výtěžek činí 1,12 g (85 % teorie), teplota tání produktu je 134 °C. Molekulová hmotnost C11H16N4O3 činí 252,3 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 252 (29 %, M), 208 (40 %), 195 (100 %), 166 (65 %), 136 (50 %).
Příklad 5
3-ethyl-l-propoxymethylxanthin (sloučenina 27)
a) 7-benzyl-3-ethylxanthin
-14CZ 292205 B6
180 g (1 mol) 3-ethylxanthinu se vnese do 1000 ml dimethylformamidu, směs se za míchání zahřeje na teplotu 80 °C, přidá se 88 g (0,64 mol) uhličitanu draselného a poté se v průběhu hodiny po kapkách přidá 133 g (1,05 mol) benzylchloridu. Následně se směs míchá po dobu hodin při teplotě 100 °C, přidá se 1000 ml vody, vysrážený produkt se odfiltruje na nuči, promývá se vodou až neobsahuje soli a vysuší se ve vakuu při teplotě 100 °C. Pokud je to žádoucí, lze provést další vyčištění překrystalováním IN hydroxidu sodného 4N kyselinou chlorovodíkovou analogicky jako v příkladu la). Výtěžek činí 262 g (97 % teorie), teplota tání produktu je 218 °C. Molekulová hmotnost C14H14N4O2 činí 270,3 g/mol.
Analýza:
vypočteno: 62,21 % C, 5,22 % H, 20,73 % N;
nalezeno: 62,07 % C, 5,36 % H, 20,84 % N.
b) 7-benzyl-3-ethyl-l-propoxymethylxanthin
Analogicky jako v příkladu lb) se 27 g (0,1 mol) 7-benzyl-3-ethylxanthinu převede na sodnou sůl, poté se podrobí a acetonitrilu reakci s 13 g (0,12 mol) propoxymethylchloridu (připraveného s 67% výtěžkem z 1,3,5-trioxanu, 1-propanolu a plynného chlorovodíku) a zpracuje, přičemž se získá 30 g (87,6 % teorie) analyticky čistého produktu, který lze popřípadě překrystalovat z ethylacetátu. Molekulová hmotnost C18H22N4O3 činí 342,4 g/mol, teplota tání produktu je 92 °C.
Analýza:
vypočteno: 63,14 % C, 6,48 % H, 16,36 % N;
nalezeno: 62,95 % C, 5,55 % H, 16,21 % N.
c) 3-ethyl-l-propoxymethylxanthin (sloučenina 27)
17,1 g (0,05 mol) produktu ze stupně b) a 5 g (0,08 mol) amoniumformiátu se míchá ve 150 ml ethanolu za použití 6 g palladia (10%) na aktivním uhlí při teplotě 35 °C po dobu několika dnů, přičemž se osvědčuje postupné přidávání dalšího amoniumformiátu až do celkového množství 22 g (0,35 mol). Směs se zfiltruje, filtrát se zahustí, zbytek se vyjme roztokem uhličitanu sodného, promyje se chloroformem, pH vodné fáze se upraví 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 4, produkt se vytřepe chloroformem a po vysušení a odpaření se překrystaluje z ethylacetátu. Výtěžek činí 8,6 g (68,2 % teorie), teplota tání produktu je 159 °C. Molekulová hmotnost CuH16N4O3 činí 252,3 g/mol.
Analýza:
vypočteno: 52,37 % C, 6,39 % H, 22,21 % N;
nalezeno: 52,85 % C, 6,88 % H, 22,50 % N.
Hydrogenolytickou debenzylací analogicky jako v příkladu lc) se získá stejná sloučenina s výtěžkem 58,9 %.
Příklad 6
3-isobutyl-l-propoxymethylxanthin (sloučenina 31)
a) 7-benzylguanin-hydrochlorid
K suspenzi 40 g (0,147 mol) guanosinu ve 200 ml dimethylsulfoxidu se po kapkách přidá 40 ml (0,34 mol) benzylbromidu a směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Přidá se 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti.
-15CZ 292205 B6
Poté se vylije do 1200 ml methanolu, sraženina se odsaje a promyje se methanolem. Výtěžek činí
35,9 g (92 % teorie), teplota tání je přes 325 °C. Molekulová hmotnost C12H12CIN5O činí 277,7 g/mol, molekulová hmotnost báze C12H11N5O je 242,6 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 242,2 (100 %, Μ + H)
b) 7-benzylxanthin
35,9 g (0,13 mol) 7-benzylguanin-hydrochlorid ze stupně a) se rozpustí ve směsi 90 ml vody a 807 ml ledové kyseliny octové a zahřeje se na teplotu 100 °C. Po ochlazení na teplotu 50 °C se najednou přidá roztok 35,88 g (0,52 mol) dusitanu sodného v 90 ml vody. Po 16 hodinách při teplotě místnosti se odsaje vzniklá sraženina, na nuči se promyje vodou a vysuší. Výtěžek činí 26,0 g (83 % teorie), teplota tání produktu je přes 266 °C. Molekulová hmotnost C12H10N4O2 činí
242.5 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 243,1 (95 %, Μ + H), 91 (100 %)
c) 7-benzyl-3-isobutylxanthin
1.5 g (6,2 mmol) 7-benzylxanthinu ze stupně b) se při teplotě 50 °C rozpustí v 50 ml dimethylformamidu, po částech se přidá 0,149 g (6,2 mmol) natriumhydridu a směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 50 °C. Po kapkách se přidá 0,67 ml (6,2 mmol) isobutylbromidu a směs se zahřeje na teplotu 80 °C. Po uplynutí 5 hodin se přidá dalších 0,2 ml (1,86 mmol) isobutylbromidu a směs se míchá po dobu dalších 5 hodin. Poté se přidá 12 ml vody a 5 ml methanolu, směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, přidá se dalších 60 ml vody a směs se třikrát extrahuje methylterc.butyletherem. Organické fáze se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zahustí se za sníženého tlaku a vyčistí se pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 1,16 g (63 % teorie), molekulová hmotnost C16H18N4O2 je 298,3 g/mol.
'H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 200 MHz), hodnoty δ: 0,85 (d, 6H, CHÍCHsE), 2,16 (m, 1H, CH2CH(CH3)2), 3,73 (d, 2H, CH2CH), 5,45 (s, 2H, benzylový H), 7,23 - 7,40 (m, 5H, aromatický H), 8,20 (s, 1H, N=CH), 11,13 (široký s, 1H, NH)
d) 7-benzyl-3-isobutyl-l-propoxymethylxanthin
K suspenzi 1,16 g (3,9 mmol) 7-benzyl-3-isobutylxanthinu ze stupně c) v 60 ml dimethylformamidu se při teplotě 60 °C přidá 0,86 g (6,2 mmol) uhličitanu draselného a směs se míchá při této teplotě po dobu 1 hodiny. Poté se po kapkách přidá 0,56 ml (5,1 mmol) propoxymethylchloridu a směs se míchá po dobu 5,5 hodiny při teplotě 80 °C. Poté se přidá 12 ml vody a 5 ml methanolu, směs se nechá stát přes noc, znovu se přidá 60 ml vody a směs se čtyřikrát extrahuje vždy 150 ml methylterc.-butyletheru. Spojené organické fáze se promyjí 200 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí velmi lychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Výtěžek činí 1,2 g (83 % teorie), teplota tání produktu je 72 °C. Molekulová hmotnost C2oH26N403 činí 370,5 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 370 (40 %, M), 310 (55 %), 299 (100 %), 256 (55 %) 91 (85 %v)
e) 3-isobutyl-l-propoxymethylxanthin (sloučenina 31)
859 mg (2,32 mmol) 1,3,7-trisubstituovaného xanthinu ze stupně d) se hydrogenuje ve 22 ml ethanolu za použití 86 mg palladia (10%) na aktivním uhlí po dobu 6 hodin. Poté se směs převrství dusíkem, katalyzátor se odfiltruje a směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlor
-16CZ 292205 B6 methanu a methanolu v poměru 19:1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 588 mg (90 % teorie), teplota tání produktu je 141 °C. Molekulová hmotnost (2ι3Η2οΝ403 činí 280,3 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 280 (25 %, M), 222 (37 %), 209 (100 %), 166 (85 %), 136 (55 %)
Příklad 7
3-fenyl-l-propoxymethylxanthin (sloučenina 32)
a) 7-benzyl-3-fenylxanthin
K suspenzi 3,0 g (13,2 mmol) 3-fenylxanthinu v 18 ml methanolu se přidá roztoku 0,53 g (13,2 mmol) hydroxidu sodného v 5,3 ml vody a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 70 °C. Poté se po kapkách přidá 1,56 ml (13,2 mmol) benzylbromidu, směs se míchá po dobu 7 hodin při teplotě 70 °C, po ochlazení se odsaje sraženina, promyje se vodou, sraženina se rozpustí v 50 ml IN hydroxidu sodného, nerozpustné součásti se odfiltrují a pH filtrátu se upraví 4N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 8 až 9. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje se vodou a vyčistí se pomocí velmi rychlé chromatografíe na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 79 : 1. Výtěžek činí 1,13 g (27 % teorie), teplota tání produktu je 250 °C. molekulový hmotnost C18H14N4O2 činí 318,6 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 319 (100 %, Μ + H), 91 (19 %)
b) 7-benzyl-3-fenyl-l-propoxymethylxanthin
K suspenzi 0,65 g (2,04 mmol) 7-benzyl-3-fenylxanthinu ze stupně a) ve 20 ml dimethylformamidu se při teplotě 60 °C přidá 0,45 g (3,26 mmol) uhličitanu draselného a směs se míchá při této teplotě po dobu 1 hodiny. Poté se po kapkách přidá 0,29 ml (2,65 mmol) propoxymethylchloridu a směs se míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě 80 °C. Nakonec se přidá 20 ml vody a směs se třikrát extrahuje methylterc-butyletherem. Smíchané organické fáze se dvakrát promyjí vždy 12 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografíe na sloupci silikagelu za použití směsi heptanu a ethylacetátu v poměru 5 : 7 jako elučního činidla. Výtěžek činí 0,69 g (87 % teorie), teplota tání produktu je 103 °C. Molekulová hmotnost C22H22N4O3 činí 390,4 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 391,2 (100 %, Μ + H), 331,2 (12 %), 241,1 (25 %)
c) 3-fenyl-l-propoxymethylxanthin (sloučenina 32)
535 mg (1,37 mmol) 1,3,7-trisubstituovaného xanthinu ze stupně b) se hydrogenuje ve 20 ml ethanolu za použití 50 mg palladi (10%) na aktivním uhlí. Poté se směs převrství dusíkem, katalyzátor se odfiltruje a směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografíe na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 19 : 0,3 jako elučního činidla. Výtěžek činí 232 mg (56 % teorie), teplota tání produktu je 220 °C. Molekulová hmotnost Ci5Hi6N4O3 činí 300,3 g/mol.
