CZ292205B6 - Deriváty xanthinu k přípravě léčiva k léčení a profylaxi šokových onemocnění, nové deriváty xanthinu a způsob jejich přípravy - Google Patents
Deriváty xanthinu k přípravě léčiva k léčení a profylaxi šokových onemocnění, nové deriváty xanthinu a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292205B6 CZ292205B6 CZ19971743A CZ174397A CZ292205B6 CZ 292205 B6 CZ292205 B6 CZ 292205B6 CZ 19971743 A CZ19971743 A CZ 19971743A CZ 174397 A CZ174397 A CZ 174397A CZ 292205 B6 CZ292205 B6 CZ 292205B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- carbon atoms
- alkyl
- mixture
- Prior art date
Links
- 230000035939 shock Effects 0.000 title claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title claims abstract description 9
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 27
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 title claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 25
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 19
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 131
- -1 methoxyethyl Chemical group 0.000 claims description 49
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 45
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 21
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 claims description 15
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 7
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 6
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 claims description 4
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 3
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 claims description 3
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 claims description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010053879 Sepsis syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003705 antithrombocytic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 claims description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000005732 intercellular adhesion Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 2
- VOOFVNWJAATAHR-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-1-(ethoxymethyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(COCC)C(=O)N(C)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 VOOFVNWJAATAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940123973 Oxygen scavenger Drugs 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 claims 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 36
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 32
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 32
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 29
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 14
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 10
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NGGPQVDOOZWSIG-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)NC(=O)N(C)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 NGGPQVDOOZWSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical class O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDUTVTQACWYOMX-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3h-purine-2,6-dione Chemical class C1=2C(=O)NC(=O)NC=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 XDUTVTQACWYOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 5
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- VHUQXPJHMISKGS-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)propane Chemical compound CCCOCCl VHUQXPJHMISKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C2=C1N=CN2 GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AECJIAHNTLPXQM-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-ethylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)NC(=O)N(CC)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 AECJIAHNTLPXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000000703 anti-shock Effects 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 4
- SVLKYXGEUNOSOJ-UHFFFAOYSA-N 1-(butan-2-yloxymethyl)-3-ethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(COC(C)CC)C(=O)N(CC)C2=C1NC=N2 SVLKYXGEUNOSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PSIRCACNZJJREI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-tritylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)NC(=O)N(C)C=2N=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PSIRCACNZJJREI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DSVPAIWNYDOVPR-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-propylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)NC(=O)N(CCC)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 DSVPAIWNYDOVPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 206010007625 cardiogenic shock Diseases 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- SIQPXVQCUCHWDI-UHFFFAOYSA-N enprofylline Chemical compound O=C1NC(=O)N(CCC)C2=C1NC=N2 SIQPXVQCUCHWDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 2
- QNPMBZPVKOPBKU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxymethyl)-3-methyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(COCCOC)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 QNPMBZPVKOPBKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUDDFXNPYDXVTJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-propoxyethyl)-3-propyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC=N2 NUDDFXNPYDXVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOLSIONFGWZGB-UHFFFAOYSA-N 1-(butoxymethyl)-3-propan-2-yl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(COCCCC)C(=O)N(C(C)C)C2=C1NC=N2 UJOLSIONFGWZGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRRBNCDKPVHUNU-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-2-methylpropane Chemical compound CC(C)COCCl RRRBNCDKPVHUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEFNOUUWYACOKP-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)butane Chemical compound CCCCOCCl NEFNOUUWYACOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWLVFGGWOSDKTJ-UHFFFAOYSA-N 1-(ethoxymethyl)-3-propyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(COCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC=N2 JWLVFGGWOSDKTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPDFKPZGNLLEOL-UHFFFAOYSA-N 1-(methoxymethyl)-3-methyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(COC)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 XPDFKPZGNLLEOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- VKPOODQQUSACEP-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenoxy)methyl]-3-methyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C=2N=CNC=2C(=O)N1COC1=CC=C(Cl)C=C1 VKPOODQQUSACEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEDAGHKUZOMBDC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(4-chlorophenyl)methoxy]ethyl]-3-methyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C=2N=CNC=2C(=O)N1CCOCC1=CC=C(Cl)C=C1 LEDAGHKUZOMBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUAWIKOZQHFAOH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(2-chloroethoxymethyl)benzene Chemical compound ClCCOCC1=CC=C(Cl)C=C1 YUAWIKOZQHFAOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 2
- NFEPYUIHMLLXRO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-benzyl-3h-purin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=2C(=O)NC(N)=NC=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 NFEPYUIHMLLXRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JXCGBUALXMQXAT-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpropyl)-1-(propoxymethyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(COCCC)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1NC=N2 JXCGBUALXMQXAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJCYCGPYIOMDFR-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethyl)-1-(propoxymethyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=CNC=2C(=O)N(COCCC)C(=O)N1CC1CC1 VJCYCGPYIOMDFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWCCDLXHEMFCDH-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-1-(2-methoxyethyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=CNC=2C(=O)N(CCOC)C(=O)N1C1CC1 MWCCDLXHEMFCDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDGWUWICRHNINB-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1-(propoxymethyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(COCCC)C(=O)N(CC)C2=C1NC=N2 UDGWUWICRHNINB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTDZMKPSEHFQRV-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(2-methylpropoxymethyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(COCC(C)C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 HTDZMKPSEHFQRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWLMTHAZFLPNBR-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(2-phenoxyethyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C=2N=CNC=2C(=O)N1CCOC1=CC=CC=C1 HWLMTHAZFLPNBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKHHBGLICIUJRQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(phenylmethoxymethyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C=2N=CNC=2C(=O)N1COCC1=CC=CC=C1 DKHHBGLICIUJRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVGWAIDSOITQMN-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1-(propoxymethyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=CNC=2C(=O)N(COCCC)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 AVGWAIDSOITQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDAUWUWDCMOPGL-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-(2-methylpropyl)purine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)NC(=O)N(CC(C)C)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 XDAUWUWDCMOPGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPGCOAABDKNNMU-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-butylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)NC(=O)N(CCCC)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 PPGCOAABDKNNMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIQKYNKZRMZHLM-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-cyclopropylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C3CC3)C(=O)NC(=O)C=2N1CC1=CC=CC=C1 HIQKYNKZRMZHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRTKPMXFNFDKNF-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-phenylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(=O)C=2N1CC1=CC=CC=C1 FRTKPMXFNFDKNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZDLCJURIJTECE-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-propan-2-ylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)NC(=O)N(C(C)C)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 DZDLCJURIJTECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 2
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical class OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699684 Meriones unguiculatus Species 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 2
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N chloromethoxyethane Chemical compound CCOCCl FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 2
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 2
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 2
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- DJFBJKSMACBYBD-UHFFFAOYSA-N phosphane;hydrate Chemical class O.P DJFBJKSMACBYBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N resmetirom Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2Cl)N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)Cl)=N1 FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUXJXNSHCKHFIL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCBr HUXJXNSHCKHFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHDSGQOSIWVMJW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethoxy)propane Chemical compound CCCOCCCl BHDSGQOSIWVMJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCl BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTDFJKJAGBKWPJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(4-chlorophenyl)methoxy]ethyl]-3-methyl-7-tritylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C=2N=CN(C(C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C=2C(=O)N1CCOCC1=CC=C(Cl)C=C1 JTDFJKJAGBKWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAYRUHPCXIPTID-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-methyl-7h-purine-2,6-dione Chemical group O=C1N(C)C=2N=CNC=2C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 YAYRUHPCXIPTID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTIGGAHUZJWQMD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methoxyethane Chemical compound COCCCl XTIGGAHUZJWQMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQLHMMQUVJCTAN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methoxypropane Chemical compound COCCCCl BQLHMMQUVJCTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJLGIZXAYTZSIZ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethoxy)benzene Chemical compound ClCOC1=CC=C(Cl)C=C1 PJLGIZXAYTZSIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIACLSGBPZWWNK-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)OCCl CIACLSGBPZWWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGEKCOXUPSVHEB-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)butane Chemical compound CCC(C)OCCl VGEKCOXUPSVHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxybenzene Chemical compound BrCCOC1=CC=CC=C1 JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRYAOZZZRJCIHJ-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-1-(3-methoxypropyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCOC)C(=O)N(CCCC)C2=C1NC=N2 PRYAOZZZRJCIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDIDOICNEQWODO-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1NC(=O)N(CCCC)C2=C1NC=N2 RDIDOICNEQWODO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFCELOARWLFPC-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C=2NC=NC=2N1C1CC1 NHFCELOARWLFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLUQOJMUFLSELV-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCOCCOC)C(=O)N(CC)C2=C1NC=N2 XLUQOJMUFLSELV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTUCSVCIIQRSNG-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1NC(=O)N(CC)C2=C1NC=N2 OTUCSVCIIQRSNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJPINCHTAVGIKC-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(phenylmethoxymethyl)-7-tritylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C=2N=CN(C(C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C=2C(=O)N1COCC1=CC=CC=C1 RJPINCHTAVGIKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKFYBUWKSXSTD-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C=2NC=NC=2N1C1=CC=CC=C1 OAKFYBUWKSXSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEIHLEHVGHLDJH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[2-[(4-aminobenzoyl)amino]ethyl]benzamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)NCCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 KEIHLEHVGHLDJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNJHZTXHCCIHJK-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-1-(2-methoxyethoxymethyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(COCCOC)C(=O)N(C)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 BNJHZTXHCCIHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYAFXEGEALXEKJ-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-1-(butoxymethyl)-3-propan-2-ylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(COCCCC)C(=O)N(C(C)C)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 ZYAFXEGEALXEKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIXNXTZOMHNGCE-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-1-(ethoxymethyl)-3-propylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(COCC)C(=O)N(CCC)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 WIXNXTZOMHNGCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQUYZJWVLAULDM-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-1-(methoxymethyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(COC)C(=O)N(C)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 SQUYZJWVLAULDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCCQFEJYLSQWOU-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-1-[(4-chlorophenoxy)methyl]-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(COC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=O)N(C)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 PCCQFEJYLSQWOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNCFIDDVYJHOKE-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-(2-methylpropyl)-1-(propoxymethyl)purine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(COCCC)C(=O)N(CC(C)C)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 JNCFIDDVYJHOKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIJZISGGSVIHNZ-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-(cyclopropylmethyl)-1-(propoxymethyl)purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=CN(CC=3C=CC=CC=3)C=2C(=O)N(COCCC)C(=O)N1CC1CC1 GIJZISGGSVIHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTSFRHWWYVPFJ-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-(cyclopropylmethyl)purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(CC3CC3)C(=O)NC(=O)C=2N1CC1=CC=CC=C1 UFTSFRHWWYVPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHGLRIKBNXIWOV-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-butyl-1-(3-methoxypropyl)purine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(CCCOC)C(=O)N(CCCC)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 QHGLRIKBNXIWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBVAMEQNNIJXEI-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-cyclopropyl-1-(2-methoxyethyl)purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=CN(CC=3C=CC=CC=3)C=2C(=O)N(CCOC)C(=O)N1C1CC1 YBVAMEQNNIJXEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCUVICLGMBUAQN-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-ethyl-1-(propoxymethyl)purine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(COCCC)C(=O)N(CC)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 RCUVICLGMBUAQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFLJBRSXCWPKIZ-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-ethyl-1-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(CCOCCOC)C(=O)N(CC)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 VFLJBRSXCWPKIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNBDAPSQBMEZPC-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-methyl-1-(2-methylpropoxymethyl)purine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(COCC(C)C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 CNBDAPSQBMEZPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWEQUTCCNJYLBM-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-methyl-1-(2-phenoxyethyl)purine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(CCOC=3C=CC=CC=3)C(=O)N(C)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 IWEQUTCCNJYLBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWDPPTFUSYRLQJ-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-phenyl-1-(propoxymethyl)purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=CN(CC=3C=CC=CC=3)C=2C(=O)N(COCCC)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 ZWDPPTFUSYRLQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 206010070545 Bacterial translocation Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100510326 Caenorhabditis elegans tpa-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 206010008531 Chills Diseases 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021138 Hypovolaemic shock Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150047731 MTDH gene Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010038664 Respiratory alkalosis Diseases 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607729 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Abortus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- PFQJYKLJNTVUEP-UHFFFAOYSA-N [Na].C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=2N(C(NC(C12)=O)=O)C Chemical compound [Na].C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=2N(C(NC(C12)=O)=O)C PFQJYKLJNTVUEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007375 bacterial translocation Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- BNQRPLGZFADFGA-UHFFFAOYSA-N benzyl(triphenyl)phosphanium Chemical class C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 BNQRPLGZFADFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940105657 catalase Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N cetyltrimethylammonium ion Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N chloromethoxymethylbenzene Chemical compound ClCOCC1=CC=CC=C1 LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- JKUYFMHGTOPVMR-WQVVEKGHSA-N deltibant Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS[C@H]1C(N(CCCCCCN2C([C@@H](SC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)NC(=O)CNC(=O)[C@H]3N(C[C@H](O)C3)C(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](CC=3C=CC=CC=3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CC2=O)=O)C(=O)C1)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(C[C@H](O)C1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 JKUYFMHGTOPVMR-WQVVEKGHSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 229950000579 enprofylline Drugs 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 208000000122 hyperventilation Diseases 0.000 description 1
- 230000000870 hyperventilation Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- UFBZRCZCQXFLFX-UHFFFAOYSA-N methoxymethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 UFBZRCZCQXFLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N methyltrioctylammonium Chemical compound CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LMCJCOHCSDHCAH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;formaldehyde Chemical compound O=C.CN(C)C(C)=O LMCJCOHCSDHCAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000003358 phospholipase A2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005496 phosphonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 208000018655 severe necrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Virology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Slou eniny obecn ho vzorce I, ve kter²ch R.sup.1.n. je (C.sub.1.n.-C.sub.5.n.)-alkyl, (C.sub.1.n.-C.sub.2.n.)-alkoxy- (C.sub.1.n.-C.sub.3.n.)-alkyl nebo pop° pad halogen substituovan² fenyl i fenyl-(C.sub.1.n.-C.sub.2.n.)-alkyl, A je (C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)-alkylen, a R.sup.2.n. je (C.sub.1.n.-C.sub.5.n.)-alkyl, (C.sub.3.n.-C.sub.6.n.)-cykloalkyl, (C.sub.4.n.-C.sub.8.n.)-cykloalkylalkyl, fenyl nebo fenyl-(C.sub.1.n.-C.sub.2.n.)-alkyl jsou vhodn k p° prav l iv k l en a profylaxi Üokov²ch onemocn n . Zp sob jejich p° pravy a meziprodukty v jejich p° prav obecn ho vzorce VIII, ve kter m R.sup.a.n. je benzyl.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká použití derivátů theofylinu (které jsou současně i deriváty xanthinu) s alespoň jednou etherovou funkcí v strukturně modifikovaném methylovém zbytku v poloze 1 k přípravě léčiv k léčení a profylaxi šokových onemocnění, nových derivátů xanthinu substituovaných výše uvedeným způsobem a způsobu jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Šok se definuje jako akutně se vyskytující stav neadekvátní nutriční perfuze životně důležitých orgánů, který vždy znamená nejvyšší ohrožení života (Med. Mo. Pharm. 1989, 12/9: 279 - 282).
