HU224958B1 - Use of teophyllin derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of shock - Google Patents
Use of teophyllin derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of shock Download PDFInfo
- Publication number
- HU224958B1 HU224958B1 HU0500865A HUP0500865A HU224958B1 HU 224958 B1 HU224958 B1 HU 224958B1 HU 0500865 A HU0500865 A HU 0500865A HU P0500865 A HUP0500865 A HU P0500865A HU 224958 B1 HU224958 B1 HU 224958B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- shock
- formula
- inhibitors
- treatment
- lps
- Prior art date
Links
- 230000035939 shock Effects 0.000 title claims description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 claims description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 6
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 claims description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 2
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 claims description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 claims description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 2
- 101000925662 Enterobacteria phage PRD1 Endolysin Proteins 0.000 claims 1
- 229940123973 Oxygen scavenger Drugs 0.000 claims 1
- 206010053879 Sepsis syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 239000000147 enterotoxin Substances 0.000 claims 1
- 230000005732 intercellular adhesion Effects 0.000 claims 1
- 230000008383 multiple organ dysfunction Effects 0.000 claims 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- -1 2-ethoxyethyl Chemical group 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical group O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical class [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical class O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- NGGPQVDOOZWSIG-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)NC(=O)N(C)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 NGGPQVDOOZWSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 230000000703 anti-shock Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 4
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010007625 cardiogenic shock Diseases 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 3
- XPDFKPZGNLLEOL-UHFFFAOYSA-N 1-(methoxymethyl)-3-methyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(COC)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 XPDFKPZGNLLEOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C2=C1N=CN2 GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008952 bacterial invasion Effects 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000003152 bradykinin antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 2
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102100021834 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQUYZJWVLAULDM-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-1-(methoxymethyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(COC)C(=O)N(C)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 SQUYZJWVLAULDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDUTVTQACWYOMX-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)NC(=O)NC=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 XDUTVTQACWYOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020131 Acid-base disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100510326 Caenorhabditis elegans tpa-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001076407 Homo sapiens Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 1
- 229940119178 Interleukin 1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010038664 Respiratory alkalosis Diseases 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607662 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Abortusequi Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 description 1
- PFQJYKLJNTVUEP-UHFFFAOYSA-N [Na].C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=2N(C(NC(C12)=O)=O)C Chemical compound [Na].C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC=2N(C(NC(C12)=O)=O)C PFQJYKLJNTVUEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNQRPLGZFADFGA-UHFFFAOYSA-N benzyl(triphenyl)phosphanium Chemical class C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 BNQRPLGZFADFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- UYRCOTSOPWOSJK-JXTBTVDRSA-N bradykinin antagonist Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1[C@@H](NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(C[C@H](O)C1)C(=O)C1N(CCC1)C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=N)NC(=N)CCCCCCC(=N)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](O)C1)C(=O)NCC(=O)NC(C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)NC(CO)C(=O)N[C@H](C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)NC(CCCNC(=N)N)C(O)=O UYRCOTSOPWOSJK-JXTBTVDRSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229940105657 catalase Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N cetyltrimethylammonium ion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- JEIJBKDXJPNHGD-UHFFFAOYSA-N chloroform;pyridine Chemical compound ClC(Cl)Cl.C1=CC=NC=C1 JEIJBKDXJPNHGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- SIQPXVQCUCHWDI-UHFFFAOYSA-N enprofylline Chemical class O=C1NC(=O)N(CCC)C2=C1NC=N2 SIQPXVQCUCHWDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003407 interleukin 1 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- UFBZRCZCQXFLFX-UHFFFAOYSA-N methoxymethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 UFBZRCZCQXFLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N methyltrioctylammonium Chemical compound CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 208000014981 mild hypotension Diseases 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- DJFBJKSMACBYBD-UHFFFAOYSA-N phosphane;hydrate Chemical compound O.P DJFBJKSMACBYBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000003358 phospholipase A2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005496 phosphonium group Chemical class 0.000 description 1
- 125000002270 phosphoric acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Virology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgyát (I) általános képletű teofillinszármazékok sokkos állapotok kezelésére és megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására történő alkalmazása képezi.
A találmány tárgyához tartozik közelebbről azon (I) általános képletű teofillinszármazékok alkalmazása, amelyek szerkezetében legalább egy éter funkciós csoport van jelen a szerkezetileg módosított, 1-helyzetű metilcsoporton; e vegyületeket olyan gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatjuk, amelyek sokkos megbetegedések kezelésére és megelőzésére használhatók.
Ismert teofillinszármazékok az 1-helyzetben 2-metoxi-etil-, 2-etoxi-etil- vagy 3-metoxi-propil-csoportot hordozó 3-n-propil-xantin-származékok [J. Med. Chem. 36/10, 1380-1386. oldal (1993)]. E vegyületekről ismert, hogy bronchustágító tulajdonsággal rendelkeznek, és ezért az akut asztmás panaszok kezelésére használhatók, nem ismertek azonban olyan utalások, hogy e vegyületek alkalmazhatók volnának sokkellenes gyógyszerként.
Sokkos állapotként jelöljük azon akut állapotot, amelynek során létfontosságú szervek átáramoltatása (perfúziója) nem kielégítő, ami mindig nagyfokú életveszélyt jelent [Med. Mikroorganizmusok. Pharm. 12/9:279-282. oldal (1989)].
A sokkos állapotot előidéző okok igen sokfélék lehetnek. így a kardiogén sokkot előidézheti egy szívizominfarktus következtében fellépő primer szívelégtelenség, okozhatják súlyos szívritmuszavarok, szívizom-elégtelenség vagy egyéb megbetegedések. Ismeretes a vérmennyiség csökkenésével járó sokk (a haemorrhagiás és traumás állapotokkal járó sokk, továbbá az égési és dehidratációs sokk), a folyadékveszteség által vagy folyadékelmozdulással előidézett sokkos állapot, a szervezetben elszaporodott mikrobák (Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok, gombák, vírusok, protozoák és így tovább) által előidézett szeptikus sokk, továbbá ezen mikrobák toxinjai által előidézett sokk, valamint az általános antigénantitest-reakciók által előidézett anafilaktikus sokk. A sokféle kiváltó ok ellenére azonban a különféle sokkformák patogenezise és klinikai képe mégis igen egységes [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, Walter de Gruyter kiadó, 255. kiadás, 1513. oldal (1986)]. Mindig kulcsszerepet játszik a sejtfunkciók zavara, amit a szöveteknek oxigénnel és megfelelő szubsztrátumokkal nem kielégítő ellátottsága (ischaemia), valamint a toxikus anyagcseretermékeknek nem kielégítő eltávolítása [Medwelt 40, 519-522. oldal (1989)] idéz elő. A sokkos állapot egy dinamikus jelenség, amelynek lefutása főleg az ischaemiás állapot időtartamától függ.