Hmotová spektrometrie. 300 (23 %, M), 242 (68 %), 229 (55 %), 185 (100 %)
Příklad 8
3-cyklopropylmethyl-l-propoxymethylxanthin (sloučenina 34)
a) 7-benzyl-3-cyklopropylmethyxanthin
-17CZ 292205 B6
Roztok 7 g (29,0 mmol) 7-benzylxanthinu z příkladu 6b) ve 200 ml dimethylformamidu se zahřeje na teplotu 50 °C, po částech se přidá 0,69 g (29,0 mmol) natriumhydridu a směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 50 °C. K této suspenzi se přidá 2,76 ml (29,0 mmol) cyklopropylmethylbromidu a teplota se zvýší na 80 °C. Po 7 hodinách při teplotě 80 °C se znovu přidá 1 ml (11,0 mmol) cyklopropylmethylbromidu. Po dalších 6 hodinách se přidá 24 ml vody a 10 ml methanolu, směs se nechá stát přes noc, znovu se přidá 120 ml vody a směs se extrahuje třikrát vždy 300 ml methylřerc.-butyletheru. Organická fáze se promyjí vodou, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se podrobí velmi rychlé chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 4,8 g (56 % teorie), teplota tání produktu je 185 °C. Molekulová hmotnost CI6H16N4O2 činí 296,4 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 297,3 (100 %, Μ + H)
b) 7-benzyl-3-cyklopropylmethyl-l-propoxymethylxanthin
K roztoku 1,5 g (5,06 mmol) 7-benzyl-3-cyklopropyl-methylxanthinu ze stupně a) v 60 ml dimethylformamid se při teplotě 60 °C přidá 1,12 g (8,1 mmol) uhličitanu draselného a směs se míchá při této teplotě po dobu 1 hodiny. Poté se po kapkách přidá 722 μΐ (6,58 mmol) propoxymethylchloridu a směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 80 °C. Přidá se 12 ml vody a 5 ml methanolu a směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C. Nakonec se přidá dalších 60 ml vody, směs se třikrát extrahuje methylterc-butyletherem, smíchané organické fáze se dvakrát promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 19,8 : 0,2 jako elučního činidla. Výtěžek činí 1,32 g (71 % teorie), teplota tání produktu je 88 °C. Molekulová hmotnost C2oH24N4Ó3 činí 368,4 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 368 (9 %, M), 310 (11 %), 297 (13 %), 91 (100 %)
c) 3-cyklopropylmethyl-l-propoxymethylxanthin (sloučenina 34)
938 mg (2,55 mmol) 1,3,7-trisubstituovaného xanthinu ze stupně b) se hydrogenuje v 60 ml ethanolu za použití 130 mg palladi (10%) na aktivním uhlí po dobu 15 hodin. Poté se směs převrství dusíkem, katalyzátor se odfiltruje a směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 39 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 671 mg (95 % teorie), teplota tání produktu je 132 °C. Molekulová hmotnost Ci3Hi8N4O3 činí 278,3 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 278 (26 %, M), 220 (80 %), 207 (64 %), 136 (87 %), 122 (67 %), 55 (100 %)
Příklad 9
1- (2-propoxyethyl)-3-propylxanthin (sloučenina 37)
a) 7-benzyl-l-(2-propoxyethyl)-3-propyxanthin
K suspenzi 2,2 g (7,8 mmol) 7-benzyl-3-propylxanthinu (připraveného podle příkladu 4a)) v 70 ml dimethylformamidu se při teplotě 60 °C přidá 1,7 g (12,48 mmol) uhličitanu draselného a směs se míchá při této teplotě po dobu 1 hodiny. Poté se po kapkách přidá 1,3 ml (10,14 mmol)
2- propoxyethylchloridu a směs se míchá po dobu 10 hodin při teplotě 80 °C. Nakonec se přidá 1,2 ml methanolu a 14 ml vody, směs se nechá stát přes noc, přidá se dalších 70 ml vody a směs se třikrát extrahuje vždy 84 ml methylterc-butyletheru. Smíchané organické fáze se dvakrát
-18CZ 292205 B6 promyjí vždy 42 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 19 : 0,1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 2,3 g (80 % teorie), teplota tání produktu je 55 °C. Molekulová hmotnost C19H24N4O3 činí 356,4 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 356 (10 %, M), 297 (15 %), 285 (38 %), 91 (100 %)
b) l-(2-propoxyethyl)-3-propylxanthin (sloučenina 37)
1,75 g (4,7 mmol) 1,3,7-trisubstituovaného xanthinu ze stupně a) se hydrogenuje v 75 ml ethanolu za použití 0,2 g palladia (10%) na aktivním uhlí po dobu 6 hodin. Poté se směs převrství dusíkem, katalyzátor se odfiltruje a směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 38:1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 0,93 g (70 % teorie), teplota tání produktu je 137 °C. Molekulová hmotnost C13H20N4O3 činí 280,6 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 281,3 (45 %, Μ + H), 221,2 (100 %)
Příklad 10 l-butoxymethyl-3-isopropylxanthin (sloučenina 42)
a) 7-benzyl-3-isopropylxanthin
Roztok 3,5 g (1,45 mmol) 7-benzylxanthinu z příkladu 6b) v 60 ml dimethylformamidu se zahřeje na teplotu 50 °C, po částech se přidá 0,35 g (1,45 mmol) natriumhydridu, směs se naředí 20 ml dimethylformamidu a míchá se po dobu 1 hodiny při teplotě 50 °C. K této suspenzi se přidá 1,36 ml (1,45 mmol) 2-brompropanu a teplota se zvýší na 80 °C. V průběhu reakce se přidá ještě celkem 4,91 ml (52,3 mmol) 2-brompropanu. Po celkem 16 hodinách při teplotě 80 °C se přidá 10 ml vody a 2 ml methanolu, směs se míchá po dobu 10 minut, přidá se dalších 70 ml vody a směs se třikrát extrahuje vždy 70 ml methylíerc-butyletheru. Organické fáze se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se podrobí velmi rychlé chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 19 : 0,4 jako elučního činidla. Výtěžek činí 1,17 g (29 % teorie), teplota tání produktu je 219 °C. Molekulová hmotnost C15H18N4O2 činí 286,6 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 285,2 (100 %, Μ + H)
b) 7-benzyl-l-butoxymethyl-3-isopropylxanthin
K suspenzi 0,75 g (2,64 mmol) 7-benzyl-3-isopropyl-xanthinu ze stupně a) ve 20 ml dimethylformamidu se při teplotě 60 °C přidá 0,583 g (4,22 mmol) uhličitanu draselného a směs se míchá při této teplotě po dobu 1 hodiny. Poté se po kapkách přidá 0,42 g (3,43 mmol) butoxymethylchloridu a směs se míchá po dobu 6 hodin při teplotě 80 °C. Poté se přidá dalších 0,11 g (0,87 mmol) butoxymethylchloridu a směs se znovu míchá po dobu 5 hodin. Nakonec se přidá 20 ml vody, směs se třikrát extrahuje vždy 30 ml methyltórc-butyletheru, smíchané organické fáze se dvakrát promyjí vždy 20 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi heptanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 0,66 g (68 % teorie), produkt se získá ve formě oleje. Molekulová hmotnost C20H26N4O2 činí 370,7 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 371,4 (100 % Μ + H), 297,2 (33 %)
-19CZ 292205 B6 'H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 200 MHz), hodnoty δ: 0,82 (t, 3H, (C^^CHa), 1,48 (d, 6H, CH(CH3)2), 1,14 - 1,56 (m, 4H, CH2 (CH^CHa), 3,50 (t, 2H, OCB), 5,06 (m, 1H, CH(CH3)2), 5,30 (s, 2H, benzylový H), 5,50 (s, 2H, OCHzN), 7,24 - 7,43 (m, 5H, aromatický H), 8,31 (s, 1H, N=CH).
