PL186576B1 - Zastosowanie pochodnych teofiliny do wytwarzania środka farmaceutycznego, nowe pochodne ksantyny i sposób ich wytwarzania - Google Patents
Zastosowanie pochodnych teofiliny do wytwarzania środka farmaceutycznego, nowe pochodne ksantyny i sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL186576B1 PL186576B1 PL97320413A PL32041397A PL186576B1 PL 186576 B1 PL186576 B1 PL 186576B1 PL 97320413 A PL97320413 A PL 97320413A PL 32041397 A PL32041397 A PL 32041397A PL 186576 B1 PL186576 B1 PL 186576B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- phenyl
- compound
- branched
- Prior art date
Links
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical class O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 32
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 94
- -1 C4-C8cycloalkylalkyl Chemical group 0.000 claims description 38
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 7
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 claims description 6
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 102000052508 Lipopolysaccharide-binding protein Human genes 0.000 claims description 3
- 108010053632 Lipopolysaccharide-binding protein Proteins 0.000 claims description 3
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 claims description 3
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000004087 circulation Effects 0.000 claims description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 2
- 101710146739 Enterotoxin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 claims description 2
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 claims description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 claims description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000147 enterotoxin Substances 0.000 claims description 2
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 claims description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 claims 1
- 101710146873 Receptor-binding protein Proteins 0.000 claims 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims 1
- 206010053879 Sepsis syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 claims 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 86
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 42
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 38
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 35
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 35
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 32
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 32
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 32
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 16
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- NGGPQVDOOZWSIG-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)NC(=O)N(C)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 NGGPQVDOOZWSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000000703 anti-shock Effects 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 5
- VHUQXPJHMISKGS-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)propane Chemical compound CCCOCCl VHUQXPJHMISKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C2=C1N=CN2 GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229950000579 enprofylline Drugs 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- HIQKYNKZRMZHLM-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-cyclopropylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C3CC3)C(=O)NC(=O)C=2N1CC1=CC=CC=C1 HIQKYNKZRMZHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AECJIAHNTLPXQM-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-ethylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)NC(=O)N(CC)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 AECJIAHNTLPXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- SIQPXVQCUCHWDI-UHFFFAOYSA-N enprofylline Chemical compound O=C1NC(=O)N(CCC)C2=C1NC=N2 SIQPXVQCUCHWDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 3
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 2
- QNPMBZPVKOPBKU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxymethyl)-3-methyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(COCCOC)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 QNPMBZPVKOPBKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVLKYXGEUNOSOJ-UHFFFAOYSA-N 1-(butan-2-yloxymethyl)-3-ethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(COC(C)CC)C(=O)N(CC)C2=C1NC=N2 SVLKYXGEUNOSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRRBNCDKPVHUNU-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-2-methylpropane Chemical compound CC(C)COCCl RRRBNCDKPVHUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEFNOUUWYACOKP-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)butane Chemical compound CCCCOCCl NEFNOUUWYACOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWLVFGGWOSDKTJ-UHFFFAOYSA-N 1-(ethoxymethyl)-3-propyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(COCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC=N2 JWLVFGGWOSDKTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTIGGAHUZJWQMD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methoxyethane Chemical compound COCCCl XTIGGAHUZJWQMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUAWIKOZQHFAOH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(2-chloroethoxymethyl)benzene Chemical compound ClCCOCC1=CC=C(Cl)C=C1 YUAWIKOZQHFAOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJCYCGPYIOMDFR-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethyl)-1-(propoxymethyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=CNC=2C(=O)N(COCCC)C(=O)N1CC1CC1 VJCYCGPYIOMDFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDGWUWICRHNINB-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1-(propoxymethyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(COCCC)C(=O)N(CC)C2=C1NC=N2 UDGWUWICRHNINB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLUQOJMUFLSELV-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCOCCOC)C(=O)N(CC)C2=C1NC=N2 XLUQOJMUFLSELV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWLMTHAZFLPNBR-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(2-phenoxyethyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C=2N=CNC=2C(=O)N1CCOC1=CC=CC=C1 HWLMTHAZFLPNBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSIRCACNZJJREI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-tritylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)NC(=O)N(C)C=2N=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PSIRCACNZJJREI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEIHLEHVGHLDJH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[2-[(4-aminobenzoyl)amino]ethyl]benzamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)NCCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 KEIHLEHVGHLDJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPGCOAABDKNNMU-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-butylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)NC(=O)N(CCCC)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 PPGCOAABDKNNMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSVPAIWNYDOVPR-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-propylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)NC(=O)N(CCC)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 DSVPAIWNYDOVPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699684 Meriones unguiculatus Species 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N chloromethoxyethane Chemical compound CCOCCl FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUXJXNSHCKHFIL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCBr HUXJXNSHCKHFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHDSGQOSIWVMJW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethoxy)propane Chemical compound CCCOCCCl BHDSGQOSIWVMJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUDDFXNPYDXVTJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-propoxyethyl)-3-propyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC=N2 NUDDFXNPYDXVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- JTDFJKJAGBKWPJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(4-chlorophenyl)methoxy]ethyl]-3-methyl-7-tritylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C=2N=CN(C(C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C=2C(=O)N1CCOCC1=CC=C(Cl)C=C1 JTDFJKJAGBKWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEDAGHKUZOMBDC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(4-chlorophenyl)methoxy]ethyl]-3-methyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C=2N=CNC=2C(=O)N1CCOCC1=CC=C(Cl)C=C1 LEDAGHKUZOMBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxybenzene Chemical compound BrCCOC1=CC=CC=C1 JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXCGBUALXMQXAT-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpropyl)-1-(propoxymethyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(COCCC)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1NC=N2 JXCGBUALXMQXAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRYAOZZZRJCIHJ-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-1-(3-methoxypropyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCOC)C(=O)N(CCCC)C2=C1NC=N2 PRYAOZZZRJCIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDIDOICNEQWODO-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1NC(=O)N(CCCC)C2=C1NC=N2 RDIDOICNEQWODO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWCCDLXHEMFCDH-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-1-(2-methoxyethyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=CNC=2C(=O)N(CCOC)C(=O)N1C1CC1 MWCCDLXHEMFCDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFCELOARWLFPC-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C=2NC=NC=2N1C1CC1 NHFCELOARWLFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTUCSVCIIQRSNG-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1NC(=O)N(CC)C2=C1NC=N2 OTUCSVCIIQRSNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKHHBGLICIUJRQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(phenylmethoxymethyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C=2N=CNC=2C(=O)N1COCC1=CC=CC=C1 DKHHBGLICIUJRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVGWAIDSOITQMN-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1-(propoxymethyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=CNC=2C(=O)N(COCCC)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 AVGWAIDSOITQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKFYBUWKSXSTD-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C=2NC=NC=2N1C1=CC=CC=C1 OAKFYBUWKSXSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNJHZTXHCCIHJK-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-1-(2-methoxyethoxymethyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(COCCOC)C(=O)N(C)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 BNJHZTXHCCIHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKFFZUVXWBPVKW-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-1-(2-propoxyethyl)-3-propylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(CCOCCC)C(=O)N(CCC)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 IKFFZUVXWBPVKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYAFXEGEALXEKJ-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-1-(butoxymethyl)-3-propan-2-ylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(COCCCC)C(=O)N(C(C)C)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 ZYAFXEGEALXEKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIXNXTZOMHNGCE-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-1-(ethoxymethyl)-3-propylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(COCC)C(=O)N(CCC)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 WIXNXTZOMHNGCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQUYZJWVLAULDM-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-1-(methoxymethyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(COC)C(=O)N(C)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 SQUYZJWVLAULDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNCFIDDVYJHOKE-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-(2-methylpropyl)-1-(propoxymethyl)purine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(COCCC)C(=O)N(CC(C)C)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 JNCFIDDVYJHOKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHGLRIKBNXIWOV-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-butyl-1-(3-methoxypropyl)purine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(CCCOC)C(=O)N(CCCC)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 QHGLRIKBNXIWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBVAMEQNNIJXEI-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-cyclopropyl-1-(2-methoxyethyl)purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=CN(CC=3C=CC=CC=3)C=2C(=O)N(CCOC)C(=O)N1C1CC1 YBVAMEQNNIJXEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFLJBRSXCWPKIZ-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-ethyl-1-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]purine-2,6-dione Chemical class C1=2C(=O)N(CCOCCOC)C(=O)N(CC)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 VFLJBRSXCWPKIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWEQUTCCNJYLBM-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-methyl-1-(2-phenoxyethyl)purine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(CCOC=3C=CC=CC=3)C(=O)N(C)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 IWEQUTCCNJYLBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWDPPTFUSYRLQJ-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-phenyl-1-(propoxymethyl)purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=CN(CC=3C=CC=CC=3)C=2C(=O)N(COCCC)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 ZWDPPTFUSYRLQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRTKPMXFNFDKNF-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-phenylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(=O)C=2N1CC1=CC=CC=C1 FRTKPMXFNFDKNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZDLCJURIJTECE-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-propan-2-ylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)NC(=O)N(C(C)C)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 DZDLCJURIJTECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDUTVTQACWYOMX-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)NC(=O)NC=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 XDUTVTQACWYOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 206010070545 Bacterial translocation Diseases 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001076407 Homo sapiens Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101150026135 Ncln gene Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038664 Respiratory alkalosis Diseases 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607662 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Abortusequi Species 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 239000003705 antithrombocytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000007375 bacterial translocation Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- BNQRPLGZFADFGA-UHFFFAOYSA-N benzyl(triphenyl)phosphanium Chemical class C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 BNQRPLGZFADFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UYRCOTSOPWOSJK-JXTBTVDRSA-N bradykinin antagonist Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1[C@@H](NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(C[C@H](O)C1)C(=O)C1N(CCC1)C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=N)NC(=N)CCCCCCC(=N)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](O)C1)C(=O)NCC(=O)NC(C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)NC(CO)C(=O)N[C@H](C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)NC(CCCNC(=N)N)C(O)=O UYRCOTSOPWOSJK-JXTBTVDRSA-N 0.000 description 1
- 239000003152 bradykinin antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 206010007625 cardiogenic shock Diseases 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N cetyltrimethylammonium ion Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N chloromethoxymethylbenzene Chemical compound ClCOCC1=CC=CC=C1 LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- JKUYFMHGTOPVMR-WQVVEKGHSA-N deltibant Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS[C@H]1C(N(CCCCCCN2C([C@@H](SC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)NC(=O)CNC(=O)[C@H]3N(C[C@H](O)C3)C(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](CC=3C=CC=CC=3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CC2=O)=O)C(=O)C1)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(C[C@H](O)C1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 JKUYFMHGTOPVMR-WQVVEKGHSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 208000000122 hyperventilation Diseases 0.000 description 1
- 230000000870 hyperventilation Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005550 inflammation mediator Substances 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- UFBZRCZCQXFLFX-UHFFFAOYSA-N methoxymethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 UFBZRCZCQXFLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- ALCSAJMCUCMDLJ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[(4-nitrophenyl)diazenyl]aniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)N=NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ALCSAJMCUCMDLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- DJFBJKSMACBYBD-UHFFFAOYSA-N phosphane;hydrate Chemical class O.P DJFBJKSMACBYBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002763 pyramidal cell Anatomy 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000246 remedial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Virology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie pochodnych teofiliny o ogólnym wzorze 1, w którym R 1 oznacza prosty lub rozgaleziony C1-C5 -alkil, C 1-C2- alkoksy-C1 -C3-alkil, fenyl lub fenylo-C1-C2 - alkil, przy czym fenyl lub fenylo-C1-C2- alkil jest ewentualnie podstawiony w pier- scieniu jednym lub dwoma atomami chlo- rowca, A oznacza nierozgaleziony lub roz- galeziony mostek C 1 -C 4 - alkilenowy, a R2 oznacza prosty lub rozgaleziony C 1-C5- alkil, C3-C6-cykloalkil, C4 -C8 -cykloalldlo- alkil, fenyl lub fenylo-C1 -C2 -alkil, a takze i c h s t e r e o i z o m e r ó w i i c h f i z j o l o g i c z n i e zgodnych soli do wytwarzania srodków farmaceutycznych do stosowania w lecze- niu i profilaktyce wstrzasu. Wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są zastosowanie pochodnych teofiliny do wytwarzania środka farmaceutycznego, nowe pochodne ksantyny i sposób ich wytwarzania.
Wstrząs to stan ostrego niedokrwienia ważnych dla życia tkanek i narządów, zawsze zagrażający życiu (Med. Mo. Pharm. 1989, 12/9: 79 - 8). .
Przyczyny wstrząsu mogą być rozmaite. I tak wstrząs sercopochodny jest wywoływany niewydolnością serca wskutek zawału mięśnia sercowego, poważnych zaburzeń rytmu serca, niewydolności mięśnia sercowego lub innych chorób serca, wstrząs oligowolemiczny (pokrwotoczny, urazowy, oparzeniowy, odwodnieniowy) jest wywoływany uuatą piynow luo icn przetaczaniem, wstrząs septyczny jest wywoływany układowym nagromadzaniem się drobnoustrojów (bakterii Gram-ujemnych i Gram-dodatnich, grzybów, wirusów, pierwotniaków itp.) lub ich toksyn, a wstrząs anafilaktyczny jest wywoływany reakcjami antygen-przeciwciało. Pomimo tej różnorodności przyczyn, patogeneza i kliniczny obraz różnych form wstrząsu okazały się dość jednolite (Pschyrembel, Klinisches Worterbuch, Walter de Gruyter-Verlag, wydanie 55, 1986, strona 1513). Kluczową rolę odgrywają zawsze zaburzenia funkcjonowania komórek uwarunkowane niewystarczającym zaopatrzeniem tkanek w tlen i substraty (nie4
186 576 dokrwienie) i wadliwym wydalaniem toksycznych produktów przemiany materii (Medwelt 1989, 40: 519 - 522). Wstrząs jest zjawiskiem dynamicznym, na którego przebieg decydujący wpływ ma okres trwania niedokrwienia.
W pierwszej kompensacyjnej fazie wstrząsu organizm reaguje sterowaną przez neurony i hormony centralizacją działania układu krążenia dla ochrony narządów umiejscowionych w centrum ciała (serca, mózgu, płuc, wątroby, nerek). Na obraz kliniczny składa się częstoskurcz, jeszcze normalne lub tylko nieznacznie obniżone ciśnienie krwi, hiperwentylacja z alkalozą oddechową i z reguły blada, zimna i wilgotna skóra. Przy wstrząsie septycznym występuje także gorączka, niekiedy połączona z dreszczami. Po wyczerpaniu się mechanizmu kompensacji, coraz większego uszczerbku doznaje także kapilarna perfuzja narządów centralnych. Prowadzi to do drugiej, nieskompensowanej fazy wstrząsu, charakteryzującej się postępującym zamieraniem komórek i ustawaniem pełnienia przez nie swoich funkcji. Wstrząs staje się zjawiskiem nieodwracalnym. Drastyczne podwyższenie przepuszczalności naczyń krwionośnych w obszarze mikrocyrkulacji prowadzi, poprzez utratę płynów, do podwyższenia poziomu hematokrytu, obrzęku śródmiąższowego i do uwolnienia mediatorów, które między innymi wywołują rozsiane krzepnięcie wewnątrzkomórkowe w postaci koagulopatii ze zużycia ze skrzeplinami włóknikowymi w naczyniach włosowatych. Stałe zmniejszanie pojemności serca i ciśnienia krwi prowadzi do całkowitego załamania się układu obiegu krwi. Zakończeniem kaskady wstrząsowej jest śmierć wskutek niewydolności serca, wątroby, nerek lub płuc (zwanej zespołem ostrego wyczerpania oddechowego lub ARDS od Acute Respiratory Distress Syndrome) lub wskutek niewydolności wielonarządowej (zwanej MOF od Multiorgan Failure), w której przestaje działać kilka narządów równocześnie.