Az első, kompenzált sokkfázisban a szervezet a vérkeringés neuronális és hormonális úton irányított centralizációjával reagál, aminek következtében a test közepén elhelyezkedő szervek (szív, agy, tüdő, máj, vesék) először védelmet kapnak. A klinikai képet tachikardia, még normális vagy csak kismértékben csökkent vérnyomás, fokozott légcsere, légzési alkalózis és általában hideg és nedves bőrfelület jellemzi. A szeptikus sokknál adott esetben hidegrázással összekapcsolva láz is felléphet. Amennyiben a kompenzációs mechanizmusok lehetőségei kimerültek, úgy a központi szervek kapillárisperfúziója is fokozódó mértékben korlátozást szenved. Ez a második, dekompenzált sokkfázisba vezet át, amelyre jellemző a fokozódó sejtpusztulás és a funkciókban jelentkező zavarok. A sokkállapot irreverzíbilissé válik. A mikrocirkulációs tartományban az érpermeabilitás drasztikus fokozódása, majd a folyadékveszteségen keresztül a vér hematokritszintjének növekedése szövetközi ödémákhoz és a mediátorok felszabadulásához vezet, ami többek között helyenként éren belüli véralvadást, koagulopátiát, fibrintrombusok képződését idézheti elő a véráramban. A mindinkább csökkenő szívidővolumen és csökkenő vérnyomás a vérkeringés teljes összeomlásába megy át, a sokkkaszkád végén a halál áll, amit a szív, máj, vesék és tüdő működésének akut leállása (akut légzéskimaradási szindróma, ARDS=Acute Respiratory Distress Syndrome-nak is nevezik) idéz elő, vagy a halál több szerv egyidejű kiesése következtében lép fel (MOF=Multi-Organ Failure), amikor egyidejűleg több szerv működése szűnik meg.
A konvencionális gyógykezelés a klinikai szimptómák kezelésére irányul, ez magában foglal olyan azonnali intézkedéseket, mint az életet veszélyeztető körülmények megszüntetését, így például a vértérfogat kiegészítését, a mesterséges lélegeztetést az ARDS megelőzése céljából, vazoaktív gyógyszerek beadását a vérkeringés megerősítésére, analgetikumok és nyugtatószerek beadását, a sav-bázis háztartásban fellépő zavarok korrekcióját, heparinbeadást annak érdekében, hogy a véralvadásra való hajlamot csökkentsék, kortikoszteroidokkal való kezelést a sejtfal permeabilitásának mérséklésére. A sokk eredetétől függően további terápiás intézkedések válhatnak szükségessé, így például haemorrhagiás sokk esetében operáció és a vérzés csökkentése, szeptikus sokk esetében a fertőzési góc eltávolítása és antibiotikus terápia alkalmazása, kardiogén sokknál pedig egy pacemaker segítségével történő kezelés, továbbá a kardiogén sokk esetében aortális ellenpulzáció alkalmazása. Mindezen terápiás intézkedések ellenére a kezelés eredményessége igen nagy mértékben kívánnivalókat hagy maga után. így például egy szívinfarktus következtében fellépő kardiogén sokk mortalitásának (elhalálozási) aránya 90%-ot tesz ki, ez az érték a szeptikus sokknál, ami az intenzív állomásokon világviszonylatban a leggyakoribb halált előidéző ok, több mint 50%.
A klinikusok ezért azt igénylik, hogy a terápiás elvek a sokk előidézőjéhez igazodjanak, ami lehetővé tenné a sokk-kaszkád mielőbbi félbeszakítását, és így a túlélési kilátások javítását. Eredménnyel biztató kezdetnek tekinthető azon komplex patofiziológiás folyamatok vizsgálata, amelyek a sokkos megbetegedések gyorsan előrehaladó lefutásának okát képezik. Jelenlegi ismereteink szerint a szeptikus és aszeptikus sokk különböző megjelenési formáinál [N. Eng. J. Med. 328/20, 1471-1477. oldal (1993)] a mindenkori patológiás stimulus révén nagyszámú mediátorrendszer, va2
HU 224 958 Β1 lamint a gyulladás szempontjából számos sejt aktiválódik, aminek következtében endoteliális gyulladás fejlődik ki, nem pontosan körülírható gyulladásos folyamatokkal, amit SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome) megjelöléssel is említenek [J. Amer. Med. Áss. 268, 3452. oldal (1992)]. Ezen szindróma középpontjában az aktivált granulociták és endotélsejtek között fellépő általános patológiás kölcsönhatás áll, ami komplementer adhéziós molekulák révén jön létre; ez az érkárosodás előrehaladtával a mikrocirkuláció zavaraihoz és a szervek működésének beszűkülésével járó szervkárosodásokhoz vezet, ami végül is több szerv működésének egyidejű leállásában végződik. A granulocita-endoteliális kölcsönhatások következtében az érfalakban gyulladásos elváltozások kezdődnek, majd ezt a sokkfejlődés során szeptikus és aszeptikus folyamatok követik egy végső patogén szakasz irányában. Ezen túlmenően helytálló utalásokat ismerünk arra vonatkozóan, hogy az aszeptikus sokkos folyamatok lefutása esetében is igen gyakran előadódik, hogy kezdetben a tüdőben és különösen a gasztrointesztinális traktusban nem mikroorganizmusok által előidézett megbetegedések után egy bakteriális átrendeződésnek nevezett folyamat révén egy baktériuminvázió vagy ezek toxikus termékeinek inváziója jut a véráramba, ily módon az aszeptikus és szeptikus folyamatok egymásba kapcsolódnak [Medwelt, 40, 525-532. oldal (1989)].
