DE19629815A1 - Verwendung von Theophyllinderivaten zur Behandlung und Prophylaxe von Schockzuständen, neue Xanthinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Verwendung von Theophyllinderivaten zur Behandlung und Prophylaxe von Schockzuständen, neue Xanthinverbindungen und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Theophyllinderivaten mit
mindestens einer Etherfunktion im strukturell modifizierten 1ständigen
Methylrest zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung und Prophylaxe
von Schockerkrankungen, neue Xanthinverbindungen mit vorgenanntem
Substitutionsmuster und Verfahren zu deren Herstellung.
Schock wird als ein akut auftretender Zustand inadäquater nutritiver Perfusion
lebenswichtiger Organe definiert, der stets höchste Lebensgefahr bedeutet
(Med. Mo. Pharm. 1989, 12/9: 279-282).
Die Schockursachen sind vielfältig. So wird der kardiogene Schock durch
primäres Herzversagen infolge von Myokardinfarkt, schweren
Herzrhythmusstörungen, Herzmuskelinsuffizienz oder anderen
Herzerkrankungen, der hypovolämische Schock (hämorrhagischer und
traumatischer Schock sowie Verbrennungs- und Dehydratationsschock) durch
Flüssigkeitsverluste oder -verschiebungen, der septische Schock durch
systemische Einschwemmung von Mikroben (gramnegative und grampositive
Bakterien, Pilze, Viren, Protozoen etc.) oder deren Toxinen und schließlich der
anaphylaktische Schock durch generalisierte Antigen-Antikörper-Reaktionen
ausgelöst. Trotz dieser Ursachenvielfalt erweisen sich jedoch Pathogenese und
klinisches Bild der verschiedenen Schockformen als recht einheitlich
(Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, Walter de Gruyter-Verlag, 255. Auflage,
1986, Seite 1513). Schlüsselrolle spielt immer eine Störung der Zellfunktionen
infolge unzureichender Versorgung der Gewebe mit Sauerstoff und Substraten
(Ischämie) und mangelhafter Entsorgung der toxischen Stoffwechselprodukte
(Medwelt 1989, 40: 519-522). Schock ist ein dynamisches Geschehen,
dessen Verlauf maßgeblich von der Ischämiedauer abhängt.
In der ersten, kompensierten Schockphase reagiert der Organismus mit einer
neuronal und hormonal gesteuerten Zentralisation des Kreislaufs, durch die im
Körperzentrum gelegene Organe (Herz, Gehirn, Lunge, Leber, Nieren) vorerst
geschützt werden. Das klinische Bild wird bestimmt durch Tachykardie, noch
normalen oder nur geringfügig erniedrigten Blutdruck, Hyperventilation mit
respiratorischer Alkalose und in der Regel blasse, kalte und feuchte Haut; beim
septischen Schock tritt auch Fieber, bisweilen verbunden mit Schüttelfrost, auf.
Sind die Kompensationsmechanismen ausgeschöpft, so wird in zunehmendem
Maße auch die kapillare Perfusion der zentralen Organe beeinträchtigt. Dies
leitet in die zweite, dekompensierte Schockphase über, die durch
fortschreitenden Zelluntergang und Funktionsverlust gekennzeichnet ist. Das
Schockgeschehen wird irreversibel. Die drastische Erhöhung der
Gefäßpermeabilität im Mikrozirkulationsbereich führt durch Flüssigkeitsverlust
zum Hämatokritanstieg, zu interstitiellen Ödemen und zur Freisetzung von
Mediatoren, die unter anderem eine disseminierte intravasale Gerinnung, etwa
in Form einer Verbrauchskoagulopathie mit obturierenden Fibrinthromben in der
terminalen Strombahn, auslösen. Die stetige Reduktion von Herzzeitvolumen
und Blutdruck leitet zum völligen Kreislaufzusammenbruch über. Am Ende der
Schockkaskade steht der Tod durch akutes Versagen von Herz, Leber, Nieren
oder Lunge (akutes Atemnotsyndrom, auch ARDS = Acute Respiratory Distress
Syndrome genannt) oder durch Multiorganversagen (MOF = Multi-Organ
Failure), wenn mehrere Organe gleichzeitig ihre Funktion verlieren.
Die konventionelle Therapie orientiert sich an der klinischen Symptomatik und
umfaßt Sofortmaßnahmen zur Beseitigung der Vitalbedrohung, wie
Volumensubstitution, künstliche Beatmung zur Prophylaxe eines ARDS,
Verabreichung vasoaktiver Pharmaka zur Stützung des Kreislaufs, Analgesie
und Sedierung, Korrektur der Störungen im Säure-Basen-Haushalt, Heparingabe
zur Vermeidung einer Verbrauchskoagulopathie und Behandlung mit
Kortikosteroiden zur Verringerung der Membranpermeabilität. Je nach
Schockursache sind weitere Therapiemaßnahmen indiziert, beispielsweise
Operation und Blutstillung beim hämorrhagischen Schock, Elimination des
Infektionsherdes und Antibiotikatherapie beim septischen Schock und eventuelle
Behandlung mittels Herzschrittmacher und aortale Ballongegenpulsation beim
kardiogenen Schock. Ungeachtet all dieser therapeutischen Maßnahmen bleibt
das Behandlungsergebnis jedoch außerordentlich unbefriedigend. So beträgt die
Mortalitätsrate beispielsweise beim kardiogenen Schock aufgrund eines
Herzinfarkts 90% und beim septischen Schock, der weltweit häufigsten
Todesursache auf Intensivstationen, mehr als 50%.
Dies macht die Forderung von Klinikern nach einem mehr kausal ausgerichteten
Therapiekonzept verständlich, das eine möglichst frühzeitige Unterbrechung der
Schockkaskade gestattet und damit die Überlebenschance deutlich verbessert.
Erfolgversprechende Ansätze hierfür bieten die komplexen pathophysiologischen
Prozesse, die dem progressiven Verlauf der Schockerkrankung zugrunde liegen.
Nach gegenwärtigem Kenntnisstand wird sowohl bei septischen als auch
aseptischen Schockformen (N. Engl. J. Med. 1993, 328/20: 1471-1477)
durch den jeweiligen pathologischen Stimulus eine Vielzahl von
Mediatorsystemen und inflammatorisch kompetenten Zellen aktiviert und
dadurch eine endotheliale Entzündung mit diffusen entzündlichen Prozessen
ausgelöst, die man auch als SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome)
bezeichnet (J. Amer. med. Ass. 1992, 268 : 3452). Im Mittelpunkt dieses
Syndroms steht die generalisierte pathologische Interaktion zwischen aktivierten
Granulozyten und Endothelzellen über komplementäre Adhäsionsmoleküle, die
unter fortschreitender Gefäßschädigung zu Störungen in der Mikrozirkulation
und Organschäden mit zunehmender Funktionsbeeinträchtigung führt und
schließlich in ein Multiorganversagen einmündet. Mit Auslösung der
Gefäßwand-assoziierten inflammatorischen Prozesse durch die
granulozytärendotheliale Interaktion folgen septisches und aseptisches
Geschehen einer gemeinsamen pathogenetischen Endstrecke bei der
Schockentwicklung. Darüber hinaus gibt es stichhaltige Hinweise dafür, daß es
im Verlaufe aseptischer Schockformen sehr häufig über eine initial nicht
mikrobiell getriggerte Schrankenstörung in Lunge und insbesondere
Gastrointestinaltrakt zu einer als bakterielle Translokation bezeichneten
Invasion von Bakterien oder deren toxischen Produkten in die Blutbahn kommt,
so daß sich aseptisches und septisches Geschehen überlagern (Medwelt 1989,
40: 525-532).
Neuere Versuche zu einer kausalen therapeutischen Intervention zielen nun auf
spezifische Eingriffe in den durch Entzündungsmediatoren unterhaltenen
Krankheitsprozeß ab, um die pathologische Signalkette so frühzeitig wie
möglich zu unterbrechen und damit der Entwicklung von Organschäden
rechtzeitig vorzubeugen. In großangelegten klinischen Studien sind
beispielsweise murine und humane monoklonale Antikörper gegen das
Endotoxin (LPS = Lipopolysaccharide) aus der Zellwand gramnegativer
Bakterien, humanisierte rekombinante und sowohl murine als auch humane
monoklonale Antikörper gegen das Zytokin TNF (Tumornekrosefaktor),
gentechnologisch hergestellte lösliche TNF-Rezeptoren und andere
TNF-bindende Proteine, der durch Rekombination gewonnene, physiologisch
auftretende Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist Antril (IL-1-RA) sowie der
Bradykinin-Antagonist Bradycor untersucht worden, ohne daß sich bislang ein
therapeutischer Durchbruch abzeichnet (Scrip Magazine, December 1994: 50-
52). Die intensive Suche nach effektiven Blockern des außerordentlich
komplexen Krankheitsgeschehens geht daher unvermindert weiter, wobei sich
zunehmend die Erkenntnis durchsetzt, daß die Ausschaltung eines spezifischen
Mediators der breitgefächerten Signalkaskade nur geringe Erfolgsaussichten hat
und daß Therapiefortschritte am ehesten von einem multifunktionellen Eingriff
zu erwarten sind, sei es nun durch Kombination verschiedener selektiv
wirkender Pharmaka oder vorteilhafter durch ein Monopharmakon mit möglichst
breitem pharmakologischem Wirkungsspektrum.
Für die Prüfung von Präparaten auf Antischockwirkung sind verschiedene
experimentelle Tiermodelle entwickelt worden. Ein besonders praktikables, gut
standardisiertes und aussagekräftiges Modell (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1979,
76/11: 5939-5943) stellt der mit Endotoxin (LPS) induzierte Schock an
C57BL/6-Mäusen dar, das die klinische Situation insofern realistisch nachstellt,
als durch gleichzeitige Gabe von Galaktosamin (GalN) die Empfindlichkeit der
Tiere gegenüber LPS so stark erhöht wird, daß die verhältnismäßig niedrige
Letaldosis beim Menschen auch hier für die Auslösung des tödlichen
Schockgeschehens ausreicht (DN 1993, 6/9: 641-646; Biospektrum 1995,
1/5: 46-52). In diesem Modell zeigt Theophyllin (1,3-Dimethylxanthin) in
Dosen bis zur Verträglichkeitsgrenze keine nennenswerte Schutzwirkung.
Überraschend wurde nun gefunden, daß die Einführung von Substituenten mit
mindestens einer Etherfunktion in den 1-ständigen Methylrest des
Theophyllinmoleküls sehr potente Präparate bei gleichzeitig wesentlich
verbesserter Verträglichkeit liefert. Es sind drei Verbindungen dieses
Strukturtyps bekannt, und zwar die 3-n-Propylxanthine mit der
2-Methoxyethyl-, 2-Ethoxyethyl- oder 3-Methoxypropyl-Gruppe in 1-Position (J.
Med. Chem. 1993, 36/10: 1380-1386), die sich aufgrund
bronchodilatatorischer Eigenschaften zur Behandlung akuter
Asthmabeschwerden eignen sollen, aber Hinweise auf ihre Verwendbarkeit als
Antischockmittel existieren nicht.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einer Verbindung der
Formel I,
wobei
R¹ für
R¹ für
- a) geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₅)-Alkyl,
- b) (C₁-C₂)-Alkoxy-(C₁-C₃)-alkyl oder
- c) Phenyl oder Phenyl-(C₁-C₂)-alkyl steht, worin die Phenylreste unsubstituiert oder jeweils mit einem oder zwei Halogenatomen substituiert sind,
A für eine unverzweigte oder verzweigte (C₁-C₄)-Alkylenbrücke
steht und
R² für
R² für
- a) geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₅)-Alkyl,
- b) (C₃-C₆)-Cycloalkyl,
- c) (C₄-C₈)-Cycloalkyl-alkyl,
- d) Phenyl oder
- e) Phenyl-(C₁-C₂)-alkyl steht,
zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung und Prophylaxe von
Schockerkrankungen, insbesondere von SIRS (Systemic Inflammatory Response
Syndrome), Sepsis, Sepsis-Syndrom, septischem Schock, Multiorganversagen
(MOF), ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome), hämorrhagischem und
traumatischem Schock sowie Verbrennungs- und Dehydratationsschock und
schockähnlichen Komplikationen beim Reperfusionssyndrom und
extrakorporalen Kreislauf.
Bevorzugt werden Verbindungen der Formel I eingesetzt, wobei
R¹ für
R¹ für
- a) geradkettiges oder verzweigtes (C £äC₄)-Alkyl,
- b) Methoxymethyl,
- c) Methoxyethyl,
- d) Phenyl,
- e) 4-Chlorphenyl,
- f) Benzyl oder
- g) 4-Chlorbenzyl steht,
A für eine unverzweigte (C₁-C₃)-Alkylenbrücke steht und
R² für
R² für
- a) geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₄)-Alkyl,
- b) Cyclopropyl,
- c) Cyclopropylmethyl,
- d) Phenyl oder
- e) Benzyl steht.
Weiterhin bevorzugt ist der Einsatz der Verbindungen der Formel I, wobei
R¹ geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₄)-Alkyl,
A eine unverzweigte (C₁-C₃)-Alkylenbrücke und
R² geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₄)-Alkyl, Cyclopropyl oder Cyclopropylmethyl bedeuten.
R¹ geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₄)-Alkyl,
A eine unverzweigte (C₁-C₃)-Alkylenbrücke und
R² geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₄)-Alkyl, Cyclopropyl oder Cyclopropylmethyl bedeuten.
Der Ausdruck "(C₄-C₈)-Cycloalkyl-alkyl" definiert solche Alkylreste, die mit
(C₃-C₆)-Cycloalkyl substituiert sind, wobei die Summe aller C-Atome kleiner
oder gleich 8 ist. Dies sind der Cyclopropyl-methyl bis -pentyl-, Cyclobutyl
methyl- bis- butyl-, Cyclopentyl-methyl- bis -propyl- sowie Cyclohexyl-methyl-
und -ethyl-Rest. Halogenatome bedeuten Jod, Brom, Fluor und vorzugsweise
Chlor.