Příčiny šoků jsou velmi různé. Tak je kardiogenní šok vyvoláván primárním selháním srdce v důsledku infarktu myokardu, těžkých poruch srdečního rytmu, nedostatečností srdečního svalu nebo jiných onemocnění srdce, hypovolemický šok (hemorhagický a traumatický šok jakož i popáleninový šok a dehydratační sok) ztrátami tekutin nebo přesunutími tekutin, septický šok systémovým napadením mikroby (gramnegativní a grampozitivními bakteriemi, houbami, viry, prvoky atd.) nebo jejich toxiny a konečně anafylaktický šok generalizovanými reakcemi antigen-protilátka. Přes tuto různorodost příčin však platí, že patogeneze a klinický obraz různých forem šoku je skutečně jednotný (Pschyrembel, Klinisches Worterbuch, Walter de Gruyter-Verlag, 255. vydání, 1986, str. 1513). Klíčovou roli vždy hraje porucha buněčných funkcí v důsledku nedostatečného zásobení tkáně kyslíkem a substráty (ischemie) a nedostatečného odstraňování a zpracovávání toxických produktů látkové výměny (Medwelt 1989, 40: 519 - 522). Šok je dynamickým dějem, jehož průběh rozhodujícím způsobem závisí na době ischemie. V první, kompenzované fázi šoku reaguje organismus nervově a hormonálně řízenou centralizací krevního oběhu, kterou jsou v prvé řadě chráněny orgány ležící uvnitř těla (srdce, mozek, plíce, játra, ledviny). Klinický obraz se vyznačuje tachykardií, ještě normálním nebo pouze nepatrně sníženým krevním tlakem, hyperventilací s respiratorickou alkalózou a zpravidla bledou, studenou a vlhkou kůží, při septickém šoku se vyskytuje rovněž horečka, někdy spojená s třasavkou. Pokud jsou kondenzační mechanismy vyčerpány, je v rostoucí míře snižována rovněž kapilární perfuze centrálních orgánů. Tak se přechází do druhé, dekompenzované fáze šoku, která se vyznačuje pokračujícím zánikem buněk a ztrátou funkce. Sokové pochody se stávají ireverzibilními. Drastické zvýšení permeability cév v mikrocirkulační oblasti vede v důsledku ztráty tekutiny k nárůstu hematokritu, intersticiálním edémům a k uvolňování mediátorů, které mimo jiné vyvolávají roztroušenou intravasální koagulaci, asi formou konsumpční koagulopatie s obturujícími fibrinovými tromby v koncových místech krevního řečiště. Stálé snižování srdečního výdaje a krevního tlaku vede k úplnému zhroucení krevního oběhu. Na konci šokové kaskády dochází ke smrti v důsledku akutního selhání srdce, jater, ledvin nebo plic, (akutní syndrom dechové nedostatečnosti, ARDS = Acute Respirátory Distress Syndrome) nebo v důsledku selhání více orgánů (MOF = Multi-Organ Failure), při kterém ztratí svoje funkce současně více orgánů.
Konvenční terapie se orientuje na klinickou symptomatiku a zahrnuje okamžitá opatření k odstranění ohrožení života, jako jsou substituce srdečního výdaje, umělé dýchání k profylaxi akutního syndromu dechové nedostatečnosti (ARDS), podávání vasoaktivních léčiv k podpoře krevního oběhu, podávání analgetik a sedativ, úpravy poruch v hospodaření s kyselinami a bázemi heparinů k zabránění konsumpční koagulopatii a ošetření kortikosteroidy ke snížení permeability membrán. Podle příčiny šoku jsou indukován další terapeutická opatření, například operace a zástava krvácení při hemorhagickém šoku a případné léčení pomocí kondiostimulátoru a aortální balónové kontrapulzace při kardíogenním šoku. Nehledě na všechna tato terapeutická opatření
-1 CZ 292205 B6 zůstává však výsledek léčení mimořádně neuspokojivý. Tak činí mortalita například při kardiogenním šoku v důsledku srdečního infarktu 90 % a při septickém šoku, který je světově nejčastější příčinou smrti na jednotkách intenzivní péče, více než 50 %.
V důsledku toho je pochopitelné, že kliničtí lékaři požadují více kauzálně zaměřený terapeutický koncept, který by umožňoval co nejdřívější přerušení šokové kaskády a tím zřetelně zlepšoval šanci na přežití. Slibné je zde působení na komplexní patofyziologické procesy, které jsou základem progresivního průběhu šokového onemocnění. Podle současného stavu znalostí je jak u septických, tak u aseptických forem šoku (N. Engl. J. Med. 1993, 328/20: 1471 - 1477) v určité době patologickým stimulem aktivována řada mediátorových systémů a buněk odpovídajících za záněty a tím dochází k endoteliálnímu zánětu s difuzními zánětlivými procesy, které se rovněž označuje SIRS (Systemic Inflammatoiy Response Syndrome, syndrom systémové zánětlivé odpovědi) (J. Amer. Med. Ass. 1992, 268: 3452). Základem tohoto syndromu je generalizovaná patologická interakce mezi aktivovanými granulocyty a endotheliálními buňkami přes komplementární adhezní molekuly, která za pokračujícího poškození cév vede k poruchám v mikrocirkulaci a k poškození orgánů s přibývajícím zhoršováním funkce a nakonec vyústí do selhání více orgánů. Vyvoláním zánětlivého procesu asociovaného se stěnou cévy v důsledku interakce granulocytů a endothelu probíhají septické a aseptické děje při vývoji šoku společnou patogenetickou cestou. Kromě toho některé poznatky svědčí o tom, že během aseptických forem šoku velmi často dochází v důsledku původně nikoli mikrobiálně vyvolaného porušení bariér v plicích a obzvláště v gastrointestinálním traktu k invazi bakterií nebo jejich toxických produktů do krevního řečiště, která je označována jako bakteriální translokace, takže se aseptické a septické děje překrývají (Medwelt 1989,40: 525 - 532).
Novější pokusy o kauzální terapeutické opatření se nyní zaměřují na specifické zákroky do procesu onemocnění udržovaného mediátory zánětů, za účelem co nejdřívějšího přerušení patologické signální kaskády a tím včasného zabránění vzniku poškození orgánů. Ve velkých klinických studiích byly například zkoumány myší a lidské monoklonální protilátky proti nedotoxinu (LPS = lipopolysacharidu) z buněčné stěny gramnegativních bakterií, humanizované rekombinantní a jak myší, tak rovněž lidské monoklonální protilátky proti cytokinu TNF (Tumor Nekrosis Factor, faktor nádorové nekrosy), genovým inženýrstvím připravené rozpustné receptory TNF a další proteiny vázající TNF, rekombinantně získaný, fyziologicky působící antagonista receptoru interleukinu-1 antril (IL-l-RA), jakož i antagonista bradykininu bradycor, aniž by se zatím rýsoval terapeutický průlom (Scrip Magazíne, prosinec 1994: 50 - 52). Intenzivní hledání látek účinně blokujících mimořádně komplexní děje při tomto onemocnění tedy pokračuje dále v nezmenšeném rozsahu, přičemž se dále uplatňuje zjištění, že vyřazení jednoho konkrétního mediátoru v široké signální kaskádě má pouze malé vyhlídky na úspěch a pokroky v terapii je možné očekávat nejspíše od multifunkčního zákroku, ať už je proveden pouze kombinací různých selektivně působících léčiv nebo vhodněji pomocí jediného léčiva sco nej širším spektrem farmakologického působení.
Pro zkoušení jak preparáty působí proti šokům byly vyvinuty různé experimentální modely na zvířatech. Obzvláště praktickým, dobře standardizovatelným modelem s vysokou vypovídací schopností (Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1979, 76/11: 5939 - 5943) je šok indukovaný endotoxinem LPS na myších C57BL/6, která natolik realisticky napodobuje klinickou situaci, že při současném podání galaktosaminu (GalN) se tak silně zvýší citlivost zvířat na LPS, že poměrně nízká letální dávka u člověk zde rovněž dostačuje pro vyvolání smrtelných šokových dějů (DN&P 1993, 6/9: 641 - 646; Biospektrum 1995, 1/5: 46 - 52). V tomto modelu nevykazuje theofylin (1,3-dimethylxanthin) v dávkách až do hranice tolerance žádné ochranné působení které by stálo za zmínku.
-2CZ 292205 B6
Podstata vynálezu
V překvapením bylo nyní zjištěno, že zavedením substituentů s alespoň jednou etherovou funkcí v methylovém zbytku v poloze 1 molekuly theofylinu se získají velmi účinné preparáty za současně podstatně zlepšené tolerance. Jsou známé tři sloučeniny tohoto strukturního typu, a to 3-n-propylxanthinu s 2-methoxyethylovou, 2-ethoxyethylovou nebo 3-methoxypropylovou skupinou v poloze 1 (J. Med. Chem. 1993, 36/10: 1380 - 1386), které mají být na základě jejich bronchodilatatorických vlastností vhodné k léčení akutních astmatických potíží, není však známo nic, co by svědčilo o jejich možném použití jako prostředku proti šokům.
Vynález se týká použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
R1 představuje
a) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
b) alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, nebo
c) fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž fenylové zbytky jsou nesubstituované nebo vždy substituované jedním nebo dvěma atomy halogenů,
A znamená nerozvětvený nebo rozvětvený alkylenový můstek s 1 až 4 atomy uhlíku, a
R2 představuje
a) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
b) cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,
c) cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku,
d) fenylovou skupinu, nebo
e) fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, k přípravě léčiva k léčení a profylaxi šokových onemocnění, zvláště SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome, syndromu systémové zánětlivé odpovědi), sepse, syndromu sepse, septického šoku, selhání více orgánů (MOF), ARDS (Aczte Resouratiry Distress Syndrome, akutního syndromu dechové nedostatečnosti), hemorhagického a traumatického šoku jakož i popáleninového šoku a dehydratačního šoku a komplikací podobných šoku při reperfuzním syndromu a mimotělním krevním oběhu.
Výhodně se používají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
-3CZ 292205 B6
Rl představuje
a) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
b) methoxymethylovou skupinu,
c) methoxyethylovou skupinu,
d) fenylovou skupinu,
e) 4-chlorfenylovou skupinu,
f) benzylovou skupinu, nebo
g) 4-chlorbenzylovou skupinu,
A znamená nerozvětvený alkylenový můstek s 1 až 3 atomy uhlíku a
R2 představuje
a) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
b) cyklopropylovou skupinu,
c) cyklopropylmethylovou skupinu,
d) fenylovou skupinu, nebo
e) benzylovou skupinu.
Dále výhodně je použití sloučenin obecného vzorce I, ve kterých:
R1 představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
A znamená nerozvětvený alkylenový můstek s 1 až 3 atomy uhlíku, a
R2 představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylovou skupinu, nebo cyklopropylmethylovou skupinu.
Výraz „cykloalkylalkylová skupina se 4 až 8 atomy uhlíku“ označuje takové alkylové zbytky, které jsou substituovány cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, přičemž součet všech atomů uhlíku je menší nebo rovný 8. Patří sem cyklopropylmethylová až -pentylová skupina, cyklobutylmethylová až -butylová skupina, cyklopentylmethylová až -propylová skupina jakož i cyklohexylmethylová a -ethylová skupina. Atomy halogenů jsou atom jodu, bromu, fluoru a výhodně chloru.
Vynález se rovněž týká nových sloučenin obecného vzorce I, ve kterých
R1 představuje
a) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
b) alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku valkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, nebo
-4CZ 292205 B6
c) fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž fenylové zbytky jsou nesubstituované nebo vždy substituované jedním nebo dvěma atomy halogenů,
A znamená nerozvětvený nebo rozvětvený alkylenový můstek s 1 až 4 atomy uhlíku a
R2 představuje
a) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
b) cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,
c) cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku,
d) fenylovou skupinu, nebo
e) fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, ve kterých a) R2 představuje n-propylovou skupinu, R1 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu a A představuje ethylenový můstek nebo b) R2 představuje n-propylovou skupinu, R1 znamená methylovou skupinu a A představuje n-propylenový můstek nebo c) R2 představuje methylovou skupinu, R1 znamená ethylovou skupinu a A představuje methylenový můstek nebo d) R2 představuje methylovou skupinu, R1 znamená methylovou skupinu a A představuje ethylenový můstek.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
R1 představuje
a) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
b) methoxymethylovou skupinu,
c) methoxyethylovou skupinu,
d) fenylovou skupinu,
e) 4-chlorfenylovou skupinu,
f) benzylovou skupinu, nebo
g) 4-chlorbenzylovou skupinu,
A znamená nerozvětvený alkylenový můstek s 1 až 3 atomy italiku a
R2 představuje
a) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
b) cyklopropylovou skupinu,
c) cyklopropylmethylovou skupinu,
d) fenylovou skupinu, nebo
e) benzylovou skupinu,
-5CZ 292205 B6 s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, ve kterých a) R2 představuje n-propylovou skupinu, R1 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu a A představuje ethylenový můstek nebo b) R2 představuje n-propylovou skupinu, R1 znamená methylovou skupinu a A představuje n-propylovou skupinu, R1 znamená methylovou skupinu a A představuje n-propylenový můstek nebo c) R2 představuje methylovou skupinu, R1 znamená ethylovou skupinu a A představuje methylenový můstek nebo d) R2 představuje methylovou skupinu, R1 znamená methylovou skupinu a A představuje ethylenový můstek.
Dále výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých:
R1 představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
A znamená nerozvětvený alkylenový můstek s 1 až 3 atomy uhlíku, a
R2 představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylovou skupinu, nebo cyklopropylmethylovou skupinu, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, ve kterých a) R2 přestavuje n-propylovou skupinu, R1 znamená methylovou skupinu a A představuje n-propylenový můstek nebo c) R2 představuje methylovou skupinu, R1 znamená ethylovou skupinu a A představuje methylenový můstek nebo
d) R2 představuje methylovou skupinu, R1 znamená methylovou skupinu a A představuje ethylenový můstek.
Sloučeniny obecného vzorce I lze deprotonovat v poloze 7 a tvoří tudíž soli a solváty s bazickými činidly. Zde přicházejí v úvahu zejména farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin a soli a solváty s organickými bázemi, například ethylendiaminem nebo bazickými aminokyselinami lysinem, omithinem a argininem. Vynález tedy zahrnuje rovněž fyziologicky přijatelné soli nebo/a solváty 1,3-disubstituovaných xyanthinů obecného vzorce I a jejich použití jako účinných látek v antišokových prostředcích.
Sloučeniny obecného vzorce I s nesymetricky rozvětveným alkylovým zbytkem v poloze symbolu R1 nebo/a R2 nebo/a s nesymetricky rozvětveným alkylenovým můstkem A obsahují jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a mohou se tudíž vyskytovat ve stereoizomemích formách. Vynález tedy zahrnuje jak stereoizomemě čisté sloučeniny, tak jejich směsi a jejich použití jako účinných látek v antišokových prostředcích.
Vynález se dále týká analogického způsobu přípravy nových sloučenin obecného vzorce I, jehož základní formy provedení jsou popsány ve WO 87/00523. Například lze postupovat tak, že se
a) 3-substituovaný xanthin obecného vzorce Π
(II) , ve kterém má symbol R2 význam definovaný v případě obecného vzorce I, bez kondenzačního činidla nebo za přítomnosti bazického kondenzačního činidla, nebo ve formě své soli podrobí reakci s reakčním činidlem obecného vzorce ΙΠ
Ra-X (ΠΙ),
-6CZ 292205 B6 ve kterém Ra představuje snadno odstranitelnou odstupující skupinu, například redukčně nebo také hydrolyticky odstranitelnou benzylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu nebo tritylovou skupinu s nesubstituovanými nebo substituovanými fenylovými kruhy, a X znamená atom halogenu, zejména chloru, bromu nebo jodu, nebo alternativně esterový zbytek substituované kyseliny nebo esterový zbytek fosforečné kyseliny, nebo se
b) 7-substituovaný xanthin obecného vzorce IV
(IV), ve kterém Ra představuje benzylovou skupinu s nesubstituovaným nebo substituovaným fenylovým zbytkem, bez kondenzačního činidla nebo za přítomnosti bazického kondenzačního činidla, nebo ve formě své soli podrobí reakci s reakčním činidlem obecného vzorce V
R2-X (V), ve kterém má R2 význam definovaný v případě obecného vzorce I a X má význam definovaný v případě obecného vzorce ΙΠ, za vzniku 3,7-disubstituovaného xanthinu obecného vzorce VI
(VI), ve kterém má R2 význam definovaný v případě obecného vzorce I a Ra má význam definovaný v případě obecného vzorce ΙΠ nebo IV, a poté se sloučenina obecného vzorce VI bez kondenzačního činidla nebo za přítomnosti bazického kondenzačního činidla, nebo ve formě své soli přemění pomocí alkylačního činidla obecného vzorce VH
R’-O-A-X (VII), ve kterém mají symboly R1 a A významy definované v případě obecného vzorce I a X má význam definovaný v případě obecného vzorce ΙΠ, na 1,3,7-trisubstituovaný xanthin obecného vzorce VHI
(VIII), ve kterém mají symboly R1, A a R2 významy definované v případě obecného vzorce I a Ra má význam definovaný v případě obecného vzorce ΙΠ nebo IV, a nakonec se odstraněním odstupující skupiny Ra z meziproduktu obecného vzorce Vin získá sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu, která se, pokud je to žádoucí, popřípadě po rozdělení stereoizomemích forem, převede na fyziologicky přijatelnou sůl.