Az újabb kísérletek során a kauzális terápiás beavatkozásoknál a gyulladást előidéző mediátorok által fenntartott betegségfolyamatokba avatkoznak be annak érdekében, hogy a patológiás láncreakciót már igen korai időpontban megszakítsák, és így a szervek károsodásához vezető folyamatot időben félbeszakítsák. Széles körű klinikai tanulmányokat végeztek például a Gram-negatív baktériumok sejtfalából nyert endotoxinokkal (LPS=lipopoliszacharidok) szembeni, rágcsálóktól származó és humán eredetű monoklonális antitestekkel, citokin TNF faktorral (tumornekrózis-faktor) szembeni humanizált rekombináns, valamint rágcsálóktól származó és humán eredetű monoklonális antitestekkel, géntechnológiai úton előállított oldható TNF-receptorokkal és egyéb TNF-et megkötő fehérjékkel, rekombináns úton nyert, fiziológiásán fellépő interleukin-1-receptor-antagonista antrill (IL-1-RA), valamint bradikininantagonista hatású bradycor alkalmazásával, anélkül hogy ez ideig terápiás áttörést tudtak volna elérni [Scrip Magaziné, 50-52. oldal (1994. decemberi szám)]. A rendkívüli mértékben komplex betegségfolyamatok hatásos blokkolóit keresve ezért tovább folytatódik az intenzív kutatás, ahol is egyre inkább az a vélemény alakul ki, hogy csak igen csekély kilátás van arra, hogy a széles spektrumú jelkaszkádot egy specifikus mediátor segítségével le lehessen állítani; így a terápiás előrehaladást leginkább egy többfunkciós beavatkozástól lehet várni, ami állhat különféle szelektív hatású gyógyszerek kombinációjából, vagy pedig - ami még előnyösebb - viszonylag széles farmakológiai hatásspektrummal rendelkező egyetlen hatóanyag alkalmazásából.
Különféle kísérleti állatmodelleket dolgoztak ki a vizsgált készítmények sokkellenes hatásának ellenőrzésére. Különösen eredményesen alkalmazható, jól standardizálható és sokat kifejező modellt [Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 76/11,5939-5943. oldal (1979)] képez az endotoxinnal (LPS) létrehozott sokk, amit C57BL/6 jelzésű egereken vizsgálnak, ezen modell a klinikai állapotot realisztikusan követi, amennyiben galaktózamin (GalN) egyidejű beadásával az állatok érzékenysége az LPS-sel szemben olyan nagy mértékben fokozható, hogy a viszonylag alacsony humán letális dózis beadása már elegendő a halálos kimenetelű sokkfolyamatok elindításához (DN&P 6/9, 641-646. oldal (1993); Biospektrum 1/5. 46-52. oldal (1995)]. Ezen modellben teofillint (1,3-dimetil-xantin) akár az elviselhetőség határáig növelt dózisokban beadva sem mutatkozik említésre méltó védőhatás.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az olyan teofillinszármazékok, amelyek az 1-helyzetben lévő metilcsoporton olyan szubsztituenst tartalmaznak, amely legalább egy éter funkciós csoportot hordoz, igen hatásosak, és ezeket a kezelt betegek szervezete még ezenkívül kedvezően is tolerálja.
A találmány tárgyát képezi tehát az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása, ahol a képletben R2 jelentése n-propil-csoport, és
a) A jelentése etilcsoport, és R1 jelentése metil- vagy etilcsoport, vagy
b) A jelentése n-propil-csoport, és R1 jelentése metilcsoport, olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek sokkos megbetegedések megelőzésére vagy gyógyászati kezelésére alkalmazhatók, ezen betegségek közül említjük meg elsősorban a SIRS-t (Systemic Inflammatory Response Syndrome), a szepszist, a szeptikus szindrómát, szeptikus sokkot, a több szerv működésének leállását, az akut légzőszervi zavar szindrómát, a haemorrhagiás vagy traumatikus sokkot, égési vagy dehidratációs sokkot, valamint a reperfúziós szindrómánál vagy extrakorporális vérkeringésnél a sokkszerű komplikációk megelőzését és/vagy gyógyászati kezelését.
Az (I) általános képletű vegyületek 7-helyzetéből a proton leszakítható, így ezen vegyületek bázikus anyagokkal sókat és szolvátokat képezhetnek. Ebből a szempontból előnyösek a gyógyászatilag megfelelő alkálifém- és alkáliföldfémsók, valamint szerves bázisokkal, így például etilén-diaminnal vagy bázikus aminosavakkal, így lizinnel, ornitinnel vagy argininnel képzett sók és szolvátok jönnek számításba. A találmány tárgyához tartoznak így az (I) általános képletű 1,3-diszubsztituált xantinszármazékok fiziológiailag megfelelő sói és/vagy szolvátjai is, valamint e vegyületeknek a sokkellenes szerekben történő alkalmazása.
A találmány szerinti megoldás értelmében alkalmazható (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárások alapvető megoldásai a WO 87/00523 számú közrebocsátási iratban kerültek ismertetésre. E szerint például úgy járhatunk el, hogy
a) valamely (II) általános képletű 3-helyzetben szubsztituált xantinszármazékot, ahol R2 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos, kondenzá3
HU 224 958 Β1 ciós szer jelenléte nélkül vagy egy bázikus kondenzációs szer jelenlétében, vagy pedig a (II) általános képletű vegyület sóját egy (III) általános képletű reagenssel kezeljük, ahol a képletben Ra jelentése könnyen eltávolítható leszakadócsoport, így reduktív kezeléssel vagy hidrolitikus eljárással eltávolítható benzil-, benzhidril- vagy tritilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben szubsztituenst hordozhat, továbbá X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, brómatom, jódatom vagy szulfonsav-észter- vagy foszforsav-észter-csoport, vagy
b) valamely (IV) általános képletű 7-szubsztituált xantinszármazékot, ahol a képletben Ra jelentése benzilcsoport, amelyben a fenilcsoport adott esetben szubsztituenst hordozhat, kondenzációs szer nélkül vagy bázikus kondenzációs szer jelenlétében, vagy pedig a (IV) általános képletű vegyület sóját egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol a képletben R2 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos, és X jelentése a (III) általános képletnél megadottal azonos, majd a kapott (VI) általános képletű 3,7-diszubsztituált xantinvegyületet, ahol a képletben R2 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos, Ra jelentése a (III) vagy (IV) általános képletnél megadottal azonos, kondenzációs szer jelenléte nélkül vagy bázikus kondenzációs szer jelenlétében, vagy pedig a (VI) általános képletű vegyület sóját egy (VII) általános képletű alkilezőszerrel reagáltatjuk, ahol a képletben R1 és A jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos, X jelentése a (III) általános képletnél megadottal azonos, majd az így kapott (Vili) általános képletű 1,3,7-triszubsztituált xantinról, ahol a képletben R1, A és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, és Ra jelentése a (III) vagy (IV) általános képletnél megadottal azonos, az Ra leszakadócsoportot eltávolítjuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben fiziológiásán megfelelő sóvá alakítjuk.