Znana terapia jest ukierunkowana na kliniczne objawy i obejmuje natychmiastowe kroki usuwające zagrożenie życia, takie jak sztuczne oddychanie jako zabieg profilaktyczny przeciw ARDS, podawanie farmaceutyków oddziaływujących na naczynia w celu podtrzymania obiegu krwi, znieczulanie i uspokojanie, usuwanie zaburzeń w gospodarce kwasowozasadowej, podawanie heparyny w celu uniknięcia koagulopatii ze zużycia i podawanie kortykosteroidów w celu zmniejszenia przepuszczalności błon komórkowych. W zależności od przyczyn wstrząsu zalecane są dalsze środki terapeutyczne, np. operacja i zatamowanie krwi przy wstrząsie krwotocznym, wyeliminowanie przyczyn infekcji i leczenie antybiotykami przy wstrząsie septycznym oraz ewentualnie zastosowanie środków pobudzających pracę serca i zabieg na tętnicach z użyciem zgłębników z balonem w przypadku wstrząsu sercowopochodnego. Mimo tych wszystkich terapeutycznych środków zaradczych wyniki leczenia pozostają jednak bardzo niezadowalające. Śmiertelność np. przy wstrząsie sercowopochodnym w wyniku zawału serca wynosi 90%, a przy wstrząsie septycznym, który na całym świecie jest najczęstszą przyczyną śmierci na oddziałach intensywnej terapii, wynosi ponad 50%.
Zrozumiałe jest więc pilne zapotrzebowanie na opracowanie koncepcji terapeutycznych ukierunkowanych bardziej przyczynowo, zezwalających na możliwe wczesne przerwanie kaskady wstrząsu i przez to na wyraźne polepszenie szans na przeżycie. Obiecujące perspektywy oferują badania złożonych procesów patofizjologicznych leżących u podstaw przebiegu wstrząsu. Według obecnej wiedzy nie tylko przy septycznych, lecz także przy aseptycznych formach wstrząsu (N. Engl. J. Med. 1993, 328/20: 1471 - 1477) każdy bodziec patologiczny uaktywnia wiele układów mediatorowych i komórek odpowiedzialnych za stany zapalne, wywołujących zapalenie śródbłonka z rozprzestrzeniającymi się procesami zapalnymi, co określa się mianem zespołu układowej reakcji zapalnej (SIRS od Systemie Inflammatory Response Syndrome, J. Amer. Med. Ass. 1992, 268: 3452). W zespole tym występuje uogólnione patologiczne współoddziaływanie pomiędzy zaktywowanymi granulocytami i komórkami śródbłonka z udziałem komplementarnych cząsteczek adhezyjnych, prowadzące, przy postępującym uszkodzeniu naczyń, do zaburzeń mikrocyrkulacji i do uszkodzenia narządów i pogorszenia ich funkcjonowania, co kończy się niewydolnością wielonarządową. Po rozpoczęciu się procesów zapalnych w ścianach naczyń krwionośnych następujji, wskutek oddziaływań granulocyty-śródbłonek, septyczne i aseptyczne patologiczne zjawiska właściwe dla przebiegu wstrząsu. Poza tym istnieją przekonywujące dowody na to, że w przebiegu aseptycznych postaci wstrząsu uszkodzenia barier w płucach, a zwłaszcza w układzie żołądkowo-jelitowym,
186 576 wywołane czynnikami niebakteryjnymi, często prowadzą, wskutek tak zwanej translokacji bakterii, do inwazji bakterii lub ich toksycznych produktów w krwioobiegu, co oznacza, że aseptyczne i septyczne procesy mogą się na siebie nakładać (Medwelt 1989, 40: 525 -532).
Nowe próby terapii przyczynowej są ukierunkowane na specyficzne wkraczenie w podtrzymywany przez mediatory zapalenia proces chorobowy, w celu możliwie jak najwcześniejszego przerwania patologicznego łańcucha sygnałów, a przez to zapobieżenia uszkodzeniu narządów.
Klinicznym badaniom naukowym poddano mysie i ludzkie monoklonalne przeciwciała przeciw endotoksynie (LPS = lipopolisacharydowi) ze ścian komórkowych bakterii Gramujemnych, humanizowane rekombinanty oraz mysie i ludzkie przeciwciała przeciw cytokinie TNF (czynnik martwicy nowotworu), wytworzone techniką inżynierii genetycznej rozpuszczalne receptory TNF i inne białka wiążące TNF, przy czym w badaniach prowadzono rekombinację występującego w organizmie antagonisty receptorów interleukiny 1, Antrilu (IL-1-RA) oraz antagonisty bradykininy, Bradycoru. Badania te nie okazały się, jak na razie, przełomowe dla opracowania skutecznej terapii (Scrip Magazine, December 1994: 50 - 52). Dlatego intensywne poszukiwania skutecznego sposobu blokowania nadzwyczaj skomplikowanych zjawisk chorobowych są prowadzone w dalszym ciągu, przy czym wzrasta przekonanie, że wyłączenie jednego specyficznego mediatora szeroko rozgałęzionej kaskady sygnałów ma tylko niewielkie widoki na sukces i że postępu w terapii można oczekiwać najprędzej poprzez uzyskanie możliwości wielofunkcyjnej ingerencji, czy to przez połączenie różnych selektywnie działających farmaceutyków, czy też, korzystnie, przez zastosowanie jednego farmaceutyku o możliwie szerokim spektrum działania farmakologicznego.
Dla badania preparatów o działaniu przeciwwstrząsowym opracowano różne modele badań na zwierzętach. Szczególnie praktycznym, dobrze standaryzowanym i przekonującym modelem (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1979, 76/11: 5939 - 5943) jest wywoływany endotoksyną (LPS) wstrząs u myszy C57BL/6. Model ten realistycznie naśladuje sytuację kliniczną, gdyż przy równoczesnym podaniu galaktozaminy (GaIN) wrażliwość zwierząt na LPS zwiększa się tak znacznie, że dla wywołania śmiertelnego wstrząsu wystarczają stosunkowo niskie dawki, śmiertelne dla ludzi (Dn&P 1993, 6/9: 641 - 646; Biospektrum 1995, 1/5: 46 - 52). W modelu tym teofilina (1,3-dimetyloksantyna), w dawkach aż do granic tolerancji, nie wykazała godnego wzmianki działania ochronnego.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że przez wprowadzenie podstawnika z co najmniej jednym ugrupowaniem eterowym w reszcie metylowej w pozycji 1 cząsteczki teofiliny otrzymuje się bardzo silnie działający związek, przy czym tolerancja nań jest znacznie podwyższona. Znane są trzy związki o takiej strukturze, a mianowicie 3-n-propyloksantyna z grupą 2-metoksyetylową, 2-etoksyetylową lub 3-metoksypropylową w pozycji 1 (J. Med.. Chem. 1993, 36/10: 1380 - 1386). Ze względu na właściwość rozszerzania oskrzeli, związki te powinny znaleźć zastosowanie w leczeniu dolegliwości astmatycznych, ale nie istniały dotąd jakiekolwiek wzmianki o możliwości zastosowania ich jako środków przeciwwstrząsowych.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnych teofiliny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza prosty lub rozgałęziony Cj-Cs-alkil, C1-C2-alkoksy-C-1-C3-alkil, fenyl lub fenylo-C1-C?-alkil, przy czym fenyl lub fenylo-C1-C2-alkil jest ewentualnie podstawiony w pierścieniu jednym lub dwoma atomami chlorowca, A oznacza nierozgałęziony lub rozgałęziony mostek CpCą-alkilenowy, a R“ oznacza prosty lub rozgałęziony CrC5-alkil, C3-C6cykloalkil, Cą-Cs-cykloalkiłoalkil, fenyl lub fenylo-CrC2-alkil, a także ich stereoizomerów i ich fizjologicznie zgodnych soli do wytwarzania środków farmaceutycznych do stosowania
W 1WZ/U111U 1 pl urncuu y w wottLcpu, ζννιαοζυζα jiiaj, ρυοννζ,ιιιν j,
ZjVOpVlU ρυουνζιιιVU W wstrząsu septycznego, niewydolności wielonarządowej, ARDS, wstrząsu krwotocznego, wstrząsu pourazowego, wstrząsu oparzeniowego i wstrząsu odwodnieniowego oraz wstrząsopodobnych powikłań występujących w zespole reperfuzyjnym i przy stosowaniu krążenia pozaustrojowego.
Korzystnie stosuje się związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza prosty lub rozgałęziony C1-C4-alkil, metoksymetyl, metoksyetyl, fenyl, 4-chlorofenyl, benzyl lub 4-chlorobenzyl,
186 576
A oznacza nierozgałęziony lub rozgałęziony mostek Ci-C3-alkilenowy, a R2 oznacza prosty lub rozgałęziony C1 -C4-alkil, cyklopropyl, cyklopropylometyl, fenyl lub benzyl.
Korzystne jest także zastosowanie związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza prosty lub rozgałęziony Ci-C4-alkil, A oznacza nierozgałęziony mostek C1-C3-alkilenowy, a R oznacza prosty lub rozgałęziony Ci-CMalkil, cyklopropyl lub cyklopropylometyl.
Określenie „C^Cg-cykloalkiloalkii” oznacza grupę alkilową podstawioną C3-C6cykloalkilem, przy czym suma wszystkich atomów C w tym ugrupowaniu jest mniejsza lub równa 8. Przykładami są cyklopropylometyl do -pentylu, cyklobutylometyl- do -butylu, cyklopentylometyl do -propylu oraz cykloheksylometyl i -etyl. „Atom chlorowca” to atom jodu, bromu, fluoru lub, korzystnie, chloru. '
Przedmiotem wynalazku są także nowe pochodne ksantyny o wzorze 1, w którym Ri oznacza prosty lub rozgałęziony Ci-Cs-alkil, Ci-C2-alkoksy-Ci-C3-alkil, fenyl lub fenylo-CiC-alkil, przy czym fenyl lub fenylo-Ci-C-alkil jest ewentualnie podstawiony w pierścieniu jednym lub dwoma atomami chlorowca, A oznacza nierozgałęziony lub rozgałęziony mostek Ci-C4-alkilenowy, a R oznacza prosty lub rozgałęziony Ci-Cs-alkil, C3-C6-cykloalkil, C4-C8cykloalkiloalkil, fenyl lub fenylo-Ci -C-alkil, z wyjątkiem związków o wzorze i, w którym R2 oznacza n-propyl, R1 oznacza metyl lub etyl, a A oznacza mostek etylenowy lub w którym R oznacza n-propyl, Ri oznacza metyl, a A oznacza mostek propylenowy.
Korzystnymi nowymi związkami o wzorze i są związki, w których Ri oznacza prosty lub rozgałęziony Ci-C4-alkil, metoksymetyl, metoksyetyl, fenyl, 4-chlorofenyl, benzyl lub 4-chlorobenzyl, A oznacza nierozgałęziony lub rozgałęziony mostek Ci-C3-alkilenowy, a R oznacza prosty lub rozgałęziony Ci-C4-alkil, cyklopropyl, cyklopropylometyl, fenyl lub benzyl, z wyjątkiem związków o wzorze i, w którym R oznacza n-propyl, Ri oznacza metyl lub etyl, a A oznacza mostek etylenowy lub w którym R oznacza n-propyl, Ri oznacza metyl, a A oznacza mostek propylenowy.
Korzystnymi nowymi związkami o wzorze i są także związki, w których Ri oznacza prosty lub rozgałęziony Ci-C4-alkil, A oznacza nierozgałęziony mostek Ci-Cj-alkilenowy, a r oznacza prosty lub rozgałęziony Ci-C4-alkil, cyklopropyl lub cyklopropylometyl, z wyjątkiem związków o wzorze i, w którym R oznacza n-propyl, Ri oznacza metyl lub etyl, a A oznacza mostek etylenowy lub w którym R2 oznacza n-propyl, Ri oznacza metyl, a A oznacza mostek propylenowy.
Związki o wzorze i można deprotonować w pozycji 7, toteż ze środkami zasadowymi tworzą one sole i solwaty. Korzystnie są to farmaceutycznie dopuszczalne sole metali alkalicznych i ziem alkalicznych oraz sole i solwaty z zasadami organicznymi, np. etylenodiaminą, lub z zasadowymi aminokwasami, lizyną, ornityną i argininą. Zatem przedmiotem wynalazku są także fizjologicznie zgodne sole i/lub solwaty i.3-dipod.stawionych ksantyn o wzorze i i ich zastosowanie jako substancji czynnych w środkach przeciwwstrząsowych.
Związki o wzorze i z niesymetrycznie rozgałęzioną grupą alkilową Ri i/lub R i/lub z niesymetrycznie rozgałęzionym mostkiem alkilenowym A mają jeden lub kilka asymetrycznych atomów C, a zatem mogą istnieć w postaci stereoizomerów. Tak więc wynalazek obejmuje nie tylko czyste stereoizomery, lecz także ich mieszaniny i ich zastosowanie jako substancji czynnych w środkach przeciwwstrząsowych.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych związków o wzorze i. Główne zasady realizacji tego sposobu opisano w WO 87/00523.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku a) 3-podstawioną ksantynę o ogólnym wzorze 2, w którym R ma takie znaczenie jak we wzorze i poddaje się, ewentualnie w obecności zasarowcgo środlca kondensująccgą lub w postaci soli, reakcji ze nvTązkieiii o ogólnym wajrzc 3, w którym Ra oznacza łatwo odszcuopiającą się grupę, np. odszczepialną drogą redukcji lub hydrolizy grupę benzylową, benuhydrylową lub tr^fenylometylową, ewentualnie podstawioną w pierścieniu fenylowym lub pierścieniach fenylowych, a X oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru, bromu lub jodu, lub ugrupowanie estru kwasu sulfonowego lub estru kwasu fosforowego, względnie b) 7-podstawioną ksantynę o ogólnym wzorze 4, w którym Ra oznacza benzyl ewentualnie podstawiony w pierścieniu fenylowym, lub jej sól, poddaje się reakcji, ewentualnie w obecności zasadowego środka kondensującego, ze związkiem o ogólnym wzo186 576 •y t rze 5, w którym R ma takie znaczenie jak we wzorze 1, a X ma takie znaczenie jak we wzorze 3, z wytworzeniem 3,7-dipodstawionej ksantyny o ogólnym wzorze 6, w którym R“ ma takie znaczenie jak we wzorze 1, a Ra ma takie znaczenie jak we wzorze 3 lub 4, a następnie związek o wzorze 6, ewentualnie w postaci soli, poddaje się reakcji, ewentualnie w obecności zasadowego środka kondensującego, ze środkiem alkilującym o ogólnym wzorze 7, w którym R1 i A mają takie znaczenie jak we wzorze 1, a X ma takie znaczenie jak we wzorze 3, z wytworzeniem 1,3,7-tripodstawionej ksantyny o ogólnym wzorze 8, w którym R1, A i R2 mają takie znaczenie jak we wzorze 1, a Ra ma takie znaczenie jak we wzorze 3 lub 4, po czym w związku o wzorze 8 usuwa się odszczepiającą się grupę Ra, z wytworzeniem związku o wzorze 1, który, ewentualnie po rozdzieleniu stereoizomerów, ewentualnie przeprowadza się w fizjologicznie zgodną sól.
Stosowane jako substancje wyjściowe monopodstawione ksantyny o wzorach 2 i 4 oraz środki alkilujące o wzorach 3, 5 i 7 są przeważnie znane lub mogą być łatwo otrzymane znanymi sposobami. Przykładowo 7-benzyloksantynę o wzorze 4 można otrzymać z guanozyny przez benzylowanie, hydrolityczne usuwanie grupy cukrowej i przekształcenie szkieletu guanozynowego w szkielet ksantyny (Synth. Commun. 1990, 20: 2459 - 2467).
Przy wprowadzaniu bocznego łańcucha R*-O-A w pozycję 1 szkieletu ksantynowego jako środki alkilujące można stosować dowolne związki o wzorze 7, w których A oznacza grupę metylenową (A = -CH2-), należy jednak wziąć pod uwagę, iż zawarty w ich cząsteczce atom chlorowca, jakkolwiek skutecznie reaktywny, może przy produkcji na skalę przemysłową stwarzać problemy toksykologiczne. Dlatego w tym konkretnym przypadku korzystne jest zastosowanie odpowiednich sulfonianów, które wygodnie otrzymuje się np. w reakcji mieszanych bezwodników alifatycznych kwasów karboksylowych i alifatycznych lub aromatycznych kwasów sulfonowych (J. Org. Chem. 1971, 36: 528 -531) z dipodstawionym acetalem formaldehydu o wzorze 9, w prostej reakcji, zachodzącej prawie do końca (J. Amer. Chem.. Ssoc. 1969, 91: 5663 - 5665). Reakcję tę przedstawiono na schemacie, na którym R3 oznacza grupę alifatyczną, taką jak metyl, etyl lub trifluorometyl albo grupę aromatyczną, taką jak fenyl, 4-tolil lub 4-bromofenyl, korzystnie metyl lub 4-tolil, a R1 ma takie znaczenie jak we wzorze 1.