c) l-butoxymethyl-3-isopropylxanthin (sloučenina 42)
660 mg (1,78 mmol), 1,3,7-trisubstituovaného xanthinu ze stupně b) se hydrogenuje v 60 ml ethanolu za použití 86 mg palladia (10%) na aktivním uhlí po dobu 14 hodin. Poté se směs převrství dusíkem, katalyzátor se odfiltruje a směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 19 : 0,3 jako elučního činidla. Výtěžek činí 416 mg (83 % teorie), teplota tání produktu je 131 °C. Molekulová hmotnost C]3H2oN403 činí 280,3 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 281,2 (100 %, Μ + H), 207,2 (30 %)
Přikladli l-isobutoxymethyl-3-methylxanthin (sloučenina 48)
a) 7-benzyl-l-isobutoxymethyl-3-methylxanthin
K suspenzi 2,25 g (8,8 mmol) 7-benzyl-3-methylxanthinu (připraveného podle příkladu la)) v 50 ml N-methylpyrrolidonu se při teplotě 60 °C přidá 1,9 g (14,08 mmol) uhličitanu draselného a směs se míchá při této teplotě po dobu 1 hodiny. Poté se po kapkách přidá 1,4 g (11,44 mmol) isobutoxymethylchloridu a směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 80 °C. Přidá se dalších 0,5 g (4,4 mmol) isobutoxymethylchloridu a směs se znovu míchá po dobu 2 hodin. Nakonec se přidá 50 ml vody a směs se třikrát extrahuje vždy 60 ml methylterc-butyletheru. Smíchané organické fáze se dvakrát promyjí vždy 30 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanu v poměru 19 : 0,2 jako elučního činidla. Výtěžek činí 2,54 g (85 % teorie), teplota tání produktu je 76 °C. Molekulová hmotnost C18H22N4O3 činí 342,4 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 343,3 (100 %, Μ + H), 269,2 (88 %), 179,1 (24 %)
b) l-isobutoxymethyl-3-methylxanthin (sloučenina 48)
2,1 g (6,14 mmol) 1,3,7-trisubstituovaného xanthinu ze stupně a) se hydrogenuje v 50 ml ethanolu za použití 0,4 g palladia (10%) na aktivním uhlí po dobu 25 hodin. Poté se směs převrství dusíkem, katalyzátor se odfiltruje a směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 19 : 0,3 jako elučního činidla. Výtěžek činí 0,59 g (38 % teorie), teplota tání produktu je 160 °C. Molekulová hmotnost CnHi6N4O3 ční 252,3 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 252 (7 %, M), 196 (10 %), 180 (100 %), 179 (88 %), 167 (56 %).
Příklad 12 l-sek.butoxymethyl-3-ethylxanthin (sloučenina 52)
a) 7-benzyl-l-sek. butoxymethyl-3-ethylxanthin
-20CZ 292205 B6
K suspenzi 3,0 g (11,0 mmol) 7-benzyl-3-ethylxanthinu (připraveného podle příkladu 5a)) v 60 ml dimethylformamidu se při teplotě 60 °C přidá 2,45 g (18,0 mmol) uhličitanu draselného a směs se míchá při této teplotě po dobu 1 hodiny. Poté se po kapkách přidá 1,77 g (14,0 mmol) sek. butoxymethylchloridu a směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 80 °C. Přidá se dalších 0,7 g (5,5 mmol) se^-butoxymethylchloridu a směs se míchá po dobu dalších 3 hodin. Nakonec se přidá 12 ml vody a 5 ml methanolu a směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C. Poté se přidá dalších 60 ml vody a směs se třikrát extrahuje vždy 200 ml methyl/erc-butyletheru. Smíchané organické fáze se promyjí 200 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 19,8 : 0,2 jako elučního činidla. Výtěžek činí 3,29 g (84 % teorie), produkt se získá ve formě oleje. Molekulová hmotnost C19H24N4O3 činí 356,4 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 356 (4 %, M), 284 (71 %), 271 (32 %), 91 (100 %).
’Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 200 MHz), hodnoty δ: 0,73 (t, 3H, CHzCHs), 1,05 (d, 3H, CHCH3), 1,21 (t, 3H, NCH2CH3), 1,35 (kvinet, 2H, CH2CH2CH3), 3,57 (sextet, 1H, CHCH2), 4,02 (q, 2H, NCHzCH)), 5,30 (AB-systém 2H, OCH>N), 5,50 (s, 2H, benzylový H), 7,23 - 7,40 (m, 5H, aromatický H), 8,32 (s, 1H, N=CH)
b) 1-sek. butoxymethyl-3-ethylxanthin (sloučenina 52)
2,73 g (7,66 mmol) 1,3,7-trisubstituovaného xanthinu ze stupně a) se hydrogenuje ve 100 ml ethanolu za použití 273 mg palladia (10 %) na aktivním uhlí po dobu 12,5 hodiny. Poté se směs převrství dusíkem, katalyzátor se odfiltruje a směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 19,7: 0,3 jako elučního činidla. Výtěžek činí 1,82 g (89% teorie), teplota tání produktu je 189 °C. Molekulová hmotnost Ci2HigN4O3 činí 266,3 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 266 (4 %, M), 194 (87 %), 193 (100 %), 181 (63 %), 136 (87 %)
Příklad 13 l-(2-methoxyethoxymethyl)-3-methylxanthin (sloučenina 53)
a) 7-benzyl-l-(2-methoxyethoxymethyl)-3-methylxanthin
Směs 25,6 g (0,1 mol) 7-benzyl-3-methylxanthinu (připraveného podle příkladu la)), 15,2 g (0,11 mol) uhličitanu draselného a 16,2 g (0,13 mol) 2-methoxyethoxymethylchloridu v 500 ml acetonitrilu se po dobu 5 hodin za míchání zahřívání na teplotu 50 °C, poté se zpracuje analogicky jako v příkladu lb) a získaný olejovitý produkt se vyčistí filtrací na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 10:1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 22,8 g (66,2 % teorie), produkt se získá ve formě oleje. Molekulová hmotnost C17H20N4O4 činí 344,3 g/mol.
Analýza:
vypočteno: 59,29 % C, 5,85 % Η, 16,27 % N;
nalezeno: 59,01 % C, 5,93 % H, 16,02 % N.
b) l-(2-methoxyethoxymethyl)-3-methylxanthin (sloučenina 53)
Hydrolytickou debenzylací 22,7 g (0,066 mol) sloučeniny ze stupně a) podle příkladu lc) se po chromatografickém vyčištění a překrystalování z ethanolu získá 10,9 g konečného produktu
-21CZ 292205 B6 (65 % teorie). Molekulová hmotnost C10H14N4O4 činí 254,3 g/mol, teplota tání produktu je 188 °C.
Analýza:
vypočteno: 47,24 % C, 5,55 % H, 22,04 % N;
nalezeno: 47,22 % C, 5,45 % H, 22,06 % N.