A kiindulási anyagként alkalmazott (II) és (IV) általános képletű monoszubsztituált xantinszármazékok, valamint a (III), (V) és (VII) általános képletű alkilezőszerek nagyrészt ismertek vagy ismert módon egyszerű megoldással állíthatók elő. így például a (IV) általános képletű 7-benzil-xantint guanozinból kiindulva állíthatjuk elő, e vegyületet benzilezve, ezután a cukorcsoportot hidrolitikus úton eltávolítva, majd végül a guanozinszerkezetet xantinszerkezetté átalakítva [Synth. Commun. 20, 2459-2467. oldal (1990)].
Azon (VII) általános képletű alkilezőszerek közül, amelyek alkalmasak arra, hogy a xantinváz 1-helyzetébe R1-O-A-oldalláncot vigyenek be, speciális jelentőséggel bírnak azok, amelyek képletében A jelentése metiléncsoport (A=-CH2-), minthogy ezen vegyületek halogenidjei eredményesen alkalmazhatók reagensként, noha legalábbis nagyüzemi alkalmazásuk esetén toxikológiailag problémákat okozhatnak. Ezért ezen speciális esetben a megfelelő szulfonátok alkalmazása előnyösebb; e vegyületek például alifás karbonsavak és alifás vagy aromás szulfonsavak vegyes anhidridjeinek [J. Org. Chem. 36, 528-531, (1971)] (IX) általános képletű diszubsztituált formaldehid-acetálokkal történő reakciójával állíthatók elő, amely reakció áttekinthetően és csaknem teljes mértékben megy végbe [J. Amer. Chem. Soc. 91, 5663-5665. oldal (1969)]. E műveletet az A) reakcióvázlat szemlélteti.
A reakcióvázlatban R3 jelentése alifás csoport, így metil-, etil- vagy trifluor-metil-csoport, vagy egy aromás csoport, például fenil-, 4-tolil- vagy 4-bróm-fenil-, előnyösen metil- vagy 4-tolilcsoport, és R1 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos.
A reakció elvégezhető oldószer nélkül vagy vízmentes, a reakcióban részt vevő komponensekkel szemben közömbös protonmentes oldószerben -20 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és 20 °C között. A nagymértékben reakcióképes, hidrolízissel és hőhatással szemben igen érzékeny szulfonátok közbenső elkülönítése nem szükséges; e vegyületeket célszerűen nyerstermék formájában közvetlenül felhasználhatjuk a (VI) általános képletű xantinszármazékok 1-helyzetében álló nitrogénatomjának alkilezésére, amely műveletnél az egyébként gyakran alkalmazott bázikus kondenzációs szerek használata feleslegessé válik.
A (II), (IV) és (VI) általános képletű mono- és diszubsztituált xantinszármazékoknak a megfelelő (III), (V) vagy (VII) általános képletű alkilezőszerrel történő reakciója általában a reakcióban részt vevő komponensekkel szemben közömbös oldószerben vagy megosztószerben történik. Oldószerként mindenekelőtt dipoláros, aprotonos oldószerek, például dimetil-formamid, dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon, tetrametil-karbamid, hexametil-foszforsav-triamid vagy dimetil-szulfoxid jöhet szóba; de alkalmazhatók ezenkívül formamid, acetonitril, aceton, butanon vagy alkoholok, mint metanol, etilénglikol, továbbá e vegyületek mono-, illetőleg di(1-4 szénatomos alkil)-éter-származékai, etanol, propanol, izopropanol, valamint a különböző butanolok is; számításba jöhetnek továbbá a szénhidrogének, így benzol, toluol vagy xilol; halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán vagy kloroform; piridin, továbbá a fent említett oldószerek elegyei vagy ezeknek vízzel készített elegyei. Az alkilezési reakciót általában előnyösen egy bázikus kondenzációs szer jelenlétében végezzük. Erre a célra alkalmasak például az alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, -karbonátok, -hidridek, -alkoholátok, továbbá a szerves bázisok, mint például a trialkil-amin, például trietil- vagy tributil-amin, kvaterner ammónium- vagy foszfónium-hidroxid, valamint olyan térhálósított gyanták, amelyek megkötött, adott esetben szubsztituált ammónium- vagy foszfóniumcsoportokat hordoznak. A xantinszármazékokat reagáltathatjuk közvetlenül erre a célra külön előállított sóik formájában, így például alkálifém-, alkáliföldfémvagy adott esetben szubsztituált ammónium- vagy foszfóniumsók formájában. A xantinszármazékok alkilezését végezhetjük ezenkívül a fent említett szervetlen kondenzációs szerek jelenlétében, vagy pedig alkálifém- vagy alkáliföldfémsóik formájában, valamely úgynevezett fázistranszfer katalizátor segítségével. Fázis4
HU 224 958 Β1 transzfer katalizátorként használhatunk például tercier aminokat, kvatemer ammónium- vagy foszfóniumsókat vagy koronaétereket. Az alkilezést előnyösen kétfázisú rendszerben, a fázistranszfer katalízis körülményei között végezzük. A megfelelő, általában a kereskedelemben beszerezhető fázistranszfer katalizátorok között vannak többek között a tetra(1-4 szénatomos alkil)- és metil-trioktil-ammónium- vagy -foszfóniumsók, metil-, mirisztil-, fenil- vagy benzil-tri(1—4 szénatomos alkil)-, továbbá a cetil-trimetil-ammónium-, valamint az (1-12 szénatomos alkil)- vagy benzil-trifenil-foszfóniumsók, ahol is általában azok a vegyületek mutatkoznak hatásosabbnak, amelyek nagyobb és szimmetrikusabban felépített kationt tartalmaznak.
A fentiekben ismertetett eljárásváltozatnál általában 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozunk, a reakció hőmérséklete előnyösen 20 °C és 130 °C között van, adott esetben magasabb vagy csökkentett nyomáson végezzük a reakciót; leggyakrabban atmoszféranyomáson végezzük a műveletet, ahol is a reakcióidő terjedhet 1 óránál rövidebb ideig, de több óráig is.
Az Ra leszakadócsoportnak a (Vili) általános képletű vegyületekről való eltávolítása, amikor is az (I) általános képletű xantinszármazékok képződnek, standard feltételek között történik, e műveletet az alkaloidák és peptidek szintéziséből ismert védőcsoport-technológia szerint fejlesztették ki, és ez az eljárás a szakember számára messzemenően ismert.