Reakcje można przeprowadzać w bezwodnych, obojętnych w środowisku reakcji rozpuszczalnikach, w temperaturze od -20°C do 40°C, korzystnie 0 - 20°C. Nie jest konieczne wyodrębnianie związku pośredniego, bardzo reaktywnego, podatnego na hydrolizę i wrażliwego na ciepło sulfonianu. Wskazane jest stosowanie sulfonianów jako środek alkilujący ksantynę o wzorze 6 przy atomie azotu w pozycji 1, przy czym często dodatek zasadowego środka kondensacyjnego jest zbędny.
Reakcja mono- i dipodstawionych pochodnych ksantyny o wzorach 2, 4 lub 6 z odpowiednim środkiem alkilującym o wzorze 3, 5 lub 7 zachodzi zwykle w rozpuszczalniku lub środku dyspergującym obojętnym wobec reagentów biorących udział w reakcji. Jako takie stosuje się przede wszystkim polarne rozpuszczalniki aprotyczne, np. dimetyloformamid, dimetyloacetamid, N-metylopirolidon, tetrametylomocznik, heksametylotriamid kwasu fosforowego lub dimetylosulfotlenek. Zastosowanie mogą znaleźć także formamid, acetonitryl, aceton, butanon lub alkohole, takie jak metanol, glikol etylenowy i jego etery mono- względnie di-Ci-C4-alkilowe, etanol, propanol, izopropanol i różne butanole, węglowodory, takie jak benzen, toluen lub ksylen, chlorowcowane węglowodory, takie jak dichlorometan lub chloroform, pirydyna oraz mieszaniny wymienionych rozpuszczalników lub ich mieszaniny z wodą. Celowe jest przeprowadzanie reakcji alkilowania w obecności zasadowego środka kondensującego. Nadają się do tego celu wodorotlenki, węglany, wodorki i alkoholany metali alkaliczmetali ziem alkalicznych oraz organiczne zasady takie jak trialklloaminy np tnetylo
- · - . . . . . . ± J v X » « < J VZjliV Jl ILU\.1V J LXXV VA XCXXXVXX\J UXlXXXil^y lip , t,A ΚΊJ nych -· amina lub tributyloamina, czwartorzędowe wodorotlenki amoniowe lub fosfoniowe i usieciowane żywice z wbudowanymi, ewentualnie podstawionymi grupami amoniowymi lub fosfoniowymi. Pochodne ksantynowe mogą być stosowane także bezpośrednio, w postaci ich specjalnie wytworzonych soli z metalami alkalicznymi i metalami ziem alkalicznych lub ewentualnie podstawionych soli amoniowych lub fosfoniowych. Ponadto alkilowanie związków ksantynowych zachodzi łatwo, zarówno w przypadku stosowania wyżej wspomnianych nieorganicznych środków kondensujących, jak i w przypadku użycia soli z metalami alkalicznymi
186 576 i metalami ziem alkalicznych, gdy zastosuje się katalizatory przenoszenia fazowego, np. trzeciorzędowe aminy, czwartorzędowe sole amoniowe lub fosfoniowe albo etery koronowe, korzystnie w układzie dwufazowym, w warunkach katalizy przejścia fazowego. Odpowiednimi, najczęściej dostępnymi w handlu katalizatorami przenoszenia fazowego są między innymi sole tetra-Ci-Cj-alkilo- i metylotrioktyloamoniowe- i -fosfoniowe, sole metylo-, mirystylo-, fenylo- i benzylo-tri-Ci-Cj-alkilo- i cetylotrimetyloamoniowe- lub sole Ci-^-alkilo- i benzy lo-trifenylofosfoniowe, przy czym z reguły związki o większym i bardziej symetrycznym kationie są skuteczniejsze.
Reakcję prowadzi się w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia stosowanego środowiska reakcji, korzystnie w 0 - 130°C, ewentualnie przy podwyższonym lub obniżonym ciśnieniu, ale zazwyczaj pod ciśnieniem atmosferycznym, przy czym czas reakcji wynosi od poniżej jednej godziny do kilku godzin.
Usuwanie odszczepiającej się grupy Ra ze związków o wzorze 8, z utworzeniem ksantyn według wynalazku o wzorze 1, prowadzi się w znanych warunkach stosowanych przy usuwaniu grup zabezpieczających w syntezach alkaloidów i peptydów.
Grupy benzylowe, benzhydrylowe lub trifenylometylowe, ewentualnie podstawione w pierścieniu fenylowym, korzystnie odszczepia się drogą redukcji. Obok chemicznej redukcji, zwłaszcza związków bezylowych, sodem w ciekłym amoniaku, trzy wymienione grupy aryloalkilowe korzystnie usuwa się drogą katalitycznej hydrogenolizy w obecności katalizatorów typu metali szlachetnych, przy czym często zastępuje się cząsteczkowy wodór mrówczanem amonu, spełniającym rolę donora wodoru. Jako środowisko reakcji stosuje się zazwyczaj niższe alkohole, ewentualnie z dodatkiem kwasu mrówkowego, albo amoniak. Zastosowanie mogą znaleźć także rozpuszczalniki aprotyczne, takie jak dimetyloformamid albo korzystnie kwas octowy, a także ich mieszaniny z wodą. Odpowiednimi katalizatorami uwodornienia są przede wszystkim czerń palladowa i pallad na węglu aktywnym lub siarczanie baru, podczas gdy inne metale szlachetne, takie jak platyna, rod i ruten, ze względu na konkurencyjną reakcję uwodornienia pierścienia, często stają się przyczyną reakcji ubocznych i dlatego są stosowane tylko warunkowo. Hydrogenolizę korzystnie prowadzi się w temperaturze 0 - 100°C, pod ciśnieniem atmosferycznym lub korzystnie przy nieznacznym nadciśnieniu do około 1 MPa, przy czym z reguły czas reakcji wynosi od kilku minut do kilku godzin.
Możliwe jest także hydrolityczne odszczepianie takich grup zabezpieczających Ra jak grupa 4-metoksybenzylowa, benzhydrylowa lub trifenylometylowa, w zwykłych warunkach katalizy protonowej.
Związki o wzorze 1 w postaci czystych stereoizomerów wytwarza się korzystnie przez późniejsze rozdzielenie mieszaniny stereoizomerów z użyciem znanych sposobów. Ponieważ diastereoizomery, w przeciwieństwie do enancjomerów, wykazują różne właściwości chemiczne i fizyczne, rozdzielenie ich mieszanin, np. za pomocą krystalizacji frakcjonowanej lub chromatografii, z reguły nie sprawia żadnych trudności. Natomiast fizyczne rozdzielenie racematu na składniki optycznie czynne w postaci enancjomerów (antypod optycznych) wymaga dodatkowych zabiegów. Krystalizacja frakcjonowana udaje się dopiero po wytworzeniu diastereoizomerycznych soli z optycznie czynnymi zasadami, a rozdzielenie chromatograficzne możliwe jest tylko przy zastosowaniu chiralnych faz stacjonarnych, wykazujących różne powinowactwo przestrzenne w stosunku do enancjomerów.
1,3,7-Tripodstawione ksantyny o wzorze 8 są wartościowymi produktami pośrednimi do wytwarzania związków o wzorze 1. Poza tym związki te, zwłaszcza gdy Ra oznacza benzyl, mają takie samo działanie farmakologiczne jak końcowe produkty o wzorze 1 i z tego względu objęte są również zakresem niniejszego wynalazku, chociaż ze względu na niewielką rozpuszczalność w wodzie trudniej jest je podawać pozajelitowo.
Ze względu na swe cenne właściwości farmakologiczne, związki o wzorze 1 nadają się znakomicie do zastosowania w charakterze substancji czynnych w środkach farmaceutycznych, zwłaszcza przeznaczonych do stosowania w leczeniu i profilaktyce wstrząsu, a więc w istotny sposób wzbogacają one zasoby dostępnych leków.
Przedmiotem wynalazku jest więc także środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i substancje pomocnicze, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera
186 576 użyty w skutecznej ilości co najmniej jeden związek o wzorze 1, z wyjątkiem 3-npropyloksantyny zawierającej w pozycji 1 grupę 2-metoksyetyłową, 2-etoksyetylową lub 3 -metoksypropyłową.
Ponadto zakres wynalazku obejmuje sposób wytwarzania środka farmaceutycznego, zgodnie z którym co najmniej jeden związek o wzorze 1 łączy się z farmaceutycznie dopuszczalnymi i fizjologicznie zgodnymi nośnikami, dodatkami i rozcieńczalnikami i ewentualnie/lub z innymi substancjami czynnymi lub pomocniczymi, w postaci odpowiedniej do podawania, korzystnie do podawania pozajelitowego, doustnego, doodbytniczego, przez skórę lub drógą inhalacji.
W ramach szeroko zakrojonych badań farmakologicznych wykazano ponadto, że związki o wzorze 1 dodatkowo są w stanie długotrwale hamować obumieranie komórek ośrodkowego układu nerwowego wywołane niedokrwieniem. Dlatego związki te nadają się do leczenia i profilaktyki chorób układu mózgowo-naczyniowych, takich jak udar mózgowy, napadowe przemijające niedokrwienie (TIA); otępienie naczyniopochodne, otępienie mieszane na tle naczyniopochodnym i zmian degeneratywnych (choroba Alzheimera), uszkodzenia rdzenia kręgowego, urazy mózgu spowodowane ranami głowy i uszkodzenia neuronów wskutek zatrzymania pracy serca, asfiksji (także noworodków), reanimacji lub zabiegów chirurgicznych na naczyniach (np. operacji wszczepienia przepływów omijających) w obszarze głównych tętnic zasilających mózg.
Odpowiednimi stałymi lub ciekłymi preparatami galenowymi są np. granulaty, proszki, tabletki, drażetki, (mikro)kapsułki, syropy, emulsje, zawiesiny, żele, preparaty o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej, czopki, plastry uwalniające substancję czynną, aerozole, krople i przede wszystkim roztwory do wstrzykiwania w ampułkach lub butelkach do długotrwałego wlewu. Do wytwarzania takich preparatów stosuje się znane środki pomocnicze, takie jak nośniki, środki wiążące, powlekające, spęczniające, antyadhezyjne lub poślizgowe, substancje smakowe, środki słodzące lub środki ułatwiające rozpuszczanie. Jako często stosowane środki pomocnicze można wymienić np. węglan magnezowy, ditlenek tytanu, laktozę, mannit i inne cukry, talk, białko mleka, żelatynę, skrobię, witaminy, celulozę i jej pochodne, oleje zwierzęce i roślinne, glikole polietylenowe oraz rozpuszczalniki, takie jak sterylna woda, fizjologiczny roztwór soli, alkohole, gliceryna i inne alkohole wielowodorotlenowe (poliole).
Preparaty farmaceutyczne korzystnie wytwarza się i podaje w postaciach dawkowanych, z których każda jako substancję czynną zawiera określoną dawkę związku o wzorze 1. W przypadku stałych postaci dawkowanych, takich jak tabletki, kapsułki i czopki, dawki te mogą wynosić do 1000 mg, korzystnie 100 - 600 mg, a w przypadku roztworów do wstrzykiwania w ampułkach dawki mogą wynosić do 300 mg, korzystnie 20 - 200 mg.
Przy leczeniu dorosłych pacjentów, w zależności od skuteczności działania związku o wzorze 1 i od nasilenia zagrażającej życiu choroby, zalecane dawki dzienne wynoszą przy podawaniu doustnym 100 - 5000 mg substancji czynnej, korzystnie 300 - 3000 mg, a przy podawaniu dożylnym 30 - 3000 mg, korzystnie 50 - 2000 mg. Dawkę dzienną można podawać jednorazowo w pojedynczej postaci dawkowanej, albo w kilku mniejszych postaciach dawkowanych, a także kilkakrotnie podając podzielone dawki w określonych odstępach czasu.
Przy długotrwałym wlewie dożylnym, dawka dzienna wynosi 100 - 5000 mg, korzystnie 500 - 2000 mg, co odpowiada szybkości wlewu 0,1-3 mg na kg wagi ciała na godzinę (h), korzystnie 0,3 -1 mg/kg/h.
Przy wszystkich drogach podawania, w zależności od okoliczności, można podawać wyższe lub niższe dawki dzienne.
Związki o wzorze 1 można także podawać, jeśli jest to klinicznie zalecane, razem z innymi odpowiednimi substancjami czynnymi, zwłaszcza z takimi, które regulująco ingerują w kaskadę sygnałów wstrząsu, np. z przeciwciałami przeciw enterotoksynie i endotoksynie (LPS), monocytowemu receptorowi LPS CD 14 lub białku wiążącemu LPS (LBP); z modulatorami układu cytokin, takimi jak przeciwciała anty-TNF, rozpuszczalne receptory TNF i inne białka wiążące TNF, inhibitory interleukiny l(IL-l) i/lub wytwarzania TNF i/lub uwalniania TNF oraz antagoniści receptorów THF i antagoniści IL-1; z substancjami hamującymi przemianę kwasu arachidonowego oraz kaskadę krzepnięcia krwi i kaskadę dopełniacza, takimi
186 576 jak inhibitory fosfolipazy A, cyklooksygenazy i lipooksygenazy (np. ze' przeciwzapalnymi steroidami i niesteroidowymi środkami przeciwzapalnymi, takimi jak ibuprofen), PAF (czynnik aktywujący płytki), antagoniści leukotrienów, antagoniści tromboksanu, antagoniści trombiny, antagoniści fibryny, antagoniści bradykininy i antagoniści serotoniny oraz przeciwciała anty-C5a lub C3a; z substancjami przociwzakruepowymi i hamującymi agregację trombocytów, takimi jak antytrombina III, tkankowy aktywator plazminogenu tPA-I, heparyna i prostacyklina oraz ich trwałe syntetyczne pochodne; z substancjami hamującymi uwalnianie i/lub biologiczne działanie enzymów litycznych; z akceptorami rodników tlenowych, takimi jak nadtlenodysmutaza, katalaza i a-tokoferol; ze środkami chelatującymi metale ciężkie, takimi jak deferoksamina; z inhibitorami wzajemnej adhezji komórek, takimi jak fibronektyna lub przeciwciałami przeciw biorącym udział w adhezji komórek cząsteczkom ELAM-i, ICAM-i, VCAM-i i CDI I/CDI8, a także razem z antybiotykami. Wszystkie te substancje mogą być 'dodawane do preparatów środka farmaceutycznego według wynalazku podczas ich wytwarzania.
Badania farmakologiczne i ich wyniki
Wyraźne działanie przeciwstrząsowe związków o wzorze i w postaci spadku śmiertelności zademonstrowano w dobrze znanym modelu śmiertelnego wstrząsu wywoływanego endotoks;yią(LPS) u myszy C57BL/6.
W celu przeprowadzenia próby każdemu zwierzęciu podawano dożylnie mieszaninę i0 ng LPS z Salmonella abortus equi i 7,5 mg galaktozoaminy w 0,2 ml soli fizjologicznej buforowanej fosforanem, co z reguły w ciągu 6-9 godzin doprowadzało do śmierci. Badany preparat wstrzykiwano dootrzewnowo w dawce i00 mg/kg, godzinę przed prowokacją LPS. Zwierzęta z grupy kontrolnej (n = i0) zamiast preparatu otrzymywały jako placebo czystą 0,9% sól fizjologiczną. W celu oceny działania badanych związków określano liczbę przeżywających zwierząt w grupie badanej (n = i0) w 48 godzin po podaniu LPS. Po uwzględnieniu śmiertelności w grupie kontrolnej ustalono procentowe zahamowanie śmiertelności. Wyniki testu przedstawiono w tabeli i.
Tabela i
| Nr związku z tabeli 3 | Zahamowanie śmiertelności (%) |
| i | 2 |
| i | 80 |
| 2 | 30 |
| 4 | 30 |
| 8 | 30 |
| i6 | i00 |
| I7 | I00 |
| 2i | 40 |
| 23 | 40 |
| 26 | I00 |
| 27 | I00 |
| 29 | 50 |
| 3i | 30 |
| 32 | 90 |
186 576 cd. tabeli 1
| 1 | 2 |
| 34 | 30 |
| 35 | 30 |
| 37 | 80 |
| 39 | 30 |
| 40 | 40 |
| 41 | 40 |
| 44 | 30 |
| 48 | 40 |
| 50 | 40 |
| 52 | 30 |
| 54 | 30 |
Ochronne działanie pochodnych teofiliny o wzorze 1 na neurony przekonująco udowodniono między innymi w modelu przemijalnego globalnego niedokrwienia u gerbili. Jest to o tyle zaskakujące, że sama teofilina w porównywalnych warunkach doświadczalnych nie hamuje, lecz raczej jeszcze wzmacnia uszkodzenia komórek nerwowych podczas niedokrwienia u gerbili (J. Cereb. Blood Flow Metab. 1987, 7/1: 74 - 81) i u szczurów (J. Cereb. Blood Flow Metab. 1994, 14/1: 166-173).