Monosubstituované xanthiny obecných vzorců Π a IV a alkylační činidla obecných vzorců ΙΠ, V a VI jsou z převážné části známé neboje lze snadno připravit pomocí známých způsobů. Tak lze například 7-benzylxanthiny obecného vzorce IV připravit z guanosinu benzylací, hydrolytickým odstraněním cukerného zbytku a následnou přeměnou guanosinového skeletu na xanthinový (Synth. Commun. 1990, 20: 2459-2467).
Mezi vhodná alkylační činidla obecného vzorce VII pro zavedení postranního řetězce R1-O-A- v poloze 1 xanthinového skeletu patří ty sloučeniny, ve kterých A představuje methylenovou skupinu (-CHr-), stím, že jejich halogenidy lze sice úspěšně použít jako reaktanty, ale alespoň při použití ve větším technickém měřítku mohou způsobovat toxikologické problémy. Proto může být v tomto speciálním případě výhodné použití odpovídajících sulfonátů, které lze pohodlně získat například reakcí směsných anhydridů alifatických karboxylových kyselina a alifatických nebo aromatických sulfonových kyselin (J. Org. Chem. 1971, 36: 528 531) s disubstituovanými acetaly formaldehydu obecného vzorce IX přehlednou a téměř úplně probíhající reakcí (J. Amer. Chem. Soc. 1969, 91: 5663 - 5664):
R3-Sa2-O-CO-(C^C4)Arkyl + R1-O-CH2-O-R1 (IX)
- (CrC4)Alkyl-CO-O-R1 ▼
R3-SO2-O-CH2-O-R1
R3 zde představuje alifatický zbytek jako methylovou, ethylovou nebo trifluormethylovou skupinu nebo aromatický zbytek, například fenylovou, 4-tolylovou nebo 4-bromfenylovou skupinu, zejména však methylovou nebo 4-tolylovou skupinu, a R1 má významy definované u obecného vzorce I.
Tuto reakci lze provádět jak za nepřítomnosti rozpouštědla tak rovněž v bezvodém aprotickém rozpouštědle inertním vůči reagujícím látkám při teplotách mezi -20 °C a +40 °C, zejména mezi 0 °C a 20 °C. Meziizolace vysoce reaktivních, na hydrolýzu citlivých a tepelně labilních sulfonátů není potřebná. Účelně se použijí bezprostředně jako surové produkty k alkylaci xanthinu obecného vzorce VI na atomu dusíku v poloze 1, přičemž se často ušetří jinak obvyklé přidání bazického kondenzačního činidla.
Reakce mono- a disubstituovaných derivátů xanthinu obecného vzorce Π, IV a VI s příslušnými alkylačními činidly obecného vzorce ΙΠ, V a VII se provádí obvykle v ředidle nebo rozpouštědle inertním vůči látkám podílejícím se na reakci. Jako taková přicházejí v úvahu především dipolární aprotická rozpouštědla, například dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrolidon, tetramethylmočovina, hexamethylfosfortriamid nebo dimethylsulfoxid, lze však použít rovněž formamid, acetonitril, aceton, butanon nebo alkoholy, jako methanol, ethylenglykol a jeho monopopřípadě dialkyletheiy s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, ethanol, propanol, izopropanol a různé butanoly, uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan nebo chloroform, a pyridin, jakož i směsi výše uvedených rozpouštědel nebo jejich směsi s vodou. Alkylační reakce se účelně provádí za přítomnosti bazického kondenzačního činidla. Vhodné jsou zde například hydroxidy, uhličitany, hydridy a alkoxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, a organické báze, jako trialkylaminy, například triethyl- nebo tributylamin, kvartémí amonium- nebo fosfoniumhydroxidy a tributylamin, kvartémí amonium
-8CZ 292205 B6 nebo fosfoniumhydroxidy a zesítěné pryskyřice s fixovanými, popřípadě substituovanými, amoniovými nebo fosfoniovými skupinami. Deriváty xanthinu lze však použít rovněž bezprostředně ve formě jejich zvlášť připravených solí, jako solí s alkalickými kovy, s kovy alkalických zemin nebo popřípadě substituovaných amoniových nebo fosfoniových solí. Dále lze deriváty xanthinu bez problémů alkylovat jak za přítomnosti výše uvedeného anorganického kondenzačního činidla, tak rovněž ve formě jejich soli s alkalickým kovem nebo kovem alkalické zeminy, za pomoci katalyzátorů fázového přenosu, například terciárních aminů, kvartemích amoniových nebo fosfoniových solí, nebo rovněž korunových etherů (crown-etherů), výhodně ve dvoufázovém systému za podmínek katalýzy fázového přenosu. Vhodnými, většinou komerčně dostupnými katalyzátory fázového přenosu jsou mimo jiné tetraalkyl- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a methyltrioktylamoniové a -fosfoniové soli, methyl-, myristyl-, fenyl- a benzyltrialkyl- s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové Části a cetyltrimethylamoniové soli jako i alkyl— s 1 až 12 atomy uhlíku v benzyl-trifenylfosfoniové soli, přičemž jsou zpravidla účinné ty sloučeniny, které obsahují větší a symetricky uspořádaný kation.
Při provádění výše popsaného způsobu se obecně pracuje při reakčních teplotách mezi 0 °C a teplotou varu použitého reakčního prostředí, zejména mezi 20 °C a 130 °C, popřípadě za zvýšeného nebo sníženého tlaku, ale obvykle za atmosférického tlaku, přičemž reakční doba může činit od doby kratší než 1 hodina do více hodin.
Odstranění odstupující skupiny Ra ze sloučenin obecného vzorce VHI za vytvoření xanthinu obecného vzorce I podle vynálezu se provádí za standardních podmínek, které byly vyvinuty především v rámci chránících technik používaných při syntézách alkaloidů a peptidů a jsou tudíž dobře známé.
Popřípadě na fenylových kruzích substituované benzylové, benzhydrylové nebo tritylové skupiny se přitom odštěpují zejména redukčně. Vedle chemické redukce zvláště benzylových sloučenin pomocí sodíku v kapalném amoniaku zde přichází výhodně v úvahu odstranění tří výše uvedených aralkylových skupin katalytickou hydrogenolýzou za použití katalyzátorů na bázi vzácných kovů, přičemž se často osvědčuje nahrazení molekulárního vodíku amoniumformiátem jako donorem vodíku. Jako reakční prostředí přitom slouží obvykle nižší alkohol, popřípadě za přidání mravenčí kyseliny nebo rovněž amoniaku, aprotické za přidání mravenčí kyseliny nebo rovněž amoniaku, aprotické rozpouštědlo, jako dimethylformamid, nebo zejména ledová kyselina octová, rovněž lze však použít jejich směsi s vodou. Vhodnými katalyzátory hydrogenace jsou především palladiová čerň a palladium na aktivním uhlí nebo síranu bamatém, zatímco jiné vzácné kovy, jako platina, rhodium a ruthenium často podněcují v důsledku konkurenční hydrogenace jádra vedlejší reakce a lze je tedy používat jen za určitých podmínek. Hydrogenolýza se účelně provádí při teplotách mezi 20 °C a 100 °C a za atmosférického tlaku nebo vhodně za mírného přetlaku do asi 1 MPa, přičemž jsou zpravidla nutné reakční doby od několika minut až do většího počtu hodin.
Odštěpení chránící skupiny Ra, jako třeba 4-methoxybenzylové, benzhydrylové nebo tritylové skupiny, lze však rovněž provádět hydrolyticky za obvyklé protonové katalýzy.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu ve stereoizomemě čisté formě se získají výhodně pomocí dodatečného rozdělení stereoizomemích forem pomocí o sobě známých způsobů. Jelikož diastereomeiy na rozdíl od enantiomerů vykazují odlišné fyzikální a chemické vlastnosti, nezpůsobuje rozdělení jejich směsí, například frakční krystalizací nebo chromatografickými postupy, zpravidla žádné potíže. Ve srovnání s tím vyžaduje fyzikální štěpení racemátu na enantiomemí formy (antipody) přídavná opatření; tak se frakční kiystalizace daří až po vytvoření diastereomerní soli s opticky aktivní bází a chromatografické dělení se daří pouze za použití chirálních stacionárních fází, které vykazují rozdílnou prostorovou afinitu k enantiomerům.
1,3,7-trisubstituované xanthiny obecného vzorce VHI, které jsou cennými meziprodukty k přípravě sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, mohou kromě toho, zejména pokud Ra
-9CZ 292205 B6 představuje benzylovou skupinu, již samy vykazovat farmakologickou účinnost stejného typu jako konečné produkty obecného vzorce I, a spadají tedy rovněž do nárokovaného rozsahu vynálezu, i když je lze v důsledku jejich nižší rozpustnosti ve vodě obtížněji parenterálně podávat.
Nové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou na základě jejich výrazných farmakologických vlastností velmi vhodné pro použití jako účinné látky v léčivech, zejména v takových, která umožňují účinné kurativní a profylaktické ošetření šokových onemocnění a tím představují podstatné obohacení množství použitelných účinných léčiv. Lze je podávat buď samotné, například ve formě mikrokapslí, ve vzájemných směsích, nebo v kombinaci s vhodnými nosnými látkami.
Vynález se tedy týká rovněž léčiv, která obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I jako účinnou látku, přičemž z účinných látek pro léčiva s jinou oblastí indikace jsou vyjmuty předem popsané 3-n-propylxanthiny s 2-methoxyethylovou, 2-ethoxyethylovou nebo 3-methoxypropylovou skupinou v poloze 1.
Dalším provedením vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce I k přípravě farmaceutického přípravku pro parenterální a orální, popřípadě však rovněž pro rektální, transdermální nebo inhalační podání při šokových onemocněních. Vhodnými pevnými nebo kapalnými galenickými formami přípravků jsou například granule, prášky, tablety, dražé, (mikro)kapsle, sirupy, emulze, suspenze, želé, preparáty s protrahovaným uvolňováním účinné látky, čípky, náplasti uvolňující účinnou látku, aerosoly, kapky a především injikovatelné roztoky ve formě ampulí nebo injekčních lahví pro dlouhotrvající infuze, při jejichž přípravě se obvykle používají pomocné látky, jako nosné látky, bubřidla, pojidla, činidla pro potahování, nadouvadla, kluzné prostředky nebo mazadla, látky upravující chuť, sladidla nebo solubilizační přísady. Jako často používané pomocné látky lze uvést například uhličitan hořečnatý, oxid titaničitý, laktosu, mannitol a další cukry, mastek, bílkoviny mléka, želatinu, škrob, vitaminy, celulosu a její deriváty, živočišné a rostlinné oleje, polyethylenglykoly a rozpouštědla, jako je sterilní voda, fyziologický roztok chloridu sodného, alkoholy, glycerin a další vícemocné alkoholy (polyoly).
Výhodně se farmaceutické preparáty připravují a podávají v dávkovačích jednotkách, přičemž každá jednotka obsahuje jako účinnou složku určenou dávku sloučeniny obecného vzorce I. U pevných dávkovačích jednotek, jako jsou tablety, kapsle a čípky, může tato dávka činit až 1000 mg, výhodně však 100 až 600 mg, a u injekčních roztoků ve formě ampulí až 300 mg, výhodně však 20 až 200 mg.
Při léčení dospělého pacienta jsou indikovány - vždy podle účinnosti dané sloučeniny obecného vzorce I na člověka a závažnosti onemocnění ohrožující život - při orální aplikaci denní dávky 100 až 5000 mg účinné látky, výhodně 300 až 3000 mg, a při intravenózní aplikaci denní dávky 30 až 3000 mg, vhodně 50 až 2000 mg. Podání denní dávky se může provádět jak pomocí jednorázového podání ve formě jediné dávkovači jednotky nebo ve formě více menších dávkovačích jednotek nebo pomocí podání více rozdělených dávek v určitých časových intervalech.
Při intravenózní dlouhotrvající infuzi činí denní dávka 100 až 5000 mg, zejména 500 až 2000 mg, což odpovídá rychlosti infuze 0,1 až 3 mg na kg tělesné hmotnosti a hodinu, výhodně 0,3 až 1 mg na kg tělesné hmotnosti a hodinu.
U všech aplikačních forem lze však za určitých okolností použít rovněž vyšší nebo nižší denní dávky.
Sloučeniny obecného vzorce I lze, pokud jsou klinicky indikovány, rovněž podávat nebo společně formulovat při přípravě výše uvedených galenických forem přípravků spolu s jinými vhodnými účinnými látkami, zejména takovými, které rovněž regulačně zasahují do signální kaskády šokových dějů, například s protilátkami proti entero- a endotoxinu (LPS), monocytovým receptorem LPS CD14 nebo proteinem LBP vázajícím LPS, s modulátory cytokinové kostry,
-10CZ 292205 B6 jako jsou protilátky proti TNF, rozpustné receptory TNF a další proteiny vázající TNF, inhibitory produkce nebo/a uvolňování interleukinu-1 (IL1) nebo/a TNF, jakož i antagonisté receptoru IL-1, s látkami inhibujícími metabolismus kyseliny arachidonové jakož i inhibitory koagulační a komplementační kaskády jako jsou inhibitory fosfolipázy A2, cykloxygenasy a lipoxygenasy (například steroidy a nesteroidy antiflogistika jako je ibuprofen), antagonisty PAF (faktoru aktivujícího destičky), leukotrienů, thromboxynu, thrombinu, fíbrinu, bradykininu a serotoninu, jakož i protilátkami proti C5a nebo C3a, s antikoagulačními látkami a látkami zabraňujícími agregaci thrombocytů jako je antithrombin ΙΠ, s tkáňově plasminogenovým aktivátorem tPA-1, heparinem, jakož i prostacyklinem a jeho stabilními syntetickými deriváty, s látkami inhibujícími uvolňování nebo/a biologické působení lyrických enzymů, s látkami zachycujícími kyslíkové radikály jako je superoxiddismutasa, katalasa, alfa-tokoferol nebo N-acetylcystein, s látkami chelatujícími těžké kovy, jako je deferoxamin, s inhibitory intercelulámí adheze jako je fibronektin nebo protilátky proti adhezním molekulám ELAM-1, ICAM-1, VCAM-1 a CD11/CD18, nebo rovněž s antibiotiky.
V následující části je na reprezentativních příkladech blíže vysvětlena příprava sloučenin obecného vzorce I shrnutých podle strukturního hlediska v tabulce 1. V tabulce 2 jsou shrnuty ve stejném uspořádání cenné meziprodukty obecného vzorce VHI. U všech preparativně připravených meziproduktů a konečných produktů byla ověřen struktura jak pomocí Ή-NMRspektrometrie, tak rovněž pomocí elementární analýzy popřípadě hmotové spektrometrie.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 l-methoxymethyl-3-methylxanthin (sloučenina 1)
a) 7-benzyl-3-methylxanthin
K suspenzi 83 g (0,5 mmol) 3-methylxanthin v 500 ml methanolu se přidá 20 g (0,5 mol) hydroxidu sodného rozpuštěného ve 200 ml vody a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 70 °C, poté se při stejné teplotě po kapkách přidá 85,5 g (0,5 mol) benzylbromidu a teplota reakční směsi se po dobu 5 hodin udržuje mezi 70 °C a 80 °C. Poté se směs ochladí, studená se zfiltruje na nuči, produkt na nuči se promyje vodou, za horka se rozpustí v 1000 ml 1N hydroxidu sodného, zfiltruje se a pH se za míchání pomalu upraví 4N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 9,5. Krystalizát se odfiltruje od ještě teplého roztoku, promývá se vodou až neobsahuje chlorid a vysuší se ve vakuu. Výtěžek činí 81,7 g (63,8 % teorie), teplota tání produktu je 263 °C. Molekulová hmotnost Ci3Hi2N4O2 činí 256,2 g/mol.
b) 7-benzyl-l-methoxymethyl-3-methylxanthin
2,3 g (0,1 mol) sodíku se rozpustí ve 200 ml bezvodého methanolu, přidá se 25,6 g (0,1 mol) xanthinu ze stupně a), směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem až do vyčeření roztoku, poté se ochladí, odpaří se za sníženého tlaku a vysuší se. Takto získaná sodná sůl 7-benzyl3-methylxanthinu se suspenduje ve 300 ml bezvodého acetonitrilu, za míchání při teplotě 50 °C se po kapkách přidá roztok 8,8 g (0,11 mol) methoxymethylchloridu ve 40 ml acetonitrilu a směs se poté míchá po dobu 8 hodin při teplotě 50 °C. Poté se směs ochladí, odpaří se za sníženého tlaku, zbytek se vyjme chloroformem, nezreagovaný 7-benzyl-3-methylxanthin se vytřepe 1N hydroxidem sodným, chloroformová fáze se promyje vodou do neutrálního pH, vysuší se a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 22 g (73,3 % teorie) olej ovitého produktu, který pomalu tuhne a překrystaluje se z ethylacetátu s přídavkem petroletheru za zahřívání k varu. Molekulová hmotnost C15H16N4O3 činí 300,3 g/mol, teplota tání je 114 °C.
-11 CZ 292205 B6
Zavedení methoxymethylové skupiny do polohy l-benzyl-3-methylxanthinu lze provést rovněž za použití jako alkylačního činidla methoxymethyl-4-toluensulfonátu, který se připraví v jediné nádobě reakcí chloridu 4-toluensulfonové kyseliny a octanu sodného nebo 4-toluensulfonové kyseliny a acetanhydridu s formaldehyd-dimethylacetalem v dimethylformamidu (WO 87/00523) a in šitu se podrobí reakcí se 7-benzyl-3-methylxanthinem.
c) l-methoxymethyl-3-methylxanthin (sloučenina 1)
10,5 g (0,035 mol) 1,3,7-trisubstituovaného xanthinu ze stupně b) se hydrogenuje ve 200 ml ledové kyseliny octové za použití 1,5 g palladia (10%) na aktivním uhlí při teplotě 60 °C a tlaku 350 kPa po dobu 48 hodin. Po ochlazení se směs převrství dusíkem, katalyzátor se odfiltruje, směs se zahustí za sníženého tlaku a pevný zbytek se vyčistí filtrací na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 5,5 g (74,8% teorie), teplota tání produktu je 218 °C. Molekulová hmotnost C8H10N4O3 činí 210,2 g/mol.
Analýza:
vypočteno: 45,71 % C, 4,80 % H, 26,66 % N;
nalezeno: 45,98 % C, 4,86 % H, 26,98 % N.
Příklad 2
3-cyklopropyl-l-(2-methoxyethyl)xanthin (sloučenina 10)
a) 7-benzyl-3-cyklopropylxanthin
K suspenzi 50 g (0,26 mol) 3-cyklopropylxanthinu ve 300 ml methanolu se přidá 10,4 g (0,26 mol) hydroxidu sodného rozpuštěného ve 110 ml vody a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 70 °C, poté se při stejné teplotě po kapkách přidá 44,5 g (0,26 mol) benzylbromidu a teplota reakční směsi se po dobu 5 hodin udržuje mezi 70 °C a 80 °C. Poté se přidá 1,04 g (0,026 mol) hydroxidu sodného a 4,45 g (0,026 mol) benzylbromidu. Po uplynutí další hodiny se směs ochladí, studená se zfíltruje na nuči a produkt na nuči se promyje vodou. Takto získaný surový produkt lze použít bez dalšího čištění. Výtěžek činí 48 g (65,4 % teorie), teplota tání produktu je 204 °C. Molekulová hmotnost C15H14N4O2 činí 282,3 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 283 (60 %, Μ + H), 240 (21 %), 91 (100 %)
b) 7-benzyl-3-cyklopropyl-l-(2-methoxyethyl)xanthin
K roztoku 3 g (11,0 mmol) 7-benzyl-3-cyklopropylxanthinu ze stupně a) v dimethylformamidu o teplotě 60 °C se přidá 2,2 g (15,9 mmol) uhličitanu draselného a směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 60 °C. Poté se po kapkách přidá 1,51 g (15,9 mmol) 2-methoxyethylchloridu a směs se míchá po dobu 6 hodin při teplotě 80 °C. Poté se směs nechá ochladit na teplotu místnosti a zahustí se za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se vyjme dichlormethanem a extrahuje se IN hydroxidem sodným, promývá se vodou do neutrálního pH, vysuší se nad síranem hořečnatým, zahustí se za sníženého tlaku a bez dalšího čištění se použije ve stupni c). Výtěžek činí 2,7 g (71,7 % teorie), teplota tání produktu je 117 °C. Molekulová hmotnost C18H20N4O3 činí 340,4 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 340 (36 %, M), 282 (43 %), 148 (100 %), 91 (86 %)
c) 3-cyklopropyl-l-(2-methoxyethyl)xanthin (sloučenina 10)
-12CZ 292205 B6
2,2 g (6,45 mmol) 1,3,7-trisubstituovaného xanthinu ze stupně b) se hydrogenuje ve 250 ml ethanolu za použití 1,05 g palladia (10%) na aktivním uhlí po dobu 12 hodin. Poté se směs převrství dusíkem, katalyzátor se odfiltruje, směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi toluenu a ethanolu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 0,77 g (47,7 % teorie), teplota tání produktu je 203 °C. Molekulová hmotnost CHH14N4O3 činí 250,3 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 250 (55 %, M), 192 (100 %), 149 (56 %), 148 (58 %), 121 (82 %), 120 (56 %)
Příklad 3
3-butyl-l-(3-methoxypropyl)xynthin (sloučenina 14)
a) 7-benzyl-3-butylxanthin
K suspenzi 52 g (0,25 mol) 3-butylxanthinu ve 300 ml methanolu se přidá 10 g (0,25 mol) hydroxidu) sodného rozpouštěného ve 100 ml vody a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 70 °C, poté se při stejné teplotě po kapkách přidá 42,8 g (0,25 mol) benzylbromidu a teplota reakční směsi se po dobu 5 hodin udržuje mezi 70 °C a 80 °C. Poté se přidá 1,0 g (0,025 mol) hydroxidu sodného a 4,28 g (0,025 mol) benzylbromidu. Po uplynutí dalších 2 hodin se směs ochladí, zředí se 1500 ml vody, studená se zfíltruje na nuči a produkt na nuči se promyje vodou, rozpustí se v 1000 ml 1N hydroxidu sodného, zfíltruje a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se za míchání pH pomalu upraví na hodnotu 3. Krystalizát se odfiltruje do roztoku, promývá se vodou až neobsahuje chloridy a vysuší se za sníženého tlaku. Výtěžek činí 54,1 g (72,5 % teorie), teplota tání produktu je 187 °C. Molekulová hmotnost C16H18N4O2 činí
298,3 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 298 (13 %, M), 91 (100 %)
b) 7-benzyl-3-butyl-l-(3-methoxypropyl)xanthin
K roztoku 3 g (10,0 mmol) 7-benzyl-3-butylxanthinu ze stupně a) v 90 ml dimethylformamidu o teplotě 60 °C se přidá 2,1 g (15,2 mmol) uhličitanu draselného a směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 60 °C. Poté se po kapkách přidá 1,3 g (12,0 mmol) 3-methoxypropylchloridu a směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 100 °C. Poté se směs nechá ochladit na teplotu místnosti, přidá se voda a směs se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou a 1N hydroxidem sodným, vysuší se síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie za sloupci silikagelu za použití směsi toluenu a ethanolu v poměru 39 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 3,2 g (86,5 % teorie), produkt se získá ve formě žlutého oleje. Molekulová hmotnost C20H26N4O3 činí 370,5 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 371,3 (100 %, Μ + H), 339,3 (16 %), 298,3 (15 %) 1 H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 200 MHz), hodnoty δ: 0,90 (t, 3H, CH2CH3), 1,30 (sextet, 2H, CH2CH2CH3), 1,63 a 1,75 (2 kvintet, 4H, CH2CH2CH2), 3,32 (s, 3H, OCH3), 3,34 (t, 2H, OCHj), 5,48 (s, 2H, benzylový H), 7,25 - 7,40 (m, 5H, aromatický H), 8,26 (s, 1H, N=CH)
c) 3-butyl-l-(3-methoxypropyl)xanthin (sloučenina 14)
0,5 g (1,35 mmol) 1,3,7-trisubstituovaného xanthinu ze stupně b) se hydrogenuje v 50 ml ethanolu za použití 0,1 g palladia (10%) na aktivním uhlí po dobu 5 hodin. Poté se směs převrství dusíkem, katalyzátor se odfiltruje a směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek lze překrystalovat
-13CZ 292205 B6 ze směsi methanolu a methylterc-butyletheru. Výtěžek činí 0,19 g (52,2 % teorie), teplota tání produktu je 157 °C. Molekulová hmotnost C13H20N4O3 činí 280,3 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 281,3 (Μ + H, 100 %), 249,2 (M-OCH3, 70 %)
Příklad 4 l-ethoxymethyl-3-propylxanthin (sloučenina 18)
a) 7-benzyl-3-propylxanthin
K suspenzi 20 g (0,103 mol) 3-propylxanthinu ve 112 ml methanolu se přidá 4,12 g (0,103 mol) hydroxidu sodného rozpouštěného ve 41 ml vody a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 70 °C, poté se při stejné teplotě o kapkách přidá 12,23 ml (0,103 mol) benzylbromidu a teplota reakční směsi se po dobu 4 hodin udržuje mezi 70 °C a 80 °C. Směs se ochladí, studená se zfiltruje na nuči, produkt na nuči se promyje vodou a vysuší za sníženého tlaku. Výtěžek činí
20.3 g (69,4 % teorie), teplota tání produktu je 186 °C. Molekulová hmotnost C15H16N4O2 činí
248.3 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 284 (18 %, M), 242 (11 %), 212 (13 %), 91 (100 %)
b) 7-benzyl-l-ethoxymethyl-3-propylxanthin
K roztoku 2,2 g (7,7 mmol) 7-benzyl-3-propylxanthinu ze stupně a) ve 60 ml dimethylformamidu o teplotě 60 °C se přidá 1,71 g (12,0 mmol) uhličitanu draselného a směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 60 °C. Poté se po kapkách přidá 0,93 ml (10,0 mmol) ethoxymethylchloridu a směs se míchá po dobu 4,5 hodiny při teplotě 80 °C. Přidá se dalších 0,5 ml (5,3 mmol) ethoxymethylchloridu a směs se znovu míchá po dobu 6 hodin. Poté se přidá 12 ml vody a 5 ml methanolu, směs se nechá stát přes noc, přidá se dalších 60 ml vody a směs se třikrát extrahuje methylterc-butyletherem. Smíchané organické fáze se dvakrát promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru
19,8 :0,2 jako elučního činidla. Výtěžek činí 2,28 g (87 % teorie), teplota tání produktu je 110 °C. Molekulová hmotnost C18H22N4O3 činí 342,4 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 342 (7 %, M), 296 (13 %), 285 (33 %), 91 (100 %)
c) l-ethoxymethyl-3-propylxanthin (sloučenina 18)
1,79 g (5,2 mmol) 1,3,7-trisubstituovaného xanthinu ze stupně b) se hydrogenuje ve 200 ml ethanolu za použití 179 mg palladia (10 %) na aktivním uhlí po dobu 6,5 hodiny. Poté se směs převrství dusíkem, katalyzátor se odfiltruje a směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 19,8 : 0,2 jako elučního činidla. Výtěžek činí 1,12 g (85 % teorie), teplota tání produktu je 134 °C. Molekulová hmotnost C11H16N4O3 činí 252,3 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 252 (29 %, M), 208 (40 %), 195 (100 %), 166 (65 %), 136 (50 %).
Příklad 5
3-ethyl-l-propoxymethylxanthin (sloučenina 27)
a) 7-benzyl-3-ethylxanthin
-14CZ 292205 B6
180 g (1 mol) 3-ethylxanthinu se vnese do 1000 ml dimethylformamidu, směs se za míchání zahřeje na teplotu 80 °C, přidá se 88 g (0,64 mol) uhličitanu draselného a poté se v průběhu hodiny po kapkách přidá 133 g (1,05 mol) benzylchloridu. Následně se směs míchá po dobu hodin při teplotě 100 °C, přidá se 1000 ml vody, vysrážený produkt se odfiltruje na nuči, promývá se vodou až neobsahuje soli a vysuší se ve vakuu při teplotě 100 °C. Pokud je to žádoucí, lze provést další vyčištění překrystalováním IN hydroxidu sodného 4N kyselinou chlorovodíkovou analogicky jako v příkladu la). Výtěžek činí 262 g (97 % teorie), teplota tání produktu je 218 °C. Molekulová hmotnost C14H14N4O2 činí 270,3 g/mol.
Analýza:
vypočteno: 62,21 % C, 5,22 % H, 20,73 % N;
nalezeno: 62,07 % C, 5,36 % H, 20,84 % N.
b) 7-benzyl-3-ethyl-l-propoxymethylxanthin
Analogicky jako v příkladu lb) se 27 g (0,1 mol) 7-benzyl-3-ethylxanthinu převede na sodnou sůl, poté se podrobí a acetonitrilu reakci s 13 g (0,12 mol) propoxymethylchloridu (připraveného s 67% výtěžkem z 1,3,5-trioxanu, 1-propanolu a plynného chlorovodíku) a zpracuje, přičemž se získá 30 g (87,6 % teorie) analyticky čistého produktu, který lze popřípadě překrystalovat z ethylacetátu. Molekulová hmotnost C18H22N4O3 činí 342,4 g/mol, teplota tání produktu je 92 °C.
Analýza:
vypočteno: 63,14 % C, 6,48 % H, 16,36 % N;
nalezeno: 62,95 % C, 5,55 % H, 16,21 % N.
c) 3-ethyl-l-propoxymethylxanthin (sloučenina 27)
17,1 g (0,05 mol) produktu ze stupně b) a 5 g (0,08 mol) amoniumformiátu se míchá ve 150 ml ethanolu za použití 6 g palladia (10%) na aktivním uhlí při teplotě 35 °C po dobu několika dnů, přičemž se osvědčuje postupné přidávání dalšího amoniumformiátu až do celkového množství 22 g (0,35 mol). Směs se zfiltruje, filtrát se zahustí, zbytek se vyjme roztokem uhličitanu sodného, promyje se chloroformem, pH vodné fáze se upraví 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 4, produkt se vytřepe chloroformem a po vysušení a odpaření se překrystaluje z ethylacetátu. Výtěžek činí 8,6 g (68,2 % teorie), teplota tání produktu je 159 °C. Molekulová hmotnost CuH16N4O3 činí 252,3 g/mol.
Analýza:
vypočteno: 52,37 % C, 6,39 % H, 22,21 % N;
nalezeno: 52,85 % C, 6,88 % H, 22,50 % N.
Hydrogenolytickou debenzylací analogicky jako v příkladu lc) se získá stejná sloučenina s výtěžkem 58,9 %.
Příklad 6
3-isobutyl-l-propoxymethylxanthin (sloučenina 31)
a) 7-benzylguanin-hydrochlorid
K suspenzi 40 g (0,147 mol) guanosinu ve 200 ml dimethylsulfoxidu se po kapkách přidá 40 ml (0,34 mol) benzylbromidu a směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Přidá se 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti.
-15CZ 292205 B6
Poté se vylije do 1200 ml methanolu, sraženina se odsaje a promyje se methanolem. Výtěžek činí
35,9 g (92 % teorie), teplota tání je přes 325 °C. Molekulová hmotnost C12H12CIN5O činí 277,7 g/mol, molekulová hmotnost báze C12H11N5O je 242,6 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 242,2 (100 %, Μ + H)
b) 7-benzylxanthin
35,9 g (0,13 mol) 7-benzylguanin-hydrochlorid ze stupně a) se rozpustí ve směsi 90 ml vody a 807 ml ledové kyseliny octové a zahřeje se na teplotu 100 °C. Po ochlazení na teplotu 50 °C se najednou přidá roztok 35,88 g (0,52 mol) dusitanu sodného v 90 ml vody. Po 16 hodinách při teplotě místnosti se odsaje vzniklá sraženina, na nuči se promyje vodou a vysuší. Výtěžek činí 26,0 g (83 % teorie), teplota tání produktu je přes 266 °C. Molekulová hmotnost C12H10N4O2 činí
242.5 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 243,1 (95 %, Μ + H), 91 (100 %)
c) 7-benzyl-3-isobutylxanthin
1.5 g (6,2 mmol) 7-benzylxanthinu ze stupně b) se při teplotě 50 °C rozpustí v 50 ml dimethylformamidu, po částech se přidá 0,149 g (6,2 mmol) natriumhydridu a směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 50 °C. Po kapkách se přidá 0,67 ml (6,2 mmol) isobutylbromidu a směs se zahřeje na teplotu 80 °C. Po uplynutí 5 hodin se přidá dalších 0,2 ml (1,86 mmol) isobutylbromidu a směs se míchá po dobu dalších 5 hodin. Poté se přidá 12 ml vody a 5 ml methanolu, směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, přidá se dalších 60 ml vody a směs se třikrát extrahuje methylterc.butyletherem. Organické fáze se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zahustí se za sníženého tlaku a vyčistí se pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 1,16 g (63 % teorie), molekulová hmotnost C16H18N4O2 je 298,3 g/mol.
'H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 200 MHz), hodnoty δ: 0,85 (d, 6H, CHÍCHsE), 2,16 (m, 1H, CH2CH(CH3)2), 3,73 (d, 2H, CH2CH), 5,45 (s, 2H, benzylový H), 7,23 - 7,40 (m, 5H, aromatický H), 8,20 (s, 1H, N=CH), 11,13 (široký s, 1H, NH)
d) 7-benzyl-3-isobutyl-l-propoxymethylxanthin
K suspenzi 1,16 g (3,9 mmol) 7-benzyl-3-isobutylxanthinu ze stupně c) v 60 ml dimethylformamidu se při teplotě 60 °C přidá 0,86 g (6,2 mmol) uhličitanu draselného a směs se míchá při této teplotě po dobu 1 hodiny. Poté se po kapkách přidá 0,56 ml (5,1 mmol) propoxymethylchloridu a směs se míchá po dobu 5,5 hodiny při teplotě 80 °C. Poté se přidá 12 ml vody a 5 ml methanolu, směs se nechá stát přes noc, znovu se přidá 60 ml vody a směs se čtyřikrát extrahuje vždy 150 ml methylterc.-butyletheru. Spojené organické fáze se promyjí 200 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí velmi lychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Výtěžek činí 1,2 g (83 % teorie), teplota tání produktu je 72 °C. Molekulová hmotnost C2oH26N403 činí 370,5 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 370 (40 %, M), 310 (55 %), 299 (100 %), 256 (55 %) 91 (85 %v)
e) 3-isobutyl-l-propoxymethylxanthin (sloučenina 31)
859 mg (2,32 mmol) 1,3,7-trisubstituovaného xanthinu ze stupně d) se hydrogenuje ve 22 ml ethanolu za použití 86 mg palladia (10%) na aktivním uhlí po dobu 6 hodin. Poté se směs převrství dusíkem, katalyzátor se odfiltruje a směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlor
-16CZ 292205 B6 methanu a methanolu v poměru 19:1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 588 mg (90 % teorie), teplota tání produktu je 141 °C. Molekulová hmotnost (2ι3Η2οΝ403 činí 280,3 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 280 (25 %, M), 222 (37 %), 209 (100 %), 166 (85 %), 136 (55 %)
Příklad 7
3-fenyl-l-propoxymethylxanthin (sloučenina 32)
a) 7-benzyl-3-fenylxanthin
K suspenzi 3,0 g (13,2 mmol) 3-fenylxanthinu v 18 ml methanolu se přidá roztoku 0,53 g (13,2 mmol) hydroxidu sodného v 5,3 ml vody a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 70 °C. Poté se po kapkách přidá 1,56 ml (13,2 mmol) benzylbromidu, směs se míchá po dobu 7 hodin při teplotě 70 °C, po ochlazení se odsaje sraženina, promyje se vodou, sraženina se rozpustí v 50 ml IN hydroxidu sodného, nerozpustné součásti se odfiltrují a pH filtrátu se upraví 4N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 8 až 9. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje se vodou a vyčistí se pomocí velmi rychlé chromatografíe na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 79 : 1. Výtěžek činí 1,13 g (27 % teorie), teplota tání produktu je 250 °C. molekulový hmotnost C18H14N4O2 činí 318,6 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 319 (100 %, Μ + H), 91 (19 %)
b) 7-benzyl-3-fenyl-l-propoxymethylxanthin
K suspenzi 0,65 g (2,04 mmol) 7-benzyl-3-fenylxanthinu ze stupně a) ve 20 ml dimethylformamidu se při teplotě 60 °C přidá 0,45 g (3,26 mmol) uhličitanu draselného a směs se míchá při této teplotě po dobu 1 hodiny. Poté se po kapkách přidá 0,29 ml (2,65 mmol) propoxymethylchloridu a směs se míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě 80 °C. Nakonec se přidá 20 ml vody a směs se třikrát extrahuje methylterc-butyletherem. Smíchané organické fáze se dvakrát promyjí vždy 12 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografíe na sloupci silikagelu za použití směsi heptanu a ethylacetátu v poměru 5 : 7 jako elučního činidla. Výtěžek činí 0,69 g (87 % teorie), teplota tání produktu je 103 °C. Molekulová hmotnost C22H22N4O3 činí 390,4 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 391,2 (100 %, Μ + H), 331,2 (12 %), 241,1 (25 %)
c) 3-fenyl-l-propoxymethylxanthin (sloučenina 32)
535 mg (1,37 mmol) 1,3,7-trisubstituovaného xanthinu ze stupně b) se hydrogenuje ve 20 ml ethanolu za použití 50 mg palladi (10%) na aktivním uhlí. Poté se směs převrství dusíkem, katalyzátor se odfiltruje a směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografíe na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 19 : 0,3 jako elučního činidla. Výtěžek činí 232 mg (56 % teorie), teplota tání produktu je 220 °C. Molekulová hmotnost Ci5Hi6N4O3 činí 300,3 g/mol.
Hmotová spektrometrie. 300 (23 %, M), 242 (68 %), 229 (55 %), 185 (100 %)
Příklad 8
3-cyklopropylmethyl-l-propoxymethylxanthin (sloučenina 34)
a) 7-benzyl-3-cyklopropylmethyxanthin
-17CZ 292205 B6
Roztok 7 g (29,0 mmol) 7-benzylxanthinu z příkladu 6b) ve 200 ml dimethylformamidu se zahřeje na teplotu 50 °C, po částech se přidá 0,69 g (29,0 mmol) natriumhydridu a směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 50 °C. K této suspenzi se přidá 2,76 ml (29,0 mmol) cyklopropylmethylbromidu a teplota se zvýší na 80 °C. Po 7 hodinách při teplotě 80 °C se znovu přidá 1 ml (11,0 mmol) cyklopropylmethylbromidu. Po dalších 6 hodinách se přidá 24 ml vody a 10 ml methanolu, směs se nechá stát přes noc, znovu se přidá 120 ml vody a směs se extrahuje třikrát vždy 300 ml methylřerc.-butyletheru. Organická fáze se promyjí vodou, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se podrobí velmi rychlé chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 4,8 g (56 % teorie), teplota tání produktu je 185 °C. Molekulová hmotnost CI6H16N4O2 činí 296,4 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 297,3 (100 %, Μ + H)
b) 7-benzyl-3-cyklopropylmethyl-l-propoxymethylxanthin
K roztoku 1,5 g (5,06 mmol) 7-benzyl-3-cyklopropyl-methylxanthinu ze stupně a) v 60 ml dimethylformamid se při teplotě 60 °C přidá 1,12 g (8,1 mmol) uhličitanu draselného a směs se míchá při této teplotě po dobu 1 hodiny. Poté se po kapkách přidá 722 μΐ (6,58 mmol) propoxymethylchloridu a směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 80 °C. Přidá se 12 ml vody a 5 ml methanolu a směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C. Nakonec se přidá dalších 60 ml vody, směs se třikrát extrahuje methylterc-butyletherem, smíchané organické fáze se dvakrát promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 19,8 : 0,2 jako elučního činidla. Výtěžek činí 1,32 g (71 % teorie), teplota tání produktu je 88 °C. Molekulová hmotnost C2oH24N4Ó3 činí 368,4 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 368 (9 %, M), 310 (11 %), 297 (13 %), 91 (100 %)
c) 3-cyklopropylmethyl-l-propoxymethylxanthin (sloučenina 34)
938 mg (2,55 mmol) 1,3,7-trisubstituovaného xanthinu ze stupně b) se hydrogenuje v 60 ml ethanolu za použití 130 mg palladi (10%) na aktivním uhlí po dobu 15 hodin. Poté se směs převrství dusíkem, katalyzátor se odfiltruje a směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 39 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 671 mg (95 % teorie), teplota tání produktu je 132 °C. Molekulová hmotnost Ci3Hi8N4O3 činí 278,3 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 278 (26 %, M), 220 (80 %), 207 (64 %), 136 (87 %), 122 (67 %), 55 (100 %)
Příklad 9
1- (2-propoxyethyl)-3-propylxanthin (sloučenina 37)
a) 7-benzyl-l-(2-propoxyethyl)-3-propyxanthin
K suspenzi 2,2 g (7,8 mmol) 7-benzyl-3-propylxanthinu (připraveného podle příkladu 4a)) v 70 ml dimethylformamidu se při teplotě 60 °C přidá 1,7 g (12,48 mmol) uhličitanu draselného a směs se míchá při této teplotě po dobu 1 hodiny. Poté se po kapkách přidá 1,3 ml (10,14 mmol)
2- propoxyethylchloridu a směs se míchá po dobu 10 hodin při teplotě 80 °C. Nakonec se přidá 1,2 ml methanolu a 14 ml vody, směs se nechá stát přes noc, přidá se dalších 70 ml vody a směs se třikrát extrahuje vždy 84 ml methylterc-butyletheru. Smíchané organické fáze se dvakrát
-18CZ 292205 B6 promyjí vždy 42 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 19 : 0,1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 2,3 g (80 % teorie), teplota tání produktu je 55 °C. Molekulová hmotnost C19H24N4O3 činí 356,4 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 356 (10 %, M), 297 (15 %), 285 (38 %), 91 (100 %)
b) l-(2-propoxyethyl)-3-propylxanthin (sloučenina 37)
1,75 g (4,7 mmol) 1,3,7-trisubstituovaného xanthinu ze stupně a) se hydrogenuje v 75 ml ethanolu za použití 0,2 g palladia (10%) na aktivním uhlí po dobu 6 hodin. Poté se směs převrství dusíkem, katalyzátor se odfiltruje a směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 38:1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 0,93 g (70 % teorie), teplota tání produktu je 137 °C. Molekulová hmotnost C13H20N4O3 činí 280,6 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 281,3 (45 %, Μ + H), 221,2 (100 %)
Příklad 10 l-butoxymethyl-3-isopropylxanthin (sloučenina 42)
a) 7-benzyl-3-isopropylxanthin
Roztok 3,5 g (1,45 mmol) 7-benzylxanthinu z příkladu 6b) v 60 ml dimethylformamidu se zahřeje na teplotu 50 °C, po částech se přidá 0,35 g (1,45 mmol) natriumhydridu, směs se naředí 20 ml dimethylformamidu a míchá se po dobu 1 hodiny při teplotě 50 °C. K této suspenzi se přidá 1,36 ml (1,45 mmol) 2-brompropanu a teplota se zvýší na 80 °C. V průběhu reakce se přidá ještě celkem 4,91 ml (52,3 mmol) 2-brompropanu. Po celkem 16 hodinách při teplotě 80 °C se přidá 10 ml vody a 2 ml methanolu, směs se míchá po dobu 10 minut, přidá se dalších 70 ml vody a směs se třikrát extrahuje vždy 70 ml methylíerc-butyletheru. Organické fáze se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se podrobí velmi rychlé chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 19 : 0,4 jako elučního činidla. Výtěžek činí 1,17 g (29 % teorie), teplota tání produktu je 219 °C. Molekulová hmotnost C15H18N4O2 činí 286,6 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 285,2 (100 %, Μ + H)
b) 7-benzyl-l-butoxymethyl-3-isopropylxanthin
K suspenzi 0,75 g (2,64 mmol) 7-benzyl-3-isopropyl-xanthinu ze stupně a) ve 20 ml dimethylformamidu se při teplotě 60 °C přidá 0,583 g (4,22 mmol) uhličitanu draselného a směs se míchá při této teplotě po dobu 1 hodiny. Poté se po kapkách přidá 0,42 g (3,43 mmol) butoxymethylchloridu a směs se míchá po dobu 6 hodin při teplotě 80 °C. Poté se přidá dalších 0,11 g (0,87 mmol) butoxymethylchloridu a směs se znovu míchá po dobu 5 hodin. Nakonec se přidá 20 ml vody, směs se třikrát extrahuje vždy 30 ml methyltórc-butyletheru, smíchané organické fáze se dvakrát promyjí vždy 20 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi heptanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 0,66 g (68 % teorie), produkt se získá ve formě oleje. Molekulová hmotnost C20H26N4O2 činí 370,7 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 371,4 (100 % Μ + H), 297,2 (33 %)
-19CZ 292205 B6 'H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 200 MHz), hodnoty δ: 0,82 (t, 3H, (C^^CHa), 1,48 (d, 6H, CH(CH3)2), 1,14 - 1,56 (m, 4H, CH2 (CH^CHa), 3,50 (t, 2H, OCB), 5,06 (m, 1H, CH(CH3)2), 5,30 (s, 2H, benzylový H), 5,50 (s, 2H, OCHzN), 7,24 - 7,43 (m, 5H, aromatický H), 8,31 (s, 1H, N=CH).
c) l-butoxymethyl-3-isopropylxanthin (sloučenina 42)
660 mg (1,78 mmol), 1,3,7-trisubstituovaného xanthinu ze stupně b) se hydrogenuje v 60 ml ethanolu za použití 86 mg palladia (10%) na aktivním uhlí po dobu 14 hodin. Poté se směs převrství dusíkem, katalyzátor se odfiltruje a směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 19 : 0,3 jako elučního činidla. Výtěžek činí 416 mg (83 % teorie), teplota tání produktu je 131 °C. Molekulová hmotnost C]3H2oN403 činí 280,3 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 281,2 (100 %, Μ + H), 207,2 (30 %)
Přikladli l-isobutoxymethyl-3-methylxanthin (sloučenina 48)
a) 7-benzyl-l-isobutoxymethyl-3-methylxanthin
K suspenzi 2,25 g (8,8 mmol) 7-benzyl-3-methylxanthinu (připraveného podle příkladu la)) v 50 ml N-methylpyrrolidonu se při teplotě 60 °C přidá 1,9 g (14,08 mmol) uhličitanu draselného a směs se míchá při této teplotě po dobu 1 hodiny. Poté se po kapkách přidá 1,4 g (11,44 mmol) isobutoxymethylchloridu a směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 80 °C. Přidá se dalších 0,5 g (4,4 mmol) isobutoxymethylchloridu a směs se znovu míchá po dobu 2 hodin. Nakonec se přidá 50 ml vody a směs se třikrát extrahuje vždy 60 ml methylterc-butyletheru. Smíchané organické fáze se dvakrát promyjí vždy 30 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanu v poměru 19 : 0,2 jako elučního činidla. Výtěžek činí 2,54 g (85 % teorie), teplota tání produktu je 76 °C. Molekulová hmotnost C18H22N4O3 činí 342,4 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 343,3 (100 %, Μ + H), 269,2 (88 %), 179,1 (24 %)
b) l-isobutoxymethyl-3-methylxanthin (sloučenina 48)
2,1 g (6,14 mmol) 1,3,7-trisubstituovaného xanthinu ze stupně a) se hydrogenuje v 50 ml ethanolu za použití 0,4 g palladia (10%) na aktivním uhlí po dobu 25 hodin. Poté se směs převrství dusíkem, katalyzátor se odfiltruje a směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 19 : 0,3 jako elučního činidla. Výtěžek činí 0,59 g (38 % teorie), teplota tání produktu je 160 °C. Molekulová hmotnost CnHi6N4O3 ční 252,3 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 252 (7 %, M), 196 (10 %), 180 (100 %), 179 (88 %), 167 (56 %).
Příklad 12 l-sek.butoxymethyl-3-ethylxanthin (sloučenina 52)
a) 7-benzyl-l-sek. butoxymethyl-3-ethylxanthin
-20CZ 292205 B6
K suspenzi 3,0 g (11,0 mmol) 7-benzyl-3-ethylxanthinu (připraveného podle příkladu 5a)) v 60 ml dimethylformamidu se při teplotě 60 °C přidá 2,45 g (18,0 mmol) uhličitanu draselného a směs se míchá při této teplotě po dobu 1 hodiny. Poté se po kapkách přidá 1,77 g (14,0 mmol) sek. butoxymethylchloridu a směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 80 °C. Přidá se dalších 0,7 g (5,5 mmol) se^-butoxymethylchloridu a směs se míchá po dobu dalších 3 hodin. Nakonec se přidá 12 ml vody a 5 ml methanolu a směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C. Poté se přidá dalších 60 ml vody a směs se třikrát extrahuje vždy 200 ml methyl/erc-butyletheru. Smíchané organické fáze se promyjí 200 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 19,8 : 0,2 jako elučního činidla. Výtěžek činí 3,29 g (84 % teorie), produkt se získá ve formě oleje. Molekulová hmotnost C19H24N4O3 činí 356,4 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 356 (4 %, M), 284 (71 %), 271 (32 %), 91 (100 %).
’Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 200 MHz), hodnoty δ: 0,73 (t, 3H, CHzCHs), 1,05 (d, 3H, CHCH3), 1,21 (t, 3H, NCH2CH3), 1,35 (kvinet, 2H, CH2CH2CH3), 3,57 (sextet, 1H, CHCH2), 4,02 (q, 2H, NCHzCH)), 5,30 (AB-systém 2H, OCH>N), 5,50 (s, 2H, benzylový H), 7,23 - 7,40 (m, 5H, aromatický H), 8,32 (s, 1H, N=CH)
b) 1-sek. butoxymethyl-3-ethylxanthin (sloučenina 52)
2,73 g (7,66 mmol) 1,3,7-trisubstituovaného xanthinu ze stupně a) se hydrogenuje ve 100 ml ethanolu za použití 273 mg palladia (10 %) na aktivním uhlí po dobu 12,5 hodiny. Poté se směs převrství dusíkem, katalyzátor se odfiltruje a směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 19,7: 0,3 jako elučního činidla. Výtěžek činí 1,82 g (89% teorie), teplota tání produktu je 189 °C. Molekulová hmotnost Ci2HigN4O3 činí 266,3 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 266 (4 %, M), 194 (87 %), 193 (100 %), 181 (63 %), 136 (87 %)
Příklad 13 l-(2-methoxyethoxymethyl)-3-methylxanthin (sloučenina 53)
a) 7-benzyl-l-(2-methoxyethoxymethyl)-3-methylxanthin
Směs 25,6 g (0,1 mol) 7-benzyl-3-methylxanthinu (připraveného podle příkladu la)), 15,2 g (0,11 mol) uhličitanu draselného a 16,2 g (0,13 mol) 2-methoxyethoxymethylchloridu v 500 ml acetonitrilu se po dobu 5 hodin za míchání zahřívání na teplotu 50 °C, poté se zpracuje analogicky jako v příkladu lb) a získaný olejovitý produkt se vyčistí filtrací na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 10:1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 22,8 g (66,2 % teorie), produkt se získá ve formě oleje. Molekulová hmotnost C17H20N4O4 činí 344,3 g/mol.
Analýza:
vypočteno: 59,29 % C, 5,85 % Η, 16,27 % N;
nalezeno: 59,01 % C, 5,93 % H, 16,02 % N.
b) l-(2-methoxyethoxymethyl)-3-methylxanthin (sloučenina 53)
Hydrolytickou debenzylací 22,7 g (0,066 mol) sloučeniny ze stupně a) podle příkladu lc) se po chromatografickém vyčištění a překrystalování z ethanolu získá 10,9 g konečného produktu
-21CZ 292205 B6 (65 % teorie). Molekulová hmotnost C10H14N4O4 činí 254,3 g/mol, teplota tání produktu je 188 °C.
Analýza:
vypočteno: 47,24 % C, 5,55 % H, 22,04 % N;
nalezeno: 47,22 % C, 5,45 % H, 22,06 % N.
Příklad 14
3-ethyl-l-(2-(2-methoxyethoxy)ethyl)xanthin (sloučenina 56) g (0,037 mol) 7-benzyl-3-ethyl-l-(2-(2-methoxyethoxy)ethyl)xanthmu se připraví ze
7-benzyl-3-ethylxanthinu (připraveného podle příkladu 5a)) a l-brom-2-(2-methoxyethoxy)ethanu (připraveného podle příkladu 2b) s výtěžkem který odpovídá 98 % teorie. Molekulová hmotnost C19H24N4O4 činí 372,4 g/mol. Teplota tání produktu po překrystalování z diisopropyletheruje 64 °C.
Analýza:
vypočteno: 61,28 % C, 6,50 % H, 15,04 % N;
nalezeno: 61,44 % C, 6,49 % H, 15,26 % N.
Tato látka se hydrogenolyticky debenzyluje analogicky jako v příkladu lc). Získaný surový produkt se bez čištění sloupcovou chromatografu přímo překrystaluje z ethylacetátu. Výtěžek činí 7,5 g (71,8 % teorie), teplota tání produktu je 140 °C. Molekulová hmotnost C12H18N4O4 činí
282.3 g/mol.
Analýza:
vypočteno: 51,05 % C, 6,43 % H, 19,85 % N;
nalezeno: 51,51 % C, 6,37 % H, 19,87 % N.
Příklad 15
3-methyl-l-(2-fenoxyethyl)xanthin (sloučenina 60)
a) 7-benzyl-3-methyl-l-(2-fenoxyethyl)xanthin
K suspenzi 3,0 g (11,7 mmol) 7-benzyl-3-methylxanthinu (připraveného podle příkladu la)) v 70 ml dimethylformamidu se při teplotě 60 °C přidá 2,6 g (18,72 mmol) uhličitanu draselného a směs se míchá při této teplotě po dobu 1 hodiny. Poté se po kapkách přidá 3,1 g (15,21 mmol) 2-fenoxyethylbromidu a směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 80 °C. Poté se surová směs zfiltruje, filtrát se zahustí za sníženého tlaku, vyjme se dichlormethanem, a promyje se jednou IN hydroxidem sodným a dvakrát vodou. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi heptanu a ethylacetátu v poměru 1 : 2 jako elučního činidla. Výtěžek činí 3,52 g (80 % teorie), teplota tání produktu je 141 °C. Molekulová hmotnost C21H20N4O3 činí
376.4 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 376 (2 % M, 283 (100 %, 91 (87 %)
b) 3-methyl-l-(2-fenoxyethyl)xanthin (sloučenina 60)
3,0 g (8,0 mmol) 1,3,7-trisubstituovaného xanthinu ze stupně a) se hydrogenuje v 500 ml ethanolu za použití 0,3 g palladia (10%) na aktivním uhlí po dobu 6 hodin. Poté se směs převrství
-22CZ 292205 B6 dusíkem, katalyzátor se odfiltruje a směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi heptanu a ethylacetátu v poměru 1 : 10 jako elučního činidla. Výtěžek činí 1,09 g (48 % teorie), teplota tání produktu je 207 °C. Molekulová hmotnost C14H14N4O3 činí 286,3 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 287,2 (45 %, Μ + H), 193,1 (100 %)
Příklad 16 l-(4-chlorfenoxymethyl)-3-methylxanthin (sloučenina 65)
a) 7-benzyl-l-(4-chlorfenoxymethyl)-3-methylxanthin
K suspenzi 3,0 g (12,0 mmol) 7-benzyl-3-methylxanthinu (připraveného podle příkladu la)) v 50 ml dimethylformamidu se při teplotě 60 °C přidá 2,59 g (19,0 mmol) uhličitanu draselného a směs se míchá při této teplotě po dobu 1 hodiny. Poté se po kapkách přidá 2,69 g (15,0 mmol)
4-chlorfenoxymethylchloridu a směs se míchá po dobu 8 hodin při teplotě 80 °C. Poté se surová směs zfiltruje, filtrát se zahustí za sníženého tlaku, vyjme se dichlormethanem, a promyje se jednou IN hydroxidem sodným a dvakrát vodou. Organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 19,8 : 0,2 jako elučního činidla. Výtěžek činí 4,15 g (87 % teorie), teplota tání produktu je 96 °C. Molekulová hmotnost C20H17CIN4O3 činí 396,8 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 398 (2 %, 37C1, M), 396 (6 %, 35C1, M), 269 (100 %), 91 (72 %)
b) l-(4-chlorfenoxymethyl)-3-methylxanthin (sloučenina 65)
3,37 g (8,5 mmol) 1,3,7-trisubstituovaného xanthinu ze stupně a) se hydrogenuje ve 450 ml ethanolu za použití 0,34 g palladia (10%) na aktivním uhlí po dobu 5 hodin. Poté se směs převrství dusíkem, katalyzátor se odfiltruje a směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci RP-18 za použití směsi vody a acetonitrilu v poměru 7 : 3 jako elučního činidla. Výtěžek činí 0,91 g (34 % teorie), teplota tání produktu je 218 °C. Molekulová hmotnost C13H11CIN4O3 činí 306,7 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 309,1 (6 %, 37C1, Μ + H), 307,1 (19 %, 35C1, Μ + H), 179,1 (100 %), 167,1 (11 %)
Příklad 17 l-benzyloxymethyl-3-methylxanthin (sloučenina 68
a) 3-methyl-7-tritylxanthin
K suspenzi 3,9 g (23,5 mmol) 3-methylxanthinu v 85 ml dimethylformamidu se při teplotě 60 °C po částech přidá 0,62 g (25,88 mmol) natriumhydridu, směs se při této teplotě míchá po dobu 1,5 hodiny a zahřeje se na teplotu 90 °C. Poté se přidá 6,6 g (23,67 mmol) tritylchloridu ve 30 ml dimethylformamidu a směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 90 °C. Nakonec se směs odsaje za horka a zahustí se za sníženého tlaku, zbytek se vyjme IN hydroxidem sodným, zahřeje se na teplotu 80 °C a odsaje se. Hodnota pH filtrátu se upraví 2N kyselinou chlorovodíkovou na 4 až 5. Sraženina, která tím vznikne, se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 19 : 0,2 jako elučního činidla. Výtěžek
-23CZ 292205 B6 činí 6,55 g (68 % teorie), teplota tání produktu je 242 °C. Molekulová hmotnost C25H20N4O2 činí 408,7 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 409,1 (21 %, Μ + H), 244,2 (17 %), 243,2 (100 %), 167,0 (17 %)
b) 1 -benzy loxymethyl-3-methyl-7-tritylxanthin
K roztoku 2,4 g (5,9 mmol) 3-methyl-7-tritylxanthinu ze stupně a) v 50 ml dimethylformamidu se při teplotě 60 °C přidá 1,3 g (9,44 mmol) uhličitanu draselného a směs se míchá při této teplotě po dobu 1 hodiny. Poté se po kapkách přidá 1,06 ml (7,67 mmol) benzy loxymethylchloridu a směs se míchá po dobu 7 hodin při teplotě 80 °C. Nakonec se přidá 50 ml vody a směs se extrahuje třikrát vždy 60 ml methylíerc-butyletheru. Smíchané organické fáze se dvakrát promyje vždy 30 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí velmi lychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi heptanu a ethylacetátu v poměru 3 : 2 jako elučního činidla. Výtěžek činí 1,57 g (51 % teorie), teplota tání je 164 °C. Molekulová hmotnost C33H2gN4O3 činí 528,9 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 535,2 (74 %, M + Li), 243,1 (100 %)
c) l-benzyloxymethyl-3-methylxanthin (sloučenina 68)
K suspenzi 1,2 g (2,27 mmol) 1,3,7-trisubstituovaného xanthinu ze stupně b) v 11 ml ethanolu se přidá směs 1,1 ml ethanolu a 2,2 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodin, zahustí se za sníženého tlaku a vyčistí se pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 19 : 0,5 jako elučního činidla. Výtěžek činí 0,6 g (92 % teorie), teplota tání produktu je 208 °C. Molekulová hmotnost Ci4Hi4N4O3 činí 286,3 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 287,2 (57 %, Μ + H), 257,1 (77 %), 179,1 (100 %), 91,1 (24 %)
Příklad 18
1- (2-(4-chlorbenzyloxy)ethyl)-3-methylxanthin (sloučenina 70)
a) l-(2-(4-chlorbenzyloxy)ethyl)-3-methyl-7-tritylxanthin
K roztoku 2,4 g (5,9 mmol) 3-methyl-7-tritylxanthinu (připraveného podle příkladu 17a)) v 50 ml N-methylpyrrolidonu se při teplotě 60 °C přidá 1,3 g (9,44 mmol) uhličitanu draselného a směs se míchá při této teplotě po dobu 1 hodiny. Poté se po kapkách přidá 1,57 g (7,67 mmol)
2- (4-chlorbenzyloxy)ethylchloridu a směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 80 °C. Pak se přidá dalších 1,0 g (4,9 mmol) 2-(4-chlorbenzyloxy)ethylchloridu a směs se znovu míchá po dobu 1 hodiny. Nakonec se přidá 50 ml vody a směs se třikrát extrahuje vždy 60 ml methyltercbutyletheru. Smíchané organické fáze se dvakrát promyjí vždy 30 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi heptanu a ethylacetátu v poměru 3 : 2 jako elučního činidla. Výtěžek činí 2,13 g (63 % teorie), teplota tání produktu je 179 °C. Molekulová hmotnost C34H29C1N4O3 činí 577,1 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 585 (5 %, 37C1, M + Li), 583,2 (8 %, 35C1, M + Li), 243,1 (100 %)
b) l-(2-(4-chlorbenzyloxy)ethyl)-3-methylxanthin (sloučenina 70)
K suspenzi 1,3 g (2,26 mmol) 1,3,7-trisubstituovaného xanthinu ze stupně a) ve 14 ml ethanolu se přidá směs 1,4 ml ethanolu a 2,8 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Směs se vaří pod zpětným
-24CZ 292205 B6 chladičem po dobu 1 hodiny, zahustí se za sníženého tlaku a vyčistí se pomocí velmi rychlé chromatografie na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 19 : 0,5 jako elučního činidla. Výtěžek činí 0,72 g (95 % teorie), teplota tání produktu je 152 °C. Molelailová hmotnost C15H15CIN4O3 činí 334,7 g/mol.
Hmotová spektrometrie: 336 (1 %, 37C1, M), 334 (2%, 35C1, M), 194 (100%), 179 (25%), 166 (65 %)
Tabulka 1
Sloučenina obecného vzorce I
(I)
-25CZ 292205 B6
Sloučenina | R1 | A | R2 | t.t. (°C) |
1 | CH3- | -ch2- | CH3- | 218 |
2 | W | -ch2- | ch3-ch2- | 178 |
3 | ÚH/j- | -ch2- | CH3-(CH2)2- | 160 |
4 | ČH3- | -ch2- | CH3-(CH2)3- | 160 |
5 | ch3- | -ch2- | >- | 205 |
6 | ch3- | -ch2ch2- | ch3- | 188 |
7 | ch3- | -ch2ch2- | ch3-ch2- | 176 |
8 | ch3- | -ch2ch2- | CH3-(CH2)2- | 140 |
9 | ch3 | -ch2ch2- | CH3-(CH2)3- | 115 |
10 | ch3- | -ch2ch2- | 203 | |
11 | ch3- | -ch2ch2ch2- | CH3* | 196 |
12 | ch3- | -ch2ch2ch2- | ch3-ch2- | 221 |
13 | ch3- | -ch2ch2ch2- | CH3-(CH2)2- | 163 |
14 | ch3- | -ch2ch2ch2- | CH3-(CH2)3- | 157 |
15 | ch3- | -ch2ch2ch2- | 208 | |
16 | ch3-ch2- | -ch2- | CH3- | 198 |
17 | ch3-ch2- | -ch2- | ch3-ch2- | 176 |
18 | ch3-ch2- | -ch2- | CH3-(CH2)2- | 134 |
19 | ch3-ch2- | -ch2- | CH3-{CH2)3- | 129 |
20 | ch3-ch2- | -ch2- | > | 210 |
21 | ch3-ch2- | -ch2ch2- | CH3- | 187 |
22 | ch3-ch2- | -ch2ch2- | ch3-ch2- | 204 |
23 | ch3-ch2- | -ch2ch2- | CH3-(CH2)2- | 153 |
24 | ch3-ch2- | -CH2CH2- | CH3-(CH2)3- | 136 |
25 | ch3-ch2- | -ch2ch2- | 214 | |
26 | CH3-(CH2)2- | -ch2- | ch3- | 156 |
-26CZ 292205 B6
: Sloučenina | R1 | a | R2 | t.t. (°C) |
27 | CH3-(CH2)2- | -CH2- | ch3-ch2- | 159 |
28 | CH3-(CH2)2- | CH3-(CH2)2- | 122 | |
29 | ch3-(ch2)2- | -ch2- | (CH3)2-CH- | 152 |
30 | CH3-(CH2)2- | -ch2- | CH3-(CH2)3- | 119 |
31 | CH3-(CH2)2- | -CH2- | (CH3)2-CH-CH2- | 141 |
32 | CH3-(CH2)2- | -ch2- | θ' | 220 |
33 | ch3-(ch2)2- | -ch2- | 197 | |
34 | CH3-(CH2)2- | -ch2- | 132 | |
35 | CH3-(CH2>2- | -ch2ch2- | ch3- | 174 |
36 | CH3-(CH2}2- | -ch2ch2- | ch3-ch2- | 192 |
37 | CH3-(CH2}2- | -ch2ch2- | CH3-(CH2)2- | 137 |
38 | CH3-(CH2)2- | -ch2ch2- | CH3-(CH2)3- | 138 |
39 | CH3-(CH2)2- | -ch2ch2- | 202 | |
40 | CH3-(CH2)3- | -ch2- | ch3- | 130 |
41 | CH3-(CH2)3- | -ch2- | ch3-ch2- | 144 |
42 | CH3-(CH2)3- | -ch2- | (CH3)2-CH- | 131 |
43 | CH3-(CH2)3- | -ch2ch2- | ch3- | 159 |
44 | ch3-(ch2)3- | -ch2ch2- | ch3-ch2- | 165 |
45 | CH3-(CH2}3- | -ch2ch2- | CH3-(CH2)2- | 116 |
46 | CH3-(CH2)3- | -ch2ch2- | CH3-(CH2)3- | 119 |
47 | CH3-(CH2)3- | -ch2ch2- | 160 | |
48 | (CH3}2-CH-CH2- | -ch2- | ch3- | 160 |
49 | (CH3)2-CH-CH2- | -ch2- | ch3-ch2- | 182 |
50 | <ch3)2-ch-ch2- | -ch2- | í> | 181 |
51 | CH3-CH2-CH(CH3)- | -ch2- | ch3- | 175 |
52 | CH3-CH2-CH(CH3)- | -ch2- | ch3-ch2- | 189 |
-27CZ 292205 B6
Sloučenina | ......R1 | Α | R2 | t.t. (°C) |
53 | -ch2- | CH3- | 188 | |
54 | ch3-ojch2)2- | -CH2- | ch3-ch2- | 166 |
...... 55 | CH3-O-(CH2)2- | -ch2ch2- | ch3- | 121 |
56 | CH3-O-(CH2)2- | -ch2ch2- | ch3-ch2- | 140 |
57 | σ | -ch2- | ch3- | 190 |
58 | θ' | -ch2- | ch3-ch2- | 196 |
59 | σ | -ch2- | CH3-(CH2)3- | 139 |
60 | θ' | -ch2ch2- | ch3- | 207 |
61 | σ | -ch2ch2- | ch3-ch2- | 221 |
62 | σ | -ch2ch2- | CH3-(CH2)2- | 176 |
63 | θ' | -ch2ch2- | CH3-(CH2)3- | 121 |
64 | θ' | -ch2ch2- | 236 | |
65 | .σ | -ch2- | ch3- | 218 |
66 | .θ' | -ch2- | ch3-ch2- | 205 |
67 | .θ' | -ch2- | CH3-(CH2)3- | 169 |
68 | cr | -ch2- | ch3- | 208 |
-28CZ 292205 B6
Sloučenina | R1 | A | R2 | t.t. (°C) |
69 | ír | -ch2- | ch3-ch2- | 142 |
70 | xr | -ch2ch2- | ch3- | 1 52 |
Legenda v tabulce 1: t.t. - teplota tání
Tabulka 2
Meziprodukty obecného vzorce Vin (Ra = benzyl)
(Vlil)
Sloučenina | R1 | A | R2 | t.t. (°c) |
71 | CHy | -CH2- | CH3- | 114 |
72 | ch3- | -ch2- | ch3-ch2- | 124 |
73 | ch3- | -ch2- | CH3-(CH2)2- | 134 |
74 | ch3- | -ch2- | CH3-(CH2}3- | 93 |
75 | ch3- | -ch2- | {> | 141 |
76 | ch3- | -ch2ch2- | ch3- | 90 |
77 | CH3- | -ch2ch2- | ch3-ch2- | 90 |
78 | ch3- | -ch2ch2- | CH3-(CH2)2- | 99 |
79 | ch3- | -ch2ch2- | CH3-(CH2)3- | plej |
80 | C143- | -ch2ch2- | 117 | |
81 | CH3- | -ch2ch2ch2- | ch3- | 89 |
82 | gh3- | -ch2ch2ch2- | ch3-ch2- | 92 |
83 | ch3- | -ch2ch2ch2- | CH3-(CH2)2- | 91 |
84 | ch3- | -ch2ch2ch2- | CH3-(CH2)3- | olej |
85 | ch3- | -ch2ch2ch2- | > | 86 |
86 | ch3-ch2- | -ch2- | ch3- | 103 |
-29CZ 292205 B6
Sloučenina | R1 | A | R2 | t.t. (°C) |
87 | ch3-ch2- | -ch2- | ch3-ch2- | 91 |
88 | ch3-ch2- | .....-ch2- | CH3-(CH2)2- | 110 |
89 | ch3-ch2- | -ch2- | CH3-(CH2)3- | olej |
90 | ch3-ch2- | -ch2- | 112 | |
91 | ch3-ch2- | -ch2ch2- | ch3- | 112 |
92 | ch3-ch2- | -ch2ch2- | ch3-ch2- | 1 25 |
.....93 ' | ch3-ch2- | -ch2ch2- | CHy(CH2)2- | 84 |
94 | ch3-ch2- | -ch2ch2- | CH3-(CH2)3- | olej |
95 | ch3-ch2- | -ch2ch2- | no | |
96 | CH3-íCH2)2- | -ch2- | čh3- | 109 |
97 | CH3-(CH2)2- | -ch2- | ch3-ch2- | 92 |
98 | CH3-(CH2)2- | -CH2- | CH3-(CH2)2- | 82 |
99 | CH3-tCH2)2- | -ch2- | (CH3)2-CH- | 95 |
100 | CH3-(CH2)2- | -ch2- | CH3-(CH2)3- | olej |
101 | CH3-(CH2)2- | -ch2- | (CH3)2-CH-CH2- | 72 |
102 | CH3-(CH2)2- | -ch2- | σ | 103 |
103 | CH3-(CH2)2- | -ch2- | 90 | |
104 | CH3-(CH2)2- | -ch2- | 88 | |
105 | CH3-(CH2}2- | -ch2ch2- | ch3- | 88 |
106 | CH3-(CH2)2- | -ch2ch2- | ch3-ch2- | 97 |
107 | CH3-(CH2)2- | -ch2ch2- | CH3-(CH2)2- | 55 |
108 | CH3-(CH2)2- | -ch2ch2- | CH3-{CH2)3- | olej |
1 09 | CH3-(CH2)2- | -ch2ch2- | 88 | |
110 | CH3-(CH2)3- | -ch2- | ch3- | 72 |
111 | CH3-(CH2)3- | -ch2- | ch3-ch2- | 74 |
112 | CH3-(CH2)3- | -ch2- | (CH3)2-CH- | olej |
-30CZ 292205 B6
Sloučenina | R1 . | A | R2 | t.t. (°C) |
TI 3 | CH3-(CH2)3- | ; <H2CH2- | ch3- | plej |
114 | CH3-(CH2)3- | -ch2ch2- | ww | 67 |
115 | CH3-(CH2)3- | -ch2ch2- | CH3-(CH2)2- | 70 |
116 | CH3-(CH2l3- | -ch2ch2- | CH3-(CH2)3- | olej |
117 | CH3-(CH2)3- | : -CH2CH2- | [>- | 75 |
118 | (CH3)2-CH-CH2- | -ČH;2- | CH3- | 76 |
119 | (CH312-CH-CH2- | -CH2- | ch3-ch2- | 92 |
120 | (CH3)2-CH-CH2- | -ch2- | o | 99 |
121 | CH3-CH2-CH(CH3l- | -ch2- | ch3- | olej |
122 | CH3-CH2-CH(CH3)- | CH2- | ch3-ch2- | olej |
123 | CH3-O-(CH2)2- | -CH2- | ch3- | olej |
124 | CH3-O-(CH2)2- | -ch2- | ch3-ch2- | olej |
125 | CH3-O-(CH2)2- | -ch2ch2- | ch3- | 78 |
126 | CH3-O-(CH2)2- | -ch2ch2- | ch3-ch2- | 64 |
127 | -ch2ch2- | ch3- | 141 | |
128 | d | -ch2ch2- | ch3-ch2- | 125 |
129 | cr | -ch2ch2- | CH3-(CH2)2- | 94 |
130 | Cr | -ch2ch2- | CH3-(CH2)3- | 122 |
131 | σ | -ch2ch2- | 1 50 | |
132 | ciO^ | -ch2- | ch3- | 96 |
1 33 | ciO | -ch2- | ch3-ch2- | 119 |
134 | „a | -ch2- | CH3-(CH2)3- | olej |
Legenda k tabulce 2: t.t. = teplota tání
-31 CZ 292205 B6
Farmakologické testy a výsledky
Výrazné působení sloučenin obecného vzorce I proti šokům lze demonstrovat v dobře zavedeném modelu s endotoxinem (LPS) indukovaným smrtelným šokem na myších C57BL/6 na základě 5 snížení letality.
Pro provedení tohoto testu se každému zvířeti intravenosní injekcí podá směs 10 ng LPS ze Salmonella abortus egui a 7,5 mg galaktosaminu v 0,2 ml fyziologického roztoku chloridu sodného pufrovaného fosfátem, což zpravidla vede ke smrti během 6 až 9 hodin. Testované preparáty 10 se intraperitoneálně aplikují hodinu před podáním LPS v dávce 100 mg/kg. Zvířatům kontrolní skupiny (v počtu 10 kusů) se místo toho podá čistý 0,9% roztok kuchyňské soli jako placebo. Pro stavení účinků preparátu se v ošetřené skupině (v počtu 10 kusů) se místo toho podá čistý 0,9% roztok kuchyňské soli jako placebo. Pro stanovení účinků preparátu se v ošetřené skupině (v počtu 10 kusů) stanoví počet zvířat přeživších 48 hodin po podání LPS a z tohoto počtu se ve 15 vztahu na mortalitu v kontrolní skupině vypočítá procentuální bránění letalitě. Výsledky testu jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3
Bránění letalitě indukované LPS u myší
Sloučenina z tabulky 1 | bránění letalitě v % |
1 | 80 |
2 | 30 |
4 | 30 |
8 | 30 |
16 | 100 |
17 | 100 |
21 | 40 |
23 | 40 |
26 | 100 |
27 | 100 |
29 | 50 |
31 | 30 |
32 | 90 |
34 | 30 |
35 | 30 |
37 | 80 |
39 | 30 |
40 | 40 |
41 | 40 |
44 | 30 |
48 | 40 |
50 | 40 |
52 | 30 |
54 | 30 |
V rámci širšího farmakologického testování lze dále prokázat, že sloučeniny obecného vzorce I mohou rovněž trvale inhibovat ischemicky podmíněný zánik buněk v centrálním nervovém 25 systému. Jsou tudíž vhodné rovněž k léčení a profylaxi cerebrovaskulámích onemocnění, jako je apoplexie, přechodné ischemické záchvaty (ΊΊΑ), demence v důsledku více infarktů, demence smíšeného typu s vaskulámí a degenerativní (Alžheimerovou) složkou, poškození míchy, úrazy mozku v důsledku zranění hlavy, a poškození neuronů po zástavě srdce (neonatální) asfyxii a reanimaci, jakož i po chirurgických zákrocích na cévách (například při bypass-operacích) 30 v oblasti hlavních tepen zásobujících mozek.
-32CZ 292205 B6
Ochranné působení derivátů theofylinu obecného vzorce I na neurony lze přesvědčivě prokázat mimo jiné v modelu přechodné globální ischemie na pískomilech. Toto zjištění je rovněž překvapivé, vzhledem k tomu, že samotný theofylin za srovnatelných pokusných podmínek nezabraftuje ischemickému poškození nervových buněk asi u pískomila (J. Cereb. Blod Flow Metab. 1987, 7/1: 74 - 81) ani u krysy (J. Cereb. Blood Flow Metab. 1994, 14/1: 166 -173), nýbrž je často ještě zvyšuje.
K provedení pokusu, který je v souladu s německým zákonem na ochranu zvířat, se 30 samců pískomila mongolského o tělesné hmotnosti mezi 60 a 70 g náhodně rozdělí do dvou skupin po 15 zvířatech. Zvířatům první skupiny se 30 minut po ischemické periodě intraperitoneální injekcí podá testovaná látka, zatímco zvířatům z druhé skupiny, která slouží jako neošetřená kontrolní skupina, se podá pouze stejný objem příslušné nosné látky. Pro provedení dočasné ischemie předního mozku se zvířata v halothanové narkose fixují v poloze na zádech na vyhřátém operačním stole, opatrně se vypreparují obě arterie carotides communes a na tři minuty se uzavřou pomocí mikroaneurysmatických svorek. 7 dnů po této tříminutové ischemické periodě se zvířata v halothanové narkose dekapitují, rychle a šetrně se vyjmou mozky, nejprve se imersně fixují v Camoyově roztoku (směs ethanolu, chloroformu a kyseliny octové v poměru 6 : 3 : 1) a poté se umístí do parafinu. Následně se připraví koronární řezy hippokampem zhruba ve výšce bregna o tloušťce 4 až 6 pm a obarví se hematoxyline a eosinem. Poté se stanoví podle metodiky slepého pokusu světelným mikroskopem míra eosinofilních nekros pyramidových buněk v oblasti CA 1 hippokampu za použití semikvantitativního histopatologického hodnocení (0 = žádná nekrosa, 1 = lehká nekrosa, 2 = středně těžká nekrosa, 3 = těžká nekrosa, 4 = úplná nekrosa). Jako měřítko pro vyhodnocení neuroprotektivního působení slouží procentuální změna středního histopatologického hodnocení ošetřené skupiny ve srovnání sneošetřenou kontrolní skupinou. Výsledky pokusu jsou shrnuty v tabulce 4.
Tabulka 4
Bránění ischemickému poškození nervových buněk u pískomila mongolského
sloučenina z tabulky 1 nebo 2 | dávka v mg/kg | bránění poškození neuronů v CA 1-hippokampu v % |
5 | 10 | 20 |
6 | 10 | 20 |
7 | 10 | 33 |
17 | 10 | 66 |
24 | 10 | 30 |
25 | 10 | 24 |
27 | 10 | 67 |
27 | 5 | 40 |
28 | 10 | 30 |
30 | 10 | 24 |
36 | 10 | 23 |
39 | 10 | 36 |
44 | 10 | 64 |
54 | 10 | 36 |
58 | 10 | 20 |
61 | 10 | 23 |
63 | 10 | 27 |
66 | 10 | 23 |
77 | 10 | 33 |
82 | 10 | 30 |
103 | 10 | 32 |
114 | 10 | 27 |
-33CZ 292205 B6
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití alespoň jednoho derivátu xanthinu obecného vzorce IR1-O-H ve kterémR1 představujea) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,b) alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku valkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, neboc) fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž fenylové zbytky jsou nesubstituované nebo vždy substituované jedním nebo dvěma atomy halogenů,A znamená nerozvětvený nebo rozvětvený alkylenový můstek s 1 až 4 atomy uhlíku aR2 představujea) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,b) cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,c) cykloalkylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku,d) fenylovou skupinu, neboe) fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové část, včetně jejich případně stereoizomemích forem a fyziologicky přijatelných solí, k přípravě léčiva k léčení nebo/a profylaxi šokových onemocnění.
- 2. Použití podle nároku 1, derivátu xanthinu obecného vzorce I, ve kterémR1 představujea) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,b) methoxymethylovou skupinu,c) methoxyethylovou skupinu,d) fenylovou skupinu,e) 4-chlorfenylovou skupinu,f) benzylovou skupin, nebo-34CZ 292205 B6g) 4-chlorbenzylovou skupinu,A znamená nerozvětvený alkylenový můstek s 1 až 3 atomy uhlíku, a5 R2 představujea) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,b) cyklopropylovou skupinu,c) cyklopropylmethylovou skupinu,d) fenylovou skupinu, neboe) benzylovou skupinu.
- 3. Použití podle nároků 1 nebo 2, derivátu xanthinu obecného vzorce I, ve kterémR1 představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,A znamená nerozvětvený alkylenový můstek s 1 až 3 atomy uhlíku, aR2 představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylovou skupinu, nebo cyklopropylmethylovou skupinu.
- 4. Použití podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 3 pro přípravu léčiva k léčení nebo/a profylaxi syndromu systémové zánětlivé odpovědi, sepse, syndromu sepse, septického šoku, selhání více orgánů, akutního syndromu dechové nedostatečnosti, hemorhagického nebo traumatického šoku, popáleninového šoku nebo dehydratačního šoku nebo komplikací podobných šoku25 při reperfuzním syndromu nebo mimotělním krevním oběhu.
- 5. Použití podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 4 k přípravě farmaceutického prostředku pro parenterální, orální, rektální, transdermální nebo inhalační podání.30
- 6. Použití podle nároku 5, pro přípravu prostředku dále obsahujícího účinné množství alespoň jedné účinné látky vybrané ze skupiny zahrnující protilátky proti entero- nebo endotoxinu, jako LPS, monocytový receptor LPS CD 14, protein LBP vázající LPS, modulátory cytokinové kostry, látky, inhibující metabolismus kyseliny arachidonové nebo koagulační a komplementovou kaskádu, antikoagulační látky a látky zabraňující agregaci thrombocytů, látky inhibující uvolňo35 vání nebo/a biologické působení lytických enzymů, látky zachycující kyslíkové radikály, látky chelatující těžké kovy, inhibitory intercelulámí adheze a antibiotika.
- 7. Deriváty xanthinu obecného vzorce I uvedeného v nároku 1, ve kterém40 R1 představujea) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,b) alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, neboc) fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části,45 přičemž fenylové zbytky jsou nesubstituované nebo vždy substituované jedním nebo dvěma atomy halogenů,A znamená nerozvětvený nebo rozvětvený alkylenový můstek s 1 až 4 atomy uhlíku, a50 R2 představujea) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,-35CZ 292205 B6b) cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,c) cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku,d) fenylovou skupinu, neboe) fenylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části, včetně jejich případných stereoizomemích forem a fyziologicky přijatelných solí, s výjimkou derivátů, kdea) R2 představuje n-propylovou skupinu, R1 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu a A představuje ethylenový můstek nebob) R2 představuje n-propylovou skupinu, R1 znamená methylovou skupinu a A představuje n-propylenový můstek nebo c) R2 představuje methylovou skupinu, R1 znamená ethylovou skupinu a A představuje methylenový můstek nebo d) R2 představuje methylovou skupinu, R1 znamená methylovou skupinu s A představuje ethylenový můstek.
- 8. Deriváty xanthinu podle nároku 7 obecného vzorce I, ve kterémR1 představujea) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,b) methoxymethylovou skupinu,c) methoxyethylovou skupinu,d) fenylovou skupinu,e) 4-chIorfenylovou skupinu,f) benzylovou skupinu, nebog) 4-chlorbenzylovou skupinu,A znamená nerozvětvený alkylenový můstek s 1 až 3 atomy uhlíku, aR2 představujea) přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,b) cyklopropylovou skupinu,c) cyklopropylmethylovou skupinu,d) fenylovou skupinu, neboe) benzylovou skupinu.
- 9. Deriváty xanthinu podle nároků 7 nebo 8 obecného vzorce I, ve kterémR1 představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,A znamená nerozvětvený alkylenový můstek s 1 až 3 atomy uhlíku, aR2 představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylovou skupinu nebo cyklopropylmethylovou skupinu.
- 10. Způsob přípravy derivátu xanthinu obecného vzorce I podle nároků 7až9, vyznačující se tím, že se-36CZ 292205 B6a) 3-substituovaný xanthin obecného vzorce ΠO H li f ve kterém má symbol R2 význam definovaný v případě obecného vzorce I, bez kondenzačního činidla nebo za přítomnosti bazického kondenzačního činidla nebo, ve formě své soli podrobí reakci s reakčním činidlem obecného vzorce ΙΠRa-X (M), ve kterém Ra představuje snadno odstranitelnou odstupující skupinu ve formě redukčně nebo také hydrolyticky odstranitelné benzylové skupiny, benzhydrylové skupiny nebo tritylové skupiny s nesubstituovanými nebo substituovanými fenylovými kruhy, a X znamená atom chloru, bromu nebo jodu, nebo alternativně esterový zbytek sulfonové kyseliny nebo esterový zbytek fosforečné kyseliny, nebo seb) 7-substituovaný xanthin obecného vzorce IV (IV), ve kterém Ra představuje benzylovou skupinu s nesubstituovaným nebo substituovaným fenylovým zbytkem, bez kondenzačního činidla nebo za přítomnosti bazického kondenzačního činidla, nebo ve formě své soli podrobí reakci s reakčním činidlem obecného vzorce VR2-X (V), ve kterém má R2 význam definovaný v případě obecného vzorce I a X má význam definovaný v případě obecného vzorce ΙΠ, za vzniku 3,7-disubstituovaného xanthinu obecného vzorce VI (VI), ve kterém má R2 význam definovaný v případě obecného vzorce I a Ra má význam definovaný v případě obecného vzorce ΙΠ nebo IV, a poté se sloučenina obecného vzorce VI, bez kondenzačního činidla nebo za přítomnosti bazického kondenzačního činidla, nebo ve formě své soli přemění pomocí alkylačního činidla obecného vzorce VIIR’-O-A-X (VII),-37CZ 292205 B6 ve kterém mají symboly R1 a A významy definované v případě obecného vzorce I a X má význam definovaný v případě obecného vzorce ΙΠ, na 1,3,7-trisubstituovaný xanthin obecného vzorce Vm θ R’ r1-o-a^nA nX JL/ (VITI),O^N NŘ2 ve kterém mají symboly R1, A a R2 významy definované v případě obecného vzorce I a Ra má význam definovaný v případě obecného vzorce ΙΠ nebo VI, a nakonec se z meziproduktu obecného vzorce VHI odstraní odstupující skupina Ra za vzniku derivátu xanthinu obecného vzorce I, který se, pokud je to žádoucí, popřípadě po rozdělení stereoizomemích forem, převede na fyziologicky přijatelnou sůl.
- 11. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství alespoň jednoho derivátu xanthinu obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 7 až 9.
- 12. Způsob přípravy léčiva podle nároku 11, vyznačující se tím, že se alespoň jeden derivát xanthinu obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 7 až 9 spolu s farmaceuticky přijatelnými a fyziologicky přijatelnými nosnými a přídavnými látkami, ředidly nebo/a jinými účinnými nebo pomocnými látkami upraví do vhodné aplikační formy.
- 13. Deriváty xanthinu obecného vzorce VID nebo/a stereoizomemí forma derivátu xanthinu obecného vzorce VHI (VIII), ve kterémRa představuje benzylovou skupinu, a symboly R1, A a R2 mají významy definované v případě obecného vzorce I podle nároku 1, s výjimkou 7-benzyl-l-ethoxymethyl-3-methylxanthinu.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19622737A DE19622737A1 (de) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Verwendung von Theophyllinderivaten zur Behandlung und Prophylaxe von Schockzuständen, neue Xanthinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung |
DE1996129815 DE19629815A1 (de) | 1996-07-24 | 1996-07-24 | Verwendung von Theophyllinderivaten zur Behandlung und Prophylaxe von Schockzuständen, neue Xanthinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ174397A3 CZ174397A3 (en) | 1997-12-17 |
CZ292205B6 true CZ292205B6 (cs) | 2003-08-13 |
Family
ID=26026372
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19971743A CZ292205B6 (cs) | 1996-06-07 | 1997-06-05 | Deriváty xanthinu k přípravě léčiva k léčení a profylaxi šokových onemocnění, nové deriváty xanthinu a způsob jejich přípravy |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6214992B1 (cs) |
EP (1) | EP0812844B1 (cs) |
JP (1) | JP4156687B2 (cs) |
KR (1) | KR100477177B1 (cs) |
CN (1) | CN1066146C (cs) |
AR (1) | AR007506A1 (cs) |
AT (1) | ATE226583T1 (cs) |
AU (1) | AU712277B2 (cs) |
BR (1) | BR9703499A (cs) |
CA (1) | CA2207120C (cs) |
CZ (1) | CZ292205B6 (cs) |
DE (1) | DE59708533D1 (cs) |
DK (1) | DK0812844T3 (cs) |
ES (1) | ES2185837T3 (cs) |
HU (2) | HU224958B1 (cs) |
ID (1) | ID19469A (cs) |
IL (1) | IL120997A (cs) |
MX (1) | MX9704203A (cs) |
MY (1) | MY117910A (cs) |
NO (1) | NO312400B1 (cs) |
NZ (1) | NZ328017A (cs) |
PL (1) | PL186576B1 (cs) |
PT (1) | PT812844E (cs) |
RU (1) | RU2201930C2 (cs) |
SI (1) | SI0812844T1 (cs) |
TW (1) | TW520285B (cs) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9703044D0 (en) | 1997-02-14 | 1997-04-02 | Glaxo Group Ltd | Phenyl xanthine esters and amides |
GB9817623D0 (en) | 1998-08-13 | 1998-10-07 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compounds |
FR2804958B1 (fr) * | 2000-02-15 | 2005-07-08 | Hoechst Marion Roussel Inc | Derives de xanthine, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
FR2804867B1 (fr) * | 2000-02-15 | 2002-09-20 | Hoechst Marion Roussel Inc | Application de derives de xanthine pour la preparation d'un medicament destine a la prevention ou au traitement de l'osteoporose |
UA80258C2 (en) * | 2001-09-06 | 2007-09-10 | Biogen Inc | Methods of treating pulmonary disease |
EP1509525B9 (en) * | 2002-05-31 | 2007-10-31 | Schering Corporation | Process for preparing xanthine phosphodiesterase v inhibitors and precursors thereof |
EP1719772A1 (en) * | 2002-05-31 | 2006-11-08 | Schering Corporation | Process for preparing xanthine phosphodiesterase v inhibitors and precursors thereof |
CN112500413B (zh) * | 2020-10-13 | 2024-03-01 | 安徽中医药大学 | 一类黄嘌呤芳酸醚衍生物,其制备方法及用途 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4769377A (en) * | 1983-02-18 | 1988-09-06 | The Johns Hopkins University | Adenosine receptor antagonists |
US4735898A (en) | 1985-07-16 | 1988-04-05 | The University Of Virginia Alumini Patents Foundation | Monoclonal antibodies and method of identifying species using the same |
DE3525801A1 (de) * | 1985-07-19 | 1987-01-22 | Hoechst Ag | Tertiaere hydroxyalkylxanthine, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung |
US4904472A (en) * | 1987-04-10 | 1990-02-27 | The University Of Virginia Alumni Patent Foundation | Use of adenosine antagonists in the treatment of bradyarrhythmias and mechanical dysfunction associated with cardiopulmonary resuscitation |
GB8826595D0 (en) * | 1988-11-14 | 1988-12-21 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Active compounds |
JPH03167186A (ja) * | 1989-11-24 | 1991-07-19 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | キサンチン誘導体及びその用途 |
US5036683A (en) * | 1990-06-04 | 1991-08-06 | Geuvjehizian Moushegh Y | Steering wheel lock protector |
DE4019571A1 (de) | 1990-06-20 | 1992-01-02 | Hoechst Ag | Pharmazeutische kombinationspraeparate enthaltend cephalosporin- und xanthinderivate und deren verwendung |
DE19540798A1 (de) * | 1995-11-02 | 1997-05-07 | Hoechst Ag | Alkylxanthinphosphonate und Alkylxanthinphosphinoxide und deren Verwendung als Arzneimittel |
-
1997
- 1997-06-03 DE DE59708533T patent/DE59708533D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-03 ES ES97108870T patent/ES2185837T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-03 DK DK97108870T patent/DK0812844T3/da active
- 1997-06-03 EP EP97108870A patent/EP0812844B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-03 SI SI9730414T patent/SI0812844T1/xx unknown
- 1997-06-03 AT AT97108870T patent/ATE226583T1/de active
- 1997-06-03 PT PT97108870T patent/PT812844E/pt unknown
- 1997-06-04 US US08/868,641 patent/US6214992B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-04 CN CN97112927A patent/CN1066146C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-05 IL IL12099797A patent/IL120997A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-06-05 CZ CZ19971743A patent/CZ292205B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-05 AR ARP970102448A patent/AR007506A1/es active IP Right Grant
- 1997-06-05 NZ NZ328017A patent/NZ328017A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-06-05 KR KR1019970023202A patent/KR100477177B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-05 AU AU24698/97A patent/AU712277B2/en not_active Ceased
- 1997-06-05 ID IDP971930A patent/ID19469A/id unknown
- 1997-06-06 RU RU97109532/14A patent/RU2201930C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-06 PL PL97320413A patent/PL186576B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-06-06 HU HU0500865A patent/HU224958B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-06-06 CA CA002207120A patent/CA2207120C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-06 MX MX9704203A patent/MX9704203A/es not_active IP Right Cessation
- 1997-06-06 MY MYPI97002540A patent/MY117910A/en unknown
- 1997-06-06 HU HU9701016A patent/HU225040B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-06-06 NO NO19972582A patent/NO312400B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-06-06 JP JP16346797A patent/JP4156687B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-09 BR BR9703499A patent/BR9703499A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-06-24 TW TW086108160A patent/TW520285B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4666908A (en) | 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use | |
FI88504B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinonderivat | |
AU746590B2 (en) | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties | |
CS272766B2 (en) | Method of tertiary hydroxyalkylxanthine production | |
FI66383B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva xantinderivat | |
JPWO2006001318A1 (ja) | スルホンアミド化合物 | |
US4663326A (en) | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-5,7-(4H,6H)dione or -5-thione-7-one analogs | |
EP0357788B1 (en) | Pyridazinone derivatives | |
JP4717210B2 (ja) | 男性の勃起機能障害の処置のための5−ヘテロシクリルピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン | |
CZ292205B6 (cs) | Deriváty xanthinu k přípravě léčiva k léčení a profylaxi šokových onemocnění, nové deriváty xanthinu a způsob jejich přípravy | |
JPS6322082A (ja) | 1―(ヒドロキシスチリル)―5h―2,3―ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造方法、並びに前記誘導体を含む薬剤 | |
US5576327A (en) | Treatment of heart rhythym disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds | |
MXPA97004203A (en) | Use of theophylline derivatives for the treatment and prophylaxis of states of shock, new compounds of xanthina and procedure for its preparation | |
CA1108147A (en) | 2-aminooctahydroindolo [2,3-a] quinolizine compounds | |
JPH05186471A (ja) | 複素環式化合物 | |
JPS6256874B2 (cs) | ||
JPH05222045A (ja) | アゾール誘導体 | |
RU2602504C1 (ru) | Гидрогалогениды 11-[(4-трет-бутилфенокси)этил]- и 11-бензилзамещённых 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазола, обладающие альфа-глюкозидаза ингибирующей активностью | |
US20040038966A1 (en) | Cyclic amine derivatives and use thereof | |
EP0668276A1 (en) | 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivative, process for producing the same, and use thereof | |
CN116082326A (zh) | 一种氘代吡唑磺酰甲基-哌啶异噁唑脲类化合物及其用途 | |
PT98851A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de diazepina uteis como agentes terapeuticos | |
JP3000288B2 (ja) | 新規なジアゾシン誘導体 | |
JPS634556B2 (cs) | ||
JPH0417191B2 (cs) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120605 |