Ennek értelmében a fenilcsoporton adott esetben szubsztituenst hordozó benzil-, benzhidril- vagy tritilcsoportok leszakítása előnyösen reduktív úton történik. A benzilszármazékoknak nátriummal folyékony ammóniás közegben végzett kémiai redukciója mellett a fent említett három aralkilcsoport leszakítása katalitikus hidrogenolizissel történhet valamely nemesfém-katalizátor segítségével, amely műveletnél gyakran célszerű a molekuláris hidrogént ammónium-formiáttal, mint hidrogéndonorral helyettesíteni. Ez esetben reakciós közegként általában rövid szénláncú alkoholt használnak, adott esetben hangyasav vagy akár ammónia hozzáadásával is; oldószerként használatosak a protonos oldószerek, mint dimetil-formamid, előnyösen ecetsav, vagy ezeknek vízzel képzett elegye. A hidráláshoz katalizátorként eredményesen alkalmazhatók az aktív szenes palládium, a fekete palládium vagy bárium-szulfát, ezzel szemben az egyéb nemesfémek, mint például a platina, rádium vagy ruténium, az egyidejűleg lefutó egyéb gyűrűhidrálás következtében mellékreakciókat is elindíthatnak, és ezért csak mérsékelten alkalmazhatók. A hidrogenolízis előnyösen 20 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson vagy előnyösen némi túlnyomással (10® Pa-ig) végezhető; a reakció lefutásához általában néhány perc-több óra idő szükséges.
Kívánt esetben az Ra védőcsoport leszakítása, mint például 4-metoxi-benzil-, benzhidril- vagy tritilcsoport eltávolítása történhet hidrolitikus úton is a szokásos protonkatalízis segítségével.
A (Vili) általános képletű 1,3,7-triszubsztituált xantinszármazékok értékes közbenső termékek, amelyek az (I) általános képletű vegyületek előállításánál alkalmazhatók; ugyanakkor ezen túlmenően a (Vili) általános képletű vegyületek, különösen azok, amelyek képletében Ra jelentése benzilcsoport, ugyanazt a farmakológiai hatásspektrumot mutatják, mint az (I) általános képletű végtermékek, így e vegyületek is a találmány szerinti megoldáshoz tartoznak, annak ellenére, hogy ezen vegyületek csekély vízoldékonyságuk következtében nehezen adhatók parenterális készítmények formájában.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságaik következtében kiválóan alkalmasak arra, hogy gyógyászati készítmények hatóanyagaként szolgáljanak, különösen olyan készítményekben alkalmazhatók, amelyeket a sokkos megbetegedések gyógyászati kezelésére vagy annak megelőzésére használhatunk, így e vegyületek a gyógyszerválasztékot bővítik. A vegyületeket adhatjuk önmagukban, így például mikrokapszulák formájában, egymással készült elegyeik formájában vagy megfelelő hordozóanyagokkal elegyítve.
A találmány tárgyához tartozik továbbá az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása is olyan parenterális és orális, de adott esetben rektális, transzdermális vagy belélegzéssel történő beadásra szánt gyógyászati készítmények előállítására, amelyeket sokkos megbetegedések kezelésére használhatunk. A megfelelő szilárd vagy folyékony galenusi készítményalakok közül említjük meg például a granulátumot, porokat, tablettákat, drazsékat, (mikro)kapszulákat, szirupokat, emulziókat, szuszpenziókat, zseléket, a késleltetett hatóanyag-leadású készítményeket, kúpokat, a hatóanyagot leadó tapaszokat, aeroszolokat, cseppeket és mindenekelőtt az injekciós oldat formájában beadható készítményeket, így ampullákat vagy injekciós fiolákat tartós infúzió számára, amely készítmények előállításához a szokásos segédanyagokat, így hordozóanyagokat, szétesést elősegítő, megkötő-, bevonó-, duzzadást elősegítő, csúsztató- és/vagy lubrikáns szereket és anyagokat, ízanyagokat, édesítőszereket vagy oldást közvetítő szereket használjuk. A gyakran alkalmazott segédanyagok közül említjük meg például a magnézium-karbonátot, titán-dioxidot, laktózt, mannitot és egyéb cukrokat, talkumot, tejfehérjét, zselatint, keményítőt, vitaminokat, cellulózt és ezek származékait, az állati és növényi olajokat, a polietilénglikolokat, valamint az oldószereket, mint például a steril vizet, fiziológiás konyhasóoldatot, alkoholokat, glicerint és az egyéb többértékű alkoholokat (poliolokat).
A gyógyászati készítményeket előnyösen dózisegységek formájában állítjuk elő és adjuk be, ahol minden egység az (I) általános képletű vegyületek egy meghatározott dózisát tartalmazza hatóanyagként. A szilárd dózisegységeknél, mint például tablettáknál, kapszuláknál és kúpoknál ez a dózis egészen 1000 mg-ot is kitehet, ez az érték azonban előnyösen 100-600 mg, az ampullákban kiszerelt injekciós oldatok esetében ez az érték egészen 300 mg is lehet, előnyösen 20-200 mg.
Felnőtt beteg kezelésénél az (I) általános képletű vegyületek hatásosságától, valamint az életveszélyes megbetegedés súlyossági fokától függően, orális beadás esetében a napi dózis nagysága 100-5000 mg
HU 224 958 Β1 hatóanyag, előnyösen 300-3000 mg, intravénás alkalmazás esetén a napi dózis nagysága 30-3000 mg, előnyösen 50-2000 mg. A napi dózis beadása történhet egyetlen dózisegység egyszeri beadásával vagy több kisebb dózisegység egyszeri beadásával, vagy pedig több részre bontott dózisnak meghatározott időintervallumokban történő többszöri beadásával.
Az intravénásán beadott tartós infúzió esetében a napi dózis 100-5000 mg, előnyösen 500-2000 mg, ahol is az infúzió beadásának sebessége 0,1-3 mg/kg testtömeg/óra (h), előnyösen ez az érték 0,3-1 mg/kg/h.
Mindegyik alkalmazási forma esetében azonban a körülményektől függően nagyobb vagy kisebb napi dózis is beadható.