W testach, prowadzonych zgodnie z wytycznymi niemieckiego prawa o ochronie zwierząt, podzielono w sposób przypadkowy 30 samców mongolskich gerbili o wadze 60 - 70 g na dwie grupy po 15 zwierząt. Zwierzętom z pierwszej grupy w 30 minut po wystąpieniu niedokrwienia podawano badany związek drogą iniekcji dootrzewnowej, podczas gdy zwierzętom z drugiej grupy, które odgrywały rolę nie leczonej grupy kontrolnej, podawano jedynie taką samą objętość odpowiedniego nośnika.
W celu wytworzenia przemijającego niedokrwienia przodomózgowia, pod narkozą halotanową umieszczano zwierzęta na grzbiecie na ogrzewanym stole operacyjnym, ostrożnie odsłaniano obie tętnice wspólne i za pomocą mikroklipsów do wywoływania tętniaków zamykano je na trzy minuty (J. Cereb. Blood Flow Metab. 1987, 7/1: 74 - 81). W 7. dniu po trzyminutowym okresie niedokrwienia zwierzętom uśpionym halotanem odcinano głowy, szybko i ostrożnie wyjmowano mózgi, utrwalano je przez zanurzenie w roztworze Carnota (etanol/chloroform/kwas octowy 6:3:1), a następnie zalewano parafiną. Sporządzano 4-6 pm przekrój naczyń wieńcowych przez hipokamp, mniej więcej na wysokości bregmy i zabarwiano go hematoksyliną i eozyną. Następnie, w ramach ślepej próby określono za pomocą mikroskopu optycznego rozmiary eozynofilowej martwicy komórek piramidowych w regionie CA1 hipokampu, na podstawie półilościowej oceny histopatologicznej (0 = brak; 1 = lekka; 2 = średnia; 3 = ciężka i 4 - całkowita martwica). Jjd^o iiościowa miara ochronnego dzriałrmia na neurony służyła procentowa zmiana średniej histopatologicznej oceny grupy traktowanej preparatami, w stosunku do grupy kontrolnej. Wyniki testów hamowania uszkodzeń na skutek niedokrwienia komórek nerwowych u mongolskich gerbili przedstawiono w tabeli 2.
186 576
Tabela 2
| Nr związku z tabeli 3 lub 4 | Dawka w mg/kg | Tłumienie uszkodzeń neuronów w CA1 hipokampu (%) |
| 5 | 10 | 20 |
| 6 | 10 | 20 |
| 7 | 10 | 33 |
| 17 | 10 | 66 |
| 24 | 10 | 30 |
| 25 | 10 | 24 |
| 27 | 10 | 67 |
| 27 | 5 | 40 |
| 28 | 10 | 30 |
| 30 | 10 | 24 |
| 36 | 10 | 23 |
| 39 | 10 | 36 |
| 44 | 10 | 64 |
| 54 | 10 | 36 |
| 58 | 10 | 20 |
| 61 | 10 | 23 |
| 63 | 10 | 27 |
| 66 | 10 | 23 |
| 77 | 10 | 33 |
| 82 | 10 | 30 |
| 103 | 10 | 32 |
| 114 | 10 | 27 |
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, przedstawionych w tabeli 3 w uporządkowaniu wynikającym z ich budowy, objaśniono poniżej, na podstawie reprezentatywnych przykładów. W tabeli 4 zestawione są cenne związki pośrednie o wzorze 16 (związki o wzorze 8, w którym Ra oznacza benzyl), w takim samym uporządkowaniu. Strukturę wszystkich wytworzonych produktów pośrednich i końcowych potwierdziły spektroskopia *H-NmR i analiza elementarna lub widma masowe.
186 576
Tabela 3
| Związek | R1 | A | R | T.t. [°C] |
| 1 | 1 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | CH3- | -CH- | CH3- | 18 |
| CH3- | -CH- | CH3-CH- | 178 | |
| 3 | CH3- | -CH- | CH3-(CH)- | 160 |
| 4 | CH3- | -CH- | CH3-(CH)3- | 160 |
| 5 | CH3- | -CH- | Wzór 10 | 05 |
| 6 | CH3- | -CHCH- | CH3- | 188 |
| 7 | CH3- | -CHCH- | CH3-CH- | 176 |
| 8 | CH3- | -CHCH- | CH3-(CH)- | 140 |
| 9 | CH3- | -CHCH- | CH3-(CH)3- | 115 |
| 10 | CH3- | -CHCH- | Wzór 10 | 03 |
| 11 | CH3- | -CHCHCH- | CH3- | 196 |
| 1 | CH3- | -CHCH,CH- | CH3-CH- | 1 |
| 13 | CH3- | -CHCHCH- | CH3-(CH)- | 163 |
| 14 | CH3- | -CHCHCH- | CH3-(CH)3- | 157 |
| 15 | CH3- | -CHCHCH- | Wzór 10 | 08 |
| 16 | CH3-CH- | -CH- | CH3- | 198 |
| 17 | CH3-CH- | -CH- | CH3-CH- | 176 |
| 18 | , CH3-CH- | -CH- | CH3-(CH)- | 134 |
| 19 | CH3-CH- | -CH- | CH3-(CH)3- | H9 |
| 0 | CH3-CH-- | -CH- | Wzór 10 | 10 |
| i 1 | CH3-CH- | -CHCH- | CH3- | 187 |
| CH3-CH- | -CHCH- | CH3-CH- | 04 | |
| 3 | CH3-CH- | -CHCH- | CH3-(CH)- | 153 |
| 4 | CH3-CH- | -CHCH- | CH3-(CH)3- | 136 |
| 5 | CH3-CH- | -CHCH- | Wzór 10 | 14 |
| 6 | CH3-(CH)- | -CH- | CH3- | 156 |
| 7 | CHj-(CH)- | -CH- | CH3-CH- | 159 |
| 8 | CH3-(CH)- | -CH- | CH3-(CH)- | 1 |
| 9 | CH3-(CH)- | -CH- | (CH3)-CH- | 15 |
| 30 | CH3-(CH)- | -CH- | CH3-(CH)3- | 119 |
| 31 | CH3-(CH)- | -CH- | (CH3)-CH-CH- | 141 |
| 3 | CHj-(CH)- | -CH- | Wzór 11 | 0 |
186 576 cd. tabeli 3
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 33 | CH3-(CH2)2- | -CH2- | Wzór 10 | 197 |
| 34 | CH3-(CH2)2- | -CH2- | Wzór 12 | 132 |
| 35 | CH3-(CH2)2- | -CH2CH2- | CH3- | 174 |
| 36 | CH3-(CH2)2- | -CH2CH2- | CH3-CH2- | 192 |
| 37 | CH3-(CH2)2- | -CH2CH2- | CH3-(CH2)2- | 137 |
| 38 | CH3-(CH2)2- | -CH2CH2- | CH3-(CH2)3- | 138 |
| 39 | CH3-(CH2)2- | -CH2CH2- | Wzór 10 | 202 |
| 40 | CH3-(CH,)3- | -CH2- | CH3- | 130 |
| 41 | CH3-(CH2)3- | -CH2- | CH3-CH2- | 144 |
| 42 | CH3-(CH2)3- | -CH2- | (CH3)2-CH- | 131 |
| 43 | CH3-(CH2)3- | -CH2CH2- | CH3- | 159 |
| 44 | CH3-(CH2)3- | -CH2CH2- | CH3-CH2- | 165 |
| 45 | CH3-(CH2)3- | -CH2CH2- | CH3-(CH2)2- | 116 |
| 46 | CH3-(CH2).3- | -CH2CH2- | CH3-(CH2)3- | 119 |
| 47 | CH3-(CH2)3- | -CH2CH2- | Wzór 10 | 160 |
| 48 | (CH3)2-CH-CH2- | -CH2- | CH3- | 160 |
| 49 | (CH3)2-CH-CH2- | -CH2- | CH3-CH2- | 182 |
| 50 | (CH3)2-CH-CH2- | -CH2- | Wzór 10 | 181 |
| 51 | CH3-CH2-CH(CH3)- | -CH2- | CH3- | 175 |
| 52 | CH3-CH2-CH(CH3)- | -CH2- | CH3-CH2- | 189 |
| 53 | CH3-O-(CH2)2- | -CH2- | CH3- | 188 |
| 54 | CH3-O-(CH2)2- | -CH2- | CH3-CH2- | 166 |
| 55 | CH3-O-(CH2)2- | -CH2CH2- | CH3- | 121 |
| 56 | CH3-O-(CH2>2- | -CH2CH2- | CH3-CH2- | 140 |
| 57 | Wzór 11 | -CH2- | CH3- | 190 |
| 58 | Wzór 11 | -CH2- | CH3-CH2- | 196 |
| 59 | Wzór 11 | -CH2- | CH3-(CH2)3- | 139 |
| 60 | Wzór 11 | -CH2CH2- | CH3- | 207 |
| Z 1 | ΛΤΓ-.Χ- 1 1 | -u rTO | 001 | |
| υι | X | |||
| 62 | Wzór 11 | -CH2CH2- | CH3-(CH2)2- | 176 |
| 63 | Wzór 11 | -CH2CH2- | CH3-(CH2)3- | 121 |
| 64 | Wzór 11 | -CH2CH2- | Wzór 10 | 236 |
| 65 | Wzór 13 | -CH2- | CH3- | 218 |
| 66 | Wzór 13 | -CH2- | CH3-CH2- | 205 |
186 576 cd. tabeli 3
| i | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 67 | Wzór I3 | -CH-- | CH3-(CH)3- | I69 |
| 68 | Wzór I4 | -CH-- | CH3- | 208 |
| 69 | Wzór I4 | -ch-- | CH3-CH- | I42 |
| 70 | Wzór i5 | -CH2CH- | CH3- | I52 |
Tabela 4
| Związek | Ri | A | r | T.t. [°C] |
| i | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 7i | CH3- | -CH- | CH3- | ii4 |
| 72 | CH3- | -CH- | CH3-CH- | I24 |
| 73 | CH3- | -CH- | CH3-(CH)- | i34 |
| 74 | CH3- | -CH- | CH3-(CH)3- | 93 |
| 75 | CH3- | -CH- | Wzór I0 | i4i |
| 76 | CH3 | -CHCH- | ch3- | 90 |
| 77 | CH3- | -CHCH- | CH3-CH2- | 90 |
| 78 | CH3- | -CHCHr | CH3-(CH2- | 99 |
| 79 | CH3- | -CHCH- | CH3-(CH)3- | olej |
| 80 | CH3- | -CHCH- | Wzór I0 | ii7 |
| 8i | CH3- | -CHCHCH- | CH3- | 89 |
| 82 | CH3- | -CHCHCH- | CH3-CH2- | 92 |
| 83 | CH3- | -CHCHCH- | CH3-(CH)- | 9i |
| 84 | CH3- | -CHCHCH- | CH3-(CH)3- | olej |
| 85 | CHj- | -CHCHCH- | Wzór I0 | 86 |
| 86 | CH3-CH- | -CH- | CH3- | i03 |
| 87 | CH3-CH- | -CH- | CH3-CH- | 9i |
| 88 | CH3-CH- | -CH- | CH3-(CH2)2- | ii0 |
| 89 | CHa-CH- | -CH- | CHHCH23- | olej |
| 90 | CH3-CH2- | -CH- | Wzór I0 | ii2 |
| 9i | CHs-CH- | -CH2CH2- | CH3- | ii2 |
| 92 | CH3-CH- | -CH2CH2- | CH3-CH2- | i25 |
| 93 | CH3-CH2- | -CH2CH2- | CH 3-(CH2)2- | 84 |
| 94 | CH3-CH2- | -CH2CH2- | CH 3-(CH2)3- | olej |
| 95 | CH3-CH2- | -CH2CH2- | Wzór I0 | ii0 |
| 96 | CHj-(CH2)2- | -CH2- | CH3- | i09 |
186 576 cd. tabeli 4
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 97 | CH3-(CH)2- | -CH- | CH3-CH2- | 92 |
| 98 | CHJCH)- | -CH- | CH3-(CH)- | 82 |
| 99 | CH3-(CH2)2- | -CH- | (CH3)2-CH- | 95 |
| 100 | ch3-(ch2)2- | -CH- | CH3-(CH)3- | olej |
| 101 | CH3-(CH2)2- | -CH- | (CHJ-CH-CH- | 72 |
| 102 | CH3-(CH2)2- | -CH- | Wzór 11 | 103 |
| 103 | CH3-(CH2)- | -CH- | Wzór 10 | 90 |
| 104 | CH3-(CH)- | -CH- | Wzór 12 | 88 |
| 105 | CH3-(CH)- | -CHCH- | CH3- | 88 |
| 106 | CH3-(CH)- | -CHCH- | CH3-CH- | 97 |
| 107 | CH3-(CH)- | -CHCH- | CH3-(CH)- | 55 |
| 108 | CH3-(CH)- | -CHCH- | CH3-(CH)3- | olej |
| 109 | CH3-(CH)- | -CH2CH2- | Wzór 10 | 88 |
| 110 | CH3-(CH)3- | -CH- | CH3- | 72 |
| 111 | CH3-(CH)3- | -CH- | CH3-CH- | 74 |
| 112 | CH3-(CH)3- | -CH- | (CH3)-CH- | olej |
| 113 | CH3-(CH)3- | -CHCH- | CH3- | olej |
| 114 | CH3-(CH)3- | -CHCH- | CH3-CH- | 67 |
| 115 | CH3-(CH)3- | -CHCH- | CH3-(CH)- | 70 |
| 116 | CH3-(CH)3- | -CHCH- | CH3-(CH)3- | olej |
| 117 | CH3-(CH)3- | -CHCH- | Wzór 10 | 75 |
| 118 | (CH3)2-CH-CH2- | -CH- | CH3- | 76 |
| 119 | (CH3)-CH-CH2- | -CH- | CH3-CH- | 92 |
| 120 | (CH3)_2-CH-CH2- | -CH- | Wzór 10 | 99 |
| 121 | CH3-CH-CH(CH3)- | -CH- | CH3- | olej |
| 122 | CH3-CH-CH(CH3)- | -CH- | CH3-CH- | olej |
| 123 | CH3-O-(CH)- | -CH- | CH3- | olej |
| 124 | CH3-O-(CH)- | -CH- | CH3-CH- | olej |
| 125 | CH.-O-ICH)- | -CHCH- | CH3- | 78 |
| 126 | CH3-O-(CH)2- | -CHCH- | CH3-CH- | 64 |
| 127 | Wzór 11 | -CHCH- | CH3- | 141 |
| 128 | Wzór 11 | -CHCH- | CH3-CH- | 125 |
| 129 | Wzór 11 | -CHCH- | CH3-(CH)2- | 94 |
| 130 | Wzór 11 | -CHCH- | CH3-(CH)3- | 122 |
186 576 cd. tabeli 4
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 131 | Wzór 11 | -CH2CH2- | Wzór 10 | 150 |
| 132 | Wzór 13 | -CH-- | ch3- | 96 |
| 133 | Wzór 13 | -CH2 | ch3-ch2- | 119 |
Przykład 1. 1-MetoksymeTylo-3-mOtyloksantyTia (związek 1)
a) 7-Benzylo-3-metyloksantyna
Do zawiesiny 83 g (0,5 mola) 3-metyloksantyny w 500 ml metanolu dodano 20 g (0,5 mola) wodorotlenku sodowego rozpuszczonego w 200 ml wody i roztwór mieszano przez 1 godzinę w 70°C, po czym wkroplono do niej w tej samej temperaturze 85,5 g (0,5 mola) bromku benzylu i utrzymywano mieszaninę reakcyjną przez 5 godzin w temperaturze 70 80°C. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przesączono, produkt na sączku przemyto wodą, ro2puszczono na gorąco w 1000 ml 1 N ługu sodowego, roztwór przesączono i ciągle mieszając wolno doprowadzono go do pH 9,5 za pomocą 4 N kwasu solnego. Krystaliczny osad odsączono od jeszcze ciepłego roztworu, przemyto wodą wolną od chlorków i wysuszono pod próżnią.
Wydajność: 81,7 g (63,8% wydajności teoretycznej); temperatura topnienia: 263°C.
C13H12N4O2 (M.cz. = 256,2 g/mol)
b) 7-Benzylo-1-metoksymetylo-3-metyloksantyna
2,3 g (0,1 grarnoaaomut sodu rozpuszczuino w 20w ml b ez;wodneoo ne^eta^c^eta do roztworu dodano 25,6 g (0,1 mola) ksantyny z etapu a), całość ogrzewano w warunkach powrotu skroplin do uzyskania klarownego roztworu, po czym roztwór ochłodzono, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono. Z tak otrzymanej soli sodowej 7-benzylo-3metyloksantyny wytworzono zawiesinę w 300 ml acetonitrylu i mieszając wkOplono do niej w 50°C roztwór 8,8 g (0,11 mola) chlorku metoksymetylu w 40 ml acetonitrylu, po czym mieszaninę reakcyną mieszano przez 8 godzin w 50°C. Następnie roztwór ochłodzono, odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w chloroformie, nieprzereagowaną 7-benzylo-3-metyloksantynę usunięto przez wytrząsanie z 1 N ługiem sodowym, fazę chloroformową przemyto wodą do odczynu obojętnego, wysuszono i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 22 g (73% wydajności teoretycznej) oleistego produktu, który powoli uległ zestaleniu, a następnie poddano go rekrystalizacji z octanu etylu z dodatkiem eteru naftowego w temperaturze wrzenia.
C15H16N4O3 (M.cz. = 300,3 g/mol); temperatura topnienia: 114°C.
Grupę metoksymetylową skutecznie wprowadza się w pozycję 1 7-eenzylo-3 ksantyny również z użyciem metoksymetylo-4-toluenousulfonianu jako środka alkilującego, który wytwarza się w reakcji chlorku kwasu 4-toluenosulfonowegt i octanu sodowego albo kwasu 4-toIdentsJll·fbnow·ego i bezwodnika octowego z dimetyloacetalem formaldehydu (WO 87/00523) i in situ poddaje się reakcji z 7-benzylo-3-metyloksantyną w jednym naczyniu reakcyjnym.
c) 1-Metoksynetylo-3-metyltksantyna (związek 1)
10.5 S (0.035 mola) 1.3.7-trinodstawinnei ksantynv 7 bit nwndniniiapn W 200 nd lodowatego kwasu octowego, w obecności 1,5 g palladu (10%) na węglu aktywnym, w temperaturze 60°C i pod ciśnieniem 0,35 MPa, w ciągu 48 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę utrzymywano w atmosferze azotu, odsączono katalizator, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a stałą pozostałość oczyszczono przepuszczając przez kolumnę z żelem krzemionkowym, stosując jako fazę ruchomą mieszaninę chloroform/metanol (10/1).
Wydajność: 5,5 g (74,8% wydajności teoretycznej); temperatura topnienia: 218°C.
Analiza dla C8H10N4O3 (M.cz. = 210,2 g/mol)
186 576
Obliczono: C 45,71% H4,80% N 26,66%
Stwierdzono: C 45,98% H 4,86%o N 26,98%
Przykład 2. 3-Cyklopropylo-1-(2-metoksyetylo)ksant}yia(związek 10)
a) 7-Benzylo-3-cyklopropyloksantyna
Do zawiesiny 50 g (0,26 mola) 3-cyklopropyloksantyny w 300 ml metanolu dodano 10,4 g (0,26 mola) wodorotlenku sodowego rozpuszczonego w 110 ml wody i roztwór mieszano przez 1 godziną w 70°C, po czym wkroplono doń w tej samej temperaturze 44,5 g (0,26 mola) bromku benzylu i utrzymywano mieszaninę reakcyjną przez 4 godziny w temperaturze 70-80°C. Do roztworu dodano 1,04 g (0,026 mola) wodorotlenku sodowego i 4,45 g (0,026 mola) bromku benzylu. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przesączono na zimno i produkt na sączku przemyto wodą. Tak otrzymany surowy produkt zastosowano bez dalszego oczyszczania.
Wydajność: 48 g (65,4% wydajności teoretycznej); temperatura topnienia: 204°C.
C15H14N4O9 (M.cz. = 282,3 g/mol);
Widmo masowe: 283 (60%, M + H), 240 (21%); 91 (100%)
b) 7-Benzylo-3-cyklopropylo-1-(2-metoksyetylo)ksantyna
Do roztworu 3 g (11,0 mmola) 7-benzylo-3-cyklopropyloksantyny z etapu a) w dimetyloformamidzie dodano w temperaturze 60°C 2,2 g (15,9 mmola) węglanu potasowego i roztwór mieszano 1 godzinę w 60°C. Po wkropleniu 1,51 g (15,9 mmola) chlorku 2-metoksyetylu roztwór mieszano przez 6 godzin w 80°C, po czym pozostawiono go ochłodzenia do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, roztwór wyekstrahowano 1 N ługiem sodowym, fazę organiczną przemyto wodą do odczynu obojętnego, wysuszono nad siarczanem magnezowym, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i bez dalszego oczyszczania zastosowano w etapie c).
Wydajność: 2,7 g (71,7% wydajności teoretycznej); temperatura topnienia: 117°C.
C18H20N4O3 (M.cz. = 340,4 g/mol);
Widmo masowe: 340 (36%, M), 282 (43%); 148 (100%); 91 (86%)
c) 3-Cyklopropylo-1-(2-metoksyetylo)ksantyna (związek 10)
2,2 g (6,45 mmola) 1,3,7-tripodstawionej ksantyny z etapu b) uwodorniano w 250 ml etanolu, w obecności 1,05 g palladu (10%) na węglu aktywnym w ciągu 12 godzin. Mieszaninę utrzymywano w atmosferze azotu, odsączono katalizator, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując jako fazę ruchomą mieszaninę toluen/etanol (10/1).
Wydajność: 0,77 g (47,7% wydajności teoretycznej); temperatura topnienia: 203°C.
C11H14N4O3 (M.cz. =250,3 g/mol);
Widmo masowe: 250 (55%, M), 192 (100%); 149 (56%); 148 (58%); 121 (82%); 120 (56%)
Przykład 3. 3-Butyło-1-(3-metoksypropylo)ksimttyia (związek 14)
a) 7-Benzylo-3-butyloksantyna
Do zawiesiny 52 g (0,25 mola) 3-butyloksantyny w 300 ml metanolu dodano 10 g (0,25 mola) wodorotlenku sodowego rozpuszczonego w 100 ml wody i roztwór mieszano przez 1 godzinę w 70°C, po czym wkroplono doń w tej samej temperaturze 42,8 g (0,25 mola) bromku benzylu i utrzymywano mieszaninę reakcyjną przez 5 godzin w temperaturze 70 80°C. Następnie do tej mieszaniny dodano 1,0 g (0,025 mola) wodorotlenku sodowego i 4,28 g (0,025 mola) bromku benzylu. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono, rozcieńczono 1500 ml wody, przesączono na zimno, produkt na sączku przemyto wodą, rozpuszczono w 1000 ml 1 N ługu sodowego, roztwór przesączono i ciągle mieszając wolno doprowadzono d/o ζΙλ *»pT H 3Λ /s-łtężo Lernołz C’/'» --------4-~ kj pn ZjU pvmvug ou^zKuryu a.««ou ovuivgv. voau dą wolną od chlorków i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 54,1 g (72,5% wydajności teoretycznej); temperatura topnienia: 187°C.
C16H18N4O2 (M.cz. = 298,3 g/mol); Widmo masowe: 298 (13%, M), 91 (100%)
b) 7-Benzylo-3-butylo-1 -(3-metoksypropylo)ksantyna
Do roztworu 3 g (10,0 mmola) 7-benzylo-3-butyloksantyny z etapu a) w 90 ml dimetyloformamidu dodano w 60°C 2,1 g (15,2 mmola) węglanu potasowego i roztwór mieszano przez 1 godzinę w 60°C. Po wkropleniu 1,3 g (12,0 mmola) chlorku 2-metoksyetylu roztwór
186 576 mieszano przez 3 godziny w 100°C, po czym roztwór pozostawiono do ochłodzenia do tempe ratury pokojowej, dodano wody i wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną przemyto wodą i 1 N ługiem sodowym, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując mieszaninę toluen/etanol (39/1).
Wydajność: 3,2 g (86,5% wydajności teoretycznej); żółty olej
C20H76N4O3 (M.cz. = 370,5 g/mol);
Widmo masowe: 371,3 (100%, M + H); 339,3 (16%); 298,3 (15%);
‘H-NMR (DMSO-d6, 200 MHZ): δ = (0,90 (t, 3H, CH2CH3); 1,30 (sekstet, 2H, (CH2)2CH3); 1,63 i 1,75 (2 kwintety, 4H, CH7CH2CH2); 3,32 (s, 3H, OCH3); 3,34 (t, 2H, OCH2); 5,48 (s, 2H, H benzylu); 7,25-7,40 (m, 5H, H aromatyczny); 8,26 (s, 1H, N=CH)
c) 3-Butylo-1-(3-metoksypropylo)ksantyna (związek 14)
0,5 g (1,35 mmola) 1,3,7- tripodstawionej ksantyny z etapu b) uwodorniano w 50 ml etanolu, w obecności 0,1 g palladu (10%) na węglu aktywnym w ciągu 5 godzin. Mieszaninę utrzymywano w atmosferze azotu, odsączono katalizator i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano rekrystalizacji z mieszaniny metanol/eter metylowo-tbutylowy.
Wydajność: 0,19 g (52,2% wydajności teoretycznej); temperatura topnienia: 157°C.
CBH20N4O3 (M.cz. = 280,3 g/mol);
Widmo masowe: 281,3 (M + H, 100%); 249,2 (M-OMe, 70%)
Przykład 4. 1 -Etoksymetylo-3-propyloksantyna(związek 18)
a) 7-Benzylo-3-propyloksantyna
Do zawiesiny 20 g (0,103 mola) 3-propyloksantyny w 112 ml metanolu dodano 4,12 g (0,103 mola) wodorotlenku sodowego rozpuszczonego w 41 ml wody i roztwór mieszano przez 1 godzinę w 70°C, po czym wkroplono doń w tej samej temperaturze 12,23 ml (0,103 mola) bromku benzylu i utrzymywano mieszaninę reakcyjną przez 4 godziny w temperaturze 70 - 80°C. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono, odsączono na zimno, produkt na sączku przemyto wodą i wysuszono go pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność: 20,3 g (69,4% wydajności teoretycznej); temperatura topnienia; 186°C.
C15Hi6N4O2 (M.cz. = 284,3 g/mol); Widmo masowe: 284 (18%, M), 242 (11%); 212 (13%); 91 (100%)
b) 7-Benzylo-1 -etoksymetylo-3-propyloksantyna
Do roztworu 2,2 g (7,7 mmola) 7-benzylo-3-propyloksantyny z etapu a) w 60 ml dimetyloformamidu dodano w temperaturze 60°C 1,71 g (12,0 mmola) węglanu potasowego i roztwór mieszano 1 godzinę w 60°C. Po wkropleniu 0,93 ml (10,0 mmola) chlorku etoksymetylu roztwór mieszano przez 4,5 godziny w 80°C. Po dodaniu jeszcze 0,5 ml (5,3 mmola) chlorku etoksymetylu całość mieszano przez 6 godzin, następnie dodano 12 ml wody i 5 ml metanolu, pozostawiono roztwór na noc, po czym dodano 60 ml wody i mieszaninę trzykrotnie wyekstrahowano eterem metylowo-t-butylowym. Połączone fazy organiczne przemyto dwukrotnie wodą, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując mieszaninę dichlorometan/metanol (19,8/0,2).
Wydajność: 2,28 g (87% wydajności teoretycznej); temperatura topnienia 110°C
CUH27N4O3 (M.cz. = 342,4 g/mol); Widmo masowe: 342 (7%, M); 296 (13%); 285 (33%); 91 (100%)
c) 1-Etoksymetylo-3-propyloksantyna (związek 18)
7Ω η iO równin) 1 Q ζΐΑηαι Izonnhorn;
o i,«p/-uipvuotuoMVUVj wounijnj ml
V» o *T »» etanolu, w obecności 179 mg palladu (10%) na węglu aktywnym przez 6,5 godziny. Mieszaninę utrzymywano w atmosferze azotu, odsączono katalizator i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując mieszaninę dichlorometan/metanol (19,8/0,2).
Wydajność: 1,12 g (85% wydajności teoretycznej); temperatura topnienia: 134°C. C‘‘H‘6N4O3 (M.cz. = 252,3 g/mol); Widmo masowe: 252 (29%, M); 208 (40%); 195 (100%); 166 (65%); 136 (50%)
186 576
Przykład 5. 3-Etylo-1 -propoksymetyloksantyna (związek 7)
a) 7-Benzylo-3-etyloksantyna
180 g (1 mol) 3-etyloksantyny rozpuszczono w 1000 ml dimetyloformamidu, mieszając ogrzano roztwór do 80°C i po wprowadzeniu 88 g (0,64 mola) węglanu potasowego wkroplono w ciągu 1 godziny 133 g (1,05 mola) chlorku benzylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez godziny w 100°C, po czym dodano do niej 1000 ml wody, a wytrącony produkt odsączono, przemyto wodą do całkowitego wypłukania soli i wysuszono pod próżnią w 100°C. W razie potrzeby produkt można dalej oczyścić przez wytrącenie 4 N kwasem solnym związku rozpuszczonego w 1 N ługu sodowym, w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1a).
Wydajność: 6 g (97% wydajności teoretycznej); temperatura topnienia; 18°C.
Analiza dla C^H^N^ę (M.cz. = 70,3 g/mol)
Obliczono: C 62,21% H5,22% N 20,73%
Stwierdzono: C 62,77% H 5.,36% N 20,84%
b) 7-Benzylo-3-etylo-1-propoksynietyk)ksantyna
Analogicznie jak w przykładzie 1b), 7 g (0,1 mola) 7-benzylo-3-etyloksantyny przeprowadzono w sól sodowy po czym poddano ją reakcji w acetonitrylu z 13 g (0,1 mola) chlorku propoksymetylu (otrzymanego z 67% wydajnością z 1,3,5-trioksanu, 1-propanolu i gazowego chlorowodoru), a następnie dalszej obróbce, przy czym wytrącił się analitycznie czysty produkt 30 g (87,6% wydajności teoretycznej), który ewentualnie można było poddać rekrystalizacji z octanu etylu. Analiza dla Ci1HN4(G (M.cz. = 34,4 g/mol)
Obliczono: <0 6344% H6,48% N 11,36%
Stwierdzono: C 62,95% H 6,55% N 11,21%
17,1 g (0,05 moaa) produktu z eaapu b ) i 5 g (0,08 moaa) mrówzaanu amonowego mieszano przez kilka dni w 150 ml etanolu w 35°C nad 6 g palladu (10%) na węglu aktywnym, dodając stopniowo mrówczanu amonowego w całkowitej ilości g (0,35 mola). Następnie mieszaninę przesączono, przesącz zatężono, pozostałość dodano do roztworu węglanu sodowego, roztwór przemyto chloroformem, fazę wodną doprowadzono do pH 4 za pomocą N kwasu solnego, produkt poddano wytrząsaniu z chloroformem i po wysuszeniu i odparowaniu poddano rekrystalizacji z octanu etylu.
Wydajność: 8,6 g (68,% wydajności teoretycznej); temperatura topnienia: 159°C.
Analiza dla ChH^^ (M.cz. = g/mol)
Obliczono: C1 52,37% H 6.39% N2,2%
Stwierdzono: C152,85% Η 68?ί?% N 22,50%
W wyniku hydrogenolitycznej debenzylacji analogicznej do opisanej w przykładzie 1c) otrzymano ten sam związek z wydajnością 58,9%.
Przykład 6. 6-Izobptylg-1-propoksymetylokssnaeya(zwiią:ek31)
a) Chlorowodorek 3-beazyloguaaiay
Do zawiesiny 40 g (0,147 mola) guanozyny w 00 ml dimetylgsulfoeleaUp wkoplono 40 ml (0,34 mola) bromku benzylu i całość mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 100 ml stężonego kwasu solnego mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do 100 ml metanolu, a osad odsączono i przemyto metanolem.
Wydajność: 35,9 g (9% wydajności teoretycznej); temperatura topnienia: >35°C.
CpHpClNO (M.cz. = 77,7 g/mol); zasada:
CpHn^O (M.cz. = 41,6 g/mol);
Widmo masowe: 4, (100%, M + H)
b) 7-Beazylgksaatyaa
35,9 g (0,13 mola) chlorowodorku 7-beazylggpamny z etapu a) rozpuszczono w mieszaninie 90 ml wody i 807 ml lodowatego kwasu octowego i roztwór ogrzano do 100°C. Po ochłodzeniu do 50°C, dodano w jednej porcji 60,88 g (0,5 mola) azotynu sodowego w- 90 ml wody. Po 16 godzinach utrzymywania w temperaturze pokojowej, powstały osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono.
186 576
Wydajność: 26,0 g (83% wydajności teoretycznej'); temperatura topnienia: >266°C.
CI2HI0N4O7 (M.cz. = 242,5 g/mol);
Widmo masowe: 243,i (95%, M + H) ; 91 (100%)
c) 7-Benuylo-3-iuobutyloksantyna
1,6 g (6,2 mmola) 7-benuyloksantyny z etapu b) rozpuszczono w 50 ml dimetyloformamidu w 50°C, do roztworu dodano porcjami 0,i49 g (6,2 mmola) wodorku sodowego i roztwór mieszano przez i godzinę w 50°C. Po wkropleniu 0,67 ml (6,2 mmola) bromku izobutylu mieszaninę reakcyjną ogrzano do 80°C. Po 5 godzinach dodano jeszcze 0,2 ml (1,86 mmola) bromku izobutylu i mieszanie kontynuowano przez 5 godzin. Następnie dodano i2 ml wody i 5 ml metanolu, mieszanie kontynuowano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, dodano jeszcze 60 ml wody i mieszaninę reakcyjną trzykrotnie wyekstrahowano eterem metylowo-tbutylowym. Fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując mieszaninę dichlorometan/metanol (99/1).
Wydajność: 1,16 g (83% wydajności teoretycznej); C16H18N4O2 (M.cz. = 298,3 g/mol); 'H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 0,85 (d, 6H, CH(CHa)); 2,i6 (m, 1H, CHCH(CH3)2; 3,73 (d, 2H, CHoCH); 5,45 (s, 2H, benzyl.H); 7,23-7,40 (m, 5H, H aromatyczny); 8,20 (s, 1h, N=CH); 11,13-7,40 (sbr., 1H, NH)
d) 7-Benzylo-3 - Lzobutylo-1 -propoksymetyloksantyna
Do zawiesiny 1,16 g (3,9 mmola) 7-benzylo-3-iuobutyloksantyny z etapu c) w 60 ml dimetyloformamidu dodano w 60°C 0,86 g (6,2 mmola) węglanu potasowego i powstały roztwór mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę, po czym wkroplono doń 0,56 ml (5,1 mmola) chlorku propoksymetylowego i roztwór mieszano przez 5,5 godziny w 80°C. Po dodaniu 12 ml wody i 5 ml metanolu mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc, a następnie po dodaniu 60 ml wody czterokrotnie wyekstrahowano 150 ml eteru metylowo-t-butylowego. Połączone fazy organiczne przemyto 200 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując dichlorometan.
Wydajność: 1,2 g (83% wydajności teoretycznej); temperatura topnienia: 72°C.
C23H26N4O3 (M.cz. = 370,5 g/mol); Widmo masowe: 370 (40%, M); 310 (55%); 299 (100%); 256 (55%); 91 (85%)
e) 3-Izobutylo-i-propoksymetyloksantyna (związek 31)
859 mg (2,32 mmola) 1,3,7-tripodstawionej ksantyny z etapu d) uwodorniano w 22 ml etanolu w obecności 86 mg palladu (10%) na węglu aktywnym przez 6 godzin. Mieszaninę utrzymywano w atmosferze azotu, odsączono katalizator i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując mieszaninę dichlorometan/metanol (19/1). Wydajność: 588 mg (90% wydajności teoretycznej); temperatura topnienia: 141 °C.
C3H20N4O3 (M.cz. = 280,3 g/mol); Widmo masowe: 280 (25%, M); 222 (37%); 209 (100%); 166 (85%); 136 (55%)
Przykład 7. 3-Fonylo-1-propoksymetyloksantyna (związek 32)
a) 7-Benuylo-3-fenyloksantyna
Do zawiesiny 3,0 g (13,2 mmola) 3-fenyloksantyny w 18 ml metanolu dodano roztworu 0,53 g (13,2 mmola) wodorotlenku sodowego w 5,3 ml wody i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w 70°C, po czym wkroplono 1,56 ml (i3,2 mmola) bromku benzylu i całość mieszano roztwór 7 godzin w 70°C. Po ochłodzeniu osad odsączono, przemyto wodą, rozpuszczono w 50 ml 1 N ługu sodowego, odsączono części nierozpuszczalne i doprowadzono odczyn do pH 8-9, za pomocą 4N kwasu solnego. Powstały osad odsączono, przemyto wodą i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując mieszaninę dichlorometan/metanol (79/1)
Wydajność: 1,13 g (27% wydajności teoretycznej); temperatura topnienia: 250°C.
C18H14N4O2 (M.cz. = 318,6 g/mol); Widmo masowe: 319 (100%, M + H), 91 (19%)
b) 7-Benzylo-3-fenylo-1 -propoksymetyloksantyna
186 576
Do zawiesiny 0,65 g (2,04 mmola) 7-benzylo-3-fenyloksantyny z etapu a) w 20 ml dimetyloformamidu dodano w 60°C 0,45 g (3,26 mmola) węglanu potasowego i roztwór mieszano przez 1 godzinę w tej samej temperaturze. Po wkropleniu 0,29 ml (2,65 mmola) chlorku propoksymetylu roztwór mieszano przez 1,5 godziny w 80°C. Następnie dodano 20 ml wody i mieszaninę trzykrotnie wyekstrahowano 24 ml eteru metylowo-t-butylowego. Połączone fazy organiczne przemyto dwukrotnie 12 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono poi zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując mieszaninę heptan/octan etylu (5/7).
Wydajność: 0,69 g (87% wydajności teoretycznej); temperatura topnienia 103°C
C22H??N4C>3 (M.cz. = 390,4 g/mol);
Widmo masowe: 391,2 (100%, M + H); 331,2 (12%); 241,1 (25%)
c) 3-Fenylo-1-propoksymetyloksantyna (związek 32)
535 mg (1,37 mmola) 1,3,7-tnpodstawionej ksantyny z etapu b) uwodorniano w 20 ml etanolu w obecności 50 mg palladu (10%) na węglu aktywnym. Mieszaninę utrzymywano w atmosferze azotu, odsączono katalizator i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując mieszaninę dichlorometan/metanol (19/0,3).
Wydajność: 232 mg (56% wydajności teoretycznej); temperatura topnienia: 220°C.
C15H16N4O3 (M.cz. = 300,3 g/mol);
Widmo masowe: 300 (23%, M); 242 (68%); 229 (55%); 185 (100%)
Przykład 8. 3-Cyklopropylometylo-1-propoksymetyloksantyna (związek 34)
a) 7-Benzylo-3-cyklopropyiometyloksantyna
Roztwór 7 g (29,0 mmola) 7-benzyioksantyny z przykładu 6b) w 200 mi dimetyloformamidu ogrzano do 50°C, dodano doń porcjami 0,69 g (29,0 mmola) wodorku sodowego i całość mieszano przez 1 godzinę w 50°C. Do tej zawiesiny dodano 2,76 ml (29,0 mmola) bromku cyklopropylometylu i podwyższono temperaturę do 80°C. Po 7 godzinach w 80°C dodano jeszcze 1 ml (11,0 mmola) bromku cyklopropylometylu. Po 6 godzinach dodano 24 ml wody i 10 ml metanolu, mieszaninę pozostawiono na noc, dodano 120 ml wody i mieszaninę reakcyjną trzykrotnie wyekstrahowano 300 ml eteru metylowo-t-butylowego. Fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując mieszaninę dichlorometan/metanol (99/1).
Wydajność: 4,8 g (56% wydajności teoretycznej); Temperatura topnienia 185°C
C16Hi8N4O2 (M.cz. = 296,4 g/mol);
Widmo masowe: 297,3 (100%, M + H)
b) 7-Benzylo-3-cykkąpr(^ą^;^lm^i^l^;^’l(^^^^^1-propoksymetyloksanty^ra
Do roztworu 1,5 g (5,06 mmola) 7-benzylo-3-cyklopropyloksantyny z etapu a) w 60 ml dimetyloformamidu dodano w 60°C 1,12 g (8,1 mmola) węglanu potasowego i roztwór mieszano przez 1 godzinę w tej samej temperaturze. Po wkropleniu 722 pl (6,58 mmola) chlorku propoksymetylu mieszaninę mieszano przez 4 godziny w 80°C. Następnie dodano 12 ml wody i 5 ml metanolu i całość dalej mieszano w 50°C. Po dodaniu 60 ml wody mieszaninę trzykrotnie wyekstrahowano eterem metylowo-t-butylowym. Połączone fazy organiczne przemyto dwukrotnie wodą, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując mieszaninę dichlorometan/metanol (19,8/0,2).
Wydajność: 1,32 g (71% wydajności teoretycznej); temperatura topnienia 88°C \T — '/moi λ
Widmo masowe: 368 (9%, M); 310 (11%); 297 (13%); 91 (100%)
c) 3-Cyklopropylometylo-1-propoksymetyloksantyna (związek 34)
938 mg (2,55 mmola) 1,3,7-tripodstawionej ksantyny z etapu b) uwodorniano w 60 ml etanolu, w obecności 130 mg palladu (10%) na węglu aktywnym przez 15 godzin. Mieszaninę utrzymywano w atmosferze azotu, odsączono katalizator i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując mieszaninę dichlorometan/metanol (39/1).
186 576
Wydajność: 671 mg (95% wydajności teoretycznej); temperatura topnienia: 132°C.
C13H18N4O3 (M.cz. = 278,3 g/mol);
Widmo masowe: 278 (26%, M); 220 (80%); 207 (64%); 136 (87%); 122 (67%); 55 (100%)
Przykład 9. 1-(2-Propoksyotylo)-3-propyloksantyna (związek 37)
a) 7-Benzylo-1 -(2-Propoksyetylo)-3-propyloksantyna
Do zawiesiny 2,2 g (7,8 mmola) 7-bensylo-3-propyloksantyny (wytworzonej zgodnie z przykładem 4a) w 70 ml dimetyloformamidu dodano w 60°C 1,7 g (12,48 mmola) węglanu potasowego i powstałą mieszaninę reakcy’ną mieszano przez 1 godzinę w tej temperaturze', po czym wkroplono 1,3 ml (10,14 mmola) chlorku 2-propoksyetylu i całość mieszano przez 10 godzin w temperaturze 80°C. Po dodaniu 1,2 ml metanolu i 14 ml wody mieszaninę pozostawiono na noc, po czym dodano 70 ml wody i mieszaninę reakcyjną trzykrotnie wyekstrahowano 84 ml eteru metylowo-t-butylowego. Połączone fazy organiczne przemyto dwukrotnie 42 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując mieszaninę dichlorometan/metanol (19/0,1).
Wydajność: 2,3 -g (80% wydajności teoretycznej); temperatura topnienia: 55°C.
C19H74N4O3 (M.cz. = 356,4 g/mol);
Widmo masowe: 356 (10%, M), 297 (15%); 285 (38%); 91 (100%)
b) l-(2-Propoksyetylo)-3-propyloksantyna (związek 37)
1,75 g (4,7 mmola) 1,3,7-tripodstawionej ksantyny z etapu b) uwodorniano w 75 ml etanolu w obecności 0,2 g palladu (10%) na węglu aktywnym przez 6 godzin. Mieszaninę utrzymywano w atmosferze azotu, odsączono katalizator i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując mieszaninę dichlorometan/metanol (38/1).
Wydajność: 0,93 g (70% wydajności teoretycznej); temperatura topnienia: 137°C.
C13H2N4O3 (M.cz. = 280,6 g/mol);
Widmo masowe: 281,3 (45%, M + H); 221,2 (100%)
Przykład 10. 1 -Butoksymetylo-3-izopropyloksantyna (związek 42)
a) 7-Benzylo-3-izopropyloksantyna
Roztwór 3,5 g (1,45 mmola) 7-bonsyloksantyny z przykładu 6b) w 60 ml dimetyloformamidu ogrzano do 50°C i porcjami dodano 0,35 g (1,45 mmola) wodorku sodowego, mieszaninę rozcieńczono 20 ml dimetyloformamidu i całość mieszano 1 godzinę w 50°C. Do tej zawiesiny dodano 1,36 ml (1,45 mmola) 2-bromopropanu i podwyższono temperaturę do 80°C. W trakcie przebiegu reakcji dodano jeszcze łącznie 4,91 (52,3 mmola) 2-bromopropanu. Po łącznie 16 godzinach w 80°C dodano 10 ml wody i 2 ml metanolu, całość mieszano 10 minut, dodano 70 ml wody i mieszaninę reakcyjną trzykrotnie wyekstrahowano 70 ml eteru metylo-t-butylowego. Fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując mieszaninę dichloromotan/metanoi (99/0,4).
Wydajność: 1,17 g (29% wydajności teoretycznej); temperatura topnienia 219°C
C15H1SN4O2 (M.cz. = 286,6 g/mol);
Widmo masowe: 285,2 (100%, M + H)
b) 7-Benzylo-1 -butoksymetylo-3 -izopropyloksantyna
Do zawiesiny 0,75 g (2,64 mmola) 7-benuylo-3-propyloksantyny z etapu a) w 20 ml dimetyloformamidu dodano w 60°C 0,583 g (4,22 mmola) węglanu potasowego i powstałą mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w tej temperaturze, po czym wkroplono 0,42 g (3,43 mmola) chlorku butoksymetylu i całość mieszano przez 6 godzin w temperaturze 80°C. Po dodaniu 0,11 g (0,87 mmola) chlorku butoksymetylu całość mieszano 5 godzin, po czym dodano 20 ml wody i mieszaninę reakcyjną trzykrotnie wyekstrahowano 30 ml eteru metylowo-t-butylowego. Połączone fazy organiczne przemyto dwukrotnie 20 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując mieszaninę heptan/octan etylu (2/1).
186 576
Wydajność: 0,66 g (68% wydajności teoretycznej); olej;
C^cHze^O (M.cz. = 370,7 g/mol);
Widmo masowe: 371,4 (100%, M + H); 293,2 (33%);
'H-NMR (DMSO-d6, 00 MHZ): δ = 0,85 (t, 3H, (¾^¾^ 1,48 (d, 6H, CH(CH3)); 1,14-1,56 (m, 4H, C^C^^CHa); 3,50 (t, H, OCH); 5,06 (m, 1H, CH(CH3)); 5,30 (s, H, benzyl. H); 5,50 (s, H, OCHoN); 7,24-3,23 (m, 5H, aromat. H); 0,61 _(s, 1H, N=CH)
c) l-BBtoguyyletylor3-izogaogplogssntyya azwwązek 4 2
660 mg (1,78 mmola) 1,6,7-tripg0stawigaęj ksantyny z etapu b) uwodorniano w 60 ml etanolu w obecności 86 mg palladu (10%) na węglu aktywnym przez 14 godzin. Mieszaninę utrzymywano w atmosferze azotu, odsączono katalizator i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując mieszaninę dichloromctan/metanol (19/0,3).
Wydajność: 416 mg (83% wydajności teoretycznej); temperatura topnienia: 131°C.
C^HcN^A (M.cz. = g/mol);
Widmo masowe: H, (100%, M + H); 07, (30%)
Przykład 11.1 -Izobptgksymeeylo-3-metyloksaatyaa (związek 48)
a) 7-Benzylg-1-izobptoUsymetylg-3-metylgksaatyaa
Do zawiesiny g (8,8 mmola) 7-benzylo-6-metylgUsaatyay (wytworzonej zgodnie z przykładem 1a) w 50 ml N-metyloairoli0gnp dodano w 60°C 1,9 g (14,08 mmola) węglanu potasowego i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w tej temperaturze, po czym wkOplono 1,4 g (11,44 mimok). chlorku izobutoksymetylu i całość mieszano przez 3 godziny w temperaturze 80°C. Po dodaniu 0,5 g (4,4 mmola) chlorku izobutoksymetylu mieszaninę mieszano przez godziny, po czym dodano 50 ml wody i mieszaninę reakcyjną trzykrotnie wyekstrahowano 60 ml eteru metylg-eert-bptylowego. Połączone fazy organiczne przemyto dwukrotnie 30 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując mieszaninę dichlorometan/metanol (19/0,).
Wydajność: ,54 g (85% wydajności teoretycznej); temperatura tganieaia.· 76°C
CisH-pNąOj (M.cz. = 322,4 g/mol); Widmo masowe: 643,6 (100%, M + H); 69, (88%); 179,1 ¢4%)
b) 1-lzgbptoUsymeeylg-3-metylgUsaatyaa (związek 48) ,1 g (6,14 mmola) 1,6,7-triag0stawigaej ksantyny z etapu a) uwodorniano w 50 ml etanolu w obecności 0,4 g palladu (10%) na węglu aktywnym przez 5 godzin. Mieszaninę utrzymywano w atmosferze azotu, odsączono katalizator i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując mieszaninę dichlorometan/metanol (19/0,3).
Wydajność: 0,59 g (38% wydajności teoretycznej); temperatura topnienia: 160°C.
C11H1N4O3 (M.cz. = 252,3 g/mol);
Widmo masowe: 202,6 (7%, M); 196 (10%); 180 (100%); 179 (88%); 167 (56%)
Przykład 1. 1-sec-Bptoksymetylo-3-etyloksanaeyla (związek 5) a) 7-Bomyło - --εο^η^©8νιηο1ν1ο-3-είνΚΆ53ηΐνηΗ
Do zawiesiny 3,0 g (10,0 mmola) 3-beazylo-3-etyloUsaatyay (wytworzonej zgodnie z przykładem 5a) w 60 ml dimetyloformamidu dodano w 60°C g (18,0 mmola) węglanu potasowego i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w tej temperaturze, po czym wkoplono 1,77 g (14,0 mmola) chlorku sec-bptoUsymetylp i całość mieszano przez 5 godzin w 80°C. Następnie dodano 0,7 g (5,5 mmola) chlorku sec-butoUsymetylp i mieszaninę mieszano przez ml 1 ml mptonnbi 1 zlalz^-i miomnmo mioc-zonn ητ'Ύαν
Li. AAAA r»vuj i «Ζ Uli 111VIU11V1U A UłCAAV-J 11U VOX,U1UU γ AA AA^kZZu AAA IV JLZA^iK^ZL.
Q rrf\/4 τι τ τ ηη /4 rl O tn r\ w/ g,<ZUŁZ-.JlAJ y VZ-.JAAA UUUU4.1V godziny w 50°C, po czym dodano 60 ml wody i mieszaninę reakcyną trzykrotnie 'wyekstrahowano 00 ml eteru metylowo-t-butylowego. Połączone fazy organiczne przemyto 00 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując mieszaninę dichlorometan/metanol (19,0/0,2).
Wydajność: 6,29 g (84% wydajności teoretycznej); olej;
Cl9H24N4O6 (M.cz. = 606,4 g/mol);
186 576
Widmo masowe: 356 (4%, M); 284 (71%); 271 (32%); 91 (100%);
lH-NMR (DMSO-d6, 200 MHZ): δ = 0,73 (t, 3H, CH2CH3); 1,05 (d, 3H, CHCH3); 1,21 (t, 3H, NCH7CH3); 1,35 (kwintet, 2H, CHCH7CH3); 3,57 (sekstet 1H, CHCH2); 4,02 (q, 2H, NCH2CH3); 5,30 (układ AB, 2H, OCH2N); 5,50 (s, 2H, H benzylu); 7,23-7,40 (m, 5H, H aromatyczny); 8,32 (s, 1H, N=CH)
b) 1-sec-Butoksymetylo-3-etyloksantyna (związek 52)
2,73 g (7,66 mmola) 1,3,7-tripodstawionej ksantyny z etapu a) uwodorniano w 100 ml etanolu w obecności 273 mg palladu (10%) na węglu aktywnym przez 12,5 godziny. Mieszaninę utrzymywano w atmosferze azotu, odsączono katalizator i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując mieszaninę dichlorometan/metanol (19,7/0,3).
Wydajność: 1,82 g (89% wydajności teoretycznej); temperatura topnienia: 189°C.
C12H18N4O3 (M.cz. = 266,3 g/mol);
Widmo masowe: 266 (4%, M); 146 (87%); 193 (100%); 181 (63%); 136 (87%)
Przykład 13. 1-(2-Metoksyetoksymetylo)-3-metyloksantyna (związek 53)
a) 7-Benzylo-1-(2-Metoksyetok.symetylo)-3-metyloksantyna
Mieszaninę 25,6 g (0,1 mola) 7-benzylo-3-metyloksantyny (otrzymanej zgodnie z przykładem la), 15,2 g (0,11 mola) węglanu potasowego i 16,2 g (0,13 mola) chlorku metoksyetoksymetylu w 500 ml acetonitrylu ogrzewano w 50°C w trakcie ciągłego mieszania, po czym mieszaninę reakcyjną poddano obróbce analogicznie jak w przykładzie 1b). Uzyskany oleisty produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując jako fazę ruchomą mieszaninę chloroform/metanol (10/1).
Wydajność: 22,8 g (66,2% wydajności teoretycznej); olej;
Analiza dla C17H90N4O4 (M.cz. = 344,3 g/mol)
Obliczono: C 59,29% H 5,855/o N 16,27%
Stwierdzono: C 59,01% H 5,93% N 16,02%
b) 1-(2-Metoksyetoksymetylo)-3-metyloksantyna (związek 53)
W wyniku hydrogenolitycznej debenzylacji 22,7 g (0,066 mola) związku z etapu a), przeprowadzonej zgodnie- z przykładem 1c), po oczyszczeniu chromatograficznym, i rekrystalizacji z etanolu, otrzymano 10,9 g produktu końcowego (65% wydajności teoretycznej).
Analiza dla C10H14N4O4 (M.cz. = 254,3 g/mol)
Obliczono: C H 5,55% N 22,04%
Stwierdzono: C 47,22% Η 5,45% N 22,06%
Przykład 14. 3-Etylo-1-(2-(2-metoksyetoksy)etylo) ksantyna (związek 56)
Stosując 7-benzylo-3-etyloksantynę (wytworzoną zgodnie z przykładem 5a) i 1-bromo2-(2-metoksyetoksy)etan (wytworzony zgodnie z przykładem 2b) otrzymano 14 g (0,037 mola) 7-benzylo-3-etylo-1-(2-(2-metoksyetoksy)etylo)ksantyny, z wydajnością 98%. Temperatura topnienia po rekrystalizacji z eteru diizopropylowego: 64°C.
Analiza dla C19H24N4O4 (M.cz. = 372,4 g/mol)
Obliczono: C 61,28% H 6,50% N 15,04%
Stwierdzono: C 61,44% H 6,49% N 15,26%
Związek ten poddano hydrogenolitycznej debenzylacji anologicznie jak w przykładzie 1c). Otrzymany surowy produkt bezpośrednio poddano rekrystalizacji z octanu etylu, bez uprzedniego oczyszczania chromatograficznego.
Wydajność: 7,5 g (71,8% wydajności teoretycznej); temperatura topnienia: 140°C;
Analiza C12H18N4O4 (M.cz. = 282,3 g/mol) u £ /100/
AA U,*TJ /0 ci nco/ v ji.uj /υ
XT 1Π oco/ IN 1^,0^ /0
Stwierdzono: C 51,51% H 6,^^*% N19,87%
Przykład 15. 3-Metylo-1-(2-fenoksyetylo)ksantyna (związek 60) a) 7-Benzylo-3 -metylo-1 -(2-fenoksyetylo)ksantyna
Do zawiesiny 3,0 g (11,7 mmola) 7-benzylo-3-metyloksantyny (wytworzonej zgodnie z przykładem la) w 70 ml dimetyloformamidu dodano w 60°C 2,6 g (18,72 mmola) węglanu potasowego i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w tej temperaturze, po czym wkroplono 3,1 g (15,21 mmola) bromku 2-fenoksyetylu i całość mieszano przez 5 godzin w 80°C. Na26
186 576 stępnie mieszaninę reakcyjną przesączono, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość roztworzono w dichlorometanie, po czym roztwór przemyto jednokrotnie 1 N ługiem sodowym i dwukrotnie wodą. Fazy organiczne wysuszono siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując mieszaninę heptan/octan etylu 1/2).
Wydajność: 3,52 g (80% wydajności teoretycznej); temperatura topnienia: 141°C;
C21H20N4O3 (M.cz. = 376,4 g/mol);
Widmo masowe: 376 (2%, M); 283 (100%); 91 (87%) b) 3-Metylo-1 -(2-fenoksyetylo)ksantyna (związek 60)
3,0 g (8,0 mmola) 1,3,7-tnpodstawionej ksantyny z etapu a) uwodorniano w 500 ml etanolu w obecności 0,3 g palladu (10%) na węglu aktywnym przez 6 godzin. Mieszaninę utrzymywano w atmosferze azotu, odsączono katalizator i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując mieszaninę heptan/octan etylu (1/10).
Wydajność: 1,09 g (48% wydajności teoretycznej); temperatura topnienia: 207°C;
C14H14N4O3 (M.cz. = 286,3 g/mol);
Widmo masowe: 287,2 (45%, M + H); 193,1 (100%)
Przykład 16. 1-(4-Chlsrofenoksymetylo)-3-meeyjoksantyya. (związek. 65)
a) 7-Benzylo-1 -(4-chlorofentksymetylt)-3 -metyloksantyna
Do zawiesiny 3,0 g (12,0 mmola) 7-benzylo-3-metyloksantyny (wytworzonej zgodnie z przykładem la) w 50 ml dimetyloformamidu dodano w 60°C 2,59 g (19,0 mmola) węglanu potasowego i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w tej temperaturze, po czym wkroplono 2,69 g (15,0 mmola) chlorku 4-chlorofentksymetyld i całość mieszano przez 8 godzin w 80°C. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość roztworzono w dichlorometanie, roztwór przemyto jednokrotnie 1 N ługiem sodowym i dwukrotnie wodą. Fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując mieszaninę dichltrtmetan/metanol (19,8/0,2).
Wydajność: 4,15 g (87% wydajności teoretycznej); temperatura topnienia: 96°C
C20HnNClN4O3 (M.cz. = 396,8 g/moł);
Widmo masowe: 398 (2%, 37Cl, M); 396 (6%, 35Cl, M); 269 (100%); 91 (72%)
b) 1-(4-Chlorofentksymetylt)-3-metyloksantyna (związek 65)
3,37 g (8,5 mmola) 1,3,7-triptdstawitnej ksantyny z etapu a) uwodorniano w 450 ml etanolu w obecności 0,34 g palladu (10%) na węglu aktywnym przez 5 godzin. Mieszaninę utrzymywano w atmosferze azotu, odsączono katalizator i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie RP-18, stosując mieszaninę woda/acetonitryl (7/3).
Wydajność: 0,91 g (34% wydajności teoretycznej); temperatura topnienia: 218°C;
C13H11CIN4O3 (M.cz. = 306,7 g/mol);
Widmo masowe: 309 (6%, 37Cl, M + H); 307,1 (19%, 35Cl, M + H); 179,1 (100%);
167,1 (11%)
Przykład 17.1 -Benzyloksymetylt-3-metyIoksantyna (związek 68) a) 3-.Metyl(t-7-trifenylometylt.k.santyna
Do zawiesiny 3,9 g (23,5 mmola) 3-metyloksantyny w 85 ml dimetyloformamidu dodano porcjami w 60°C 0,62 g (25,88 mmola) wodorku sodowego, powstałą mieszaninę reakcyjn» ąo o*·, n/'z/amo*p rz ez* j 5 og 1 y Λ/4-ejOte mp e r-at-u z-ezz*g rzz*az4ζ » ji » z 90 ι·ι 9*z 9 p pz O z ΛΖΟ/7 z .------3 — O — - - — , —2 _
114 χιιινο^αιιν ριζ,νζ. w tvj Lviiipviaiuiz,v, ν^ΐΛαιιν JĄ uv y\j pu UĄyiJLl U.UUO11U U,U g (23,67 mmola) chlorku tTifenylometylu w 30 ml dimetyloformamidu i całość mieszano przez 3 godziny w 90°C. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono na gorąco, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość roztworzono w 1 N ługu sodowym, a roztwór tgrzant do 80°C i przesączono, przesącz 2 N kwasem solnym dtprtwadzont do pH 4-5. Powstały osad oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując mieszaninę dichlorometan/metanol (19/0,2). Wydajność: 6,55 g (68% wydajności teoretycznej); temperatura topnienia: 242°C
186 576
C2SH20N4O2 (M.cz. = 408,7 g/mol);
Widmo masowe: 409 (21%, M + H); 244,2 (17%); 243,2 (100%); 167,0 (17%)
b) 1 -Benzyloksymetylo-3-metylo-7-trifenyloksantyna
Do roztworu 2,4 g (5,9 mmola) 3-metylo-7-trifenylometyloksantyny z etapu a) w 50 ml dimetyloformamidu dodano w 60°C 1,3 g (9,44 mmola) węglanu potasowego i powstałą mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w tej temperaturze, po czym wkroplono 1,06 ml (7,67 mmola) chlorku benzyloksymetylu i całość mieszano przez 7 godzin w 80°C. Następnie dodano 50 ml wody i mieszaninę reakcyjną trzykrotnie wyekstrahowano 60 ml eteru metylowo-t-butylowego. Połączone fazy organiczne dwukrotnie przemyto 30 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując mieszaninę heptan/octan etylu (3/2).
Wydajność: 1,57 g (51% wydajności teoretycznej); temperatura topnienia: 164°C;
C33H28N4O3 (M.cz. = 528,9 g/mol);
Widmo masowe: 535,2 (74%, M + Li); 243,1 (100%)
c) 1-Benzyloksymetylo-3-metyloksantyna (związek 68)
Do zawiesiny 1,2 g (2,27 mmola) 1,3,7-tripodstawionej ksantyny z etapu b) w 11 ml etanolu dodano mieszaninę 1,1 ml etanolu i 2,2 ml 1 N kwasu solnego. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano przez 1,5 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, po czym zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując mieszaninę dichlorometan/metanol (19/0,5).
Wydajność: 0,6 g (92% wydajności teoretycznej); temperatura topnienia: 208°C
C?4Hi4N4O3 (M.cz. = 286,3 g/mol);
Widmo masowe: 287,2 (57%, M + H); 257,1 (77%); 179,1 (100%); 91,1 (24%)
Przykład 18. 1-(2-(4-Chlorobenzyloksy)etylo-3-metyloksantyna (związek 70)
a) 1 -(2-(4-Chlorobenzyloksy)etylo)-3-metylo-7-trifenylometyloksantyna
Do roztworu 2,4 g (5,9 mmola) 3-metylo-7-trifenylometyloksantyny (wytworzonej zgodnie z przykładem 17a) w 50 ml N-metylopirolidonu dodano w 60°C 1,3 g (9,44 mmola) węglanu potasowego i powstałą mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w tej temperaturze, po czym wkroplono 1,57 g (7,67 mmola) chlorku 2-(4-chlorobenzyloksy)etylu i całość mieszano przez 1 godzinę w 80°C. Następnie dodano 1,0 g (4,9 mmola) chlorku 2-(4chlorbenzyloksy)etylu i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, po czym dodano 50 ml wody i mieszaninę reakcyjną trzykrotnie wyekstrahowano 60 ml eteru metylowo-t-butylowego. Połączone fazy organiczne dwukrotnie przemyto 30 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej w kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując mieszaninę heptan/octan etylu (3/2).
Wydajność: 2,13 g (63% wydajności teoretycznej); temperatura topnienia 179°C;
C34H29C1N4O3 (M.cz. = 577.^1 g/mol);
Widmo masowe: 585 (5%, 3'Cl, M + Li); 583,2 (8%, 35q, M + Li); 243,1 (100%) b) 1-(2-(4-Chlorobenzyloksy)etylo)-3-metyloksantyna (związek 70)
Do zawiesiny 1,3 g (2,26 mmola) 1,3,7-tripodstawionej ksantyny z etapu a) w 14 ml etanolu dodano mieszaniny 1,4 ml etanolu i 2,8 ml 1 N kwasu solnego. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano przez 1 godzinę w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, po czym zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatografii rzuto-1 -Mt «3 kolumnie żelem krzemionkowym, stosując mieszaninę dichloruine-tan/inetanul
W (19/0,5)
Wydajność: 0,72 g (95% wydajności teoretycznej); temperatura topnienia: 152°C Ci5H15ClN4O3 (M.cz. = 334,7g/moł);
Widmo masowe: 336 (1%, 3¾ M); 334 (2%, 35q, m); 194,1 (100%); 179 (25%); 166 (65%).
186 576
186 576
Wzór 2
R—X Wzór 3
H
O
R—X Wzór 5
H
Wzór 4
2 R
Wzór 6
R-O-A-X Wzór 7
O
R \Kf-rF\r
V «ŁOI
186 576
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 4,00 zl.
Claims (12)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie pochodnych teofiliny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza prosty lub rozgałęziony Ct-C5-alkil, Ct-C2-alkoksy-C|-C3-ałkii, fenyl lub fenylo-CrCG-alkil, przy czym fenyl lub fenylo-Ci-Ci-alkil jest ewentualnie podstawiony w pierścieniu jednym lub dwoma atomami chlorowca, A oznacza nierozgałęziony lub rozgałęziony mostek C1-C4alkilenowy, a R oznacza prosty lub rozgałęziony Ci-Cs-alkil, C3-C6-cykloalkil, C4-C8cykloalkiloalkil, fenyl lub fenylo-Ci-C?-alkil, a także ich stereoizomerów i ich fizjologicznie zgodnych soli do wytwarzania środków farmaceutycznych do stosowania w leczeniu i profilaktyce wstrząsu.
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza prosty lub rozgałęziony C1-C4-alkil, metoksymetyl, metoksyetyl, fenyl, 4-chiorofenyi, benzyl lub 4-chlorobenzyl, A oznacza nierozgałęziony lub rozgałęziony mostek C1-C3-alkilenowy, a R2 oznacza prosty lub rozgałęziony CrC^-alkil, cyklopropyl, cyklopropylometyl, fenyl lub benzyl.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że stosuje się związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza prosty lub rozgałęziony C1-C4-alkil, A oznacza nierozgałęziony mostek C1-C3-alkilenowy, a R oznacza prosty lub rozgałęziony C^-alkil, cyklopropyl lub cyklopropylometyl.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że stosuje się związek przeznaczony do stosowania w leczeniu lub profilaktyce zespołu układowej reakcji zapalnej, posocznicy, zespołu posocznicowego, wstrząsu septycznego, niewydolności wielonarządowej, zespołu ostrego wyczerpania oddechowego, wstrząsu krwotocznego, wstrząsu pourazowego, wstrząsu oparzeniowego i wstrząsu odwodnieniowego oraz wstrząsopodobnych powikłań występujących w zespole reperfuzyjnym i przy stosowaniu krążenia pozaustrojowego.
- 5. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2 do wytwarzania środków farmaceutycznych przeznaczonych do podawania pozajelitowego, doustnego, doodbytniczego, przez skórę lub drogą inhalacji.
- 6. Zastosowanie według zastrz. 5 do wytwarzania środków farmaceutycznych zawierających dodatkowo skuteczną ilość co najmniej jednej substancji czynnej wybranej z grupy obejmującej przeciwciała przeciw enterotoksynie i endotoksynie (LPS), monocytowemu receptorowi LPS CD14 lub białku LBP wiążącemu LPS, modulatory układu cytokin, substancje hamujące przemianę kwasu arachidonowego albo kaskadę krzepnięcia krwi lub kaskadę dopełniacza, substancje przeciwzakrzepowe i hamujące agregację trombocytów, substancje hamujące uwalnianie i/lub biologiczne działanie enzymów litycznych, akceptory rodników tlenowych, środki chelatujące metale ciężkie, inhibitory wzajemnej adhezji komórek i antybiotyki.
- 7. Nowe pochodne ksantyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza prosty lub rozgałęziony C1-C5-alkil, Cl-C2-alkoksy-Cl-C3-aikii, fenyl lub fenylo-C1-C2-alkil, przy czym fenyl lub fenylo-C-Ci-alkil jest ewentualnie podstawiony w pierścieniu jednym lub dwoma atomami chlorowca, A oznacza nierozgałęziony lub rozgałęziony mostek C1-C4-alkilenowy, a R2 oznacza prosty lub rozgałęziony C-Cs-alkil, C3-C6-cykloalkil, C4-C8-cykloalkiloaikil, fenyl łub fenylo-CC-C2-alk.il, a także ich stereoizomery i ich fizjologicznie zgodne sole, z wyjątkiem związków o wzorze 1, w którym r oznacza n-propyl, R1 oznacza metyl lub etyl, a A oznacza mostek etylenowy lub w którym r oznacza n-propyl, R1 oznacza metyl, a A oznacza mostek propylenowy.
- 8. Związek według zastrz. 7, w którym R1 oznacza prosty lub rozgałęziony C1-C4-alkil, metoksymetyl, metoksyetyl, fenyl, 4-chlorofenyl, benzyl lub 4-chlorobenzyl. A oznacza nierozgałęziony lub rozgałęziony mostek C1-C3-alkilenowy, a R oznacza prosty lub rozgałęziony C1-C4-alkil, cyklopropyl, cyklopropylometyl, fenyl lub benzyl.186 576
- 9. Związek według zastrz. 7 albo 8, w którym R1 oznacza prosty lub rozgałęziony Cj-Cą-alkil, A oznacza nierozgałęziony mostek C1-C3-alkilenowy, a R oznacza prosty lub rozgałęziony (G-Cj-alkil, cyklopropyl lub cyklopropylometyl.
- 10. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantyny o ogólnym wzorze 1 według zastrz. 7 albo 8, znamienny tym, że a) 3-podstawioną ksantynę o ogólnym wzorze 2, w którym R ma takie znaczenie jak we wzorze 1, poddaje się, ewentualnie w obecności zasadowego środka kondensującego lub w postaci soli, reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym Ra oznacza łatwo odszczepialną drogą redukcji lub hydrolizy grupę benzylową, benzhydrylową lub trifenylometylową, ewentualnie podstawioną w pierścieniu fenylowym lub pierścieniach fenylowych, a X oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru, bromu lub jodu, albo ugrupowanie estru kwasu sulfonowego lub estru kwasu fosforowego, względnie b) 7-podstawioną ksantynę o ogólnym wzorze 4, w którym Ra oznacza benzyl ewentualnie podstawiony w pierścieniu fenylowym, poddaje się, ewentualnie w obecności zasadowego środka kondensującego lub w postaci soli, reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 5, w którym R ma takie znaczenie jak we wzorze 1, a X ma takie znaczenie jak we wzorze 3, z wytworzeniem 3,7-dipodstawionej ksantyny o ogólnym wzorze 6, w którym R ma takie znaczenie jak we wzorze 1, a Ra ma takie znaczenie jak we wzorze 3 lub 4, a następnie związek o wzorze 6, poddaje się, ewentualnie w obecności zasadowego środka kondensującego lub w postaci soli, reakcji ze środkiem alkilującym o ogólnym wzorze 7, w którym Ri i A mają takie znaczenie jak we wzorze 1, a X ma takie znaczenie jak we wzorze 3. z wytworzeniem 1,3,7-tripodstawionej ksantyny o ogólnym wzorze 8, w którym R1 A i r mają takie znaczenie jak we wzorze 1, a Ra ma takie znaczenie jak we wzorze 3 lub 4, po czym w związku o wzorze 8 usuwa się odszczepiającą się grupę Ra, z wytworzeniem związku o wzorze 1, który, ewentualnie po rozdzieleniu stereoizomerów, ewentualnie przeprowadza się w fizjologicznie zgodną sól.
- 11. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera w skutecznej ilości co najmniej jeden związek o wzorze 1 według zastrz. 7-9 albo wytworzony sposobem według zastrz. 10, względnie jego fizjologicznie zgodną sól.1. Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego według określonego w zastrz. 11, znamienny tym, że co najmniej jeden związek o wzorze 1 określony w zastrz. 7-9 łączy się z farmaceutycznie dopuszczalnymi i fizjologicznie zgodnymi nośnikami, dodatkami i rozcieńczalnikami i ewentualnie/lub z innymi substancjami czynnymi lub pomocniczymi, w postaci odpowiedniej do podawania.
- 13. Związek o wzorze 8, w którym Ra oznacza benzyl, a R1 A i R mają takie znaczenie jak we wzorze 1, i/lub jego steroizomery.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19622737A DE19622737A1 (de) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Verwendung von Theophyllinderivaten zur Behandlung und Prophylaxe von Schockzuständen, neue Xanthinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE1996129815 DE19629815A1 (de) | 1996-07-24 | 1996-07-24 | Verwendung von Theophyllinderivaten zur Behandlung und Prophylaxe von Schockzuständen, neue Xanthinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL320413A1 PL320413A1 (en) | 1997-12-08 |
| PL186576B1 true PL186576B1 (pl) | 2004-01-30 |
Family
ID=26026372
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97320413A PL186576B1 (pl) | 1996-06-07 | 1997-06-06 | Zastosowanie pochodnych teofiliny do wytwarzania środka farmaceutycznego, nowe pochodne ksantyny i sposób ich wytwarzania |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6214992B1 (pl) |
| EP (1) | EP0812844B1 (pl) |
| JP (1) | JP4156687B2 (pl) |
| KR (1) | KR100477177B1 (pl) |
| CN (1) | CN1066146C (pl) |
| AR (1) | AR007506A1 (pl) |
| AT (1) | ATE226583T1 (pl) |
| AU (1) | AU712277B2 (pl) |
| BR (1) | BR9703499A (pl) |
| CA (1) | CA2207120C (pl) |
| CZ (1) | CZ292205B6 (pl) |
| DE (1) | DE59708533D1 (pl) |
| DK (1) | DK0812844T3 (pl) |
| ES (1) | ES2185837T3 (pl) |
| HU (2) | HU224958B1 (pl) |
| ID (1) | ID19469A (pl) |
| IL (1) | IL120997A (pl) |
| MX (1) | MX9704203A (pl) |
| MY (1) | MY117910A (pl) |
| NO (1) | NO312400B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ328017A (pl) |
| PL (1) | PL186576B1 (pl) |
| PT (1) | PT812844E (pl) |
| RU (1) | RU2201930C2 (pl) |
| SI (1) | SI0812844T1 (pl) |
| TW (1) | TW520285B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9703044D0 (en) | 1997-02-14 | 1997-04-02 | Glaxo Group Ltd | Phenyl xanthine esters and amides |
| GB9817623D0 (en) | 1998-08-13 | 1998-10-07 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compounds |
| FR2804958B1 (fr) * | 2000-02-15 | 2005-07-08 | Hoechst Marion Roussel Inc | Derives de xanthine, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2804867B1 (fr) * | 2000-02-15 | 2002-09-20 | Hoechst Marion Roussel Inc | Application de derives de xanthine pour la preparation d'un medicament destine a la prevention ou au traitement de l'osteoporose |
| UA80258C2 (en) * | 2001-09-06 | 2007-09-10 | Biogen Inc | Methods of treating pulmonary disease |
| CN101538224A (zh) * | 2002-05-31 | 2009-09-23 | 先灵公司 | 制备黄嘌呤磷酸二酯酶v抑制剂及其前体的方法 |
| SI1509525T1 (sl) * | 2002-05-31 | 2006-12-31 | Schering Corp | Postopek priprave inhibitorjev ksantinske fosfodiesteraze V in njihovih prekurzorjev |
| CN112500413B (zh) * | 2020-10-13 | 2024-03-01 | 安徽中医药大学 | 一类黄嘌呤芳酸醚衍生物，其制备方法及用途 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4735898A (en) | 1985-07-16 | 1988-04-05 | The University Of Virginia Alumini Patents Foundation | Monoclonal antibodies and method of identifying species using the same |
| US4904472A (en) * | 1987-04-10 | 1990-02-27 | The University Of Virginia Alumni Patent Foundation | Use of adenosine antagonists in the treatment of bradyarrhythmias and mechanical dysfunction associated with cardiopulmonary resuscitation |
| GB8826595D0 (en) * | 1988-11-14 | 1988-12-21 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Active compounds |
| JPH03167186A (ja) * | 1989-11-24 | 1991-07-19 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | キサンチン誘導体及びその用途 |
| US5036683A (en) * | 1990-06-04 | 1991-08-06 | Geuvjehizian Moushegh Y | Steering wheel lock protector |
| DE4019571A1 (de) | 1990-06-20 | 1992-01-02 | Hoechst Ag | Pharmazeutische kombinationspraeparate enthaltend cephalosporin- und xanthinderivate und deren verwendung |
| DE19540798A1 (de) * | 1995-11-02 | 1997-05-07 | Hoechst Ag | Alkylxanthinphosphonate und Alkylxanthinphosphinoxide und deren Verwendung als Arzneimittel |
-
1997
- 1997-06-03 DK DK97108870T patent/DK0812844T3/da active
- 1997-06-03 EP EP97108870A patent/EP0812844B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-03 DE DE59708533T patent/DE59708533D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-03 SI SI9730414T patent/SI0812844T1/xx unknown
- 1997-06-03 AT AT97108870T patent/ATE226583T1/de active
- 1997-06-03 PT PT97108870T patent/PT812844E/pt unknown
- 1997-06-03 ES ES97108870T patent/ES2185837T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-04 US US08/868,641 patent/US6214992B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-04 CN CN97112927A patent/CN1066146C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-05 KR KR1019970023202A patent/KR100477177B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-06-05 ID IDP971930A patent/ID19469A/id unknown
- 1997-06-05 AR ARP970102448A patent/AR007506A1/es active IP Right Grant
- 1997-06-05 NZ NZ328017A patent/NZ328017A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-06-05 AU AU24698/97A patent/AU712277B2/en not_active Ceased
- 1997-06-05 CZ CZ19971743A patent/CZ292205B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-05 IL IL12099797A patent/IL120997A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-06-06 NO NO19972582A patent/NO312400B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-06-06 PL PL97320413A patent/PL186576B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-06-06 HU HU0500865A patent/HU224958B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-06-06 MY MYPI97002540A patent/MY117910A/en unknown
- 1997-06-06 JP JP16346797A patent/JP4156687B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-06 MX MX9704203A patent/MX9704203A/es not_active IP Right Cessation
- 1997-06-06 HU HU9701016A patent/HU225040B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-06-06 RU RU97109532/14A patent/RU2201930C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-06 CA CA002207120A patent/CA2207120C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-09 BR BR9703499A patent/BR9703499A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-06-24 TW TW086108160A patent/TW520285B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW200300081A (en) | Pde9 inhibitors for treating cardiovascular disorders | |
| KR100345942B1 (ko) | 1-페닐피라졸 화합물 또는 그 광학 이성질체 및 이를 유효 성분으로 함유하는 과요산혈증 및 통풍 치료용 약학 조성물 | |
| AU746590B2 (en) | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties | |
| JP3335362B2 (ja) | キノレイン−２（１ｈ）−オン誘導体セロトニンアンタゴニスト | |
| PL186238B1 (pl) | Nowe pochodne ksantyny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny, zastosowanie nowych pochodnych ksantyny do wytwarzania środka farmaceutycznegoi sposób wytwarzania środka farmaceutycznego | |
| AU2006210778A2 (en) | Tumor necrosis factor inhibitors | |
| JPH05155887A (ja) | アゾール誘導体 | |
| PL186576B1 (pl) | Zastosowanie pochodnych teofiliny do wytwarzania środka farmaceutycznego, nowe pochodne ksantyny i sposób ich wytwarzania | |
| JP2567936B2 (ja) | ４ー置換ピラゾロ［３，４ーｄ］ピリミジン誘導体 | |
| KR840001131B1 (ko) | 치환된 β-옥소-α-페닐-카바모일-피롤 프로피오니트릴의 제조방법 | |
| HUT50819A (en) | Process for producing imidazo/4,5-b/pyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| MXPA97004203A (en) | Use of theophylline derivatives for the treatment and prophylaxis of states of shock, new compounds of xanthina and procedure for its preparation | |
| KR100557804B1 (ko) | 인돌로모르피난유도체및뇌장해치료·예방제 | |
| US5380714A (en) | 2-furyl-triazalo [1,5-a]-[1,3,5]triazines and pyrazolo [2,3-a][1,3,5]triazines | |
| KR19990072080A (ko) | 트리사이클릭 1,4-디하이드로-1,4-디옥소-1h-나프탈렌 유도체와 그의 신규 화합물 및 치료용 용도 | |
| US4600710A (en) | β-Adrenergic receptor agonist alkylaminoalkyl pyridinemethanol derivatives | |
| US5246932A (en) | Heterocyclic compounds | |
| JPH0573754B2 (pl) | ||
| BE897208A (fr) | Composes de carbostyryle | |
| CA1226866A (en) | Hydantoin derivatives | |
| CA1153371A (en) | Process for the preparation of 9-hydrazono- 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyro[1,2-alpyrimidine -4-one compounds, the salts and hydrates thereof, certain representatives of the compound prepared and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE19622737A1 (de) | Verwendung von Theophyllinderivaten zur Behandlung und Prophylaxe von Schockzuständen, neue Xanthinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
| JPH0259573A (ja) | ２（１ｈ）−ピリミジノン誘導体又はその塩類 | |
| DE19629815A1 (de) | Verwendung von Theophyllinderivaten zur Behandlung und Prophylaxe von Schockzuständen, neue Xanthinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120606 |