Příklad 14
3-ethyl-l-(2-(2-methoxyethoxy)ethyl)xanthin (sloučenina 56) g (0,037 mol) 7-benzyl-3-ethyl-l-(2-(2-methoxyethoxy)ethyl)xanthmu se připraví ze
7-benzyl-3-ethylxanthinu (připraveného podle příkladu 5a)) a l-brom-2-(2-methoxyethoxy)ethanu (připraveného podle příkladu 2b) s výtěžkem který odpovídá 98 % teorie. Molekulová hmotnost C19H24N4O4 činí 372,4 g/mol. Teplota tání produktu po překrystalování z diisopropyletheruje 64 °C.
Analýza:
vypočteno: 61,28 % C, 6,50 % H, 15,04 % N;
nalezeno: 61,44 % C, 6,49 % H, 15,26 % N.
Tato látka se hydrogenolyticky debenzyluje analogicky jako v příkladu lc). Získaný surový produkt se bez čištění sloupcovou chromatografu přímo překrystaluje z ethylacetátu. Výtěžek činí 7,5 g (71,8 % teorie), teplota tání produktu je 140 °C. Molekulová hmotnost C12H18N4O4 činí
282.3 g/mol.
Analýza:
vypočteno: 51,05 % C, 6,43 % H, 19,85 % N;
nalezeno: 51,51 % C, 6,37 % H, 19,87 % N.
Příklad 15
3-methyl-l-(2-fenoxyethyl)xanthin (sloučenina 60)
a) 7-benzyl-3-methyl-l-(2-fenoxyethyl)xanthin
K suspenzi 3,0 g (11,7 mmol) 7-benzyl-3-methylxanthinu (připraveného podle příkladu la)) v 70 ml dimethylformamidu se při teplotě 60 °C přidá 2,6 g (18,72 mmol) uhličitanu draselného a směs se míchá při této teplotě po dobu 1 hodiny. Poté se po kapkách přidá 3,1 g (15,21 mmol) 2-fenoxyethylbromidu a směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 80 °C. Poté se surová směs zfiltruje, filtrát se zahustí za sníženého tlaku, vyjme se dichlormethanem, a promyje se jednou IN hydroxidem sodným a dvakrát vodou. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi heptanu a ethylacetátu v poměru 1 : 2 jako elučního činidla. Výtěžek činí 3,52 g (80 % teorie), teplota tání produktu je 141 °C. Molekulová hmotnost C21H20N4O3 činí
376.4 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 376 (2 % M, 283 (100 %, 91 (87 %)
b) 3-methyl-l-(2-fenoxyethyl)xanthin (sloučenina 60)
3,0 g (8,0 mmol) 1,3,7-trisubstituovaného xanthinu ze stupně a) se hydrogenuje v 500 ml ethanolu za použití 0,3 g palladia (10%) na aktivním uhlí po dobu 6 hodin. Poté se směs převrství
-22CZ 292205 B6 dusíkem, katalyzátor se odfiltruje a směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi heptanu a ethylacetátu v poměru 1 : 10 jako elučního činidla. Výtěžek činí 1,09 g (48 % teorie), teplota tání produktu je 207 °C. Molekulová hmotnost C14H14N4O3 činí 286,3 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 287,2 (45 %, Μ + H), 193,1 (100 %)
Příklad 16 l-(4-chlorfenoxymethyl)-3-methylxanthin (sloučenina 65)
a) 7-benzyl-l-(4-chlorfenoxymethyl)-3-methylxanthin
K suspenzi 3,0 g (12,0 mmol) 7-benzyl-3-methylxanthinu (připraveného podle příkladu la)) v 50 ml dimethylformamidu se při teplotě 60 °C přidá 2,59 g (19,0 mmol) uhličitanu draselného a směs se míchá při této teplotě po dobu 1 hodiny. Poté se po kapkách přidá 2,69 g (15,0 mmol)
4-chlorfenoxymethylchloridu a směs se míchá po dobu 8 hodin při teplotě 80 °C. Poté se surová směs zfiltruje, filtrát se zahustí za sníženého tlaku, vyjme se dichlormethanem, a promyje se jednou IN hydroxidem sodným a dvakrát vodou. Organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 19,8 : 0,2 jako elučního činidla. Výtěžek činí 4,15 g (87 % teorie), teplota tání produktu je 96 °C. Molekulová hmotnost C20H17CIN4O3 činí 396,8 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 398 (2 %, 37C1, M), 396 (6 %, 35C1, M), 269 (100 %), 91 (72 %)
b) l-(4-chlorfenoxymethyl)-3-methylxanthin (sloučenina 65)
3,37 g (8,5 mmol) 1,3,7-trisubstituovaného xanthinu ze stupně a) se hydrogenuje ve 450 ml ethanolu za použití 0,34 g palladia (10%) na aktivním uhlí po dobu 5 hodin. Poté se směs převrství dusíkem, katalyzátor se odfiltruje a směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci RP-18 za použití směsi vody a acetonitrilu v poměru 7 : 3 jako elučního činidla. Výtěžek činí 0,91 g (34 % teorie), teplota tání produktu je 218 °C. Molekulová hmotnost C13H11CIN4O3 činí 306,7 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 309,1 (6 %, 37C1, Μ + H), 307,1 (19 %, 35C1, Μ + H), 179,1 (100 %), 167,1 (11 %)
Příklad 17 l-benzyloxymethyl-3-methylxanthin (sloučenina 68
a) 3-methyl-7-tritylxanthin
K suspenzi 3,9 g (23,5 mmol) 3-methylxanthinu v 85 ml dimethylformamidu se při teplotě 60 °C po částech přidá 0,62 g (25,88 mmol) natriumhydridu, směs se při této teplotě míchá po dobu 1,5 hodiny a zahřeje se na teplotu 90 °C. Poté se přidá 6,6 g (23,67 mmol) tritylchloridu ve 30 ml dimethylformamidu a směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 90 °C. Nakonec se směs odsaje za horka a zahustí se za sníženého tlaku, zbytek se vyjme IN hydroxidem sodným, zahřeje se na teplotu 80 °C a odsaje se. Hodnota pH filtrátu se upraví 2N kyselinou chlorovodíkovou na 4 až 5. Sraženina, která tím vznikne, se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 19 : 0,2 jako elučního činidla. Výtěžek
-23CZ 292205 B6 činí 6,55 g (68 % teorie), teplota tání produktu je 242 °C. Molekulová hmotnost C25H20N4O2 činí 408,7 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 409,1 (21 %, Μ + H), 244,2 (17 %), 243,2 (100 %), 167,0 (17 %)
b) 1 -benzy loxymethyl-3-methyl-7-tritylxanthin
K roztoku 2,4 g (5,9 mmol) 3-methyl-7-tritylxanthinu ze stupně a) v 50 ml dimethylformamidu se při teplotě 60 °C přidá 1,3 g (9,44 mmol) uhličitanu draselného a směs se míchá při této teplotě po dobu 1 hodiny. Poté se po kapkách přidá 1,06 ml (7,67 mmol) benzy loxymethylchloridu a směs se míchá po dobu 7 hodin při teplotě 80 °C. Nakonec se přidá 50 ml vody a směs se extrahuje třikrát vždy 60 ml methylíerc-butyletheru. Smíchané organické fáze se dvakrát promyje vždy 30 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí velmi lychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi heptanu a ethylacetátu v poměru 3 : 2 jako elučního činidla. Výtěžek činí 1,57 g (51 % teorie), teplota tání je 164 °C. Molekulová hmotnost C33H2gN4O3 činí 528,9 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 535,2 (74 %, M + Li), 243,1 (100 %)
c) l-benzyloxymethyl-3-methylxanthin (sloučenina 68)
K suspenzi 1,2 g (2,27 mmol) 1,3,7-trisubstituovaného xanthinu ze stupně b) v 11 ml ethanolu se přidá směs 1,1 ml ethanolu a 2,2 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodin, zahustí se za sníženého tlaku a vyčistí se pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 19 : 0,5 jako elučního činidla. Výtěžek činí 0,6 g (92 % teorie), teplota tání produktu je 208 °C. Molekulová hmotnost Ci4Hi4N4O3 činí 286,3 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 287,2 (57 %, Μ + H), 257,1 (77 %), 179,1 (100 %), 91,1 (24 %)
Příklad 18
1- (2-(4-chlorbenzyloxy)ethyl)-3-methylxanthin (sloučenina 70)
a) l-(2-(4-chlorbenzyloxy)ethyl)-3-methyl-7-tritylxanthin
K roztoku 2,4 g (5,9 mmol) 3-methyl-7-tritylxanthinu (připraveného podle příkladu 17a)) v 50 ml N-methylpyrrolidonu se při teplotě 60 °C přidá 1,3 g (9,44 mmol) uhličitanu draselného a směs se míchá při této teplotě po dobu 1 hodiny. Poté se po kapkách přidá 1,57 g (7,67 mmol)
2- (4-chlorbenzyloxy)ethylchloridu a směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 80 °C. Pak se přidá dalších 1,0 g (4,9 mmol) 2-(4-chlorbenzyloxy)ethylchloridu a směs se znovu míchá po dobu 1 hodiny. Nakonec se přidá 50 ml vody a směs se třikrát extrahuje vždy 60 ml methyltercbutyletheru. Smíchané organické fáze se dvakrát promyjí vždy 30 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi heptanu a ethylacetátu v poměru 3 : 2 jako elučního činidla. Výtěžek činí 2,13 g (63 % teorie), teplota tání produktu je 179 °C. Molekulová hmotnost C34H29C1N4O3 činí 577,1 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 585 (5 %, 37C1, M + Li), 583,2 (8 %, 35C1, M + Li), 243,1 (100 %)
b) l-(2-(4-chlorbenzyloxy)ethyl)-3-methylxanthin (sloučenina 70)
K suspenzi 1,3 g (2,26 mmol) 1,3,7-trisubstituovaného xanthinu ze stupně a) ve 14 ml ethanolu se přidá směs 1,4 ml ethanolu a 2,8 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Směs se vaří pod zpětným
-24CZ 292205 B6 chladičem po dobu 1 hodiny, zahustí se za sníženého tlaku a vyčistí se pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 19 : 0,5 jako elučního činidla. Výtěžek činí 0,72 g (95 % teorie), teplota tání produktu je 152 °C. Molelailová hmotnost C15H15CIN4O3 činí 334,7 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 336 (1 %, 37C1, M), 334 (2%, 35C1, M), 194 (100%), 179 (25%), 166 (65 %)
Tabulka 1
Sloučenina obecného vzorce I
(I)
-25CZ 292205 B6
Sloučenina R1 A R2 t.t. (°C)
1 CH3- -ch2- CH3- 218
2 W -ch2- ch3-ch2- 178
3 ÚH/j- -ch2- CH3-(CH2)2- 160
4 ČH3- -ch2- CH3-(CH2)3- 160
5 ch3- -ch2- >- 205
6 ch3- -ch2ch2- ch3- 188
7 ch3- -ch2ch2- ch3-ch2- 176
8 ch3- -ch2ch2- CH3-(CH2)2- 140
9 ch3 -ch2ch2- CH3-(CH2)3- 115
10 ch3- -ch2ch2- 203
11 ch3- -ch2ch2ch2- CH3* 196
12 ch3- -ch2ch2ch2- ch3-ch2- 221
13 ch3- -ch2ch2ch2- CH3-(CH2)2- 163
14 ch3- -ch2ch2ch2- CH3-(CH2)3- 157
15 ch3- -ch2ch2ch2- 208
16 ch3-ch2- -ch2- CH3- 198
17 ch3-ch2- -ch2- ch3-ch2- 176
18 ch3-ch2- -ch2- CH3-(CH2)2- 134
19 ch3-ch2- -ch2- CH3-{CH2)3- 129
20 ch3-ch2- -ch2- > 210
21 ch3-ch2- -ch2ch2- CH3- 187
22 ch3-ch2- -ch2ch2- ch3-ch2- 204
23 ch3-ch2- -ch2ch2- CH3-(CH2)2- 153
24 ch3-ch2- -CH2CH2- CH3-(CH2)3- 136
25 ch3-ch2- -ch2ch2- 214
26 CH3-(CH2)2- -ch2- ch3- 156
-26CZ 292205 B6
: Sloučenina R1 a R2 t.t. (°C)
27 CH3-(CH2)2- -CH2- ch3-ch2- 159
28 CH3-(CH2)2- CH3-(CH2)2- 122
29 ch3-(ch2)2- -ch2- (CH3)2-CH- 152
30 CH3-(CH2)2- -ch2- CH3-(CH2)3- 119
31 CH3-(CH2)2- -CH2- (CH3)2-CH-CH2- 141
32 CH3-(CH2)2- -ch2- θ' 220
33 ch3-(ch2)2- -ch2- 197
34 CH3-(CH2)2- -ch2- 132
35 CH3-(CH2>2- -ch2ch2- ch3- 174
36 CH3-(CH2}2- -ch2ch2- ch3-ch2- 192
37 CH3-(CH2}2- -ch2ch2- CH3-(CH2)2- 137
38 CH3-(CH2)2- -ch2ch2- CH3-(CH2)3- 138
39 CH3-(CH2)2- -ch2ch2- 202
40 CH3-(CH2)3- -ch2- ch3- 130
41 CH3-(CH2)3- -ch2- ch3-ch2- 144
42 CH3-(CH2)3- -ch2- (CH3)2-CH- 131
43 CH3-(CH2)3- -ch2ch2- ch3- 159
44 ch3-(ch2)3- -ch2ch2- ch3-ch2- 165
45 CH3-(CH2}3- -ch2ch2- CH3-(CH2)2- 116
46 CH3-(CH2)3- -ch2ch2- CH3-(CH2)3- 119
47 CH3-(CH2)3- -ch2ch2- 160
48 (CH3}2-CH-CH2- -ch2- ch3- 160
49 (CH3)2-CH-CH2- -ch2- ch3-ch2- 182
50 <ch3)2-ch-ch2- -ch2- í> 181
51 CH3-CH2-CH(CH3)- -ch2- ch3- 175
52 CH3-CH2-CH(CH3)- -ch2- ch3-ch2- 189
-27CZ 292205 B6
Sloučenina ......R1 Α R2 t.t. (°C)
53 -ch2- CH3- 188
54 ch3-ojch2)2- -CH2- ch3-ch2- 166
...... 55 CH3-O-(CH2)2- -ch2ch2- ch3- 121
56 CH3-O-(CH2)2- -ch2ch2- ch3-ch2- 140
57 σ -ch2- ch3- 190
58 θ' -ch2- ch3-ch2- 196
59 σ -ch2- CH3-(CH2)3- 139
60 θ' -ch2ch2- ch3- 207
61 σ -ch2ch2- ch3-ch2- 221
62 σ -ch2ch2- CH3-(CH2)2- 176
63 θ' -ch2ch2- CH3-(CH2)3- 121
64 θ' -ch2ch2- 236
65 -ch2- ch3- 218
66 .θ' -ch2- ch3-ch2- 205
67 .θ' -ch2- CH3-(CH2)3- 169
68 cr -ch2- ch3- 208
-28CZ 292205 B6
Sloučenina R1 A R2 t.t. (°C)
69 ír -ch2- ch3-ch2- 142
70 xr -ch2ch2- ch3- 1 52
Legenda v tabulce 1: t.t. - teplota tání
Tabulka 2
Meziprodukty obecného vzorce Vin (Ra = benzyl)
(Vlil)
Sloučenina R1 A R2 t.t. (°c)
71 CHy -CH2- CH3- 114
72 ch3- -ch2- ch3-ch2- 124
73 ch3- -ch2- CH3-(CH2)2- 134
74 ch3- -ch2- CH3-(CH2}3- 93
75 ch3- -ch2- {> 141
76 ch3- -ch2ch2- ch3- 90
77 CH3- -ch2ch2- ch3-ch2- 90
78 ch3- -ch2ch2- CH3-(CH2)2- 99
79 ch3- -ch2ch2- CH3-(CH2)3- plej
80 C143- -ch2ch2- 117
81 CH3- -ch2ch2ch2- ch3- 89
82 gh3- -ch2ch2ch2- ch3-ch2- 92
83 ch3- -ch2ch2ch2- CH3-(CH2)2- 91
84 ch3- -ch2ch2ch2- CH3-(CH2)3- olej
85 ch3- -ch2ch2ch2- > 86
86 ch3-ch2- -ch2- ch3- 103
-29CZ 292205 B6
Sloučenina R1 A R2 t.t. (°C)
87 ch3-ch2- -ch2- ch3-ch2- 91
88 ch3-ch2- .....-ch2- CH3-(CH2)2- 110
89 ch3-ch2- -ch2- CH3-(CH2)3- olej
90 ch3-ch2- -ch2- 112
91 ch3-ch2- -ch2ch2- ch3- 112
92 ch3-ch2- -ch2ch2- ch3-ch2- 1 25
.....93 ' ch3-ch2- -ch2ch2- CHy(CH2)2- 84
94 ch3-ch2- -ch2ch2- CH3-(CH2)3- olej
95 ch3-ch2- -ch2ch2- no
96 CH3-íCH2)2- -ch2- čh3- 109
97 CH3-(CH2)2- -ch2- ch3-ch2- 92
98 CH3-(CH2)2- -CH2- CH3-(CH2)2- 82
99 CH3-tCH2)2- -ch2- (CH3)2-CH- 95
100 CH3-(CH2)2- -ch2- CH3-(CH2)3- olej
101 CH3-(CH2)2- -ch2- (CH3)2-CH-CH2- 72
102 CH3-(CH2)2- -ch2- σ 103
103 CH3-(CH2)2- -ch2- 90
104 CH3-(CH2)2- -ch2- 88
105 CH3-(CH2}2- -ch2ch2- ch3- 88
106 CH3-(CH2)2- -ch2ch2- ch3-ch2- 97
107 CH3-(CH2)2- -ch2ch2- CH3-(CH2)2- 55
108 CH3-(CH2)2- -ch2ch2- CH3-{CH2)3- olej
1 09 CH3-(CH2)2- -ch2ch2- 88
110 CH3-(CH2)3- -ch2- ch3- 72
111 CH3-(CH2)3- -ch2- ch3-ch2- 74
112 CH3-(CH2)3- -ch2- (CH3)2-CH- olej
-30CZ 292205 B6
Sloučenina R1 . A R2 t.t. (°C)
TI 3 CH3-(CH2)3- ; <H2CH2- ch3- plej
114 CH3-(CH2)3- -ch2ch2- ww 67
115 CH3-(CH2)3- -ch2ch2- CH3-(CH2)2- 70
116 CH3-(CH2l3- -ch2ch2- CH3-(CH2)3- olej