Amennyiben klinikai szempontból indokolt, az (I) általános képletű vegyületeket más megfelelő hatóanyagokkal együtt is adhatjuk. Különösen olyan hatóanyagokkal, amelyek maguk is a sokkos folyamatok szignálkaszkádjába szabályozó módon lépnek közbe; ilyenek például az entero- és endotoxinok (LPS) elleni antitestek, a monocita LPS receptor CD14-et vagy LPS-t megkötő LBP-fehérjék; a citokinháló modulátorai, mint például az anti-TNF-antitestek, az oldható TNF-receptorok és egyéb TNF-et megkötő fehérjék, az interleukin-1 (IL—1 )-inhibitorok és/vagy a TNF termelését és/vagy felszabadítását gátló anyagok, valamint a TNF- és IL-1-receptor-antagonisták; az arachidonsav-anyagcsere gátlói, továbbá a koaguláció- és komplementkaszkád gátlói, így a foszfolipáz A2-, a ciklooxigenáz- és lipoxigenázinhibitorok (például a szteroid és nem szteroid antiflogisztikumok, mint például ibuprofen), a PAF (vérlemezke-aktiváló faktor), a leukotrién-, tromboxán-, trombin-, fibrin-, bradikinin- és szerotoninantagonisták, valamint anti-C5a- vagy -C3a-antitestek; az antikoagulánsok és a trombocitaaggregáció-gátlók, mint például az antitrombin III, a szövet-plazminogénaktivátor tPA-1, heparin, továbbá prosztaciklin és ezek stabil szintetikus származékai; a litikus enzimek felszabadulását és/vagy biológiai hatását gátló anyagok; az oxigéngyököt befogó anyagok, mint például szuperoxid-diszmutáz, kataláz, alfa-tokoferol vagy N-acetil-cisztein; a nehézfém-kelátképzők, mint például a deferoxamin; az intracelluláris adhéziós inhibitorok, például a fibronektin vagy az ELAM-1, ICAM-1, VCAM-1 és CD11/CD18 adhéziós molekulák elleni antitestek; vagy akár az antibiotikumok. A vegyületeket e hatóanyagokkal együtt adhatjuk, vagy a fentiekben említett galenusi készítmények előállításakor együttesen formulálhatjuk.
Az alább következő példákkal szemléltetjük a találmány szerinti megoldást.
1. példa
A vegyületek előállítása (referenciapélda)
1-Metoxi-metil-3-metil-xantin előállítása a) 7-Benzil-3-metil-xantin g (0,5 mól) 3-metil-xantint 500 ml metanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 20 g (0,5 mól) nátrium-hidroxidnak 200 ml vízzel készült oldatát adjuk, az elegyet 70 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd ehhez 70 °C hőmérsékleten 85,5 g (0,5 mól) benzil-bromidot csepegtetünk, és 70-80 °C hőmérsékleten tartjuk 5 óra hosszat. Ezután az elegyet lehűtjük, lehűtés után vízsugárszivattyú segítségével leszűrjük, a szűrőn visszamaradó anyagot vízzel átmossuk, az így kapott anyagot 1000 ml n nátrium-hidroxid-oldatban forrón feloldjuk, szűrjük, majd 4 n sósavoldattal keverés közben a pH-t lassan 9,5 értékre állítjuk. A keletkezett kristályokat a még meleg oldatból szűréssel elkülönítjük, a kapott anyagot kloridmentesre mossuk, majd vákuumszekrényben szárítjuk. Hozam: 81,7 g (az elméleti érték 63,8%-a); olvadáspont: 263 °C; C13H12N4O2 (MG=256,2 g/mol).
b) 7-Benzil-1-metoxi-metil-3-metil-xantin
2,3 g (0,1 g-atom) nátriumot 200 ml vízmentes metanolban feloldunk, az oldathoz 25,6 g (0,1 mól) fenti a) lépés szerint kapott xantint adunk, az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával mindaddig forraljuk, amíg tiszta oldat nem képződik, ezután lehűtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot szárítjuk. Az így kapott 7-benzil-3-metil-xantin-nátriumsót 300 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz 50 °C hőmérsékleten keverés közben 8,8 g (0,11 mól) metoxi-metil-kloridnak 40 ml acetonitrillel készült oldatát csepegtetjük, majd az elegyet 50 °C hőmérsékleten további 8 óra hosszat keverjük. Ezt követően az elegyet lehűtjük, csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékot kloroformban felvesszük, az el nem reagált 7-benzil-3-metil-xantint n nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk, a kloroformos fázist vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük; így 22 g (az elméleti érték 73,3%-a) olajos terméket kapunk, amely lassanként megszilárdul, a kapott anyagot etil-acetátból petroléter hozzáadása közben a forrás hőmérsékletén átkristályosítjuk. Ci5H16N4O3 (MG=300,3 g/mol); olvadáspont: 114 °C.
A metoxi-metil-csoportot a 7-benzil-3-metil-xantin 1-helyzetébe oly módon is bevihetjük, hogy alkilezőszerként metoxi-metil-4-toluolszulfonátot használunk, az alkilezőszert 4-toluolszulfonsav-kloridból és nátrium-acetátból, vagy 4-toluolszulfonsavból és acetanhidridből állíthatjuk elő formaldehid-dimetil-acetállal végzett reakció segítségével dimetil-formamidos közegben (WO 87/00523), majd a kapott vegyületet in situ 7-benzil-3-metil-xantinnal tovább reagáltatjuk.
c) 1 -Metoxi-metil-3-metíl-xantin
10,5 g (0,035 mól) fenti b) lépés szerint kapott 1,3,7triszubsztituált xantint 200 ml jégecetben 1,5 g aktív szenes palládium (10%-os) jelenlétében 60 °C hőmérsékleten és 102 Pa nyomáson 48 óra hosszat hidrálunk. Lehűtés után az elegy fölé nitrogéngázt vezetünk, a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, az elegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, a visszamaradó szilárd anyagot kovasavgéllel töltött oszlopon átszűrve tisztítjuk, eluálószerként kloroform/metanol 10:1 arányú elegyét használva. Hozam: 5,5 g (az elméleti érték 74,8%-a); olvadáspont: 218 °C; C8H10N4O3 (MG=210,2 g/mol). Elemanalízis:
számított: C%=45,71; H%=4,80; N%=26,66; talált: C%=45,98; H%=4,86; N%=26,98.
A fenti módon állíthatók elő az alábbi táblázatokban összefoglalt vegyületek.