Die Erfindung betrifft auch neue Verbindungen der Formel I, in der
R¹ für
R¹ für
- a) geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₅)-Alkyl,
- b) (C₁-C₂)-Alkoxy-(C₁ -C₃)-alkyl oder
- c) Phenyl oder Phenyl-(C₁-C₂)-alkyl steht, worin die Phenylreste unsubstituiert oder jeweils mit einem oder zwei Halogenatomen substituiert sind,
A für eine unverzweigte oder verzweigte (C₁-C₄)-Alkylenbrücke
steht und
R² für
R² für
- a) geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₅)-Alkyl,
- b) (C₃-C₆)-Cycloalkyl,
- c) (C₄-C₈)-Cycloalkyl-alkyl,
- d) Phenyl oder
- e) Phenyl-(C₁-C₂)-alkyl steht,
wobei Verbindungen der Formel I, worin a) R² für n-Propyl, R¹ für Methyl oder
Ethyl und A für eine Ethylenbrücke oder b) R² für n-Propyl, R¹ für Methyl und A
für eine n-Propylenbrücke stehen, ausgenommen sind.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der
R¹ für
R¹ für
- a) geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₄)-Alkyl,
- b) Methoxymethyl,
- c) Methoxyethyl,
- d) Phenyl,
- e) 4-Chlorphenyl,
- f) Benzyl oder
- g) 4-Chlorbenzyl steht,
A für eine unverzweigte (C₁-C₃)-Alkylenbrücke steht und
R² für
R² für
- a) geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₄)-Alkyl,
- b) Cyclopropyl,
- c) Cyclopropylmethyl,
- d) Phenyl oder
- e) Benzyl steht,
wobei Verbindungen der Formel I, worin a) R² für n-Propyl, R¹ Methyl oder
Ethyl und A für eine Ethylenbrücke oder b) R² für n-Propyl, R¹ für Methyl und A für eine n-Propylenbrücke stehen, ausgenommen sind.
Ethyl und A für eine Ethylenbrücke oder b) R² für n-Propyl, R¹ für Methyl und A für eine n-Propylenbrücke stehen, ausgenommen sind.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der
R¹ geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₄)-Alkyl,
A eine unverzweigte (C₁-C₃)-Alkylenbrücke und
R² geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₄)-Alkyl, Cyclopropyl oder Cyclopropylmethyl bedeuten,
wobei die Verbindungen der Formel I, worin a) R² für n-Propyl, R¹ für Methyl oder Ethyl und A für eine Ethylenbrücke oder b) R² für n-Propyl, R¹ für Methyl und A für eine n-Propylenbrücke stehen, ausgenommen sind.
R¹ geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₄)-Alkyl,
A eine unverzweigte (C₁-C₃)-Alkylenbrücke und
R² geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₄)-Alkyl, Cyclopropyl oder Cyclopropylmethyl bedeuten,
wobei die Verbindungen der Formel I, worin a) R² für n-Propyl, R¹ für Methyl oder Ethyl und A für eine Ethylenbrücke oder b) R² für n-Propyl, R¹ für Methyl und A für eine n-Propylenbrücke stehen, ausgenommen sind.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich in der 7-Position deprotonieren und
bilden daher mit basischen Agentien Salze und Solvate. Hierfür kommen
vorzugsweise die pharmazeutisch akzeptablen Alkali- und Erdalkalimetallsalze
und die Salze und Solvate mit organischen Basen, beispielsweise Ethylendiamin
oder die basischen Aminosäuren Lysin, Ornithin und Arginin, in Frage. Die
Erfindung betrifft somit auch die physiologisch verträglichen Salze und/oder
Solvate der 1,3-disubstituierten Xanthine gemäß Formel I und deren
Verwendung als Wirkstoffe in Antischockmitteln.
Verbindungen der Formel I mit unsymmetrisch verzweigtem Alkylrest in der
Position von R¹ und/oder R² und/oder mit einer unsymmetrisch verzweigten
Alkylenbrücke A besitzen ein oder mehrere asymmetrische C-Atome und
können somit in stereoisomeren Formen vorliegen. Die Erfindung schließt daher
sowohl die stereoisomerenreinen Verbindungen als auch deren Gemische und
deren Verwendung als Wirkstoffe in Antischockmitteln mit ein.
Die Erfindung betrifft ferner ein Analogieverfahren zur Herstellung der neuen
Verbindungen gemäß Formel I, dessen prinzipielle Ausführungsformen in der
WO 87/00523 beschrieben sind. Beispielsweise wird so vorgegangen, daß man
- a) ein 3-substituiertes Xanthin der Formel II, worin R² wie in Formel I definiert ist, ohne Kondensationsmittel oder in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder in Form seiner Salze mit einem Reagens der Formel III,Ra-X (III)worin Ra eine leicht eliminierbare Abgangsgruppe, beispielsweise die reduktiv oder auch hydrolytisch entfernbare Benzyl-, Benzhydryl- oder Tritylgruppe mit unsubstituierten oder substituierten Phenylringen, und X Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod, oder alternativ eine Sulfonsäureester- oder Phosphorsäureester-Gruppierung bedeuten, oder
- b) ein 7-substituiertes Xanthin der Formel IV, worin Ra Benzyl mit unsubstituiertem oder substituiertem Phenylrest bedeutet, ohne Kondensationsmittel oder in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder in Form seiner Salze mit einem Reagens der Formel V,R²-X (V)worin R² wie in Formel I und X wie in Formel III definiert sind,
zu einem 3,7-disubstituierten Xanthin der Formel VI
umsetzt, worin R² wie in Formel I und Ra wie in Formel III oder IV definiert sind,
anschließend die Verbindung der Formel VI ohne Kondensationsmittel oder in
Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder in Form seiner Salze mit
einem Alkylierungsmittel der Formel VII,
R¹-O-A-X (VII)
worin R¹ und A wie in Formel I und X wie in Formel III definiert sind,
in ein 1,3,7-trisubstituiertes Xanthin der Formel VIII
umwandelt, worin R¹, A und R² wie in Formel I und Ra wie in Formel III oder IV
definiert sind,
und abschließend durch Eliminierung der Abgangsgruppe Ra aus dem Zwischenprodukt der Formel VIII die erfindungsgemäße Verbindung der Formel gewinnt und diese, gegebenenfalls nach Trennung der stereoisomeren Formen wahlfrei in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
und abschließend durch Eliminierung der Abgangsgruppe Ra aus dem Zwischenprodukt der Formel VIII die erfindungsgemäße Verbindung der Formel gewinnt und diese, gegebenenfalls nach Trennung der stereoisomeren Formen wahlfrei in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
Die hierbei als Ausgangsstoffe verwendeten monosubstituierten Xanthine der
Formeln II und IV und Alkylierungsmittel der Formeln III, V und VII sind größten
teils bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden leicht herstellen.
So sind beispielsweise die 7-Benzylxanthine der Formel IV aus Guanosin durch
Benzylierung, hydrolytische Eliminierung des Zuckerrestes und anschließende
Umwandlung des Guanosin- in das Xanthingerüst zugänglich (Synth. Commun.
1990, 20: 2459-2467).
Unter den zur Einführung der R¹-O-A-Seitenkette in die 1-Position des
Xanthingerüstes geeigneten Alkylierungsmitteln der Formel VII nehmen jene
Verbindungen, in denen A eine Methylen-Gruppe (A = -CH₂-) bedeutet,
insofern eine Sonderstellung ein, als deren Halogenide zwar erfolgreich als
Reaktanten einsetzbar sind, aber zumindest bei großtechnischer Anwendung
toxikologische Probleme aufwerfen können. Daher kann in diesem speziellen Fall
der Einsatz der entsprechenden Sulfonate bevorzugt sein, die beispielsweise
durch Umsetzung von gemischten Anhydriden aliphatischer Carbonsäuren und
aliphatischer oder aromatischer Sulfonsäuren (J. Org. Chem. 1971, 36: 528-
531) mit den disubstituierten Formaldehydacetalen der Formel IX in
übersichtlich und nahezu vollständig verlaufender Reaktion bequem zugänglich
sind (J. Amer. Chem. Soc. 1969, 91: 5663-5665):
Hierbei stellt R³ einen aliphatischen Rest wie Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl
oder einen aromatischen Rest, beispielsweise Phenyl, 4-Tolyl oder
4-Bromphenyl, vorzugsweise aber Methyl oder 4-Tolyl, dar und R¹ hat die bei
Formel I definierten Bedeutungen.
Die Reaktion kann sowohl in Substanz als auch in einem wasserfreien,
gegenüber den Reaktionspartnern inerten aprotischen Lösungsmittel bei
Temperaturen zwischen -20° und +40°C, vorzugsweise zwischen 0° und
20°C, durchgeführt werden. Eine Zwischenisolierung der hochreaktiven,
hydrolyseempfindlichen und hitzelabilen Sulfonate ist nicht erforderlich; sie
werden zweckmäßig unmittelbar als Rohprodukte zur Alkylierung der Xanthine
VI am Stickstoffatom in 1-Position verwendet, wobei sich häufig der sonst
übliche Zusatz eines basischen Kondensationsmittels erübrigt.
Die Umsetzung der mono- und disubstituierten Xanthinderivate II, IV und VI mit
den betreffenden Alkylierungsmitteln der Formel III, V oder VII erfolgt
gewöhnlich in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Verteilungs-
oder Lösungsmittel. Als solche kommen vor allem dipolare, aprotische
Solventien, beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid,
N-Methylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder
Dimethylsulfoxid, in Frage; es können aber auch Formamid, Acetonitril, Aceton,
Butanon oder Alkohole, wie Methanol, Ethylenglykol und dessen Mono- bzw.
Di(C₁-C₄)alkylether, Ethanol, Propanol, Isopropanol und die verschiedenen
Butanole; Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol; halogenierte
Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Chloroform; Pyridin sowie
Mischungen der genannten Lösungsmittel oder deren Gemische mit Wasser
Verwendung finden. Die Alkylierungsreaktionen werden zweckmäßig in
Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt. Hierfür eignen
sich beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, -carbonate, -hydride,
-alkoholate und organische Basen, wie Trialkylamine, z. B. Triethyl- oder
Tributylamin, quartäre Ammonium- oder Phosphoniumhydroxide und vernetzte
Harze mit fixierten, gegebenenfalls substituierten Ammonium- oder Phos
phoniumgruppen. Die Xanthinderivate können aber auch unmittelbar in Form
ihrer gesondert hergestellten Salze, etwa der Alkali-, Erdalkali- oder gegebenen
falls substituierten Ammonium- oder Phosphoniumsalze, eingesetzt werden.
Weiterhin lassen sich die Xanthinverbindungen sowohl in Gegenwart der
vorgenannten anorganischen Kondensationsmittel als auch in Form ihrer Alkali-
oder Erdalkalisalze unter Mithilfe von sogenannten Phasentransferkatalysatoren,
beispielsweise tertiären Aminen, quartären Ammonium- oder Phosphonium
salzen oder auch Kronenethern, bevorzugt in einem zweiphasigen System unter
den Bedingungen einer Phasentransferkatalyse, bequem alkylieren. Geeignete,
zumeist kommerziell erhältliche Phasentransferkatalysatoren sind unter anderen
Tetra(C₁-C₄)alkyl- und Methyltrioctylammonium- und -phosphonium-, Methyl-,
Myristyl-, Phenyl- und Benzyl-tri(C₁-C₄)alkyl- und Cetyltrimethylammonium-
sowie (C₁-C₁₂)Alkyl- und Benzyl-triphenyIphosphoniumsalze, wobei sich in der
Regel jene Verbindungen, die das größere und symmetrischer gebaute Kation
besitzen, als effektiver erweisen.
Bei den voranstehend beschriebenen Verfahrensweisen wird im allgemeinen bei
einer Reaktionstemperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des jeweils
verwendeten Reaktionsmedium gearbeitet, vorzugsweise zwischen 20° und
130°C, gegebenenfalls bei erhöhtem oder vermindertem Druck, aber
gewöhnlich bei Atmosphärendruck, wobei die Reaktionszeit von weniger als
einer Stunde bis zu mehreren Stunden betragen kann.
Die Eliminierung der Abgangsgruppe Ra aus den Verbindungen der Formel VIII
unter Bildung der erfindungsgemäßen Xanthine der Formel I erfolgt unter
Standardbedingungen, die vor allem im Rahmen der Schutzgruppen-Technik bei
Alkaloid- und Peptidsynthesen entwickelt wurden und somit als weitgehend
bekannt vorausgesetzt werden können.
Danach wird die gegebenenfalls in den Phenylringen substituierte Benzyl-,
Benzhydryl- oder Tritylgruppe vorzugsweise reduktiv abgespalten. Neben der
chemischen Reduktion insbesondere der Benzylverbindungen mit Natrium in
flüssigem Ammoniak kommt hierfür bevorzugt die Eliminierung der drei
vorgenannten Aralkylgruppen durch katalytische Hydrogenolyse mit Hilfe eines
Edelmetall-Katalysators in Betracht, wobei sich häufig der Ersatz von
molekularem Wasserstoff durch Ammoniumformiat als Wasserstoffdonator
bewährt. Als Reaktionsmedium dient hierbei gewöhnlich ein niederer Alkohol,
gegebenenfalls unter Zusatz von Ameisensäure oder auch Ammoniak; ein
aprotisches Lösungsmittel, wie Dimethylformamid; oder insbesondere Eisessig;
aber auch deren Gemische mit Wasser können Verwendung finden. Geeignete
Hydrierungskatalysatoren sind vornehmlich Palladium-Schwarz und Palladium
auf Aktivkohle oder Bariumsulfat, während andere Edelmetalle, wie Platin,
Rhodium und Ruthenium aufgrund konkurrierender Kernhydrierung häufig Anlaß
zu Nebenreaktionen geben und deshalb nur bedingt einsetzbar sind. Die
Hydrogenolyse wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 20° und 100°C
und unter Atmosphärendruck oder bevorzugt leichtem Überdruck bis zu etwa
510 bar durchgeführt, wobei in der Regel Reaktionszeiten von einigen Minuten
bis zu mehreren Stunden benötigt werden.