117 CH3-(CH2)3- : -CH2CH2- [>- 75
118 (CH3)2-CH-CH2- -ČH;2- CH3- 76
119 (CH312-CH-CH2- -CH2- ch3-ch2- 92
120 (CH3)2-CH-CH2- -ch2- o 99
121 CH3-CH2-CH(CH3l- -ch2- ch3- olej
122 CH3-CH2-CH(CH3)- CH2- ch3-ch2- olej
123 CH3-O-(CH2)2- -CH2- ch3- olej
124 CH3-O-(CH2)2- -ch2- ch3-ch2- olej
125 CH3-O-(CH2)2- -ch2ch2- ch3- 78
126 CH3-O-(CH2)2- -ch2ch2- ch3-ch2- 64
127 -ch2ch2- ch3- 141
128 d -ch2ch2- ch3-ch2- 125
129 cr -ch2ch2- CH3-(CH2)2- 94
130 Cr -ch2ch2- CH3-(CH2)3- 122
131 σ -ch2ch2- 1 50
132 ciO^ -ch2- ch3- 96
1 33 ciO -ch2- ch3-ch2- 119
134 „a -ch2- CH3-(CH2)3- olej
Legenda k tabulce 2: t.t. = teplota tání
-31 CZ 292205 B6
Farmakologické testy a výsledky
Výrazné působení sloučenin obecného vzorce I proti šokům lze demonstrovat v dobře zavedeném modelu s endotoxinem (LPS) indukovaným smrtelným šokem na myších C57BL/6 na základě 5 snížení letality.
Pro provedení tohoto testu se každému zvířeti intravenosní injekcí podá směs 10 ng LPS ze Salmonella abortus egui a 7,5 mg galaktosaminu v 0,2 ml fyziologického roztoku chloridu sodného pufrovaného fosfátem, což zpravidla vede ke smrti během 6 až 9 hodin. Testované preparáty 10 se intraperitoneálně aplikují hodinu před podáním LPS v dávce 100 mg/kg. Zvířatům kontrolní skupiny (v počtu 10 kusů) se místo toho podá čistý 0,9% roztok kuchyňské soli jako placebo. Pro stavení účinků preparátu se v ošetřené skupině (v počtu 10 kusů) se místo toho podá čistý 0,9% roztok kuchyňské soli jako placebo. Pro stanovení účinků preparátu se v ošetřené skupině (v počtu 10 kusů) stanoví počet zvířat přeživších 48 hodin po podání LPS a z tohoto počtu se ve 15 vztahu na mortalitu v kontrolní skupině vypočítá procentuální bránění letalitě. Výsledky testu jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3
Bránění letalitě indukované LPS u myší
Sloučenina z tabulky 1 bránění letalitě v %
1 80
2 30
4 30
8 30
16 100
17 100
21 40
23 40
26 100
27 100
29 50
31 30
32 90
34 30
35 30
37 80
39 30
40 40
41 40
44 30
48 40
50 40
52 30
54 30
V rámci širšího farmakologického testování lze dále prokázat, že sloučeniny obecného vzorce I mohou rovněž trvale inhibovat ischemicky podmíněný zánik buněk v centrálním nervovém 25 systému. Jsou tudíž vhodné rovněž k léčení a profylaxi cerebrovaskulámích onemocnění, jako je apoplexie, přechodné ischemické záchvaty (ΊΊΑ), demence v důsledku více infarktů, demence smíšeného typu s vaskulámí a degenerativní (Alžheimerovou) složkou, poškození míchy, úrazy mozku v důsledku zranění hlavy, a poškození neuronů po zástavě srdce (neonatální) asfyxii a reanimaci, jakož i po chirurgických zákrocích na cévách (například při bypass-operacích) 30 v oblasti hlavních tepen zásobujících mozek.
-32CZ 292205 B6
Ochranné působení derivátů theofylinu obecného vzorce I na neurony lze přesvědčivě prokázat mimo jiné v modelu přechodné globální ischemie na pískomilech. Toto zjištění je rovněž překvapivé, vzhledem k tomu, že samotný theofylin za srovnatelných pokusných podmínek nezabraftuje ischemickému poškození nervových buněk asi u pískomila (J. Cereb. Blod Flow Metab. 1987, 7/1: 74 - 81) ani u krysy (J. Cereb. Blood Flow Metab. 1994, 14/1: 166 -173), nýbrž je často ještě zvyšuje.
K provedení pokusu, který je v souladu s německým zákonem na ochranu zvířat, se 30 samců pískomila mongolského o tělesné hmotnosti mezi 60 a 70 g náhodně rozdělí do dvou skupin po 15 zvířatech. Zvířatům první skupiny se 30 minut po ischemické periodě intraperitoneální injekcí podá testovaná látka, zatímco zvířatům z druhé skupiny, která slouží jako neošetřená kontrolní skupina, se podá pouze stejný objem příslušné nosné látky. Pro provedení dočasné ischemie předního mozku se zvířata v halothanové narkose fixují v poloze na zádech na vyhřátém operačním stole, opatrně se vypreparují obě arterie carotides communes a na tři minuty se uzavřou pomocí mikroaneurysmatických svorek. 7 dnů po této tříminutové ischemické periodě se zvířata v halothanové narkose dekapitují, rychle a šetrně se vyjmou mozky, nejprve se imersně fixují v Camoyově roztoku (směs ethanolu, chloroformu a kyseliny octové v poměru 6 : 3 : 1) a poté se umístí do parafinu. Následně se připraví koronární řezy hippokampem zhruba ve výšce bregna o tloušťce 4 až 6 pm a obarví se hematoxyline a eosinem. Poté se stanoví podle metodiky slepého pokusu světelným mikroskopem míra eosinofilních nekros pyramidových buněk v oblasti CA 1 hippokampu za použití semikvantitativního histopatologického hodnocení (0 = žádná nekrosa, 1 = lehká nekrosa, 2 = středně těžká nekrosa, 3 = těžká nekrosa, 4 = úplná nekrosa). Jako měřítko pro vyhodnocení neuroprotektivního působení slouží procentuální změna středního histopatologického hodnocení ošetřené skupiny ve srovnání sneošetřenou kontrolní skupinou. Výsledky pokusu jsou shrnuty v tabulce 4.
Tabulka 4
Bránění ischemickému poškození nervových buněk u pískomila mongolského
sloučenina z tabulky 1 nebo 2 dávka v mg/kg bránění poškození neuronů v CA 1-hippokampu v %
5 10 20
6 10 20
7 10 33
17 10 66
24 10 30
25 10 24
27 10 67
27 5 40
28 10 30
30 10 24
36 10 23
39 10 36
44 10 64
54 10 36
58 10 20
61 10 23
63 10 27
66 10 23
77 10 33
82 10 30
103 10 32
114 10 27
-33CZ 292205 B6
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití alespoň jednoho derivátu xanthinu obecného vzorce I
    R1-O-
    H ve kterém
    R1 představuje
    a) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
    b) alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku valkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, nebo
    c) fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž fenylové zbytky jsou nesubstituované nebo vždy substituované jedním nebo dvěma atomy halogenů,
    A znamená nerozvětvený nebo rozvětvený alkylenový můstek s 1 až 4 atomy uhlíku a
    R2 představuje
    a) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
    b) cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,
    c) cykloalkylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku,
    d) fenylovou skupinu, nebo
    e) fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové část, včetně jejich případně stereoizomemích forem a fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiva k léčení nebo/a profylaxi šokových onemocnění.
  2. 2. Použití podle nároku 1, derivátu xanthinu obecného vzorce I, ve kterém
    R1 představuje
    a) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    b) methoxymethylovou skupinu,
    c) methoxyethylovou skupinu,
    d) fenylovou skupinu,
    e) 4-chlorfenylovou skupinu,
    f) benzylovou skupin, nebo
    -34CZ 292205 B6
    g) 4-chlorbenzylovou skupinu,
    A znamená nerozvětvený alkylenový můstek s 1 až 3 atomy uhlíku, a
    5 R2 představuje
    a) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    b) cyklopropylovou skupinu,
    c) cyklopropylmethylovou skupinu,
    d) fenylovou skupinu, nebo
    e) benzylovou skupinu.
  3. 3. Použití podle nároků 1 nebo 2, derivátu xanthinu obecného vzorce I, ve kterém
    R1 představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    A znamená nerozvětvený alkylenový můstek s 1 až 3 atomy uhlíku, a
    R2 představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylovou skupinu, nebo cyklopropylmethylovou skupinu.
  4. 4. Použití podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 3 pro přípravu léčiva k léčení nebo/a profylaxi syndromu systémové zánětlivé odpovědi, sepse, syndromu sepse, septického šoku, selhání více orgánů, akutního syndromu dechové nedostatečnosti, hemorhagického nebo traumatického šoku, popáleninového šoku nebo dehydratačního šoku nebo komplikací podobných šoku
    25 při reperfuzním syndromu nebo mimotělním krevním oběhu.
  5. 5. Použití podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 4 k přípravě farmaceutického prostředku pro parenterální, orální, rektální, transdermální nebo inhalační podání.
    30
  6. 6. Použití podle nároku 5, pro přípravu prostředku dále obsahujícího účinné množství alespoň jedné účinné látky vybrané ze skupiny zahrnující protilátky proti entero- nebo endotoxinu, jako LPS, monocytový receptor LPS CD 14, protein LBP vázající LPS, modulátory cytokinové kostry, látky, inhibující metabolismus kyseliny arachidonové nebo koagulační a komplementovou kaskádu, antikoagulační látky a látky zabraňující agregaci thrombocytů, látky inhibující uvolňo35 vání nebo/a biologické působení lytických enzymů, látky zachycující kyslíkové radikály, látky chelatující těžké kovy, inhibitory intercelulámí adheze a antibiotika.
  7. 7. Deriváty xanthinu obecného vzorce I uvedeného v nároku 1, ve kterém
    40 R1 představuje
    a) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
    b) alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, nebo
    c) fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části,
    45 přičemž fenylové zbytky jsou nesubstituované nebo vždy substituované jedním nebo dvěma atomy halogenů,
    A znamená nerozvětvený nebo rozvětvený alkylenový můstek s 1 až 4 atomy uhlíku, a
    50 R2 představuje
    a) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
    -35CZ 292205 B6
    b) cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,
    c) cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku,
    d) fenylovou skupinu, nebo
    e) fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, včetně jejich případných stereoizomemích forem a fyziologicky přijatelných solí, s výjimkou derivátů, kde
    a) R2 představuje n-propylovou skupinu, R1 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu a A představuje ethylenový můstek nebo
    b) R2 představuje n-propylovou skupinu, R1 znamená methylovou skupinu a A představuje n-propylenový můstek nebo c) R2 představuje methylovou skupinu, R1 znamená ethylovou skupinu a A představuje methylenový můstek nebo d) R2 představuje methylovou skupinu, R1 znamená methylovou skupinu s A představuje ethylenový můstek.
  8. 8. Deriváty xanthinu podle nároku 7 obecného vzorce I, ve kterém
    R1 představuje
    a) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    b) methoxymethylovou skupinu,
    c) methoxyethylovou skupinu,
    d) fenylovou skupinu,
    e) 4-chIorfenylovou skupinu,
    f) benzylovou skupinu, nebo
    g) 4-chlorbenzylovou skupinu,
    A znamená nerozvětvený alkylenový můstek s 1 až 3 atomy uhlíku, a
    R2 představuje
    a) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    b) cyklopropylovou skupinu,
    c) cyklopropylmethylovou skupinu,
    d) fenylovou skupinu, nebo
    e) benzylovou skupinu.
  9. 9. Deriváty xanthinu podle nároků 7 nebo 8 obecného vzorce I, ve kterém
    R1 představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    A znamená nerozvětvený alkylenový můstek s 1 až 3 atomy uhlíku, a
    R2 představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylovou skupinu nebo cyklopropylmethylovou skupinu.
  10. 10. Způsob přípravy derivátu xanthinu obecného vzorce I podle nároků 7až9, vyznačující se tím, že se
    -36CZ 292205 B6
    a) 3-substituovaný xanthin obecného vzorce Π
    O H li f ve kterém má symbol R2 význam definovaný v případě obecného vzorce I, bez kondenzačního činidla nebo za přítomnosti bazického kondenzačního činidla nebo, ve formě své soli podrobí reakci s reakčním činidlem obecného vzorce ΙΠ
    Ra-X (M), ve kterém Ra představuje snadno odstranitelnou odstupující skupinu ve formě redukčně nebo také hydrolyticky odstranitelné benzylové skupiny, benzhydrylové skupiny nebo tritylové skupiny s nesubstituovanými nebo substituovanými fenylovými kruhy, a X znamená atom chloru, bromu nebo jodu, nebo alternativně esterový zbytek sulfonové kyseliny nebo esterový zbytek fosforečné kyseliny, nebo se
    b) 7-substituovaný xanthin obecného vzorce IV (IV), ve kterém Ra představuje benzylovou skupinu s nesubstituovaným nebo substituovaným fenylovým zbytkem, bez kondenzačního činidla nebo za přítomnosti bazického kondenzačního činidla, nebo ve formě své soli podrobí reakci s reakčním činidlem obecného vzorce V
    R2-X (V), ve kterém má R2 význam definovaný v případě obecného vzorce I a X má význam definovaný v případě obecného vzorce ΙΠ, za vzniku 3,7-disubstituovaného xanthinu obecného vzorce VI (VI), ve kterém má R2 význam definovaný v případě obecného vzorce I a Ra má význam definovaný v případě obecného vzorce ΙΠ nebo IV, a poté se sloučenina obecného vzorce VI, bez kondenzačního činidla nebo za přítomnosti bazického kondenzačního činidla, nebo ve formě své soli přemění pomocí alkylačního činidla obecného vzorce VII
    R’-O-A-X (VII),
    -37CZ 292205 B6 ve kterém mají symboly R1 a A významy definované v případě obecného vzorce I a X má význam definovaný v případě obecného vzorce ΙΠ, na 1,3,7-trisubstituovaný xanthin obecného vzorce Vm θ R’ r1-o-a^nA n
    X JL/ (VITI),
    O^N N
    Ř2 ve kterém mají symboly R1, A a R2 významy definované v případě obecného vzorce I a Ra má význam definovaný v případě obecného vzorce ΙΠ nebo VI, a nakonec se z meziproduktu obecného vzorce VHI odstraní odstupující skupina Ra za vzniku derivátu xanthinu obecného vzorce I, který se, pokud je to žádoucí, popřípadě po rozdělení stereoizomemích forem, převede na fyziologicky přijatelnou sůl.
  11. 11. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství alespoň jednoho derivátu xanthinu obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 7 až 9.
  12. 12. Způsob přípravy léčiva podle nároku 11, vyznačující se tím, že se alespoň jeden derivát xanthinu obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 7 až 9 spolu s farmaceuticky přijatelnými a fyziologicky přijatelnými nosnými a přídavnými látkami, ředidly nebo/a jinými účinnými nebo pomocnými látkami upraví do vhodné aplikační formy.
  13. 13. Deriváty xanthinu obecného vzorce VID nebo/a stereoizomemí forma derivátu xanthinu obecného vzorce VHI (VIII), ve kterém
    Ra představuje benzylovou skupinu, a symboly R1, A a R2 mají významy definované v případě obecného vzorce I podle nároku 1, s výjimkou 7-benzyl-l-ethoxymethyl-3-methylxanthinu.
CZ19971743A 1996-06-07 1997-06-05 Deriváty xanthinu k přípravě léčiva k léčení a profylaxi šokových onemocnění, nové deriváty xanthinu a způsob jejich přípravy CZ292205B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19622737A DE19622737A1 (de) 1996-06-07 1996-06-07 Verwendung von Theophyllinderivaten zur Behandlung und Prophylaxe von Schockzuständen, neue Xanthinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
DE1996129815 DE19629815A1 (de) 1996-07-24 1996-07-24 Verwendung von Theophyllinderivaten zur Behandlung und Prophylaxe von Schockzuständen, neue Xanthinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ174397A3 CZ174397A3 (en) 1997-12-17
CZ292205B6 true CZ292205B6 (cs) 2003-08-13

Family

ID=26026372

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19971743A CZ292205B6 (cs) 1996-06-07 1997-06-05 Deriváty xanthinu k přípravě léčiva k léčení a profylaxi šokových onemocnění, nové deriváty xanthinu a způsob jejich přípravy

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6214992B1 (cs)
EP (1) EP0812844B1 (cs)
JP (1) JP4156687B2 (cs)
KR (1) KR100477177B1 (cs)
CN (1) CN1066146C (cs)
AR (1) AR007506A1 (cs)
AT (1) ATE226583T1 (cs)
AU (1) AU712277B2 (cs)
BR (1) BR9703499A (cs)
CA (1) CA2207120C (cs)
CZ (1) CZ292205B6 (cs)
DE (1) DE59708533D1 (cs)
DK (1) DK0812844T3 (cs)
ES (1) ES2185837T3 (cs)
HU (2) HU224958B1 (cs)
ID (1) ID19469A (cs)
IL (1) IL120997A (cs)
MX (1) MX9704203A (cs)
MY (1) MY117910A (cs)
NO (1) NO312400B1 (cs)
NZ (1) NZ328017A (cs)
PL (1) PL186576B1 (cs)
PT (1) PT812844E (cs)
RU (1) RU2201930C2 (cs)
SI (1) SI0812844T1 (cs)
TW (1) TW520285B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9703044D0 (en) 1997-02-14 1997-04-02 Glaxo Group Ltd Phenyl xanthine esters and amides
GB9817623D0 (en) 1998-08-13 1998-10-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compounds
FR2804958B1 (fr) * 2000-02-15 2005-07-08 Hoechst Marion Roussel Inc Derives de xanthine, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2804867B1 (fr) * 2000-02-15 2002-09-20 Hoechst Marion Roussel Inc Application de derives de xanthine pour la preparation d'un medicament destine a la prevention ou au traitement de l'osteoporose
UA80258C2 (en) * 2001-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Methods of treating pulmonary disease
EP1509525B9 (en) * 2002-05-31 2007-10-31 Schering Corporation Process for preparing xanthine phosphodiesterase v inhibitors and precursors thereof
EP1719772A1 (en) * 2002-05-31 2006-11-08 Schering Corporation Process for preparing xanthine phosphodiesterase v inhibitors and precursors thereof
CN112500413B (zh) * 2020-10-13 2024-03-01 安徽中医药大学 一类黄嘌呤芳酸醚衍生物,其制备方法及用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4769377A (en) * 1983-02-18 1988-09-06 The Johns Hopkins University Adenosine receptor antagonists
US4735898A (en) 1985-07-16 1988-04-05 The University Of Virginia Alumini Patents Foundation Monoclonal antibodies and method of identifying species using the same
DE3525801A1 (de) * 1985-07-19 1987-01-22 Hoechst Ag Tertiaere hydroxyalkylxanthine, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung
US4904472A (en) * 1987-04-10 1990-02-27 The University Of Virginia Alumni Patent Foundation Use of adenosine antagonists in the treatment of bradyarrhythmias and mechanical dysfunction associated with cardiopulmonary resuscitation
GB8826595D0 (en) * 1988-11-14 1988-12-21 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Active compounds
JPH03167186A (ja) * 1989-11-24 1991-07-19 Hokuriku Seiyaku Co Ltd キサンチン誘導体及びその用途
US5036683A (en) * 1990-06-04 1991-08-06 Geuvjehizian Moushegh Y Steering wheel lock protector
DE4019571A1 (de) 1990-06-20 1992-01-02 Hoechst Ag Pharmazeutische kombinationspraeparate enthaltend cephalosporin- und xanthinderivate und deren verwendung
DE19540798A1 (de) * 1995-11-02 1997-05-07 Hoechst Ag Alkylxanthinphosphonate und Alkylxanthinphosphinoxide und deren Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
IL120997A0 (en) 1997-11-20
HUP9701016A3 (en) 2004-11-29
IL120997A (en) 2001-06-14
HU0500865D0 (en) 2005-11-28
EP0812844B1 (de) 2002-10-23
EP0812844A2 (de) 1997-12-17
NO312400B1 (no) 2002-05-06
KR980008230A (ko) 1998-04-30
MY117910A (en) 2004-08-30
HU224958B1 (en) 2006-04-28
AR007506A1 (es) 1999-11-10
HU9701016D0 (en) 1997-07-28
CN1066146C (zh) 2001-05-23
DE59708533D1 (de) 2002-11-28
JPH1059969A (ja) 1998-03-03
KR100477177B1 (ko) 2005-09-30
RU2201930C2 (ru) 2003-04-10
US6214992B1 (en) 2001-04-10
NZ328017A (en) 2001-05-25
HU225040B1 (en) 2006-05-29
BR9703499A (pt) 1998-10-06
AU712277B2 (en) 1999-11-04
PT812844E (pt) 2003-03-31
ES2185837T3 (es) 2003-05-01
JP4156687B2 (ja) 2008-09-24
CA2207120A1 (en) 1997-12-07
TW520285B (en) 2003-02-11
PL186576B1 (pl) 2004-01-30
SI0812844T1 (en) 2003-02-28
ATE226583T1 (de) 2002-11-15
MX9704203A (es) 1998-04-30
DK0812844T3 (da) 2003-02-17
CN1169993A (zh) 1998-01-14
NO972582L (no) 1997-12-08
PL320413A1 (en) 1997-12-08
EP0812844A3 (de) 1998-04-08
ID19469A (id) 1998-07-16
NO972582D0 (no) 1997-06-06
CZ174397A3 (en) 1997-12-17
CA2207120C (en) 2007-05-08
HUP9701016A2 (hu) 1998-12-28
AU2469897A (en) 1997-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4666908A (en) 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
FI88504B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinonderivat
AU746590B2 (en) Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
CS272766B2 (en) Method of tertiary hydroxyalkylxanthine production
FI66383B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva xantinderivat
JPWO2006001318A1 (ja) スルホンアミド化合物
US4663326A (en) Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-5,7-(4H,6H)dione or -5-thione-7-one analogs
EP0357788B1 (en) Pyridazinone derivatives
JP4717210B2 (ja) 男性の勃起機能障害の処置のための5−ヘテロシクリルピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン
CZ292205B6 (cs) Deriváty xanthinu k přípravě léčiva k léčení a profylaxi šokových onemocnění, nové deriváty xanthinu a způsob jejich přípravy
JPS6322082A (ja) 1―(ヒドロキシスチリル)―5h―2,3―ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造方法、並びに前記誘導体を含む薬剤
US5576327A (en) Treatment of heart rhythym disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds
MXPA97004203A (en) Use of theophylline derivatives for the treatment and prophylaxis of states of shock, new compounds of xanthina and procedure for its preparation
CA1108147A (en) 2-aminooctahydroindolo [2,3-a] quinolizine compounds
JPH05186471A (ja) 複素環式化合物
JPS6256874B2 (cs)
JPH05222045A (ja) アゾール誘導体
RU2602504C1 (ru) Гидрогалогениды 11-[(4-трет-бутилфенокси)этил]- и 11-бензилзамещённых 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазола, обладающие альфа-глюкозидаза ингибирующей активностью
US20040038966A1 (en) Cyclic amine derivatives and use thereof
EP0668276A1 (en) 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivative, process for producing the same, and use thereof
CN116082326A (zh) 一种氘代吡唑磺酰甲基-哌啶异噁唑脲类化合物及其用途
PT98851A (pt) Processo para a preparacao de derivados de diazepina uteis como agentes terapeuticos
JP3000288B2 (ja) 新規なジアゾシン誘導体
JPS634556B2 (cs)
JPH0417191B2 (cs)

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120605