HU 224 958 Β1
1. táblázat (I) általános képletű vegyületek
| Vegyület | R1 | A | R2 | Olvadáspont (°C) |
| 8. | ch3 | -CH2CH2- | CH3-(CH2)2- | 140 |
| 13. | ch3 | -ch2ch2ch2- | CH3-(CH2)2- | 163 |
| 23. | ch3ch2- | -ch2ch2- | CH3-(CH2)2- | 153 |
2. táblázat (Vili) általános képletű közbenső termékek (Ra=benzilcsoport)
| Vegyület | R1 | A | R2 | Olvadáspont (°C) |
| 78. | ch3 | -CH2CH2- | CH3-(CH2)2- | 99 |
| 83. | ch3 | -ch2ch2ch2- | CH3—(CH2)2— | 91 |
2. példa
Farmakológiai vizsgálat és eredmények
Az (I) általános képletű vegyületek kifejezett sokkellenes hatását egy jól bevált modell segítségével, az endotoxin (LPS) által előidézett halálos sokk modell segítségével vizsgáltuk C57BL/6 jelzésű egereken, ahol is ellenőriztük az állatok pusztulásánál a vegyületek letalitást csökkentő kedvező hatását.
A vizsgálatok során az állatoknak Salmonella abortus equi eredetű 10 ng LPS-t és 7,5 mg galaktózaminnak 0,2 ml foszfátpufferrel beállított fiziológiás konyhasóoldatát adtuk be intravénás injekció formájában, ami általában 6-9 órán belül halált idézett elő. A vizsgálati vegyületeket 1 órával az LPS-sel végzett provokációt megelőzően 100 mg/kg dózisban intraperitoneálisan adtuk be az állatoknak. A kontrollcsoporthoz tartozó ál20 latok (n=10) ehelyett tiszta 0,9%-os konyhasóoldatot kaptak placebóként. A vizsgálati készítmény hatásának értékelésénél megállapítottuk a kezelt állatcsoportnál (n=10) 48 órával az LPS-beadást követően a túlélő állatok számát. A kontrollcsoportban fellépő pusztulás mértékéhez viszonyítva megállapítottuk a letalitás gátlásának %-os adatait. A vizsgálati eredményeket a 3. táblázatban foglaljuk össze.
3. táblázat
LPS-sel előidézett letalitás gátlása egereknél
| Az 1. táblázat vegyületei | Letalitás gátlása %-ban |
| 8. | 30 |
| 23. | 40 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (4)
1. Legalább egy (I) általános képletű vegyület, valamint e vegyület adott esetben sztereoizomer alakjának és fiziológiásán megfelelő sójának alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek sokkos megbetegedések megelőző kezelésére és/vagy 45 gyógyító kezelésére alkalmazhatók, ahol a képletben
R2 jelentése n-propil-csoport, és
a) A jelentése etilcsoport, és R1 jelentése metil- vagy etilcsoport, vagy
b) A jelentése n-propil-csoport, és R1 jelentése metil- 50 csoport.
2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás szisztémás gyulladási válasz szindróma, szepszis, szepszisszindróma, szeptikus sokk, több szerv működésének leállása, akut légzőszervi zavar szindróma, haemorrhagiás 55 vagy traumatikus sokk, égési vagy dehidratációs sokk kezelésére, a reperfúziós szindrómánál vagy extrakorporális vérkeringésnél sokkszerű komplikáció megelőzésére és/vagy gyógyászati kezelésére.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás parenterálisan, orálisan, rektálisan, transzdermálisan vagy belégzéssel beadható gyógyászati készítmények előállítására.
4. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az előállított gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületek mellett hatásos mennyiségben legalább egy alábbi hatóanyagot, így enterovagy endotoxinok (LPS) elleni antitestet, monocita LPS receptor CD14-et, LPS-t megkötő protein LBP-t, a citokinhálózat modulátorait, az arachidonsav-anyagcsere gátlóit vagy koaguláció- és komplementkaszkád gátlóit, antikoagulánsokat vagy trombocitaaggregáció-gátlókat; litikus enzimek képződését és/vagy biológiai hatását gátló anyagokat; oxigéngyököket befogó anyagokat; nehézfém-kelátképzőket; az intercelluláris adhézió inhibitorait vagy antibiotikumot is tartalmaznak.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19622737A DE19622737A1 (de) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Verwendung von Theophyllinderivaten zur Behandlung und Prophylaxe von Schockzuständen, neue Xanthinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE1996129815 DE19629815A1 (de) | 1996-07-24 | 1996-07-24 | Verwendung von Theophyllinderivaten zur Behandlung und Prophylaxe von Schockzuständen, neue Xanthinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0500865D0 HU0500865D0 (en) | 2005-11-28 |
| HU224958B1 true HU224958B1 (en) | 2006-04-28 |
Family
ID=26026372
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9701016A HU225040B1 (en) | 1996-06-07 | 1997-06-06 | Novel xanthine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
| HU0500865A HU224958B1 (en) | 1996-06-07 | 1997-06-06 | Use of teophyllin derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of shock |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9701016A HU225040B1 (en) | 1996-06-07 | 1997-06-06 | Novel xanthine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6214992B1 (hu) |
| EP (1) | EP0812844B1 (hu) |
| JP (1) | JP4156687B2 (hu) |
| KR (1) | KR100477177B1 (hu) |
| CN (1) | CN1066146C (hu) |
| AR (1) | AR007506A1 (hu) |
| AT (1) | ATE226583T1 (hu) |
| AU (1) | AU712277B2 (hu) |
| BR (1) | BR9703499A (hu) |
| CA (1) | CA2207120C (hu) |
| CZ (1) | CZ292205B6 (hu) |
| DE (1) | DE59708533D1 (hu) |
| DK (1) | DK0812844T3 (hu) |
| ES (1) | ES2185837T3 (hu) |
| HU (2) | HU225040B1 (hu) |
| ID (1) | ID19469A (hu) |
| IL (1) | IL120997A (hu) |
| MX (1) | MX9704203A (hu) |
| MY (1) | MY117910A (hu) |
| NO (1) | NO312400B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ328017A (hu) |
| PL (1) | PL186576B1 (hu) |
| PT (1) | PT812844E (hu) |
| RU (1) | RU2201930C2 (hu) |
| SI (1) | SI0812844T1 (hu) |
| TW (1) | TW520285B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9703044D0 (en) * | 1997-02-14 | 1997-04-02 | Glaxo Group Ltd | Phenyl xanthine esters and amides |
| GB9817623D0 (en) * | 1998-08-13 | 1998-10-07 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compounds |
| FR2804867B1 (fr) * | 2000-02-15 | 2002-09-20 | Hoechst Marion Roussel Inc | Application de derives de xanthine pour la preparation d'un medicament destine a la prevention ou au traitement de l'osteoporose |