Wahlweise kann aber die Abspaltung der Schutzgruppe Ra, wie etwa des
4-Methoxybenzyl-, Benzhydryl- oder Tritylrestes, auch hydrolytisch unter üblicher
Protonenkatalyse erfolgen.
Die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel in
stereoisomerenreiner Form erfolgt bevorzugt durch nachträgliche Trennung der
stereoisomeren Formen mit Hilfe an sich bekannter Methoden. Da
Diastereomere im Gegensatz zu Enantiomeren unterschiedliche physikalische
und chemische Eigenschaften aufweisen, bereitet die Trennung ihrer Gemische,
beispielsweise durch fraktionierende Kristallisation oder chromatographische
Verfahren, in der Regel keine Schwierigkeiten. Demgegenüber erfordert die
physikalische Racematspaltung in die enantiomeren Formen (Antipoden)
zusätzliche Vorkehrungen; so gelingt die fraktionierende Kristallisation erst nach
Bildung diastereomerer Salze mit einer optisch aktiven Base und die
chromatographische Trennung nur bei Verwendung chiraler stationärer Phasen,
die zu den Enantiomeren eine unterschiedliche räumliche Affinität zeigen.
Die 1,3,7-trisubstituierten Xanthine der Formel VIII stellen wertvolle
Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der
Formel I dar, lassen darüber hinaus, insbesondere wenn Ra Benzyl bedeutet,
bereits dieselbe pharmakologische Wirkungsrichtung wie die Endprodukte der
Formel I erkennen und gehören daher ebenfalls zum Anspruchsbereich der
vorliegenden Erfindung, wenngleich sie aufgrund ihrer geringeren
Wasserlöslichkeit schwieriger parenteral zu verabreichen sind.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der Formel I eignen sich aufgrund
ihrer wertvollen pharmakologischen Eigenschaften in hervorragender Weise für
die Verwendung als Wirkstoffe in Arzneimitteln, insbesondere in solchen, die
eine effektive kurative und prophylaktische Behandlung von
Schockerkrankungen gestatten und somit eine wesentliche Bereicherung des
Arzneimittelschatzes darstellen. Sie können entweder für sich allein,
beispielsweise in Form von Mikrokapseln, in Mischungen untereinander oder in
Kombination mit geeigneten Trägerstoffen verabreicht werden.
Die Erfindung betrifft daher auch Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung
der Formel I als Wirkstoff enthalten, wobei die als Wirkstoffe für Arzneimittel
mit anderer Indikationsstellung vorbeschriebenen 3-n-Propylxanthine mit
2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl oder 3-Methoxypropyl in 1-Position ausgenommen
sind.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der
Verbindung der Formel I zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen
für die parenterale und orale, gegebenenfalls aber auch rektale, transdermale
oder inhalative Verabreichung bei Schockerkrankungen. Geeignete feste oder
flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver,
Tabletten, Dragees, (Mikro)Kapseln, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Gele,
Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, Zäpfchen, wirkstoffabgebende
Pflaster, Aerosole, Tropfen und vor allem injizierbare Lösungen in Form von
Ampullen oder Injektionsflaschen für die Dauerinfusion, bei deren Herstellung
üblicherweise Hilfsmittel, wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-,
Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel oder
Lösungsvermittler, Verwendung finden. Als häufig verwendete Hilfsstoffe seien
z. B. Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Laktose, Mannit und andere Zucker,
Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Vitamine, Cellulose und ihre Derivate,
tierische und pflanzliche Öle, Polyethylenglykole und Lösungsmittel, wie etwa
steriles Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Alkohole, Glycerin und andere
mehrwertige Alkohole (Polyole) genannt.
Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Präparate in Dosierungseinheiten
hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine
bestimmte Dosis einer Verbindung gemäß Formel I enthält. Bei festen
Dosierungseinheiten, wie Tabletten, Kapseln und Suppositorien, kann diese
Dosis bis zu 1000 mg, bevorzugt jedoch 100 bis 600 mg, und bei
Injektionslösungen in Ampullenform bis zu 300 mg, vorzugsweise aber 20 bis
200 mg, betragen.
Für die Behandlung eines erwachsenen Patienten sind - je nach Wirksamkeit der
Verbindungen gemäß Formel I am Menschen und Schweregrad der
lebensbedrohlichen Erkrankung - Tagesdosen von 100 bis 5000 mg Wirkstoff,
vorzugsweise 300 bis 3000 mg, bei oraler Verabreichung und von 30 bis 3000
mg, bevorzugt 50 bis 2000 mg, bei intravenöser Applikation indiziert. Die
Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer
einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten
als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Zeitintervallen
erfolgen.
Bei intravenöser Dauerinfusion beträgt die Tagesdosis 100 bis 5000 mg,
vorzugsweise 500 bis 2000 mg, entsprechend einer Infusionsgeschwindigkeit
von 0,1 bis 3 mg pro kg Körpergewicht und Stunde (h), bevorzugt von 0,3 bis
1 mg/kg/h.
Bei allen Applikationsformen können jedoch unter Umständen auch höhere oder
niedrigere Tagesdosen angebracht sein.
Schließlich können die Verbindungen der Formel I - falls klinisch indiziert - auch
zusammen mit anderen geeigneten Wirkstoffen, insbesondere mit solchen, die
ebenfalls regulierend in die Signalkaskade des Schockgeschehens eingreifen;
beispielsweise mit Antikörpern gegen Entero- und Endotoxine (LPS), dem
monozytären LPS-Rezeptor CD14 oder dem LPS-bindenden Protein LBP; mit
Modulatoren des Zytokin-Netzwerkes wie Anti-TNF-Antikörpern, löslichen
TNF-Rezeptoren und anderen TNF-bindenden Proteinen, Inhibitoren der Interleukin-
1(IL-1)- und/oder TNF-Produktion und/oder -Freisetzung sowie TNF- und
IL-1-Rezeptor-Antagonisten; mit Hemmstoffen des Arachidonsäure-Stoffwechsels
sowie der Koagulations- und Komplementkaskade wie Phospholipase A₂-,
Cyclooxygenase- und Lipoxygenase-Inhibitoren (z. B. Steroiden und nicht
steroidalen Antiphlogistika wie Ibuprofen), PAF(plättchenaktivierender Faktor)-,
Leukotrien-, Thromboxan-, Thrombin-, Fibrin-, Bradykinin- und Serotonin-
Antagonisten sowie Anti-C5a- oder -C3a-Antikörpern; mit Antikoagulantien und
Thrombozyten-Aggregationshemmern wie Antithrombin III, dem Gewebe-
Plasminogen-Aktivator tPA-1, Heparin sowie Prostazyklin und dessen stabileren
synthetischen Derivaten; mit Hemmern der Freisetzung und/oder der
biologischen Wirkung von lytischen Enzymen; mit Sauerstoffradikalfängern wie
Superoxiddismutase, Katalase, alpha-Tocopherol oder N-Acetylcystein; mit
Schwermetall-Chelatoren wie Deferoxamin; mit Inhibitoren der interzellulären
Adhäsion wie Fibronektin oder Antikörpern gegen die Adhäsionsmoleküle
ELAM-1, ICAM-1, VCAM-1 und CD11/CD18; oder aber auch mit Antibiotika
verabreicht oder bei der Herstellung der vorgenannten galenischen
Zubereitungsformen gemeinsam formuliert werden.
Nachfolgend wird anhand repräsentativer Herstellungsbeispiele der Aufbau der
nach Strukturgesichtspunkten in Tabelle 1 zusammengefaßten Verbindungen
gemäß Formel I näher erläutert. In Tabelle 2 sind die wertvollen
Zwischenverbindungen der Formel VIII in gleicher Anordnung zusammengestellt.
Für alle präparativ hergestellten Zwischen- und Endprodukte wurde die Struktur
sowohl ¹H-NMR-spektroskopisch als auch durch Elementaranalyse bzw.
Massenspektrum gesichert.
Zu einer Suspension von 83 g (0,5 mol) 3-Methylxanthin in 500 ml Methanol
gab man 20 g (0,5 mol) in 200 ml Wasser gelöstes Natriumhydroxid und rührte
eine Stunde bei 70°C, versetzte dann bei derselben Temperatur tropfenweise
mit 85,5 g (0,5 mol) Benzylbromid und hielt das Reaktionsgemisch für 5
Stunden zwischen 70° und 80°C. Anschließend wurde abgekühlt, kalt
abgenutscht, das Produkt auf der Nutsche mit Wasser gewaschen, in 1000 ml
1 N Natronlauge heiß gelöst, filtriert und mit 4 N Salzsäure unter Rühren
langsam auf pH 9,5 gebracht. Man filtrierte das Kristallisat von der noch
warmen Lösung ab, wusch mit Wasser chloridfrei und trocknete im
Vakuumschrank. Ausbeute: 81,7 g (63,8% der Theorie); Schmelzpunkt: 263°C
C₁₃H₁₂N₄O₂ (MG = 256,2 g/mol).
2,3 g (0,1 g-atom) Natrium wurden in 200 ml wasserfreiem Methanol gelöst,
mit 25,6 g (0,1 mol) Xanthin aus Stufe a) versetzt, bis zur klaren Lösung unter
Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt, unter vermindertem Druck eingedampft und
getrocknet. Das so gewonnene Natriumsalz des 7-Benzyl-3-methylxanthins
suspendierte man in 300 ml wasserfreiem Acetonitril, fügte unter Rühren bei
50°C eine Lösung von 8,8 g (0,11 mol) Methoxymethylchlorid in 40 ml
Acetonitril tropfenweise hinzu und rührte 8 Stunden bei 50°C nach.
Anschließend wurde abgekühlt, unter vermindertem Druck eingedampft, der
Rückstand in Chloroform aufgenommen, unumgesetztes 7-Benzyl-3-
methylxanthin mit 1 N Natronlauge ausgeschüttelt, die Chloroformphase mit
Wasser neutralgewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck
eingedampft, wobei 22 g (73,3% der Theorie) öliges Produkt anfielen, das sich
allmählich verfestigte und aus Essigsäureethylester unter Zusatz von Petrolether
in der Siedehitze umkristallisieren ließ.
C₁₅H₁₆N₄O₃ (MG = 300,3 g/mol); Schmelzpunkt: 114°C
Die Einführung der Methoxymethylgruppe in die 1-Stellung des 7-Benzyl-3- methylxanthins gelingt auch mit Methoxymethyl-4-toluolsulfonat als Alkylierungsmittel, das in einer Eintopfreaktion aus 4-Toluolsulfonsäurechlorid und Natriumacetat oder 4-Toluolsulfonsäure und Acetanhydrid mit Formaldehyd dimethylacetal in Dimethylformamid erzeugt (WO 87/00523) und in situ mit 7-Benzyl-3-methylxanthin umgesetzt wird.
C₁₅H₁₆N₄O₃ (MG = 300,3 g/mol); Schmelzpunkt: 114°C
Die Einführung der Methoxymethylgruppe in die 1-Stellung des 7-Benzyl-3- methylxanthins gelingt auch mit Methoxymethyl-4-toluolsulfonat als Alkylierungsmittel, das in einer Eintopfreaktion aus 4-Toluolsulfonsäurechlorid und Natriumacetat oder 4-Toluolsulfonsäure und Acetanhydrid mit Formaldehyd dimethylacetal in Dimethylformamid erzeugt (WO 87/00523) und in situ mit 7-Benzyl-3-methylxanthin umgesetzt wird.
10,5 g (0,035 mol) des 1,3,7-trisubstituierten Xanthins aus Stufe b) wurden in
200 ml Eisessig über 1,5 g Palladium (10%) auf Aktivkohle bei 60°C und
3,5 bar in 48 Stunden hydriert. Nach Abkühlen überlagerte man mit Stickstoff,
filtrierte den Katalysator ab, engte unter vermindertem Druck ein und reinigte
den festen Rückstand durch Filtration über eine Kieselgel-Säule im Fließmittel
Chloroform/Methanol (10/1).
Ausbeute: 5,5 g (74,8% der Theorie); Schmelzpunkt: 218°C
C₈H₁₀N₄O₃ (MG = 210,2 g/mol)
Analyse:
Berechnet: C 45,71%, H 4,80%, N 26,66%;
Gefunden: C 45,98%, H 4,86%, N 26,98%.
Ausbeute: 5,5 g (74,8% der Theorie); Schmelzpunkt: 218°C
C₈H₁₀N₄O₃ (MG = 210,2 g/mol)
Analyse:
Berechnet: C 45,71%, H 4,80%, N 26,66%;
Gefunden: C 45,98%, H 4,86%, N 26,98%.
Zu einer Suspension von 50 g (0,26 mol) 3-Cyclopropylxanthin in 300 ml
Methanol gab man 10,4 g (0,26 mol) in 110 ml Wasser gelöstes
Natriumhydroxid und rührte eine Stunde bei 70°C, versetzte dann bei derselben
Temperatur tropfenweise mit 44,5 g (0,26 mol) Benzylbromid und hielt das
Reaktionsgemisch für 4 Stunden zwischen 70° und 80°C. Dann gab man
1,04 g (0,026 mol) Natriumhydroxid und 4,45 g (0,026 mol) Benzylbromid zu.
Nach einer weiteren Stunde wurde abgekühlt, kalt abgenutscht und das Produkt
auf der Nutsche mit Wasser gewaschen. Das so erhaltene Rohprodukt konnte
ohne weitere Reinigung eingesetzt werden.
Ausbeute: 48 g (65,4% der Theorie); Schmelzpunkt: 204°C
C₁₅H₁₄N₄O₂ (MG = 282,3 g/mol); Massenspektrum: 283 (60%, M+H); 240 (21%); 91(100%).
Ausbeute: 48 g (65,4% der Theorie); Schmelzpunkt: 204°C
C₁₅H₁₄N₄O₂ (MG = 282,3 g/mol); Massenspektrum: 283 (60%, M+H); 240 (21%); 91(100%).
Zu einer 60°C heißen Lösung von 3 g (11,0 mmol) 7-Benzyl-3-
cyclopropylxanthin aus Stufe a) in Dimethylformamid gab man 2,2 g (15,9
mmol) Kaliumcarbonat und rührte 1 Stunde bei 60°C. Dann gab man
tropfenweise 1,51 g (15,9 mmol) 2-Methoxyethylchlorid hinzu und rührte 6
Stunden bei 80°C. Anschließend ließ man auf Raumtemperatur abkühlen und
engte unter vermindertem Druck ein. Der ölige Rückstand wurde in
Dichlormethan aufgenommen und mit 1 N Natronlauge extrahiert, mit Wasser
neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem
Druck eingeengt und ohne weitere Reinigung in Stufe c) eingesetzt.
Ausbeute: 2,7 g (71,7% der Theorie); Schmelzpunkt: 117°C
C₁₈H₂₀N₄O₃ (MG = 340,4 g/mol); Massenspektrum: 340 (36%, M); 282 (43%); 148 (100%); 91(86%).
Ausbeute: 2,7 g (71,7% der Theorie); Schmelzpunkt: 117°C
C₁₈H₂₀N₄O₃ (MG = 340,4 g/mol); Massenspektrum: 340 (36%, M); 282 (43%); 148 (100%); 91(86%).
2,2 g (6,45 mmol) des 1,3,7-trisubstituierten Xanthins aus Stufe b) wurden in
250 ml Ethanol über 1,05 g Palladium (10%) auf Aktivkohle in 12 Stunden
hydriert. Man überlagerte mit Stickstoff, filtrierte den Katalysator ab, engte
unter vermindertem Druck ein und reinigte flash-chromatographisch über eine
Kieselgel-Säule, Toluol/Ethanol (10/1).
Ausbeute: 0,77 g (47,7% der Theorie); Schmelzpunkt: 203°C
C₁₁H₁₄N₄O₃ (MG = 250,3 g/mol); Massenspektrum: 250 (55%, M); 192 (100%); 149 (56%); 148 (58%); 121(82%); 120 (56%).
Ausbeute: 0,77 g (47,7% der Theorie); Schmelzpunkt: 203°C
C₁₁H₁₄N₄O₃ (MG = 250,3 g/mol); Massenspektrum: 250 (55%, M); 192 (100%); 149 (56%); 148 (58%); 121(82%); 120 (56%).
Zu einer Suspension von 52 g (0,25 mol) 3-Butylxanthin in 300 ml Methanol
gab man 10 g (0,25 mol) in 100 ml Wasser gelöstes Natriumhydroxid und
rührte eine Stunde bei 70°C, versetzte dann bei derselben Temperatur
tropfenweise mit 42,8 g (0,25 mol) Benzylbromid und hielt das
Reaktionsgemisch für 5 Stunden zwischen 70° und 80°C. Dann gab man 1,0 g
(0,025 mol) Natrium-hydroxid und 4,28 g (0,025 mol) Benzylbromid zu. Nach
weiteren 2 Stunden wurde abgekühlt, mit 1500 ml Wasser verdünnt, kalt
abgenutscht, das Produkt auf der Nutsche mit Wasser gewaschen, in 1000 ml
1 N Natronlauge gelöst, filtriert und mit konzentrierter Salzsäure unter Rühren
langsam auf pH 3 gebracht. Man filtrierte das Kristallisat von der Lösung ab,
wusch mit Wasser chloridfrei und trocknete unter verminderten Druck.
Ausbeute: 54,1 g (72,5% der Theorie); Schmelzpunkt: 187°C
C₁₆H₁₈N₄O₂ (MG = 298,3 g/mol); Massenspektrum: 298 (13%, M); 91 (100%).
Ausbeute: 54,1 g (72,5% der Theorie); Schmelzpunkt: 187°C
C₁₆H₁₈N₄O₂ (MG = 298,3 g/mol); Massenspektrum: 298 (13%, M); 91 (100%).
Zu einer 60°C heißen Lösung von 3 g (10,0 mmol) 7-Benzyl-3-butylxanthin aus
Stufe a) in 90 ml Dimethylformamid gab man 2,1 g (15,2 mmol) Kaliumcarbonat
und rührte 1 Stunde bei 60°C. Dann gab man tropfenweise 1,3 g (12,0 mol)
3-Methoxypropylchlorid zu und rührte 3 Stunden bei 100°C. Anschließend ließ
man auf Raumtemperatur abkühlen, versetzte mit Wasser und extrahierte mit
Dichlormethan. Die organische Phase wurde mit Wasser und 1 N Natronlauge
gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
eingeengt. Der ölige Rückstand wurde flash-chromatographisch über eine
Kieselgel-Säule gereinigt, Toluol/Ethanol (39/1).
Ausbeute: 3,2 g (86,5% der Theorie); gelbes Öl
C₂₀H₂₆N₄O₃ (MG = 370,5 g/mol); Massenspektrum: 371,3 (100%, M+H); 339,3 (16%); 298,3 (15%); ¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 0,90 (t, 3 H, CH₂CH₃); 1,30 (sixt., 2 H, CH₂CH₂CH₃); 1,63 u. 1,75 (2 quint., 4 H, CH₂CH₂CH₂); 3,32 (s, 3 H, OCH₃); 3,34 (t, 2 H, OCH₂); 5,48 (s, 2 H, benz. H); 7,25-7,40 (m, 5 H, aromat. H); 8,26 (s, 1 H, N=CH).
Ausbeute: 3,2 g (86,5% der Theorie); gelbes Öl
C₂₀H₂₆N₄O₃ (MG = 370,5 g/mol); Massenspektrum: 371,3 (100%, M+H); 339,3 (16%); 298,3 (15%); ¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 0,90 (t, 3 H, CH₂CH₃); 1,30 (sixt., 2 H, CH₂CH₂CH₃); 1,63 u. 1,75 (2 quint., 4 H, CH₂CH₂CH₂); 3,32 (s, 3 H, OCH₃); 3,34 (t, 2 H, OCH₂); 5,48 (s, 2 H, benz. H); 7,25-7,40 (m, 5 H, aromat. H); 8,26 (s, 1 H, N=CH).
0,5 g (1,35 mmol) des 1,3,7-trisubstituierten Xanthins aus Stufe b) wurden in
50 ml Ethanol über 0,1 g Palladium (10%) auf Aktivkohle in 5 Stunden hydriert.
Man überlagerte mit Stickstoff, filtrierte den Katalysator ab und engte unter
vermindertem Druck ein. Der Rückstand konnte aus Methanol/Methyl-tert.-
butylether umkristallisiert werden.
Ausbeute: 0,19 g (52,2% der Theorie); Schmelzpunkt: 157°C
C₁₃H₂₀N₄O₃ (MG = 280,3 g/mol); Massenspektrum: 281,3 (M+H, 100%); 249,2 (M-OMe, 70%).
Ausbeute: 0,19 g (52,2% der Theorie); Schmelzpunkt: 157°C
C₁₃H₂₀N₄O₃ (MG = 280,3 g/mol); Massenspektrum: 281,3 (M+H, 100%); 249,2 (M-OMe, 70%).
Zu einer Suspension von 20 g (0, 103 mol) 3-Propylxanthin in 112 ml Methanol
gab man 4,12 g (0,103 mol) in 41 ml Wasser gelöstes Natriumhydroxid und
rührte eine Stunde bei 70°C, versetzte dann bei derselben Temperatur
tropfenweise mit 12,23 ml (0,103 mol) Benzylbromid und hielt das
Reaktionsgemisch für 4 Stunden zwischen 70° und 80°C. Es wurde abgekühlt,
kalt abgenutscht, das Produkt auf der Nutsche mit Wasser gewaschen und
unter verminderten Druck getrocknet.
Ausbeute: 20,3 g (69,4% der Theorie); Schmelzpunkt: 186°C
C₁₅H₁₆N₄O₂ (MG = 284,3 g/mol); Massenspektrum: 284 (18%, M); 242 (11%); 212 (13%); 91 (100%).
Ausbeute: 20,3 g (69,4% der Theorie); Schmelzpunkt: 186°C
C₁₅H₁₆N₄O₂ (MG = 284,3 g/mol); Massenspektrum: 284 (18%, M); 242 (11%); 212 (13%); 91 (100%).
Zu einer 60°C heißen Lösung von 2,2 g (7,7 mmol) 7-Benzyl-3-propylxanthin
aus Stufe a) in 60 ml Dimethylformamid gab man 1,71 g (12,0 mmol)
Kaliumcarbonat und rührte 1 Stunde bei 60°C. Dann gab man tropfenweise
0,93 ml (10,0 mmol) Ethoxymethylchlorid zu und rührte 4,5 Stunden bei 80°C.
Man gab weitere 0,5 ml (5,3 mmol) Ethoxymethylchlorid zu und rührte erneut 6
Stunden. Anschließend wurden 12 ml Wasser und 5 ml Methanol zugegeben,
über Nacht stehen gelassen, erneut 60 ml Wasser zugegeben und dreimal mit
Methyl-tert.-butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden
zweimal mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde flash-chromatographisch
über eine Kieselgel-Säule gereinigt, Dichlormethan/Methanol (19,8/0,2).
Ausbeute: 2,28 g (87% der Theorie); Schmelzpunkt: 110°C
C₁₈H₂₂N₄O₃ (MG = 342,4 g/mol); Massenspektrum: 342 (7%, M); 296 (13%); 285 (33%); 91 (100%).
Ausbeute: 2,28 g (87% der Theorie); Schmelzpunkt: 110°C
C₁₈H₂₂N₄O₃ (MG = 342,4 g/mol); Massenspektrum: 342 (7%, M); 296 (13%); 285 (33%); 91 (100%).
1,79 g (5,2 mmol) des 1,3,7-trisubstituierten Xanthins aus Stufe b) wurden in
200 ml Ethanol über 179 mg Palladium (10%) auf Aktivkohle in 6,5 Stunden
hydriert. Man überlagerte mit Stickstoff, filtrierte den Katalysator ab und engte
unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wurde flash-chromatographisch
über eine Kieselgel-Säule gereinigt, Dichlormethan/Methanol, (19,8/0,2).
Ausbeute: 1,12 g (85% der Theorie); Schmelzpunkt: 134°C
C₁₁H₁₆N₄O₃ (MG = 252,3 g/mol); Massenspektrum: 252 (29%, M); 208 (40%); 195 (100%); 166 (65%); 136 (50%).
Ausbeute: 1,12 g (85% der Theorie); Schmelzpunkt: 134°C
C₁₁H₁₆N₄O₃ (MG = 252,3 g/mol); Massenspektrum: 252 (29%, M); 208 (40%); 195 (100%); 166 (65%); 136 (50%).
180 g (1 mol) 3-Ethylxanthin wurden in 1000 ml Dimethylformamid vorgelegt,
unter Rühren auf 80°C erwärmt und nach dem Eintragen von 88 g (0,64 mol)
Kaliumcarbonat tropfenweise mit 133 g (1,05 mol) Benzylchlorid innerhalb
1 Stunde versetzt. Danach wurde für 2 Stunden bei 100°C gerührt, mit 1000
ml Wasser versetzt, das ausgefallene Produkt abgenutscht, mit Wasser salzfrei
gewaschen und im Vakuumschrank bei 100°C getrocknet. Falls erforderlich,
kann eine weitere Reinigung durch Umfällen aus 1 N Natronlauge mit 4 N
Salzsäure analog Beispiel 1a) vorgenommen werden.
Ausbeute: 262 g (97% der Theorie); Schmelzpunkt: 218°C
C₁₄H₁₄N₄O₂ (MG = 270,3 g/mol)
Analyse:
Berechnet: C 62,21%, H 5,22%, N 20,73%;
Gefunden: C 62,07%, H 5,36%, N 20,84%.
Ausbeute: 262 g (97% der Theorie); Schmelzpunkt: 218°C
C₁₄H₁₄N₄O₂ (MG = 270,3 g/mol)
Analyse:
Berechnet: C 62,21%, H 5,22%, N 20,73%;
Gefunden: C 62,07%, H 5,36%, N 20,84%.
Analog Beispiel 1b) wurden 27 g (0,1 mol) 7-Benzyl-3-ethylxanthin in das
Natriumsalz umgewandelt, anschließend in Acetonitril mit 13 g (0,12 mol)
Propoxymethylchlorid (hergestellt in 67%-iger Ausbeute aus 1,3,5-Trioxan,
1-Propanol und Chlorwasserstoff-Gas) umgesetzt und aufgearbeitet, wobei 30 g
(87,6% der Theorie) analysenreines Produkt anfielen, das sich gegebenenfalls
aus Essigsäureethylester umkristallisieren ließ.
C₁₈H₂₂N₄O₃ (MG = 342,4 g/mol); Schmelzpunkt: 92°C
Analyse:
Berechnet: C 63,14%, H 6,48%, N 16,36%;
Gefunden: C 62,95%, H 6,55%, N 16,21%.
C₁₈H₂₂N₄O₃ (MG = 342,4 g/mol); Schmelzpunkt: 92°C
Analyse:
Berechnet: C 63,14%, H 6,48%, N 16,36%;
Gefunden: C 62,95%, H 6,55%, N 16,21%.
17,1 g (0,05 mol) des Produktes aus Stufe b) und 5 g (0,08 mol)
Ammoniumformiat wurden in 150 ml Ethanol über 6 g Palladium (10%) auf
Aktivkohle bei 35°C für mehrere Tage gerührt, wobei sich ein sukzessiver
Zusatz von weiterem Ammoniumformiat bis zu einer Gesamtmenge von 22 g
(0,35 mol) bewährte. Es wurde filtriert, das Filtrat eingeengt, der Rückstand in
Natriumcarbonat-Lösung aufgenommen, mit Chloroform gewaschen, die
wäßrige Phase mit 2 N Salzsäure auf pH 4 gebracht, das Produkt mit
Chloroform ausgeschüttelt und nach Trocknen und Eindampfen aus
Essigsäureethylester umkristallisiert.
Ausbeute: 8,6 g (68,2% der Theorie); Schmelzpunkt: 159°C
C₁₁H₁₆N₄O₃(MG = 252,3 g/mol)
Analyse:
Berechnet: C 52,37%, H 6,39%, N 22,21%;
Gefunden: C 52,85%, H 6,88%, N 22,50%.
Ausbeute: 8,6 g (68,2% der Theorie); Schmelzpunkt: 159°C
C₁₁H₁₆N₄O₃(MG = 252,3 g/mol)
Analyse:
Berechnet: C 52,37%, H 6,39%, N 22,21%;
Gefunden: C 52,85%, H 6,88%, N 22,50%.
Die hydrogenolytische Debenzylierung analog Beispiel 1 c) lieferte dieselbe
Verbindung in 58,9%-iger Ausbeute.
Zu einer Suspension von 40 g (0,147 mol) Guanosin in 200 ml Dimethylsulfoxid
gab man tropfenweise 40 ml (0,34 mol) Benzylbromid und rührte 4 Stunden bei
Raumtemperatur. Es wurde mit 100 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und
30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend goß man in 1200 ml
Methanol, saugte den Niederschlag ab und wusch mit Methanol.
Ausbeute: 35,9 g (92% der Theorie); Schmelzpunkt: <325°C
C₁₂H₁₂ClN₅O (MG = 277,7 g/mol); Base: C₁₂H₁₁N₅O (MG = 241,6 g/mol) Massenspektrum: 242,2 (100%, M+H).
Ausbeute: 35,9 g (92% der Theorie); Schmelzpunkt: <325°C
C₁₂H₁₂ClN₅O (MG = 277,7 g/mol); Base: C₁₂H₁₁N₅O (MG = 241,6 g/mol) Massenspektrum: 242,2 (100%, M+H).
35,9 g (0,13 mol) 7-Benzylguanin-hydrochlorid aus Stufe a) wurden in einer
Mischung aus 90 ml Wasser und 807 ml Eisessig gelöst und auf 100°C
erwärmt. Nach Abkühlen auf 50°C gab man eine Lösung von 35,88 g (0,52
mol) Natriumnitrit in 90 ml Wasser auf einmal hinzu. Nach 16 Stunden bei
Raumtemperatur wurde der entstandene Niederschlag abgesaugt, auf der
Nutsche mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 26,0 g (83% der Theorie); Schmelzpunkt: <266°C
C₁₂H₁₀N₄O₂ (MG = 242,5 g/mol); Massenspektrum: 243,1(95%, M+H); 91 (100%).
Ausbeute: 26,0 g (83% der Theorie); Schmelzpunkt: <266°C
C₁₂H₁₀N₄O₂ (MG = 242,5 g/mol); Massenspektrum: 243,1(95%, M+H); 91 (100%).
1,5 g (6,2 mmol) 7-Benzylxanthin aus Stufe b) wurden in 50 ml
Dimethylformamid bei 50°C gelöst und portionsweise mit 0,149 g (6,2 mmol)
Natriumhydrid versetzt und eine Stunde bei 50°C gerührt. Man gab
tropfenweise 0,67 ml (6,2 mmol) Isobutylbromid zu und erwärmte auf 80°C.
Nach 5 Stunden gab man weitere 0,2 ml (1,86 mmol) Isobutylbromid zu und
rührte weitere 5 Stunden. Anschließend gab man 12 ml Wasser und 5 ml
Methanol hinzu, rührte 2 Stunden bei Raumtemperatur, gab weitere 60 ml
Wasser hinzu und extrahierte dreimal mit Methyl-tert.-butylether. Die
organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat
getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und flash-chromatographisch
über eine Kieselgel-Säule gereinigt, Dichlormethan/Methanol (99/1).
Ausbeute: 1,16 g (63% der Theorie); C₁₆H₁₈N₄O₂ (MG = 298,3 g/mol) ¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 0,85 (d, 6 H, CH(CH₃)₂); 2,16 (m, 1 H, CH₂CH(CH₃)₂); 3,73 (d, 2 H, CH₂CH); 5,45 (s, 2 H, benzyl. H); 7,23-7,40 (m, 5 H, aromat. H), 8,20 (s, 1 H, N=CH); 11,13 (s br., 1 H, NH).
Ausbeute: 1,16 g (63% der Theorie); C₁₆H₁₈N₄O₂ (MG = 298,3 g/mol) ¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 0,85 (d, 6 H, CH(CH₃)₂); 2,16 (m, 1 H, CH₂CH(CH₃)₂); 3,73 (d, 2 H, CH₂CH); 5,45 (s, 2 H, benzyl. H); 7,23-7,40 (m, 5 H, aromat. H), 8,20 (s, 1 H, N=CH); 11,13 (s br., 1 H, NH).
Zu einer Suspension von 1,16 g (3,9 mmol) 7-Benzyl-3-isobutylxanthin aus
Stufe c) in 60 ml Dimethylformamid gab man bei 60°C 0,86 g (6,2 mmol)
Kaliumcarbonat und rührte eine Stunde bei dieser Temperatur. Dann gab man
tropfenweise 0,56 ml (5,1 mmol) Propoxymethylchlorid hinzu und rührte 5,5
Stunden bei 80°C. Anschließend wurden 12 ml Wasser und 5 ml Methanol
zugegeben, über Nacht stehen gelassen, erneut 60 ml Wasser zugegeben und
viermal mit je 150 ml Methyl-tert.-butylether extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen wurden mit 200 ml Wasser gewaschen, mit
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das
Rohprodukt wurde flash-chromatographisch über eine Kieselgel-Säule gereinigt,
Dichlormethan.
Ausbeute: 1,2 g (83% der Theorie); Schmelzpunkt: 72°C
C₂₀H₂₆N₄O₃ (MG = 370,5 g/mol); Massenspektrum: 370 (40%, M); 310 (55%); 299 (100%); 256 (55%); 91(85%).
Ausbeute: 1,2 g (83% der Theorie); Schmelzpunkt: 72°C
C₂₀H₂₆N₄O₃ (MG = 370,5 g/mol); Massenspektrum: 370 (40%, M); 310 (55%); 299 (100%); 256 (55%); 91(85%).
859 mg (2,32 mmol) des 1,3,7-trisubstituierten Xanthins aus Stufe d) wurden
in 22 ml Ethanol über 86 mg Palladium (10%) auf Aktivkohle in 6 Stunden
hydriert. Man überlagerte mit Stickstoff, filtrierte den Katalysator ab und engte
unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wurde flash-chromatographisch
über eine Kieselgel-Säule gereinigt, Dichlormethan/Methanol, (19/1).
Ausbeute: 588 mg (90% der Theorie); Schmelzpunkt: 141°C
C₁₃H₂₀N₄O₃ (MG = 280,3 g/mol); Massenspektrum: 280 (25%, M); 222 (37%); 209 (100%); 166 (85%); 136 (55%).
Ausbeute: 588 mg (90% der Theorie); Schmelzpunkt: 141°C
C₁₃H₂₀N₄O₃ (MG = 280,3 g/mol); Massenspektrum: 280 (25%, M); 222 (37%); 209 (100%); 166 (85%); 136 (55%).
Zu einer Suspension von 3,0 g (13,2 mmol) 3-Phenylxanthin in 18 ml Methanol
gab man eine Lösung von 0,53 g (13,2 mmol) Natriumhydroxid in 5,3 ml
Wasser und rührte eine Stunde bei 70°C. Dann versetzte man tropfenweise mit
1,56 ml (13,2 mmol) Benzylbromid, rührte 7 Stunden bei 70°C, saugte nach
dem Erkalten den Niederschlag ab, wusch mit Wasser, löste den Niederschlag in
50 ml 1 N Natronlauge, filtrierte vom Unlöslichen ab und stellte mit 4 N
Salzsäure auf pH 8-9. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit
Wasser gewaschen und flash-chromatographisch über eine Kieselgel-Säule
gereinigt, Dichlormethan/Methanol (79/1).
Ausbeute: 1,13 g (27% der Theorie); Schmelzpunkt: 250°C
C₁₈H₁₄N₄O₂ (MG = 318,6 g/mol); Massenspektrum: 319 (100%, M+H); 91 (19%).
Ausbeute: 1,13 g (27% der Theorie); Schmelzpunkt: 250°C
C₁₈H₁₄N₄O₂ (MG = 318,6 g/mol); Massenspektrum: 319 (100%, M+H); 91 (19%).
Zu einer Suspension von 0,65 g (2,04 mmol) 7-Benzyl-3-phenylxanthin aus
Stufe a) in 20 ml Dimethylformamid gab man bei 60°C 0,45 g (3,26 mmol)
Kaliumcarbonat und rührte eine Stunde bei dieser Temperatur. Dann gab man
tropfenweise 0,29 ml (2,65 mmol) Propoxymethylchlorid hinzu und rührte
1,5 Stunden bei 80°C. Anschließend wurden 20 ml Wasser zugegeben, dreimal
mit je 24 ml Methyl-tert.-butylether extrahiert, die vereinigten organischen
Phasen zweimal mit je 12 ml Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde
flash-chromato-graphisch über eine Kieselgel-Säule gereinigt,
Heptan/Ethylacetat (5/7).
Ausbeute: 0,69 g (87% der Theorie); Schmelzpunkt: 103°C
C₂₂H₂₂N₄O₃ (MG = 390,4 g/mol); Massenspektrum: 391,2 (100%, M+H); 331,2 (12%); 241,1 (25%).
Ausbeute: 0,69 g (87% der Theorie); Schmelzpunkt: 103°C
C₂₂H₂₂N₄O₃ (MG = 390,4 g/mol); Massenspektrum: 391,2 (100%, M+H); 331,2 (12%); 241,1 (25%).
535 mg (1,37 mmol) des 1,3,7-trisubstituierten Xanthins aus Stufe b) wurden
in 20 ml Ethanol über 50 mg Palladium (10%) auf Aktivkohle hydriert. Man
überlagerte mit Stickstoff, filtrierte den Katalysator ab und engte unter
vermindertem Druck ein. Der Rückstand wurde flash-chromatographisch über
eine Kieselgel-Säule gereinigt, Dichlormethan/Methanol (19/0,3).
Ausbeute: 232 mg (56% der Theorie); Schmelzpunkt: 220°C
C₁₅H₁₆N₄O₃ (MG = 300,3 g/mol); Massenspektrum: 300 (23%, M); 242 (68%); 229 (55%); 185 (100%).
Ausbeute: 232 mg (56% der Theorie); Schmelzpunkt: 220°C
C₁₅H₁₆N₄O₃ (MG = 300,3 g/mol); Massenspektrum: 300 (23%, M); 242 (68%); 229 (55%); 185 (100%).
Eine Lösung von 7 g (29,0 mmol) 7-Benzylxanthin aus Beispiel 6 b) in 200 ml
Dimethylformamid wurde auf 50°C erwärmt und portionsweise mit 0,69 g
(29,0 mmol) Natriumhydrid versetzt und eine Stunde bei 50°C gerührt. Zu
dieser Suspension gab man 2,76 ml (29,0 mmol) Cyclopropylmethylbromid und
erhöhte die Temperatur auf 80°C. Nach 7 Stunden bei 80°C gab man erneut
1 ml (11,0 mmol) Cyclopropylmethylbromid hinzu. Nach weiteren 6 Stunden
gab man 24 ml Wasser und 10 ml Methanol zu, ließ über Nacht stehen,
versetzte erneut mit 120 ml Wasser und extrahierte dreimal mit je 300 ml
Methyl-tert.-butylether. Die organischen Phasen wurden mit Wasser
gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
eingeengt. Das Rohprodukt wurde flash-chromatographisch über eine Kieselgel-
Säule gereinigt, Dichlormethan/Methanol (99/1).
Ausbeute: 4,8 g (56% der Theorie); Schmelzpunkt: 185°C
C₁₆H₁₆N₄O₂ (MG = 296,4 g/mol); Massenspektrum: 297,3 (100%, M+H).
Ausbeute: 4,8 g (56% der Theorie); Schmelzpunkt: 185°C
C₁₆H₁₆N₄O₂ (MG = 296,4 g/mol); Massenspektrum: 297,3 (100%, M+H).
In eine Lösung von 1,5 g (5,06 mmol) 7-Benzyl-3-cyclopropylmethylxanthin aus
Stufe a) in 60 ml Dimethylformamid gab man bei 60°C 1,12 g (8,1 mmol)
Kaliumcarbonat und rührte eine Stunde bei dieser Temperatur. Dann gab man
tropfenweise 722 µl (6,58 mmol) Propoxymethylchlorid hinzu und rührte 4
Stunden bei 80°C. Man gab 12 ml Wasser und 5 ml Methanol zu und rührte
2 Stunden bei 50°C. Anschließend wurden erneut 60 ml Wasser zugegeben,
dreimal mit Methyl-tert.-butylether extrahiert, die vereinigten organischen
Phasen zweimal mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und
unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde flash-
chromatographisch über eine Kieselgel-Säule gereinigt, Dichlormethan/Methanol
(19,8/0,2).
Ausbeute: 1,32 g (71% der Theorie); Schmelzpunkt: 88°C;
C₂₀H₂₄N₄O₃ (MG = 368,4 g/mol); Massenspektrum: 368 (9%, M); 310 (11%); 297 (13%); 91 (100%).
Ausbeute: 1,32 g (71% der Theorie); Schmelzpunkt: 88°C;
C₂₀H₂₄N₄O₃ (MG = 368,4 g/mol); Massenspektrum: 368 (9%, M); 310 (11%); 297 (13%); 91 (100%).
938 mg (2,55 mmol) des 1,3,7-trisubstituierten Xanthins aus Stufe b) wurden
in 60 ml Ethanol über 130 mg Palladium (10%) auf Aktivkohle in 15 Stunden
hydriert. Man überlagerte mit Stickstoff, filtrierte den Katalysator ab und engte
unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wurde flash-chromatographisch
über eine Kieselgel-Säule gereinigt, Dichlormethan/ Methanol (39/1).
Ausbeute: 671 mg (95% der Theorie); Schmelzpunkt: 132°C
C₁₃H₁₈N₄O₃ (MG = 278,3 g/mol); Massenspektrum: 278 (26%, M); 220 (80%); 207 (64%); 136 (87%); 122 (67%); 55 (100%).
Ausbeute: 671 mg (95% der Theorie); Schmelzpunkt: 132°C
C₁₃H₁₈N₄O₃ (MG = 278,3 g/mol); Massenspektrum: 278 (26%, M); 220 (80%); 207 (64%); 136 (87%); 122 (67%); 55 (100%).
Zu einer Suspension von 2,2 g (7,8 mmol) 7-Benzyl-3-propylxanthin (hergestellt
gemäß Beispiel 4a) in 70 ml Dimethylformamid gab man bei 60°C 1,7 g (12,48
mmol) Kaliumcarbonat und rührte eine Stunde bei dieser Temperatur. Dann gab
man tropfenweise 1,3 ml (10,14 mmol) 2-Propoxyethylchlorid hinzu und rührte
10 Stunden bei 80°C. Anschließend wurden 1,2 ml Methanol und 14 ml
Wasser zugegeben, über Nacht stehen gelassen, mit weiteren 70 ml Wasser
versetzt und dreimal mit je 84 ml Methyl-tert.-butylether extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 42 ml Wasser
gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
eingeengt. Das Rohprodukt wurde flash-chromatographisch über eine Kieselgel-
Säule gereinigt, Dichlormethan/Methanol (19/0,1).
Ausbeute: 2,3 g (80% der Theorie); Schmelzpunkt: 55°C
C₁₉H₂₄N₄O₃ (MG = 356,4 g/mol); Massenspektrum: 356 (10%, M); 297 (15%); 285 (38%); 91 (100%).
Ausbeute: 2,3 g (80% der Theorie); Schmelzpunkt: 55°C
C₁₉H₂₄N₄O₃ (MG = 356,4 g/mol); Massenspektrum: 356 (10%, M); 297 (15%); 285 (38%); 91 (100%).
1,75 g (4,7 mmol) des 1,3,7-trisubstituierten Xanthins aus Stufe a) wurden in
75 ml Ethanol über 0,2 g Palladium (10%) auf Aktivkohle in 6 Stunden hydriert.
Man überlagerte mit Stickstoff, filtrierte den Katalysator ab und engte unter
vermindertem Druck ein. Der Rückstand wurde flash-chromatographisch über
eine Kieselgel-Säule gereinigt, Dichlormethan/ Methanol (38/1).
Ausbeute: 0,93 g (70% der Theorie); Schmelzpunkt: 137°C; C₁₃H₂₀N₄O₃ (MG = 280,6 g/mol); Massenspektrum: 281,3 (45%, M+H); 221,2 (100%).
Ausbeute: 0,93 g (70% der Theorie); Schmelzpunkt: 137°C; C₁₃H₂₀N₄O₃ (MG = 280,6 g/mol); Massenspektrum: 281,3 (45%, M+H); 221,2 (100%).
Eine Lösung von 3,5 g (1,45 mmol) 7-Benzylxanthin aus Beispiel 6 b) in 60 ml
Dimethylformamid wurde auf 50°C erwärmt und portionsweise mit 0,35 g
(1,45 mmol) Natriumhydrid versetzt, mit 20 ml Dimethylformamid verdünnt und
eine Stunde bei 50°C gerührt. Zu dieser Suspension gab man 1,36 ml (1,45
mmol) 2-Brompropan und erhöhte die Temperatur auf 80°C. Im Verlauf der
Reaktion gab man noch insgesamt 4,91 ml (52,3 mmol) 2-Brompropan hinzu.
Nach insgesamt 16 Stunden bei 80°C gab man 10 ml Wasser und 2 ml
Methanol zu, ließ 10 Minuten rühren, versetzte mit weiteren 70 ml Wasser und
extrahierte dreimal mit je 70 ml Methyl-tert.-butylether. Die organischen Phasen
wurden mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde flash-chromatographisch
über eine Kieselgel-Säule gereinigt, Dichlormethan/Methanol (19/0,4).
Ausbeute: 1,17 g (29% der Theorie); Schmelzpunkt: 219°C
C₁₅H₁₈N₄O₂ (MG = 286,6 g/mol); Massenspektrum: 285,2 (100%, M+H).
Ausbeute: 1,17 g (29% der Theorie); Schmelzpunkt: 219°C
C₁₅H₁₈N₄O₂ (MG = 286,6 g/mol); Massenspektrum: 285,2 (100%, M+H).
Zu einer Suspension von 0,75 g (2,64 mmol) 7-Benzyl-3-isopropylxanthin aus
Stufe a) in 20 ml Dimethylformamid gab man bei 60°C 0,583 g (4,22 mmol)
Kaliumcarbonat und rührte eine Stunde bei dieser Temperatur. Dann gab man
tropfenweise 0,42 g (3,43 mmol) Butoxymethylchlorid hinzu und rührte
6 Stunden bei 80°C. Dann gab man weitere 0,11 g (0,87 mmol) Butoxymethyl
chlorid zu und rührte erneut 5 Stunden. Anschließend wurden 20 ml Wasser
zugegeben, dreimal mit je 30 ml Methyl-tert.-butylether extrahiert, die
vereinigten organischen Phasen zweimal mit je 20 ml Wasser gewaschen, mit
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das
Rohprodukt wurde flash-chromatographisch über eine Kieselgel-Säule gereinigt,
Heptan/Ethylacetat (2/1).
Ausbeute: 0,66 g (68% der Theorie); Öl; C₂₀H₂₆N₄O₂ (MG = 370,7 g/mol)
Massenspektrum: 371,4 (100%, M+H); 297,2 (33%);
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 0,82 (t, 3 H, (CH₂)₃CH₃); 1,48 (d, 6 H, CH(CH₃)₂); 1,14-1,56 (m, 4 H, CH₂(CH₂)₂CH₃); 3,50 (t, 2 H, OCH₂); 5,06 (m, 1 H, CH(CH₃)₂); 5,30 (s, 2 H, benzyl. H); 5,50 (s, 2 H, OCH₂N); 7,24-7,43 (m, 5 H, aromat. H); 8,31 (s, 1 H, N=CH).
Ausbeute: 0,66 g (68% der Theorie); Öl; C₂₀H₂₆N₄O₂ (MG = 370,7 g/mol)
Massenspektrum: 371,4 (100%, M+H); 297,2 (33%);
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 0,82 (t, 3 H, (CH₂)₃CH₃); 1,48 (d, 6 H, CH(CH₃)₂); 1,14-1,56 (m, 4 H, CH₂(CH₂)₂CH₃); 3,50 (t, 2 H, OCH₂); 5,06 (m, 1 H, CH(CH₃)₂); 5,30 (s, 2 H, benzyl. H); 5,50 (s, 2 H, OCH₂N); 7,24-7,43 (m, 5 H, aromat. H); 8,31 (s, 1 H, N=CH).
660 mg (1,78 mmol) des 1,3,7-trisubstituierten Xanthins aus Stufe b) wurden
in 60 ml Ethanol über 86 mg Palladium (10%) auf Aktivkohle in 14 Stunden
hydriert. Man überlagerte mit Stickstoff, filtrierte den Katalysator ab und engte
unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wurde flash-chromatographisch
über eine Kieselgel-Säule gereinigt, Dichlormethan/ Methanol (19/0,3).
Ausbeute: 416 mg (83% der Theorie); Schmelzpunkt: 131°C
C₁₃H₂₀N₄O₃ (MG = 280,3 g/mol); Massenspektrum: 281,2 (100%, M+H); 207,2 (30%).
Ausbeute: 416 mg (83% der Theorie); Schmelzpunkt: 131°C
C₁₃H₂₀N₄O₃ (MG = 280,3 g/mol); Massenspektrum: 281,2 (100%, M+H); 207,2 (30%).
Zu einer Suspension von 2,25 g (8,8 mmol) 7-Benzyl-3-methylxanthin
(hergestellt gemäß Beispiel 1a) in 50 ml N-Methylpyrrolidon gab man bei 60°C
1,9 g (14,08 mmol) Kaliumcarbonat und rührte eine Stunde bei dieser
Temperatur. Dann gab man tropfenweise 1,4 g (11,44 mmol)
Isobutoxymethylchlorid hinzu und rührte 3 Stunden bei 80°C. Man gab weitere
0,5 g (4,4 mmol) Isobutoxymethylchlorid zu und rührte erneut 2 Stunden.
Anschließend wurden 50 ml Wasser zugegeben und dreimal mit je 60 ml
Methyl-tert.-butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden
zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und
unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde flash-
chromatographisch über eine Kieselgel-Säule gereinigt, Dichlormethan/Methanol
(19/0,2).
Ausbeute: 2,54 g (85% der Theorie); Schmelzpunkt: 76°C
C₁₈H₂₂N₄O₃ (MG = 342,4 g/mol); Massenspektrum: 343,3 (100%, M+H); 269,2 (88%); 179,1 (24%).
Ausbeute: 2,54 g (85% der Theorie); Schmelzpunkt: 76°C
C₁₈H₂₂N₄O₃ (MG = 342,4 g/mol); Massenspektrum: 343,3 (100%, M+H); 269,2 (88%); 179,1 (24%).
2,1 g (6,14 mmol) des 1,3,7-trisubstituierten Xanthins aus Stufe a) wurden in
50 ml Ethanol über 0,4 g Palladium (10%) auf Aktivkohle in 25 Stunden
hydriert. Man überlagerte mit Stickstoff, filtrierte den Katalysator ab und engte
unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wurde flash-chromatographisch
über eine Kieselgel-Säule gereinigt, Dichlormethan/ Methanol (19/0,3).
Ausbeute: 0,59 g (38% der Theorie); Schmelzpunkt: 160°C
C₁₁H₁₆N₄O₃ (MG = 252,3 g/mol); Massenspektrum: 252 (7%, M); 196 (10%); 180 (100%); 179 (88%); 167 (56%).
Ausbeute: 0,59 g (38% der Theorie); Schmelzpunkt: 160°C
C₁₁H₁₆N₄O₃ (MG = 252,3 g/mol); Massenspektrum: 252 (7%, M); 196 (10%); 180 (100%); 179 (88%); 167 (56%).
Zu einer Suspension von 3,0 g (11,0 mmol) 7-Benzyl-3-ethylxanthin (hergestellt
gemäß Beispiel 5 a) in 60 ml Dimethylformamid gab man bei 60°C 2,45 g
(18,0 mmol) Kaliumcarbonat und rührte eine Stunde bei dieser Temperatur.
Dann gab man tropfenweise 1,77 g (14,0 mmol) sec-Butoxymethylchlorid hinzu
und rührte 5 Stunden bei 80°C. Man gab erneut 0,7 g (5,5 mmol) sec-Butoxy
methylchlorid zu und rührte weitere 3 Stunden. Anschließend wurden 12 ml
Wasser und 5 ml Methanol zugegeben und 2 Stunden bei 50°C gerührt. Dann
wurden weitere 60 ml Wasser zugegeben, dreimal mit je 200 ml Methyl-tert.-
butylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 200 ml Wasser
gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
eingeengt. Das Rohprodukt wurde flash-chromatographisch über eine Kieselgel-
Säule gereinigt, Dichlormethan/Methanol (19,8/0,2).
Ausbeute: 3,29 g (84% der Theorie); Öl; C₁₉H₂₄N₄O₃ (MG = 356,4 g/mol)
Massenspektrum: 356 (4%, M); 284(71%); 271(32%); 91(100%);
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 0,73 (t, 3 H, CH₂CH₃); 1,05 (d₁ 3 H, CHCH₃); 1,21 (t, 3 H, NCH₂CH₃); 1,35 (quint., 2 H, CHCH₂CH₃); 3,57 (sixt., 1 H, CHCH₂); 4,02 (q, 2 H, NCH₂CH₃); 5,30 (AB-System, 2 H, OCH₂N); 5,50 (s, 2 H, benzyl. H); 7,23-7,40 (m, 5 H, aromat. H); 8,32 (s, 1 H, N=CH).
Ausbeute: 3,29 g (84% der Theorie); Öl; C₁₉H₂₄N₄O₃ (MG = 356,4 g/mol)
Massenspektrum: 356 (4%, M); 284(71%); 271(32%); 91(100%);
¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 0,73 (t, 3 H, CH₂CH₃); 1,05 (d₁ 3 H, CHCH₃); 1,21 (t, 3 H, NCH₂CH₃); 1,35 (quint., 2 H, CHCH₂CH₃); 3,57 (sixt., 1 H, CHCH₂); 4,02 (q, 2 H, NCH₂CH₃); 5,30 (AB-System, 2 H, OCH₂N); 5,50 (s, 2 H, benzyl. H); 7,23-7,40 (m, 5 H, aromat. H); 8,32 (s, 1 H, N=CH).
2,73 g (7,66 mmol) des 1,3,7-trisubstituierten Xanthins aus Stufe a) wurden in
100 ml Ethanol über 273 mg Palladium (10%) auf Aktivkohle in 12,5 Stunden
hydriert. Man überlagerte mit Stickstoff, filtrierte den Katalysator ab und engte
unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wurde flash-chromatographisch
über eine Kieselgel-Säule gereinigt, Dichlormethan/Methanol (19,7/0,3).
Ausbeute: 1,82 g (89% der Theorie); Schmelzpunkt: 189°C
C₁₂H₁₈N₄O₃ (MG = 266,3 g/mol); Massenspektrum: 266 (4%, M); 194 (87%); 193 (100%); 181 (63%); 136 (87%).
Ausbeute: 1,82 g (89% der Theorie); Schmelzpunkt: 189°C
C₁₂H₁₈N₄O₃ (MG = 266,3 g/mol); Massenspektrum: 266 (4%, M); 194 (87%); 193 (100%); 181 (63%); 136 (87%).
Das Gemisch aus 25,6 g (0,1 mol) 7-Benzyl-3-methylxanthin (hergestellt gemäß
Beispiel 1a), 15,2 g (0,11 mol) Kaliumcarbonat und 16,2 g (0,13 mol)
2-Methoxy-ethoxymethyl-chlorid in 500 ml Acetonitril wurde 5 Stunden unter
Rühren auf 50°C erwärmt, anschließend analog Beispiel 1b) aufgearbeitet und
das gewonnene ölige Produkt mittels Filtration über eine Kieselgel-Säule im
Fließmittel Chloroform/Methanol (10/1) gereinigt.
Ausbeute: 22,8 g (66,2% der Theorie); Öl; C₁₇H₂₀N₄O₄ (MG = 344,3 g/mol)
Analyse:
Berechnet: C 59,29%, H 5,85%, N 16,27%;
Gefunden: C 59,01%, H 5,93%, N 16,02%.
Ausbeute: 22,8 g (66,2% der Theorie); Öl; C₁₇H₂₀N₄O₄ (MG = 344,3 g/mol)
Analyse:
Berechnet: C 59,29%, H 5,85%, N 16,27%;
Gefunden: C 59,01%, H 5,93%, N 16,02%.
Die hydrogenolytische Debenzylierung von 22,7 g (0,066 mol) der Verbindung
aus Stufe a) gemäß Beispiel 1c) lieferte nach chromatographischer Reinigung
und Umkristallisation aus Ethanol 10,9 g Endprodukt (65% der Theorie).
C₁₀H₁₄N₄O₄ (MG = 254,3 g/mol); Schmelzpunkt: 188°C
Analyse:
Berechnet: C 47,24%, H 5,55%, N 22,04%;
Gefunden: C 47,22%, H 5,45%, N 22,06%.
C₁₀H₁₄N₄O₄ (MG = 254,3 g/mol); Schmelzpunkt: 188°C
Analyse:
Berechnet: C 47,24%, H 5,55%, N 22,04%;
Gefunden: C 47,22%, H 5,45%, N 22,06%.
14 g (0,037 mol) 7-Benzyl-3-ethyl-1-(2-(2-methoxyethoxy)-ethyl)-xanthin
wurden aus 7-Benzyl-3-ethylxanthin (hergestellt gemäß Beispiel 5a) und 1-Brom-
2-(2-methoxyethoxy)-ethan (hergestellt gemäß Beispiel 2b) in einer Ausbeute
von 98% der Theorie hergestellt (C₁₉H₂₄N₄O₄ (MG = 372,4 g/mol);
Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus Diisopropylether: 64°C;
Analyse:
Berechnet: C 61,28%, H 6,50%, N 15,04%;
Gefunden: C 61,44%, H 6,49%, N 15,26%)
und analog Beispiel 1c) hydrogenolytisch debenzyliert. Das erhaltene Rohprodukt wurde ohne säulenchromatographische Reinigung direkt aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Ausbeute: 7,5 g (71,8% der Theorie); Schmelzpunkt: 140°C; C₁₂H₁₈N₄O₄ (MG = 282,3 g/mol)
Analyse:
Berechnet: C 51,05%, H 6,43%, N 19,85%;
Gefunden: C 51,51%, H 6,37%, N 19,87%.
Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus Diisopropylether: 64°C;
Analyse:
Berechnet: C 61,28%, H 6,50%, N 15,04%;
Gefunden: C 61,44%, H 6,49%, N 15,26%)
und analog Beispiel 1c) hydrogenolytisch debenzyliert. Das erhaltene Rohprodukt wurde ohne säulenchromatographische Reinigung direkt aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Ausbeute: 7,5 g (71,8% der Theorie); Schmelzpunkt: 140°C; C₁₂H₁₈N₄O₄ (MG = 282,3 g/mol)
Analyse:
Berechnet: C 51,05%, H 6,43%, N 19,85%;
Gefunden: C 51,51%, H 6,37%, N 19,87%.
Zu einer Suspension von 3,0 g (11,7 mmol) 7-Benzyl-3-methylxanthin
(hergestellt gemäß Beispiel 1a) in 70 ml Dimethylformamid gab man bei 60°C
2,6 g (18,72 mmol) Kaliumcarbonat und rührte eine Stunde bei dieser Tempe
ratur. Dann gab man tropfenweise 3,1 g (15,21 mmol) 2-Phenoxyethylbromid
hinzu und rührte 5 Stunden bei 80°C. Anschließend wurde das Rohgemisch fil
triert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, in Dichlormethan aufge
nommen, einmal mit 1 N Natronlauge und zweimal mit Wasser gewaschen. Die
organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde flash-chromatographisch
über eine Kieselgel-Säule gereinigt, Heptan/Ethylacetat (1/2).
Ausbeute: 3,52 g (80% der Theorie); Schmelzpunkt: 141°C; C₂₁H₂₀N₄O₃ (MG = 376,4 g/mol); Massenspektrum: 376 (2%, M); 283 (100%); 91 (87%).
Ausbeute: 3,52 g (80% der Theorie); Schmelzpunkt: 141°C; C₂₁H₂₀N₄O₃ (MG = 376,4 g/mol); Massenspektrum: 376 (2%, M); 283 (100%); 91 (87%).
3,0 g (8,0 mmol) des 1,3,7-trisubstituierten Xanthins aus Stufe a) wurden in
500 ml Ethanol über 0,3 g Palladium (10%) auf Aktivkohle in 6 Stunden
hydriert. Man überlagerte mit Stickstoff, filtrierte den Katalysator ab und engte
unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wurde flash-chromatographisch
über eine Kieselgel-Säule gereinigt, Heptan/Ethylacetat (1/10).
Ausbeute: 1,09 g (48% der Theorie); Schmelzpunkt: 207°C; C₁₄H₁₄N₄O₃ (MG = 286,3 g/mol); Massenspektrum: 287,2 (45%, M+H); 193,1 (100%).
Ausbeute: 1,09 g (48% der Theorie); Schmelzpunkt: 207°C; C₁₄H₁₄N₄O₃ (MG = 286,3 g/mol); Massenspektrum: 287,2 (45%, M+H); 193,1 (100%).
Zu einer Suspension von 3,0 g (12,0 mmol) 7-Benzyl-3-methylxanthin
(hergestellt gemäß Beispiel 1a) in 50 ml Dimethylformamid gab man bei 60°C
2,59 g (19,0 mmol) Kaliumcarbonat und rührte eine Stunde bei dieser
Temperatur. Dann gab man tropfenweise 2,69 g (15,0 mmol) 4-Chlorphenoxy
methylchlorid hinzu und rührte 8 Stunden bei 80°C. Anschließend wurde das
Rohgemisch filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, in
Dichlormethan aufgenommen, einmal mit 1 N Natronlauge und zweimal mit
Wasser gewaschen. Die organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde
flash-chromatographisch über eine Kieselgel-Säule gereinigt,
Dichlormethan/Methanol (19,8/0,2). Ausbeute: 4,15 g (87% der Theorie);
Schmelzpunkt: 96°C
C₂₀H₁₇ClN₄O₃ (MG = 396,8 g/mol); Massenspektrum: 398 (2%, ³⁷Cl, M); 396 (6%, ³⁵Cl, M); 269 (100%); 91 (72%).
C₂₀H₁₇ClN₄O₃ (MG = 396,8 g/mol); Massenspektrum: 398 (2%, ³⁷Cl, M); 396 (6%, ³⁵Cl, M); 269 (100%); 91 (72%).
3,37 g (8,5 mmol) des 1,3,7-trisubstituierten Xanthins aus Stufe a) wurden in
450 ml Ethanol über 0,34 g Palladium (10%) auf Aktivkohle in 5 Stunden
hydriert. Man überlagerte mit Stickstoff, filtrierte den Katalysator ab und engte
unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wurde flash-chromatographisch
über eine RP-18-Säule gereinigt, Wasser/Acetonitril (7/3).
Ausbeute: 0,91 g (34% der Theorie); Schmelzpunkt: 218°C
C₁₃H₁₁ClN₄O₃ (MG = 306,7 g/mol); Massenspektrum: 309,1(6%, ³⁷Cl, M+H); 307,1 (19%, ³⁵Cl, M+H); 179,1 (100%); 167,1 (11%).
Ausbeute: 0,91 g (34% der Theorie); Schmelzpunkt: 218°C
C₁₃H₁₁ClN₄O₃ (MG = 306,7 g/mol); Massenspektrum: 309,1(6%, ³⁷Cl, M+H); 307,1 (19%, ³⁵Cl, M+H); 179,1 (100%); 167,1 (11%).
Zu einer Suspension von 3,9 g (23,5 mmol) 3-Methylxanthin in 85 ml
Dimethylformamid gab man bei 60°C portionsweise 0,62 g (25,88 mmol)
Natriumhydrid, rührte 1,5 Stunden bei dieser Temperatur und erhitzte auf 90°C.
Dann gab man 6,6 g (23,67 mmol) Tritylchlorid in 30 ml Dimethylformamid zu
und rührte 3 Stunden bei 90°C. Anschließend wurde heiß abgesaugt und unter
vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wurde in 1 N Natronlauge
aufgenommen, auf 80°C erwärmt und abgesaugt. Das Filtrat wurde mit 2 N
Salzsäure auf pH 4-5 gebracht. Der dabei entstandene Niederschlag wurde
flash-chromatographisch über eine Kieselgel-Säule gereinigt, Dichlormethan/
Methanol (19/0,2). Ausbeute: 6,55 g (68% der Theorie); Schmelzpunkt: 242°C
C₂₅H₂₀N₄O₂ (MG = 408,7 g/mol); Massenspektrum: 409,1 (21%, M+H);
244,2 (17%); 243,2 (100%); 167,0 (17%).
Zu einer Lösung von 2,4 g (5,9 mmol) 3-Methyl-7-tritylxanthin aus Stufe a) in
50 ml Dimethylformamid gab man bei 60°C 1,3 g (9,44 mmol) Kaliumcarbonat
und rührte eine Stunde bei dieser Temperatur. Dann gab man tropfenweise 1,06
ml (7,67 mmol) Benzyloxymethylchlorid hinzu und rührte 7 Stunden bei 80°C.
Anschließend wurden 50 ml Wasser zugegeben und dreimal mit je 60 ml
Methyl-tert.-butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden
zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und
unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde flash-
chromatographisch über eine Kieselgel-Säule gereinigt, Heptan/Ethylacetat
(3/2).
Ausbeute: 1,57 g (51% der Theorie); Schmelzpunkt: 164°C; C₃₃H₂₈N₄O₃ (MG = 528,9 g/mol); Massenspektrum: 535,2 (74%, M+Li); 243,1 (100%).
Ausbeute: 1,57 g (51% der Theorie); Schmelzpunkt: 164°C; C₃₃H₂₈N₄O₃ (MG = 528,9 g/mol); Massenspektrum: 535,2 (74%, M+Li); 243,1 (100%).
Zu einer Suspension von 1,2 g (2,27 mmol) 1,3,7-trisubstituiertes Xanthin aus
Stufe b) in 11 ml Ethanol gab man eine Mischung von 1,1 ml Ethanol und
2,2 ml 1 N Salzsäure. Es wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht, unter
vermindertem Druck eingeengt und flash-chromatographisch über eine
Kieselgel-Säule gereinigt, Dichlormethan/Methanol (19/0,5).
Ausbeute: 0,6 g (92% der Theorie); Schmelzpunkt: 208°C
C₁₄H₁₄N₄O₃ (MG = 286,3 g/mol); Massenspektrum: 287,2 (57%, M+H); 257,1 (77%); 179,1 (100%); 91,1 (24%).
Ausbeute: 0,6 g (92% der Theorie); Schmelzpunkt: 208°C
C₁₄H₁₄N₄O₃ (MG = 286,3 g/mol); Massenspektrum: 287,2 (57%, M+H); 257,1 (77%); 179,1 (100%); 91,1 (24%).
Zu einer Lösung von 2,4 g (5,9 mmol) 3-Methyl-7-tritylxanthin (hergestellt
gemäß Beispiel 17a) in 50 ml N-Methylpyrrolidon gab man bei 60°C 1,3 g
(9,44 mmol) Kaliumcarbonat und rührte eine Stunde bei dieser Temperatur.
Dann gab man tropfenweise 1,57 g (7,67 mmol) 2-(4-Chlorbenzyloxy)-
ethylchlorid hinzu und rührte eine Stunde bei 80°C. Dann gab man weitere
1,0 g (4,9 mmol) 2-(4-Chlorbenzyloxy)-ethylchlorid zu und rührte erneut eine
Stunde. Anschließend wurden 50 ml Wasser zugegeben, dreimal mit je 60 ml
Methyl-tert.-butylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen zweimal
mit je 30 ml Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde flash-chromatographisch
über eine Kieselgel-Säule gereinigt, Heptan/Ethylacetat (3/2).
Ausbeute: 2,13 g (63% der Theorie); Schmelzpunkt 179°C; C₃₄H₂₉ClN₄O₃ (MG = 577,1 g/mol); Massenspektrum: 585 (5%, ³⁷Cl, M+Li), 583,2 (8%, ³⁵Cl, M+Li); 243,1 (100%).
Ausbeute: 2,13 g (63% der Theorie); Schmelzpunkt 179°C; C₃₄H₂₉ClN₄O₃ (MG = 577,1 g/mol); Massenspektrum: 585 (5%, ³⁷Cl, M+Li), 583,2 (8%, ³⁵Cl, M+Li); 243,1 (100%).
Zu einer Suspension von 1,3 g (2,26 mmol) 1,3,7-trisubstituiertes Xanthin aus
Stufe a) in 14 ml Ethanol gab man eine Mischung von 1,4 ml Ethanol und
2,8 ml 1 N Salzsäure. Es wurde eine Stunde unter Rückfluß gekocht, unter
vermindertem Druck eingeengt und flash-chromatographisch über eine
Kieselgel-Säule gereinigt, Dichlormethan/Methanol (19/0,5).
Ausbeute: 0,72 g (95% der Theorie); Schmelzpunkt: 152°C
C₁₅H₁₅ClN₄O₃ (MG = 334,7 g/mol); Massenspektrum: 336 (1%, ³⁷Cl, M); 334 (2%, ³⁵Cl, M); 194 (100%); 179 (25%); 166 (65%).
Ausbeute: 0,72 g (95% der Theorie); Schmelzpunkt: 152°C
C₁₅H₁₅ClN₄O₃ (MG = 334,7 g/mol); Massenspektrum: 336 (1%, ³⁷Cl, M); 334 (2%, ³⁵Cl, M); 194 (100%); 179 (25%); 166 (65%).
Die ausgeprägte Antischockwirkung der Verbindungen gemäß Formel I wurde in
dem gut etablierten Modell des mit Endotoxin (LPS) induzierten tödlichen
Schocks an C57BL/6-Mäusen anhand der Letalitätssenkung demonstriert.
Zur Durchführung der Versuche verabreichte man jedem Tier eine Mischung von
10 ng LPS aus Salmonella abortus equi und 7,5 mg Galaktosamin in 0,2 ml
Phosphat-gepufferter, physiologischer Kochsalzlösung durch intravenöse
Injektion, die in der Regel innerhalb von 6 bis 9 Stunden zum Tode führte.
Die Prüfpräparate wurden eine Stunde vor der LPS-Provokation in einer Dosis
von 100 mg/kg intraperitoneal appliziert. Die Tiere der Kontrollgruppe (n = 10)
erhielten statt dessen reine 0,9%-ige Kochsalzlösung als Plazebo. Zur
Beurteilung der Präparatwirkung wurde in dem behandelten Kollektiv (n = 10)
die Anzahl der überlebenden Tiere 48 Stunden nach LPS-Gabe bestimmt und
daraus unter Bezug auf die Mortalität in der Kontrollgruppe die prozentuale
Hemmung der Letalität ermittelt. Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle 3
wiedergegeben.
Im Rahmen eines breiteren pharmakologischen Screenings ließ sich außerdem
zeigen, daß die Verbindungen der Formel I zusätzlich den ischämisch bedingten
Zelluntergang im Zentralnervensystem nachhaltig zu hemmen vermögen. Sie
eignen sich daher auch zur Behandlung und Prophylaxe von zerebrovaskulären
Erkrankungen, wie Schlaganfall; transitorischen ischämischen Attacken (TIA);
Multiinfarktdemenz; Demenz des gemischten Typs mit vaskulärer und
degenerativer (Alzheimer) Komponente; Rückenmarkschädigungen; Hirntrauma
infolge von Kopfverletzungen; und neuronalen Schäden nach Herzstillstand,
(neonataler) Asphyxie und Reanimation sowie gefäßchirurgischen Eingriffen
(z. B. Bypass-Operationen) im Bereich der das Gehirn versorgenden
Hauptarterien.
Die neuronale Schutzwirkung der Theophylinderivate gemäß Formel I konnte
unter anderem im Modell der transienten globalen Ischämie am Gerbil
überzeugend nachgewiesen werden. Auch dieser Befund ist insofern
überraschend, als Theophylin selbst unter vergleichbaren Versuchsbedingungen
den ischämischen Nervenzellschaden weder bei Gerbil (J. Cereb. Blood Flow
Metab. 1987, 7/1: 74-81) noch Ratte (J. Cereb. Blood Flow Metab. 1994,
14/1: 166-173) hemmt, sondern ihn vielmehr noch verstärkt.
Zur Versuchsdurchführung, die nach den Richtlinien des Deutschen
Tierschutzgesetzes erfolgte, wurden 30 männliche Mongolische Gerbils mit
einem Körpergewicht zwischen 60 und 70 g randomisiert auf zwei Kollektive
mit jeweils 15 Tieren verteilt. Den Tieren des ersten Kollektives verabreichte
man 30 Minuten nach der Ischämieperiode die jeweilige Testsubstanz durch
intraperitoneale Injektion, während die Tiere des zweiten Kollektives, das als
unbehandelte Kontrollgruppe diente, lediglich das gleiche Volumen des
betreffenden Vehikels erhielten. Zur Erzeugung der temporären
Vorderhirnischämie wurden die Tiere unter Halothan-Narkose auf einem
beheizten Operationstisch in Rückenlage fixiert, beide Arteria carotides
communes vorsichtig freigelegt und mittels Mikroaneurysma-Clips für drei
Minuten verschlossen. 7 Tage nach der 3-minütigen Ischämieperiode wurden
die Tiere in Halothan-Narkose dekapitiert, die Gehirne rasch und schonend
entnommen, zunächst in Carnoy′scher Lösung (Ethanol/Chloroform/Essigsäure
= 6/3/1) immersionsfixiert und dann in Paraffin eingebettet, anschließend 4 bis
6 µm dicke Coronarschnitte durch den Hippokainpus etwa in Höhe des Bregma
hergestellt und diese mit Hämatoxylin und Eosin gefärbt. Danach bestimmte
man im Rahmen eines Blindversuches lichtmikroskopisch das Ausmaß der
eosinophilen Nekrosen der Pyramidenzellen in der CA1-Region des Hippokampus
anhand eines semiquantitativen histopathologischen Scores (0 = keine; 1 =
leichte; 2 = mittelschwere; 3 = schwere und 4 = komplette Nekrosen). Als
Bewertungsgröße für die neuroprotektive Wirkung diente die prozentuale
Änderung des mittleren histopathologischen Scores der Präparatgruppe
gegenüber dem der unbehandelten Kontrollgruppe. Die Versuchsergebnisse sind
in Tabelle 4 zusammengestellt.
Claims (18)
1. Verwendung von mindestens einer Verbindung der Formel I,
einschließlich ihrer gegebenenfalls stereoisomeren Formen und
physiologisch verträglichen Salze, für die Herstellung eines Arzneimittels
für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Schockerkrankungen, wobei
R¹ für
R¹ für
- a) geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₅)-Alkyl,
- b) (C₁-C₂)-Alkoxy-(C₁-C₃)-alkyl oder
- c) Phenyl oder Phenyl-(C₁-C₂)-alkyl steht, worin die Phenylreste unsubstituiert oder jeweils mit einem oder zwei Halogenatomen substituiert sind,
A für eine unverzweigte oder verzweigte
(C₁-C₄)-Alkylenbrücke steht und
R² für
R² für
- a) geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₅)-Alkyl,
- b) (C₃-C₆)-Cycloalkyl,
- c) (C₄-C₈)-Cycloalkyl-alkyl,
- d) Phenyl oder
- e) Phenyl-(C₁-C₂)-alkyl steht.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 einsetzt,
wobei
R¹ für
wobei
R¹ für
- a) geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₄)-Alkyl,
- b) Methoxymethyl,
- c) Methoxyethyl,
- d) Phenyl,
- e) 4-Chlorphenyl,
- f) Benzyl oder
- g) 4-Chlorbenzyl steht,
A für eine unverzweigte (C₁-C₃)-Alkylenbrücke steht und
R² für
R² für
- a) geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₄)-Alkyl,
- b) Cyclopropyl,
- c) Cyclopropylmethyl,
- d) Phenyl oder
- e) Benzyl steht.
3. Verwendung gemäß der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man mindestens eine Verbindung der Formel I einsetzt, wobei
R¹ geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₄)-Alkyl,
A eine unverzweigte (C₁-C₃)-Alkylenbrücke und
R² geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₄)-Alkyl, Cyclopropyl oder Cyclopropylmethyl bedeuten.
R¹ geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₄)-Alkyl,
A eine unverzweigte (C₁-C₃)-Alkylenbrücke und
R² geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₄)-Alkyl, Cyclopropyl oder Cyclopropylmethyl bedeuten.
4. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 für die
Behandlung und/oder Prophylaxe von Systemic Inflammatory Response
Syndrome, Sepsis, Sepsis-Syndrom, septischem Schock,
Multiorganversagen, Acute Respiratory Distress Syndrome,
hämorrhagischem oder traumatischem Schock, Verbrennungs- oder
Dehydratations-Schock oder schockähnlichen Komplikationen beim
Reperfusionssyndrom oder extrakorporalen Kreislauf.
5. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur
Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen für parenterale, orale,
rektale, transdermale oder inhalative Verabreichung.
6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die
hergestellte pharmazeutische Zubereitung zusätzlich eine effektive Menge
mindestens eines Wirkstoffes, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus Antikörpern gegen Entero- oder Endotoxine (LPS), dem monozytären
LPS-Rezeptor CD14, dem LPS-bindenden Protein LBP; Modulatoren des
Zytokin-Netzwerkes; Hemmstoffen des Arachidonsäure-Stoffwechsels
oder der Koagulations- und Komplementkaskade; Antikoagulantien und
Thrombozyten-Aggregationsheinmern; Hemmern der Freisetzung
und/oder der biologischen Wirkung von lytischen Enzymen; Sauerstoff
radikalfängern; Schwermetall-Chelatoren; Inhibitoren der interzellulären
Adhäsion und Antibiotika, enthält.
7. Verbindung der Formel I, deren gegebenenfalls stereoisomeren Formen
und physiologisch verträglichen Salze, wobei
R¹ für
R¹ für
- a) geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₅)-Alkyl,
- b) (C₁-C₂)-Alkoxy-(C₁-C₃)-alkyl oder
- c) Phenyl oder Phenyl-(C₁-C₂)-alkyl steht, worin die Phenylreste unsubstituiert oder jeweils mit einem oder zwei Halogenatomen substituiert sind,
A für eine unverzweigte oder verzweigte
(C₁-C₄)-Alkylenbrücke steht und
R² für
R² für
- a) geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₅)-Alkyl,
- b) (C₃-C₆)-Cycloalkyl,
- c) (C₄-C₈)-Cycloalkyl-alkyl,
- d) Phenyl oder
- e) Phenyl-(C₁-C₂)-alkyl steht,
wobei die Verbindungen der Formel I, worin a) R² für n-Propyl, R¹ für
Methyl oder Ethyl und A für eine Ethylenbrücke oder b) R² für n-Propyl,
R¹ für Methyl und A für eine n-Propylenbrücke stehen ausgenommen
sind.
8. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 7, wobei
R¹ für
R¹ für
- a) geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₄)-Alkyl,
- b) Methoxymethyl,
- c) Methoxyethyl,
- d) Phenyl,
- e) 4-Chlorphenyl,
- f) Benzyl oder
- g) 4-Chlorbenzyl steht,
A für eine unverzweigte (C₁-C₃)-Alkylenbrücke steht und
R² für
R² für
- a) geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₄)-Alkyl,
- b) Cyclopropyl,
- c) Cyclopropylmethyl,
- d) Phenyl oder
- e) Benzyl steht.
9. Verbindung der Formel I gemäß der Ansprüche 7 oder 8, wobei
R¹ geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₄)-Alkyl,
A eine unverzweigte (C₁-C₃)-Alkylenbrücke und
R² geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₄)-Alkyl, Cyclopropyl oder Cyclopropylmethyl bedeuten.
R¹ geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₄)-Alkyl,
A eine unverzweigte (C₁-C₃)-Alkylenbrücke und
R² geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₄)-Alkyl, Cyclopropyl oder Cyclopropylmethyl bedeuten.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I gemäß den
Ansprüchen 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) ein 3-substituiertes Xanthin der Formel II, worin R² wie in Formel I definiert ist, ohne Kondensationsmittel oder in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder in Form seiner Salze mit einem Reagens der Formel III,Ra-X (III)worin Ra eine leicht eliminierbare Abgangsgruppe in Form der reduktiv oder auch hydrolytisch entfernbaren Benzyl-, Benzhydryl- oder Tritylgruppe mit unsubstituierten oder substituierten Phenylringen ist und X Chlor, Brom, Jod oder alternativ eine Sulfonsäureester- oder Phosphorsäureester-Gruppierung bedeuten, oder
- b) ein 7-substituiertes Xanthin der Formel IV,
worin Ra Benzyl mit unsubstituiertem oder substituiertem Phenylrest
bedeutet, ohne Kondensationsmittel oder in Gegenwart eines basischen
Kondensationsmittels oder in Form seiner Salze mit einem Reagenz der
Formel V,R²-X (V)
worin R² wie in Formel I und X wie in Formel III definiert sind, zu einem 3,7-disubstituierten Xanthin der Formel VI umsetzt, worin R² wie in Formel I und Ra wie in Formel III oder IV definiert sind, anschließend die Verbindung der Formel VI ohne Kondensationsmittel oder in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder in Form seiner Salze mit einem Alkylierungsmittel der Formel VII,R¹-O-A-X (VII)worin R¹ und A wie in Formel I und X wie in Formel III definiert sind, in ein 1,3,7-trisubstituiertes Xanthin der Formel VIII umwandelt, worin R¹, A und R² wie in Formel I und Ra wie in Formel III oder IV definiert sind,
und abschließend Ra aus dem Zwischenprodukt der Formel VIII unter Bildung der Verbindung der Formel I abspaltet und diese, gegebenenfalls nach Trennung der stereoisomeren Formen, wahlfrei in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
11. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt einer therapeutisch
effektiven Menge von mindestens einer Verbindung der Formel I gemäß
einem oder mehreren der Ansprüche 7 bis 9 oder hergestellt nach
Anspruch 10.
12. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 11, dadurch
gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der Formel I
gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 7 bis 9 mit pharmazeutisch
akzeptablen und physiologisch verträglichen Träger- und Zusatzstoffen,
Verdünnungsmitteln und/oder anderen Wirk- oder Hilfsstoffen in eine
geeignete Darreichungsform bringt.
13. Verbindung der Formel VIII und/oder eine stereoisomere Form der
Verbindung der Formel VIII,
wobei Ra für Benzyl steht und R¹, A und R² wie in Formel I gemäß Anspruch 1 definiert sind.
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