| FR2804958B1 (fr) * | 2000-02-15 | 2005-07-08 | Hoechst Marion Roussel Inc | Derives de xanthine, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| UA80258C2 (en) * | 2001-09-06 | 2007-09-10 | Biogen Inc | Methods of treating pulmonary disease |
| SI1509525T1 (sl) * | 2002-05-31 | 2006-12-31 | Schering Corp | Postopek priprave inhibitorjev ksantinske fosfodiesteraze V in njihovih prekurzorjev |
| AR040232A1 (es) * | 2002-05-31 | 2005-03-23 | Schering Corp | Proceso para preparar inhibidores de la xantina fosfodiesterasa v, y precursores de los mismos |
| CN112500413B (zh) * | 2020-10-13 | 2024-03-01 | 安徽中医药大学 | 一类黄嘌呤芳酸醚衍生物，其制备方法及用途 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4735898A (en) | 1985-07-16 | 1988-04-05 | The University Of Virginia Alumini Patents Foundation | Monoclonal antibodies and method of identifying species using the same |
| US4904472A (en) * | 1987-04-10 | 1990-02-27 | The University Of Virginia Alumni Patent Foundation | Use of adenosine antagonists in the treatment of bradyarrhythmias and mechanical dysfunction associated with cardiopulmonary resuscitation |
| GB8826595D0 (en) * | 1988-11-14 | 1988-12-21 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Active compounds |
| JPH03167186A (ja) * | 1989-11-24 | 1991-07-19 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | キサンチン誘導体及びその用途 |
| US5036683A (en) * | 1990-06-04 | 1991-08-06 | Geuvjehizian Moushegh Y | Steering wheel lock protector |
| DE4019571A1 (de) | 1990-06-20 | 1992-01-02 | Hoechst Ag | Pharmazeutische kombinationspraeparate enthaltend cephalosporin- und xanthinderivate und deren verwendung |
| DE19540798A1 (de) * | 1995-11-02 | 1997-05-07 | Hoechst Ag | Alkylxanthinphosphonate und Alkylxanthinphosphinoxide und deren Verwendung als Arzneimittel |
-
1997
- 1997-06-03 EP EP97108870A patent/EP0812844B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-03 DE DE59708533T patent/DE59708533D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-03 ES ES97108870T patent/ES2185837T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-03 DK DK97108870T patent/DK0812844T3/da active
- 1997-06-03 AT AT97108870T patent/ATE226583T1/de active
- 1997-06-03 SI SI9730414T patent/SI0812844T1/xx unknown
- 1997-06-03 PT PT97108870T patent/PT812844E/pt unknown
- 1997-06-04 CN CN97112927A patent/CN1066146C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-04 US US08/868,641 patent/US6214992B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-05 NZ NZ328017A patent/NZ328017A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-06-05 ID IDP971930A patent/ID19469A/id unknown
- 1997-06-05 KR KR1019970023202A patent/KR100477177B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-06-05 AU AU24698/97A patent/AU712277B2/en not_active Ceased
- 1997-06-05 IL IL12099797A patent/IL120997A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-06-05 AR ARP970102448A patent/AR007506A1/es active IP Right Grant
- 1997-06-05 CZ CZ19971743A patent/CZ292205B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-06 HU HU9701016A patent/HU225040B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-06-06 JP JP16346797A patent/JP4156687B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-06 MY MYPI97002540A patent/MY117910A/en unknown
- 1997-06-06 NO NO19972582A patent/NO312400B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-06-06 CA CA002207120A patent/CA2207120C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-06 MX MX9704203A patent/MX9704203A/es not_active IP Right Cessation
- 1997-06-06 HU HU0500865A patent/HU224958B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-06-06 RU RU97109532/14A patent/RU2201930C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-06 PL PL97320413A patent/PL186576B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-06-09 BR BR9703499A patent/BR9703499A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-06-24 TW TW086108160A patent/TW520285B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2988711B2 (ja) | 縮合プリン誘導体 | |
| EP0219876A2 (en) | Antihypertensive agents comprising 2-alkynyladenosines as active ingredients | |
| JPH0641466B2 (ja) | ピラゾロトリアジン誘導体およびそれを含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤 | |
| US5547970A (en) | Use of leflunomide for inhibiting tumor necrosis factor alpha | |
| HU224958B1 (en) | Use of teophyllin derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of shock | |
| JPS6322082A (ja) | １―（ヒドロキシスチリル）―５ｈ―２，３―ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造方法、並びに前記誘導体を含む薬剤 | |
| CN107922448B (zh) | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 | |
| JP4181219B2 (ja) | 環縮合したジヒドロピラン類、その製造方法およびその使用 | |
| JPS6043351B2 (ja) | 老人医学的薬剤の製法 | |
| MXPA97004203A (en) | Use of theophylline derivatives for the treatment and prophylaxis of states of shock, new compounds of xanthina and procedure for its preparation | |
| JPH0662608B2 (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
| PT89749B (pt) | Processo para a preparacao de alcanoil- e aroil-oxazolonas com accao tonicardiaca | |
| PT98851A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de diazepina uteis como agentes terapeuticos | |
| HU195214B (en) | Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds | |
| JP3000288B2 (ja) | 新規なジアゾシン誘導体 | |
| JPH0340038B2 (hu) | ||
| CN112239448A (zh) | 二羟基二甲基异色满-3-甲酰芳香氨基酸,其制备,抗栓活性和应用 | |
| JP3000289B2 (ja) | 新規なジアゾシン誘導体 | |
| CN113185492A (zh) | 一种新型四氢苯并噻吩-2-尿素衍生物的合成及其用途 | |
| JPH04279586A (ja) | キサンチン誘導体 | |
| CN112239444A (zh) | 二羟基二甲基异色满-3-甲酰-Met的制备、抗栓活性和应用 | |
| JPS6299330A (ja) | 抗高血圧剤 | |
| JPH02121924A (ja) | 制癌剤効果増強剤 | |
| WO2004043983A1 (fr) | Derive du 4-methyl-2-oxo-2h-1-benzopyran-7yl 5-thio-beta-d-xylopyranoside, son procede de preparation et composition pharmaceutique le contenant | |
| EP0539587A1 (en) | Antiretroviral agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |