PL186238B1

PL186238B1 - Nowe pochodne ksantyny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny, zastosowanie nowych pochodnych ksantyny do wytwarzania środka farmaceutycznegoi sposób wytwarzania środka farmaceutycznego

Info

Publication number: PL186238B1
Application number: PL97320414A
Authority: PL
Inventors: Ulrich Gebert; Elisabeth Defossa; Uwe Heinelt; Karl Rudolphi; John J. Grome
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1996-06-07
Filing date: 1997-06-06
Publication date: 2003-12-31
Also published as: JP4263778B2; CA2207258A1; AR013821A1; DK0811623T3; PT811623E; ID17468A; PL320414A1; RU2204561C2; GR3035711T3; AU2469997A; AU712717B2; HU9701018D0; DE59703271D1; EP0811623A1; KR100531964B1; CN1169994A; BR9703500B1; NO972581L; HUP9701018A3; CZ292509B6

Abstract

1 . Nowe pochodne ksantyny, w postaci czystych ste reoizomerów lub mieszanin stereoizomerów, o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R3 niezaleznie oznaczaja ugrupowa- nie alkinolu o wzorze 2 lub 3, R2 oznacza prostolancuchowy lub rozgaleziony C1 -C5 -alkil, C3 -C6 -cykloalkil lub C4 -C8 - cykloalkiloalkil, R4 oznacza atom wodoru lub C1 -C3 -alkil, R5 , R6 i R7 sa jednakowe lub rózne i niezaleznie oznaczaja atom wodoru, C1 -C6 -alkil, C3 -C6 -cykloalkil, C4 -C8 -cykloalkiloalkil, arylo-C1 -C2 -alkil lub tri-C1 -C4 -alkilosilil, albo R5 i R6 razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane tworza 4-7 czlonowa nasycona grupe pierscieniowa ewentualnie podstawiona 1-4 C1 -C4 -alkilami, albo R5 i R6 razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane tworza 4-7 czlonowa nasycona grupe pierscie- niowa, w której jedna grupa -CH2 - pierscienia jest zastapiona O, S, SO, SO2 lub NR1 3 , R1 3 oznacza atom wodoru, C1 -C3 - alkilokarbonyi lub C1 -C4 -alkil, przy czym grupa pierscienio wa jest ewentualnie podstawiona 1-4 C 1 -C4 -aikilami, A oznacza prostolancuchowy lub rozgaleziony C1 -C6 -alkilen, a Z- oznacza anion fizjologicznie zgodnego kwasu nieorga- nicznego lub organicznego, wzglednie R1 lub R3 oznacza ugrupowanie alkinolu o wzorze 2 lub 3, a drugi podstawnik R3 lub R1 oznacza atom wodoru lub R8 , przy czym R8 ozna- cza prostolancuchowy lub rozgaleziony C1 -C6 -alkil, C3 -C6 - cykloalkil lub C4 -C8 -cykloalkiloalkil, a R2 , R4, R5 , R6, R7 , A i Z- maja wyzej podane znaczenie. Wzór 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne ksantyny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny, zastosowanie nowych pochodnych ksantyny do wytwarzania środka farmaceutycznego i sposób wytwarzania środka farmaceutycznego. W szczególności wynalazek dotyczy nowych pochodnych ksantyny o co najmniej jednym alkinolowym łańcuchu bocznym w pozycji 1 lub 7 układu ksantyny, znajdujących zastosowanie jako substancje czynne w środkach farmaceutycznych, zwłaszcza stosowanych w leczeniu i profilaktyce chorób układu mózgowo-naczyniowego na tle uszkodzeń spowodowanych niedokrwieniem z następczym martwicznym zanikiem komórek nerwowych (neuronów).

Obumieranie komórek nerwowych na skutek niedokrwienia i uwarunkowany nim grożący śmiercią zanik ich funkcjonowania, wraz z odpowiednimi poważnymi objawami neurologicznymi i/lub psychicznymi, tworzą kliniczny obraz wspólny dla wielu chorób układu mózgowo-naczyniowego. Należą do nich przykładowo udar mózgowy, napadowe przemijające niedokrwienie (TIA); otępienie naczyniopochodne, otępienie mieszane na tle naczyniopochodnym i zmian degeneratywnych (choroba Alzheimera), uszkodzenia rdzenia kręgowego, urazy mózgu spowodowane ranami głowy i uszkodzenia neuronów wskutek zatrzymania pracy serca, asfiksji (noworodków), reanimacji lub zabiegów chirurgicznych na naczyniach (np. operacji wszczepienia przepływów omijających) w obszarze głównych tętnic zasilających mózg.

Jedną z najczęściej spotykanych w praktyce klinicznej chorób jest udar mózgu, zwany także apopleksją (apoplexia cerebri). Jest on powodem około 15% wszystkich zgonów (Pschyrembel, Klinisches Wórterbuch, Walter de Gniyter-Verlag, wydanie 255, 1986, str. 105) i pod tym względem zajmuje w statystyce przyczyn zgonów trzecie miejsce po chorobach serca i chorobach nowotworowych (Pharmazeutische Zeitung 1994, 139/31: 2482 - 2483). Kobiety i mężczyźni są narażeni na udar w równym stopniu, przy czym po sześćdziesiątce notuje się drastyczny wzrost śmiertelności. Liczba przypadków na całym świecie wynosi obecnie około 0,8% ludności, z ciągłą tendencją wzrostową zwłaszcza w krajach uprzemysłowionych, przy stałym wzroście średniej długości życia.

Przeżycie udaru mózgu z reguły pozostawia trwałe uszkodzenia, np. porażenie, zaburzenia mowy i/lub napady drgawek, co wymaga ciągłej intensywnej opieki nad pacjentami i wiąże się z ogromnym cierpieniem, także krewnych, oraz poważnymi kosztami leczenia. Nakłady na leczenie i opiekę nad pacjentami po udarze mózgu w samych tylko Stanach Zjednoczonych Ameryki Północnej szacuje się obecnie na 20 miliardów dolarów rocznie. Ponadto około 10% wszystkich pacjentów w ciągu pierwszych lat po pierwszym udarze mózgu ulega nowemu udarowi, co znacznie pogorszą szansę przeżycia.

Tak więc istnieje pilne zapotrzebowanie na opracowanie i kliniczne zastosow^ranie skutecznej terapii lękowej, zmniejszającej zarówno śmiertelność, jak i rozmiar neurologicznej niewydolności oraz częstotliwość nawrotu choroby, a zatem polepszającej jakość życia po przeżytym udarze, co stanowi wyzwanie o olbrzymiej społecznej i medycznej doniosłości.

Powodem udaru mózgu jest zawsze zaburzenie krążenia w obszarze mózgu, z towarzyszącym mu niedotlenieniem. Kliniczne objawy to utrata przytomności, ze śpiączką włącznie, zmi/ctau/p 1 PYiiPifiWP

-----J........................

. . ile vruiu, οραΰ cj vzj.il puiwtj oraz napady miejscowych lub uogólnionych drgawek. Etiologicznie rozróżnia się w wysokim stopniu zagrażający śmiercią krwotok mózgowy (uraz głównie krwawy, około 15% przypadków, często w postaci krwotoku intensywnego) po pęknięciu naczy ń, zwłaszcza tętnic soczewkowato-prążkowych, wskutek nadciśnienia, stwardnienia tętnic lub tętniaka wewnątrzczaszkowego, oraz zawal mózgu lub rozmięknienie mózgu (uraz głównie bezkrwawy; około 85% przypadków) z powstaniem niedokrwionych obszarów rozmiękczonych (martwicy),

186 238 spowodowane albo czynnościowym niedokrwieniem, między innymi wskutek spadku ciśnienia 'krwi, najczęściej uwarunkowanego zaburzeniami pracy serca, albo, i przeważnie, przez postępujące lub utrzymujące się niedokrwienie na skutek zwężenia naczyń krwionośnych lub zaniku naczyń na tle stwardnienia tętnic, zakrzepu lub zatoru w tętnicach na zewnątrz i/lub wewnątrz czaszki, z najczęstszym umiejscowieniem w tętnicy szyjnej wewnętrznej, tętnicy środkowej mózgu i tętnicy kręgowej. Rzadko występujące, wolno rozwijające się rozmięknienie mózgu określa się mianem „udaru postępującego”.

Za zwiastuny grożącego zawału mózgu uchodzą często powtarzające się ataki napadowego przemijającego niedokrwienia (TIA) trwające przez 2-15 minut z przejściowo występującymi neurologicznymi objawami zapaści, spowodowanymi przemijającymi zaburzeniami ciśnienia krwi, wywołanymi zwężeniem naczyń krwionośnych lub mikrozatorami. Zaburzenia ciśnienia krwi całkowicie zanikają w ciągu kilku minut, a najpóźniej w ciągu 24 godzin. Skuteczne leczenie takich przejściowych ataków ma wielkie znaczenie dla profilaktyki udaru.

Do epidemiologicznych czynników⁷ ryzyka, sprzyjających powstaniu niedokrwienia mózgu, należą np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, hiperurycemia, cukrzyca, reologiczne zaburzenia przepływu krwi, niewydolność serca i przyjmowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych (Pschyrembel, Klinisches Worterbuch, Walter de Gruyter-Verlag, wydanie 255, 1986, str. 1840).

Praktykowana obecnie terapia chorób układu mózgowo-naczyniowego ogranicza się do stosowania środków nie mających bezpośredniego wpływu na niedokrwienie mózgu (Schweiz. Med. Wochenschr. 1994, 124/45: 2005 - 2012). Terapeutycznym celem jest jedynie podtrzymywanie wystarczającej perfuzji w jeszcze nienaruszonych peryferiach obszarów niedokrwionych, aby, w najlepszym przypadku, ograniczyć postępujące niedokrwienie tkanki mózgowej. Pierwszorzędną rolę przy danych wskazaniach leczniczych odgrywają chirurgiczne zabiegi na naczyniach, takie jak rekanalizacja tętnic lub wykonywanie przepływów omijających zewnątrz/wewnątrzczaszkowych, z którymi wiąże się jednak dość wysokie ryzyko. W szczególności obecnie dostępne leki nie umożliwiają leczenia przyczyn, lecz są ukierunkowane wyłącznie na likwidację objawów klinicznych. Chodzi tu głównie o zapewnienie dostatecznie dobrego funkcjonowania serca przez podawanie glikozydów naparstnicy i leków znoszących arytmię serca, uregulowanie ciśnienia krwi, usunięcie zaburzeń przemiany materii, przede wszystkim w gospodarce elektrolitami i glukozą, oraz zahamowanie dalszego powstawania zakrzepów przez terapię przeciwzakrzepową za pomocą kwasu acetylosalicylowego lub heparyny, podczas gdy przeciwskazane są środki przeciwzakrzepowe typu antagonistów witaminy K (kumaryna), ze względu na niebezpieczeństwo zwiększenia ciśnienia krwi. Ponadto znaczenie terapeutyczne ma wyeliminowanie wspomnianych uprzednio czynników ryzyka.

Leczenie lekami niedokrwienia mózgu przedstawia zatem nierozwiązany problem kliniczny (Ann. Radiol. 1994, 37/1-2: 132-135). Dotyczy go także opublikowana niedawno krytyczna analiza wszystkich większych przeprowadzonych dotąd badań klinicznych dotyczących takiej terapii (Lancet 1992, 339/8792: 537 - 539), gdzie powtórnie podkreślono, że spadek śmiertelności i ograniczenie uszkodzeń neurologicznych u przeżywających pacjentów są równocennymi kryteriami oceny skuteczności leczenia.

Dlatego klinicyści popierają nowe, bardziej przyczynowo ukierunkowane koncepcje terapeutyczne. Obiecujące perspektywy oferują badania złożonych patofizjologicznych procesów na poziomie naczyń i komórek, której powodując zakłócenia szlaków, leżą u podstaw postępującego przebiegu ostrego niedokrwienia mózgu. Zgodnie z obecnym stanem wiedzy patogenny proces zachodzący od chwili niedokrwienia komórki do chwili jej obumarcia chaKinohomihrrAmion

ŁZA ννΐΐνϋΙΛ V£rflXj *_i Willi 1*11^

łem różnych układów mediatorowych. Kaskady takie wywołuje niedostateczne zaopatrzenie w bogate w energię związki lub ich zużycie oraz załamanie się procesu przemiany materii co w wyniku nadmiernego wydzielania neurotransmiterów pobudzających,takich jak glutaminian i asparaginian, prowadzi, przy ograniczeniu lub braku ich wychwytu, do patologicznego wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia, głównego czynnika sprawczego cytotoksyczności. Obok naruszenia homeostazy wapnia inne szkodliwe procesy przyczyniają się do utraty

186 238 integralności komórek. Należą do nich między innymi aktywacja fosfolipaz błon, przemiana kwasu arachidonowego z wytworzeniem wolnych kwasów tłuszczowych i ich rozkładem, na drodze reakcji z udziałem cyklooksygenazy i lipooksygenazy, do prostaglandyn lub leukotrienów jako mediatorów stanów zapalnych, wytwarzanie agresywnych rodników tlenowych zdolnych do uszkadzania błon komórkowych, drastyczny wzrost przepuszczalności błon, naczyniowopochodny i cytotoksyczny obrzęk mózgu oraz wyzwalana jonami wapnia protoliza własnych białek komórkowych. Ponieważ wszystkie te mechanizmy są czasozależne, pomiędzy wystąpieniem niedokrwienia, a obumarciem komórek upływa od około 6 do najwyżej 12 godzin i tylko w tym przedziale czasowym terapia lękowa ma jakiekolwiek szanse sukcesu (Rev. Med. Interne 1994, 15/5: 350-356).

Nowe badania terapii przyczynowej są skoncentrowane na ukierunkowanej interwencji w patogenną kaskadę reakcji dla przerwania postępującego przebiegu ostrego niedokrwienia mózgu tak wcześnie, jak tylko jest to możliwe, a przez to powstrzymania zaniku komórek neuronowych wywołanego niedokrwieniem. Obecnie postępuje się zasadniczo według dwóch strategii (Stroke 1990, 21/8 Suppl. 1: 1-130 - 1-131). Zgodnie z pierwszą z nich rozpuszczanie zakrzepu z zatorami i zakrzepu miażdżycowego osiąga się za pomocą fibrynolityków, takich jak streptokinaza, urokinaza lub rekombinantów tkanka-plazminogen-aktywator r-tPA, w celu wczesnej rekanalizacji tętnic, a zgodnie z drugą chroni się komórki dla uzyskania przeżycia komórek w warunkach niedokrwienia.

Metody terapii chroniącej neurony, badane intensywnie przede wszystkim farmakologicznie, ale także częściowo już klinicznie, obejmują np. hamowanie napływu wapnia do neuronów z użyciem antagonistów wapnia (np. nimodypiny, nikardypiny, flunaryzyny i lewemopamilu), antagonistów aminokwasów pobudzających, np. antagonistów konkurencyjnego i niekonkurencyjnego NMDA (N-metylo-D-asparaginianu) oraz antagonistów nie-NMDA, względnie gangliozydów (np. GM-1), blokadę kaskady kwasu arachidonowego oraz eliminację szkodliwych produktów przemiany materii z użyciem inhibitorów fosfolipazy, cyklooksygenazy i lipooksygenazy, względnie PAF Czynnika aktywującego płytki) , antagonistów tromboksanu i leukotrienów, hamowanie utleniania lipidów uszkadzającego błony komórkowe z użyciem akceptorów wolnych rodników tlenowych (np. nadtlenodysmutazy, katalazy, alfa-tokoferolu, kwasu askorbinowego, ginkgofolium, allopurinolu, tyrylazadu i melatoniny) lub związków chelatujących metale ciężkie (np. deferoksyaminy), ograniczanie rozszerzanie się obrzęku z użyciem substancji przeciwobrzękowych (np. kortykosteroidów), obniżanie skłonności do trombozy (tworzenia skrzepów) z użyciem środków przeciwdziałających koagulacji (np. heparyny), środków hamujących agregację trombocytów (np. ASS, tyklopidyny, prostacyklin i ich trwałych syntetycznych pochodnych) oraz podtrzymywanie działania endogennych czynników ochronnych z użyciem agonistów receptorów serotoniny 5HTia (np. urapidylu i ipsapironu), modulatorów adenozyny (np. propentofiliny i winpocetyny) lub czynników wzrostowych komórek nerwowych (np. transformujący czynnik wzrostowy TGF-βΙ i czynnik wzrostowy komórek nerwowych w mózgu) oraz aktywatorów ich uwalniania (Próg. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 1993, 17/1: 21-70; Clin. Neuropharmacol. 1990, 13 Suppl 3: S9-S25). Oczywiście największe szanse sukcesu wiążą się z wieloczynnikową ingerencją w patogenną kaskadę reakcji, uzyskiwaną przez sieć wzmacniających się wzajemnie kompleksowych oddziaływań układu mediatorów (Drugs 1988, 35/4: 468 - 476), czy to przez połączenie różnych selektywnie działających farmaceutyków, czy korzystnie, przez zastosowanie jednego środka farmaceutycznego o możliwie szerokim spektrum działania.

Obok wspomnianej już propentofiliny (3-metylo-l-(5-oksoheksylo)-7-propyloksantyny) próbom farmakologicznym, a także klinicznym o różnym stopniu zaawansowania, poddano szeroko rozpowszechnione w naturze metyloksantyny, teofilinę (l,3-dimety^rloksanty^rnę), teobrominę (3,7-dimetyloksantynę) i kofeinę (1,3,7-trimetyloksantynę) oraz syntetyczne pochodne 1,3,7-trialkilowe pentoksyfiliny, 3,7-dimetylo-l-(5-oksoheksylo)ksantynę (Drugs and Aging 1995.7/6: 480-503) i denbufilinę (l,3-dibutylo-7-(2-oksopropylo)ksantynę), jednak brak jest dotychczas jednoznacznych dowodów ich przydatności w profilaktyce i leczeniu ostrego niedokrwienia przy udarach mózgu. Przeciwnie, naturalne metyloksantyny mogą nawet prowadzić do pogorszenia obrazu klinicznego (Schweiz. Rundsch. Med. Prax. 1989,

186 238

78/23: 663-666) i z tego powodu ich stosowanie powinno być przeciwwskazane. Jedynie propentofiłina wydaje się zajmować do pewnego stopnia wyjątkową pozycję, ze względu na swój profil działania farmakologicznego (Gen. Pharmac. 1994, 25/6: 1053-1058; Drug Dev. Res. 1993, 28/3: 438-444). Potrzebne są wprawdzie dalsze kontrolne kliniczne badania na wystarczająco dużej liczbie pacjentów dla uzyskania pewnych wyników świadczących o terapeutycznej wartości preparatu (J. Cereb. Blood. Flcrw Metab. 1993, 13/3: 526-530).

Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że wprowadzenie w pozycję 1 i/lub 7 układu ksantyny bocznego łańcucha alkinolowego zakończonego grupą aminową prowadzi do związków wyraźnie przewyższających propentofilinę w klinicznie znaczących modelach doświadczalnych, a wiec stanowiących związki o wysokiej skuteczności terapeutycznej w profilaktyce i leczeniu chorób układu mózgowo-naczyniowego.

Przedmiotem wynalazku są zatem nowe związki ksantyny o ogólnym wzorze 1, w którym R¹ i R³ niezależnie oznaczają ugrupowanie alkinolu o wzorze 2 lub 3, R² oznacza prosty lub rozgałęziony Ci-Cg-ąlkiL, C3-Cg-cykloalkil łub Cą-Cs-cykloalkiloalkil, R⁴ oznacza atom wodoru lub Ci-C3-alkil, R³, R⁶ i R⁷ sąjednakowe lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru, Ci-Có-ałkił, C^-Cć-cykloalkil, Cą-Cg-cykloalkiloalkil, aryło-Ci-C2-alkil lub tri-Ci-Cąalkilosilil, albo R⁵ i R⁶ razem z atomem azotu, z którym są związane tworzą 4-7 członową nasyconą grupę pierścieniową ewentualnie podstawioną 1-4 Ci-Cą-alkilami, albo R⁵ i R⁶ razem z atomem azotu, z którym są związane tworzą 4-7 członową nasyconą grupę pierścieniową, w której jedna grupa -CH2- pierścienia jest zastąpiona O,- S, SO, SO2 lub NR¹³, R¹³ oznacza atom wodoru, Ci-C3-alkilokarbonyl lub Ci-C4-alkil, przy czym grupa pierścieniowa jest ewentualnie podstawiona 1-4 Ci-C4-alkilami, A oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony Ci-Cć-alkilen, a Z' oznacza anion fizjologicznie zgodnego kwasu nieorganicznego lub organicznego, względnie R¹ lub R' oznacza ugrupowanie alkinolu o wzorze 2 lub 3, a drugi podstawnik R³ lub R¹ oznacza atom wodoru lub R⁸, przy czym R⁸ oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony Ci-Có-alkil, C3-C6-cykloalkil lub C₄-C8-cykloalkiloalkil, a R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, A i Z' mają wyżej podane znaczenie.

Korzystne są związki o wzorze 1, w którym tylko jeden z podstawników R¹ i R³ oznacza ugrupowanie alkinolu o wzorze 2 lub 3, a drugi oznacza atom wodoru lub R⁸.

Ponadto korzystne są związki o wzorze 1, w którym R¹ oznacza ugrupowanie alkinolu o wzorze 2 łub 3, a R³ oznacza atom wodoru lub R⁸.

Korzystne są również związki o wzorze 1, w którym R¹ oznacza ugrupowanie alkinolu o wzorze 2 lub 3, R² oznacza prostołańcuchowy C]-C4-alkil, cyklopropyl lub cykloprpopylometyl, R³ oznacza atom wodoru lub R⁸, przy czym R⁸ oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony Ci-Cć-alkil, cyklopropyl lub cyklopropylometyi, R⁴ oznacza atom wodoru, metyl lub etyl, R⁵, R⁶ i R⁷ niezależnie oznaczają atom wodoru, Ci-C4-alkil, cyklopropyl, cyklopropylometyl lub benzyl, albo R⁵ i R⁶ razem z atomem azotu, z którym są związane tworzą 5 lub 6 członową nasyconą grupę pierścieniową wybraną z grupy obejmującej ugrupowania morfoliny, 4-Ci-C3-alkilokarbonylopiperazyny, 4-Ci-C₂-alkilopiperazyny, piperazyny, piperydyny, pirolidyny i tiomorfoliny, A oznacza prostołańcuchowy Ci-Cs-alkilen, a Z' oznacza anion fizjologicznie zgodnego kwasu nieorganicznego lub organicznego.

Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w którym R¹ oznacza ugrupowanie alkinolu o wzorze 2 lub 3, R² oznacza Ci-C4-alkił, R³ oznacza prostołańcuchowy C2-C₄-alkil łub cyklopropyl, R⁴ oznacza atom wodoru lub metyl, R⁵, R⁶ i R' są jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru, Ci-C4-alkil lub benzyl, albo R⁵ i R⁶ razem z atomem azotu, z którym są związane tworzą ugrupowanie morfoliny, pirolidyny, piperydyny, 4-metylopiperazyny lub 4-acetylopiperazyny, A oznacza prostołańcuchowy C2-C4-alkilen, a Z' oznacza anion fizjologicznie zgodnego kwasu nieorganicznego lub organicznego.

Szczególnie korzystnymi związkami są l-(8-dietyloamino-5-hydroksy-5-metylookt-6ynylo)-3-metyloksantyna, 1 -(5-hydroksy-5-metylo-8-pirolidynookt-6-ynylo)-3-metyloksantyna, 3butylo-1 -(5-hydroksy-5-metylo-8-piperydynookt-6-ynylo)ksantyna, l-(5-dietyloamino-2-hydrooksy-2-metylopent-3-ynylo)-3-propyloksantyna, l-(6-dimetyloamino-3-hydroksy-3-metyloheks-4ynylo)-3-etyloksantyna, 1 -(7-dietyloamino-4-hydroksy-4-metylohept-5-ynylo)-3-etyloksantyna, 1 [8-(4-acetylopiperazyno)-5-hydroksy-5-metylookt-6-ynylo]-3-metylo-7-propyloksantyna oraz

186 238 ich fizjologicznie zgodne sole addycyjne z kwasami i jodek N,N-dietylo-N-[4-hydroksy-4metylo-8-(3 -metylo-7-propyloksantyn-1 -ylo)okt-2-ynylo]-N-metyloamoniowy.

Określenie „C4-C8-cykloalkiloalkil” oznacza alkil podstawiony C3-Có-cykloalkilem, przy czym suma wszystkich atomów węgla jest mniejsza niż lub równa 8. Przykładami są cykiopropylometyl do -pentylu, cyklobutylometyl do -butylu, cyklopentylometyl do -propylu oraz cykloheksyiometyl i -etyl. „Aryl” oznacza grupę wywodzącą się z benzenu lub naftalenu. Odpowiednie 4-7 członowe nasycone grupy pierścieniowe stanowią ugrupowanie o wzorze -NR⁵R , przykładowo ugrupowanie 4-Ci-C₄-alkilopiperazyny, azetydyny, 2,5-dimetylopirolidyny, 2,6-dimetylopiperydyny, morfoliny, perhydroazepiny (azepanu), piperazyny, piperydyny, pirolidyny, 2,2,6,6-tetrametylopiperydyny, tiomorfoliny oraz ich sulfotlenków lub sulfonów.

Do wytwarzania fizjologicznie zgodnych soli addycyjnych z kwasami i czwartorzędowych soli amoniowych o wzorze 1 z ugrupowaniem o wzorze 3 nadają się między innymi kwasy chlorowcowowodorowe, takie jak kwasy solny, bromowodorowy i jodowodorowy, kwas siarkowy, fosforowy, octowy, mlekowy, maleinowy, fumarowy, szczawiowy, winowy, cytrynowy, D-glukonowy, 4-toluenosulfonowy, metanosulfonowy, benzenosulfonowy i kwas cykloheksyloamidosulfonowy oraz ich aniony Z'.

Związki o wzorze 1 według wynalazku, ze względu drugorzędowe lub trzeciorzędowe ugrupowanie alkoholu w ugrupowaniu alkinolu o wzorze 2 lub 3, mają zawsze centrum chiralności i dlatego istnieją w postaci enancjomerów. Ponadto w przypadku niesymetrycznie rozgałęzionych grup alkilowych w pozycji R² i/lub R⁵ - R⁸ i/lub niesymetrycznie rozgałęzionej grupy alkilenowej A występuje drugi niesymetryczny atom węgla, tak więc związki o wzorze 1 istnieją wówczas w postaci diastereoizomerów. Zatem zakresem wynalazku są objęte zarówno wszystkie czyste stereoizomery, jak i ich mieszaniny.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związków o wzorze 1. Zgodnie z wariantem A tego sposobu, 3-alkiloksantynę o wzorze 4, w którym R² ma takie znaczenie jak we wzorze 1, ewentualnie w obecności zasadowego środka kondensującego, lub sól związku o wzorze 4 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 5, w którym X oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru, bromu lub jodu, albo ugrupowanie estru kwasu sufonowego lub fosforowego, a A, R⁴, R⁵ i R⁶ mają takie znaczenie jak we wzorze 1, z wytworzeniem związku o wzorze 6, to znaczy związku o wzorze 1, w którym R³ oznacza ugrupowanie alkinolu o wzorze 2, a R¹ oznacza atom wodoru, po czym związek o wzorze 6, ewentualnie w obecności zasadowego środka kondensującego, lub sól związku o wzorze 6 ponownie alkiluje się związkiem o wzorze 5 z wytworzeniem związku o wzorze 7, to znaczy związku o wzorze 1, w którym R¹ i R³ oznaczają dwa jednakowe lub różne ugrupowania alkinolu o wzorze 2, albo alkiluje się związkiem o wzorze 8, w którym R⁸ ma takie znaczenie jak we wzorze 1, a X ma takie znaczenie jak we wzorze 5, z wytworzeniem związku o wzorze 9, to znaczy związku o wzorze 1, w którym R¹ oznacza R⁸, aR³ oznacza ugrupowanie alkinolu o wzorze 2, względnie, 1,3-dialkiloksantynę o wzorze 10, w którym R i R⁸ mają ma takie znaczenie jak we wzorze 1, ewentualnie w obecności zasadowego środka kondensującego, lub sól związku o wzorze 10 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 5, z wytworzeniem związku o wzorze 9, względnie 3,7-dialkiloksantynę o wzorze 11, w którym R² i R⁸ mają takie znaczenie jak we wzorze 1, ewentualnie w obecności zasadowego środka kondensującego, lub sól związku o wzorze 11 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 5, z wytworzeniem związku o wzorze 12, to znaczy związku o wzorze 1, w którym R¹ oznacza ugrupowanie alkinolu o wzorze 2, a R³ oznacza R⁸.

Zgodnie z wariantem B sposobu według wynalazku, związek o wzorze 4, 10 lub 11 alkiluje się, analogicznie jak w wariancie A, związkiem o wzorze 13, w którym A i R⁴ mają takie znaczenie ’ak we wzorze 1 a X ma takie znaczenie ’ak we wzorze 5 z wytworzeniem związku o wzorze 14, w którym R iR niezależnie oznaczają jednakowe lub różne grupy o wzorze 15, albo tylko R⁹ lub R¹⁰ oznacza grupę o wzorze 15, a drugi podstawnik R¹⁰ lub R⁹oznacza atom wodoru lub R⁸, przy czym R², A, R⁴ i R⁸ mają takie znaczenie jak we wzorze 1, po czym w związku o wzorze 14, w warunkach reakcji Mannicha (RÓMPP Chemie Lexikon, wydanie 9, tom 4 (1991), str. 2632), aminometyluje się końcową grupę etynylową łub końco10

186 238 we grupy etynylowe za pomocą formaldehydu i aminy o wzorze 16, w którym R⁵ i R⁶ mają takie znaczenie jak we wzorze 1, z wytworzeniem związku o wzorze 6, 7, 9 lub 12.

Zgodnie z wariantem C sposobu według wynalazku, 1,3- lub 3,7-di- lub 1,3,7-tripodstawioną ksantynę o wzorze 17, w którym R¹¹ i R¹² niezależnie oznaczają dwie jednakowe lub różne grupy o wzorze 18, albo tylko R¹¹ lub R¹² oznacza grupę o wzorze 18, a drugi podstawnik Rⁿ lub R^H oznacza atom wodoru lub R⁸, przy czym r2, A, R⁴ i R⁸ mają takie znaczenie jak we wzorze 1, poddaje się reakcji ze związkiem metaloorganicznym o wzorze 19, w którym R5 i r6 mają takie znaczenie jak we wzorze 1, a M oznacza atom metalu alkalicznego, takiego jak sód, potas lub zwłaszcza lit; atom metalu ziem alkalicznych, takiego jak wapń lub zwłaszcza magnez, na przykład w postaci związku Grignarda (-Mg-halogenek); lub atom metalu ciężkiego, takiego jak cer, miedź lub srebro, polegającej na redukcyjnym alkinylowaniu grupy karbonylowej lub grup karbonylowych z wytworzeniem związku o wzorze 6, 7, 9, 12 lub 20, to znaczy związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie alkinolu o wzorze 2, a R³ oznacza atom wodoru.

Zgodnie z wariantem D sposobu według wynalazku, ksantynę o wzorze 17, w którym R¹¹ i/lub R12 oznaczają grupę o wzorze 18, poddaje się reakcji typu reakcji Nefa (ROMPP Chemie Lexikon, wydanie 9, tom 4 (1991), str. 2954), polegającej na etynylowaniu grupy karbonylowej lub grup karbonylowych, albo z acetylenkiem o wzorze 21, w którym M ma takie znaczenie jak we wzorze 19, albo z zabezpieczonym na końcu acetylenkiem o wzorze 22, w którym M ma takie znaczenie jak we wzorze 19, a R^a oznacza łatwo usuwalną grupę odszczepiajacą się, na przykład grupę trimetylosililową (TMS) odszczepialna pod wpływem katalizy z udziałem fluorku, z wytworzeniem związku o wzorze 14, w którym R⁹ i/lub R¹⁰oznacza grupę o wzorze 15, po czym otrzymany związek o wzorze 14 aminometyluje się w reakcji Mannicha, analogicznie jak w wariancie B, za pomocą formaldehydu i aminy o wzorze 16 z wytworzeniem związku o wzorze 6, 7, 9, 12 lub 20.

Zgodnie z wariantem E sposobu według wynalazku, związek o wzorze 6, 7, 9 lub 12 wytworzony według wariantów A-D lub związek o wzorze 20 wytworzony według wariantu C lub D, w których to wzorach R5 i/lub R6 oznaczają atom wodoru, jedno-lub dwukrotnie alkiluje się redukcyjnie za pomocą oksopochodnej CrC6-alkanów, C3-Cć-cykloalkanów, C4-C8-cykloalkiloalkanów lub arylo-C1-C2-alkanów (w postaci aldehydu lub ketonu).

Zgodnie z wariantem F sposobu według wynalazku związki wytworzone według wariantów A - E przeprowadza się z użyciem fizjologicznie zgodnych kwasów nieorganicznych lub organicznych HZ w sole addycyjne z kwasami określone wzorem 1, przy czym R1 i/lub R³oznaczają ugrupowanie alkinolu o wzorze 3, w którym R⁷ oznacza atom wodoru, aR2 ma takie znaczenie jak we wzorze 1.

Zgodnie z wariantem G sposobu według wynalazku związki wytworzone według wariantów A - E przeprowadza się za pomocą środka alkilującego o wzorze 23, w którym r7 ma takie znaczenie jak we wzorze 1 z wyjątkiem atomu wodoru, a Z ma znaczenie takie jak X we wzorze 5, w czwartorzędowe sole o wzorze 1, przy czym R¹ i/lub r3 oznaczają ugrupowanie alkinolu o wzorze 3, a R2 ma takie znaczenie jak we wzorze 1.

Zgodnie z wariantem H sposobu według wynalazku, związki wytworzone według wariantów A - G rozdziela się na stereoizomery, chromatograficznie lub drogą krystalizacji frakcyjnej. .

Ksantyny o wzorach 4, 10, 11 lub 17, środki alkilujące o wzorach 5, 8, 23 lub 13, związki metaloorganiczne o wzorach 19, 21 lub 22 i aminy o wzorze 16, stosowane jako związki wyjściowe w wariantach A-D sposobu według wynalazku są znane lub można je otrzymać znanymi sposobami.

Tak więc zasadowo podstawione alkinole o wzorze 5 można otrzymać np. droga. syntezy metaloorganicznej, w której nie zawierające zawady przestrzennej chlorowcoaldehydy lub chlorowcoketony o wzorze Hal-A-CO-R⁴ przeprowadza się drogą redukcyjnego alkilowania grupy karbonylowej 2-propynyloaminometalem o wzorze 19, korzystnie w postaci związków lito- lub chlorowcomagnezowych (Grignarda), w warunkach standardowych (jak to opisano szczegółowo poniżej w przypadku wariantów C i D sposobu według wynalazku). Podobne reakcje chlorowcoaldehydów i chlorowcoketonów z acetylenkami o wzorze 21 lub 22 prowa186 238 dzą, po odszczepieniu grupy zabezpieczającej R^a ze związku o wzorze 22, do alkinoli o wzorze 13.

Związki metaloorganiczne o wzorze 19, przede wszystkim 2-propynyloaminę (R⁵R⁶N-CH2-CC), można bezproblemowo wytworzyć z bromku 2-propynylu i aminy o wzorze 16, drogą bezpośredniej- wymiany chlorowiec-amina lub poprzez pośrednio wytwarzany amidek metalu, w reakcjach znanych z literatury (Tetrahedron 1992, 48/30: 6231 - 6244), przeprowadzanych w jednym naczyniu, zgodnie ze schematem przedstawionym na rysunku.

Reakcję mono- i dipodstawionych pochodnych ksantyny o wzorze 4 lub 6, 20, 10, 11 i 14 ze stosownymi reagentami o wzorze 5, 8 lub 13 prowadzi się zazwyczaj w obojętnych w stosunku do reagentów, rozpuszczalnikach lub dyspergatorach. Odpowiednie są przede wszystkim dipolarne, aprotyczne rozpuszczalniki, np. dimetyloformamid, dimetyloacetamid, N-metylopirolidon, tetrametylomocznik, heksametylotriamid kwasu fosforowego lub dimetylosulfotlenek. Można również stosować formamid, . acetonitryl, aceton, butanon lub alkohole, takie jak metanol, glikol etylenowy i ich mono- lub dietery-C1-C4)alkilowe, etanol, propanol, izopropanol i różne butanole; węglowodory, takie jak benzen, toluen lub ksyleny; chlorowcowane węglowodory, takie jak dichlorometan lub chloroform; pirydyna oraz mieszaniny wymienionych rozpuszczalników' lub ich mieszaniny z wodą.

Korzystnie reakcję prowadzi się w obecności zasadowego środka kondensacji. Do tego celu nadają się np. wodorotlenki, węglany, wodorki i alkoholany metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, zasady organiczne, takie jak trialkiloamina, trietylo- lub tributyloamina, czwartorzędowe wodorotlenki amoniowe lub fosfoniowe i usieciowane żywice z ewentualnie podstawionymi grupami amoniowymi lub fosfoniowymi. Pochodne ksantyny można stosować także bezpośrednio, w postaci ich specjalnie wytworzonych soli z metalami alkalicznymi i ziem alkahcznych lub z ewentualnie podstawionymi solami amoniowymi lub fosfoniowymi. Ponadto związki ksantynowe można alkilować bezproblemowo zarówno w obecności wyżej wymienionych nieorganicznych środków kondensujących, jak i w postaci ich soli z metalami alkalicznymi i ziem alkalicznych przy udziale katalizatorów przenoszenia fazowego, np. trzeciorzędowych amin, czwartorzędowych soli amoniowych lub fosfoniowych oraz eterów koronowych, korzystnie w układzie dwufazowym, w warunkach katalizy przenoszenia fazowego. Odpowiednimi, najczęściej dostępnymi w handlu katalizatorami przenoszenia fazowego są między innymi sole tetra-C1-C4-alkilo- i metylotrioktyloamoniowe i -fosfoniowe, metylo-, mirystylo-, fenylo- i benz.ylo-tri-C1-C4-alkilo- i cetylotrimetyloamoniowe lub C1-C12- alkiloi benzylotrifenylofosfoniowe, przy czym na ogół związki o większym i bardziej symetrycznym kationie okazały się skuteczniejsze.

Reakcję prowadzi się zazwyczaj w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia stosowanego środowiska reakcji, korzystnie 20°C - 130°C, ewentualnie pod podwyższonym lub obniżonym ciśnieniem, lecz zwykle pod ciśnieniem atmosferycznym, przy czym czas reakcji wynosi od poniżej jednej godziny do kilku godzin.

Redukcyjne alkilowanie związków o wzorach 6, 7, 9, 12 i 20 z końcowymi pierwszorzędowymi (R⁵ i R⁶ = H) lub drugorzędowymi (R⁵ lub R⁶ = H) grupami aminowymi w bocznym łańcuchu alkinolowym do drugorzędowych lub trzeciorzędowych amin prowadzi się drogą reakcji z powszechnie znanymi oksopochodnymi C1-C6-alkanów, C3-C6-cykloalkanów, C4-C 8 -cykloalkiloalkanów lub arylo-C)-C2-alkanów (w postaci aldehydów lub ketonów) w obecności odpowiedniego środka redukującego. Azometynę, wytworzoną ze związków okso i amin, redukuje się np. za pomocą kwasu mrówkowego i jego pochodnych, korzystnie jednak uwodornia się z użyciem kompleksowych wodorków metali, takich jak jabłczan litowy, borowodorek litowy lub sodowy i zwłaszcza cyjanoborowodorek sodowy. Korzystnie reakcję prowa010 w mafmmU umKao eie rsch.

nn '⁴r· takich jak eter dietylowy, dioksan lub tetrahydrofuran, niższych alkoholach, korzystnie metanolu lub etanolu, wodzie lub w ich wzajemnych mieszaninach, w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.

Ksantyny o wzorach 6, 7, 9, 12 i 20 przeprowadza się w fizjologiczne zgodne sole addycyjne z kwasami za pomocą kwasów HZ w znany sposób. W celu wytworzenia fizjologiczne dopuszczalnych czwartorzędowych soli amoniowych z ksantyn o wzorach 6, 7, 9, 12 i 20 dro12

186 238 gą alkilowania reagentem o wzorze 23, korzystnie w postaci halogenku alkilu (R⁷Hal), zwłaszcza jodku R⁷J lub siarczanów dialkilu (R⁷SC>4), reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku lub dyspergatorze, takim jak etery di-Ci-C₄-alkilowe, etery cykliczne, aromatyczne lub chlorowcowane węglowodory lub ketony (np. aceton), albo w mieszaninach tych rozpuszczalników lub z dodatkiem aprotycznego rozpuszczalnika dipolamego (np. dimetyloformamidu), w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia danego środowiska reakcji, przy czym dla pełnego przereagowania potrzeba często kilku godzin. Czwartorzędowe sole wytrącają się zazwyczaj w postaci krystalicznej. Jeśli jest to pożądane, ich anion Z' można następnie dowolnie zmienić za pomocą wymieniaczy anionowych.

Trójskładnikową kondensację według Mannicha, w celu aminometylowania (Weygand/Hilgetag: Organisch-chemische Experimentierkunst, Wydanie 4, 1970 str. 990-993) końcowych, CH-kwasowych grup acetylenowych w związku o wzorze 14, można przeprowadzić z użyciem amoniaku, pierwszorzędowej lub korzystnie drugorzędowej aminy o wzorze 16, w obecności formaldehydu jako składnika karbonylowego (stosowanego w roztworze wodnym lub korzystniej w postaci stałej jako paraformaldehyd), przy katalitycznym działaniu zarówno zasady, jak i kwasu. Korzystny jest jednak proces katalizowany kwasami, w którym poddaje się reakcji aminę o wzorze 16, w postaci soli, np. chlorowodorku lub octanu. Często reakcji sprzyja dodatek katalitycznej ilości soli metalu, takiej jak chlorek cynku(II), żełaza(III) lub zwłaszcza miedzi(I) (J. Med. Chem. 1990, 33: 3182 - 3189).

Jako środowisko reakcji na ogół stosuje się niższe alkohole, etery di-Ci-C4-alkilowe lub etery cykliczne, przede wszystkim dioksan. Reakcję prowadzi się zazwyczaj w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie 30°C - 70°C, przy czym na ogół czas reakcji wynosi do kilku godzin.

Alkilowane w pozycji 3 mono- lub dioksoalkiloksantyny o wzorze 17, stosowane jako związki wyjściowe w metaloorganicznych przekształceniach według wariantów C i D sposobu według wynalazku, są znane między innymi z opisów patentowych DOS 23 30742 i DOS 24 02908 łub można je łatwo wytworzyć z mono-lub dialkiloksantyn o wzorze 4 względnie 10 lub 11 i chlorowcopochodnych aldehydów lub ketonów o wzorze Hal-A-CO-R⁴, ewentualnie w postaci ich otwartych lub pierścieniowych acetali lub ketali, w dokładnie opisanych powyżej warunkach alkilowania. Takie związki o wzorze 17, mające w pozycji R¹² atom wodoru, a w pozycji R¹¹ grupę oksoalkilową o wzorze 18, można łatwo otrzymać postępując według metody opisanej szczegółowo w publikacji WO 87/00523, poprzez l-oksoałkilo-3,7dialkiloksantynę, w której grupa alkilowa znajdująca się w pozycji 7 jest grupą łatwo odszczepialną w postaci redukcyjnie usuwalnej grupy benzylowej lub hydrolitycznie odszczepialnej grupy metoksymetylowej, etoksymetylowej, propoksymetylowej lub butoksymetylowej. Wśród związków metaloorganicznych o wzorze 19, 21 lub 22, nadających się do alkinylowania grup karbonylowych korzystne są pochodne chlorowcomagnezowe (Grignarda), ze względu na ich dostępność i łatwość w manipulowaniu. Opisaną powyżej 2-propynyloaminę o wzorze R⁵R⁶N-CH2-C=CH i jednostronnie zabezpieczony acetylen o wzorze R^a-OCH, korzystnie etynylotrimetylosilan, poddaje się reakcji metałowania z użyciem Ci-C4-alkilołitu, korzystnie butylolitu, w niżej wymienionych rozpuszczalnikach, przede wszystkim w bezwodnym tetrahydrofuranie, w niskiej temperaturze od -50°C do -80°C, albo z użyciem halogenku Ci-C₄-alkilomagnezowego, np. chlorku lub bromku metylo- lub etylomagnezowego, w niskowrzącym eterze, zazwyczaj w eterze dietylowym, w temperaturze wrzenią z wytworzeniem z wydajnością ilościową związków o wzorze 19 lub 22, które bez wyodrębniania poddaje się reakcji ze związkami karbonylowymi o wzorze 17. Jako reagent o wzorze 21 można korzystnie stosować dostępny w handlu acetylenek litu, w postaci trwałych kompleksów z etylenodiamina ⁿrz^A/ cz^vm dla zwiększenia reaktywności zaleca sie dodawanie bezwodnego chlorku ceru(ni), w co najmniej stechiometrycznej ilości (Tetrahedron Letters 1984, 25/38: 4233-4236). Silnie nukleofilowe związki metaloorganiczne są bardzo wrażliwe na hydrolizę i utlenianie. Aby nimi bezpiecznie manipulować trzeba konsekwentnie chronić je przed wilgocią i ewentualnie pracować w atmosferze ochronnej.

W reakcjach alkinylowania zwykle stosuje się rozpuszczalniki lub dyspergatory takie same jak w przypadku wytwarzania związków metaloorganicznych. Należą do nich przede

186 238 wszystkim etery z jednym lub większą liczba eterowych atomów tlenu, np. eter dietylowy, dipropylowy, diizopropylowy lub dibutylowy, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran, dioksan, tetrahydropiran, furan i anizol oraz alifatyczne lub aromatyczne węglowodory, takie jak eter naftowy, cykloheksan, benzen, toluen, ksyleny, dietylobenzeny i tetrahydronaftalen. Można również stosować trzeciorzędowe aminy, takie jak trietyloamina, lub dipolarne, aprotyczne rozpuszczalniki, takie jak dimetyloformamid, dimetyloacetamid, N-metylopirolidon, heksametylotriamid kwasu fosforowego i dimetylosulfotlenek oraz mieszaniny wymienionych rozpuszczalników.

Reakcję alkinylowania prowadzi się zazwyczaj w temperaturze od -40°C do +100°C, korzystnie od -20°C do +70°C lub w temperaturze pokojowej bez zewnętrznego chłodzenia, przy czym zwykle stosuje się niewielki nadmiar związku metaloorganicznego. Czas reakcji wynosi zazwyczaj od kilku minut do kilku godzin. Rozkład powstałego alkoholami zachodzi korzystnie pod działaniem wody, wodnych roztworów chlorku amonu, rozcieńczonych octanów lub kwasu octowego.

Desililizację nie tylko zabezpieczonego w pozycji etynylowej alkinolu, uzyskanego ze związku karbonylowego o wzorze 17 w reakcji wymiany z trmietylosililoacetylenkiem litu (wzór 22), do pośredniego produktu o wzorze 14, lecz także związków według wynalazku o wzorze 1 z N-trialkilosililowanym bocznym łańcuchem alkinolowym można korzystnie przeprowadzić drogą metanolizy w obecności katalitycznej ilości fluorku potasowego, przebiegającej ilościowo w ciągu kilku godzin, w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia metanolu.

W celu otrzymania związków o wzorze 1 według wynalazku w postaci czystych stereoizomerów, można albo stosować sterycznie jednorodne związki wyjściowe o wzorze 5 lub 13 (ewentualnie także 4, 8, 10, 11, 23, 16 i/lub 17) i związki pośrednie o wzorze 14, albo w przypadku wariantów C i D sposobu według wynalazku wytworzyć alkinol enancjoselektywnie, z prochiralnych związków karbonylowych o wzorze 17 i metaloorganicznych związków o wzorach 19, 21 lub 22, drogą asymetrycznej indukcji w obecności chiralnych substancji pomocniczych.

Korzystne jest jednak późniejsze rozdzielanie stereoizomerów znanymi sposobami. Ponieważ diastereoizomery, w przeciwieństwie do enancjomerów, wykazują różne właściwości chemiczne i fizyczne, rozdzielenie ich mieszanin, np. drogą krystalizacji frakcyjnej lub chromatografii, zazwyczaj nie sprawia żadnych trudności. Natomiast fizyczne rozdzielenie racematu na składniki optycznie czynne w postaci enancjomerów (antypodów optycznych) wymaga dodatkowych środków. I tak, krystalizację frakcyjną prowadzi się dopiero po wytworzeniu diastereoizomerycznych soli z optycznie czynnymi kwasami HZ, a rozdzielenie chromatograficzne możliwe jest tylko z użyciem chiralnie stacjonarnych faz, wykazujących różne powinowactwo przestrzenne w stosunku do enancjomerów.

Alkinole o wzorze 14 stanowią nie tylko wartościowe produkty pośrednie dla syntezy związków o wzorze 1, lecz ponadto mają tak samo ukierunkowane działanie farmakologiczne jak końcowe produkty o wzorze 1, chociaż wykazują, niewielką rozpuszczalność w wodzie.

Ze względu na swoje cenne właściwości farmakologiczne, związki o wzorze 1 nadają się znakomicie do stosowania jako substancje czynne w środkach farmaceutycznych, zwłaszcza środkach umożliwiających skuteczną profilaktykę i leczenie chorób układu mózgowonaczyniowego uwarunkowanych niedokrwieniem, takich jak udar mózgu, napadowe przemijające niedokrwienie (TIA); otępienie naczyniopochodne, otępienie mieszane na tle naczyniopochodnym i zmian degeneratywnych (choroba Alzheimera), uszkodzenia rdzenia kręgowego, uraz mózgu spowodowany ranami głowy i uszkodzenia neuronów wskutek zatrzymania pracy «o ra/c₇jnn οιΉ br»r*

VII iiw ilUVZ>j ν^Α±Ρ' . ....... . . π-ί'ΐ Ir - - OUICU, CłOJLIKOJI ^11UVVV1UU1VU I

Ink

1UU *1 operacji wszczepienia przepływów omijających) w obszarze głównych tętnic zasilających mózg.

Przedmiotem wynalazku jest więc także środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i substancje pomocnicze, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera użyty w skutecznej ilości co najmniej jeden związek o wzorze 1.

186 238

Środki farmaceutyczne według wynalazku można stosować we wszystkich obecnie praktykowanych rodzajach terapii chorób układu mózgowo-naczyniowego (Schweiz. Med. Wochenschr. 1994, 124/54: 2005 - 2012), takich jak profilaktyka wstępna w celu powstrzymania grożących ataków niedokrwienia, intensywne leczenie w celu ograniczenia zawału po wystąpieniu niedokrwienia i wtórna profilaktyka w celu obniżenia częstości nawrotów choroby po przeżyciu ataku niedokrwienia, a także zastosowanie środka farmaceutycznego w postaci preparatów farmaceutycznych, przede wszystkim do podawania pozajelitowego i doustnego, lecz także doodbytniczego lub poprzezskómego.

Odpowiednimi stałymi lub ciekłymi preparatami galenowymi są np. granulaty, proszki, tabletki, drażetki, (mikro)kapsułki, syropy, emulsje, zawiesiny, żele, preparaty o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej, czopki, plastiy uwalniające substancję czynną aerozole, krople i przede wszystkim roztwory do wstrzykiwania w ampułkach lub butelkach do długotrwałego wlewu. Do wytwarzania takich preparatów stosuje się znane środki pomocnicze, takie jak nośniki, środki wiążące, powlekające, spęczniające, antyadhezyjne lub poślizgowe, substancje smakowe, środki słodzące lub środki ułatwiające rozpuszczanie. Jako często stosowane środki pomocnicze można wymienić np. węglan magnezowy, ditlenek tytanu, laktozę, mannit i inne cukry, talk, białko mleka, żelatynę, skrobię, witaminy, celulozę i jej pochodne, oleje zwierzęce i roślinne, glikole polietylenowe oraz rozpuszczalniki, takie jak sterylna woda, fizjologiczny roztwór soli, alkohole, gliceryna i inne alkohole wielowodorotlenowe (poliole).

Preparaty farmaceutyczne korzystnie wytwarza się i podaje w postaciach dawkowanych, z których każda jako substancję czynną zawiera określoną dawkę związku o wzorze 1. W przypadku stałych postaci dawkowanych, takich jak tabletki, kapsułki i czopki, dawki te mogą wynosić do 1000 mg, korzystnie 100 - 600 mg, a w przypadku roztworów do wstrzykiwania w ampułkach dawki mogą wynosić do 300 mg, korzystnie 20 - 200 mg.

Przy leczeniu dorosłych pacjentów, w zależności od skuteczności działania związku o wzorze 1 i od nasilenia zagrażającej życiu choroby, zalecane dawki dzienne wynoszą przy podawaniu doustnym 100 - 5000 mg substancji czynnej, korzystnie 300 - 3000 mg, a przy podawaniu dożylnym 30 - 3000 mg, korzystnie 50 - 2000 mg. Dawkę dzienną można podawać jednorazowo w pojedynczej postaci dawkowanej, albo w kilku mniejszych postaciach dawkowanych, a także kilkakrotnie podając podzielone dawki w określonych odstępach czasu.

Przy długotrwałym wlewie dożylnym, dawka dzienna wynosi 100 - 5000 mg, korzystnie 500 - 2000 mg, co odpowiada szybkości wlewu 0,1 - 3 mg na kg wagi ciała na godzinę (h), korzystnie 0,3 - 1 mg/kg/h.

Przy wszystkich drogach podawanią w zależności od okoliczności, można podawać wyższe lub niższe dawki dzienne.

Związki o wzorze 1 można również podawać razem z innymi odpowiednimi substancjami czynnymi, zwłaszcza z takimi, które wpływają regulująco na kaskadę patologicznych reakcji ostrego niedokrwienia mózgowego, np. z substancjami fibrynoli tycznymi, antagonistami wapnią antagonistami EAA (aminokwasów pobudzających), gangliozydami, inhibitorami fosfolipazy, cyklooksygenazy i lipoksygenazy, PAF (czynnikiem aktywującym płytki), antagonistami tromboksanu i leukotrienów, akceptorami rodników tlenowych, związkami chelatującymi metale ciężkie, substancjami przeciwobrzękowymi, antykoagulantami, substancjami hamującymi agregację trombocytów, agonistami receptorów serotoniny 5HTia, modulatorami adenozyny, czynnikami wzrostowymi komórek nerwowych i aktywatorami ich uwalniania. Substancje te można również dodawać do preparatów galenowych podczas ich wytwarzania.

Badania farmakologiczne i ich wyniki

Wyraźne działanie chroniące neurony wykazywane przez związki o wzorze 1 zademonstrowano w testach ze zwierzętami, w modelach mających odniesienie do praktyki klinicznej. W testach jako związek porównawczy stosowano pochodną ksantyny propentofillinę (3-metyło-1-(5-oksoheksylo)-7-propyloksantynę).

Wyniki testów dowodzą że związki według wynalazku są wyraźnie lepsze od związku porównawczego, a więc potencjalnie są doskonałymi lekami do stosowania wleczeniu i profilaktyce chorób układu mózgowo-naczyniowego.

186 238

1. Działanie ochronne na neurony w modelu przemijającego niedokrwienia u gerbila

W testach, prowadzonych zgodnie z wytycznymi niemieckiego prawa o ochronie zwierząt, podzielono w sposób przypadkowy 30 samców mongolskich gerbili o wadze 60 - 70 g na dwie grupy po 15 zwierząt. Zwierzętom z pierwszej grupy 30 minut po wystąpieniu niedokrwienia podawano badany związek drogą iniekcji dootrzewnowej, podczas gdy zwierzętom z drugiej grupy, które odgrywały rolę nie leczonej grupy kontrolnej, podawano jedynie taką samą objętość odpowiedniego nośnika.

W celu wytworzenia przemijającego niedokrwienia przodomózgowia, pod narkozą halotanową umieszczano zwierzęta na grzbiecie na ogrzewanym stole operacyjnym, ostrożnie odsłaniano obie tętnice wspólne i za pomocą mikroklipsów do wywoływania tętniaków zamykano je na trzy minuty (J. Cereb. Blood Flow Metab. 1987, 7/1: 74 - 81). W 7 dni po trzyminutowym okresie niedokrwienia zwierzętom uśpionym halotanem odcinano głowy, szybko i ostrożnie wyjmowano mózgi, utrwalano je przez zanurzenie w roztworze Camoy'a (etanol/chloroform/kwas octcwy 6 : 3 :1), a następnie zalewano parafiną. Sporządzano 4-6 pm przekrój naczyń wieńcowych przez hipokamp, mniej więcej na wysokości bregmy i zabarwiano go hematoksyliną i eozyną. Następnie, w ramach ślepej próby określono za pomocą mikroskopu optycznego rozmiary eozynofilowej martwicy komórek piramido wych w regionie CA1 hipokampu, na podstawie półilościowej oceny histopatologicznej (0 - brak; 1 = lekka; 2 średnia; 3 = ciężka i 4 = całkowita martwica). Jako ilościowa miara ochronnego działania na neurony służyła procentowa zmiana średniej histopatologicznej oceny grupy traktowanej preparatami, w stosunku do grupy kontrolnej. Wyniki testów hamowania uszkodzeń na skutek niedokrwienia komórek nerwowych u mongolskich gerbili przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Związek z przykładu nr	Dawka w mg/ kg	Hamowanie uszkodzeń neuronów w CA1 hipokampu w %
1	2	3
1	10	31
1	5	19
2	10	49
3	10	30
4	10	45
4	5	39
6	10	30
13	10	36
14	10	48
18	10	38
21	10	38
25	10	54
32	10	48
41	10	42
44	10	39
52	10	31
62	10	22
63	10	50
	1 Λ
/ /	1U
87	10	39
94	10	25
97	10	34
107	10	30
110	10	32
111	10	34

186 238

c.d. tabeli 1

1	2	3
112	10	21
124	10	31
126	10	36
129	10	45
137	10	38
Propentofilina (związek porównawczy)	10	19

Zaskakująco dobre działanie związków według wynalazku chroniące neurony wykazano także w poniższych testach przeprowadzonych w ramach technicznie zaawansowanych programów doświadczeń.

2. Działanie hamujące objawy neurologiczne w modelu trwałego miejscowego niedokrwienia mózgu szczura

Jako zwierząt doświadczalnych użyto dorosłych samców szczurów Sprague-Dawley o wadze 300 - 400 g, u których na stałe zamknięto środkową tętnicę mózgową (MCA), wywołując przez to lokalny zawał mózgu (J. Cereb. Blood Flow Metab. 1981, 1: 53 - 60).

Chirurgiczny zabieg trwający około 20 do 30 minut odbywał się pod narkozą gazem rozwesalająeym z zawartością 1 - 1,2% halotanu. Gaz ten mieszano z powietrzem, wdychanym spontanicznie przez maskę gazową. Po cewnikowaniu prawej tętnicy i żyły udowej dla pomiaru ciśnienia krwi, pobierania krwi i późniejszego podawania testowanych substancji, przeprowadzano pod silnym powiększeniem mikroskopu operacyjnego zamknięcie lewej MCA przez elektrokoagulację i następne rozdzielenie naczyń, przez dojście podskroniowe, bez usuwania łuku jarzmowego i mięśni skroniowych, przy czym przebieg operacji kontrolowano drogą ciągłej rejestracji ciśnienia krwi w tętnicy środkowej za pomocą elektromechanicznego przetwornika ciśnienia (Polygraph Model 7E; Grass, USA). Po zabiegu operacyjnym odczekiwano na obudzenie się zwierząt z narkozy, utrzymując temperaturę ich ciała około 37°C za pomocą homeotermicznego przykrycia z ogrzewaniem (Homeothermic Blanket System; Harvard Apparatus, UK).

W 15 minut po zamknięciu naczyń podawano zwierzętom z grupy badanej (n = 8) substancję testowaną drogą pojedynczej iniekcji dootrzewnowej (dawka początkowa 10 mg/kg) i leczenie kontynuowano prowadząc przez 24 godziny wlew z szybkością 0,1 mg/kg/minutę przez dożylny cewnik, z użyciem specjalnego obrotowego układu zaciskowego (Harvard Apparatus, UK), podczas gdy nie leczonym zwierzętom z grupy kontrolnej (n = 7) w odpowiedni sposób podawano jedynie nośnik (sól fizjologiczną). W celu uchwycenia fizjologicznych nieprawidłowości, 15 minut przed i bezpośrednio po zamknięciu naczyń oraz krótko po rozpoczęciu długotrwałego wlewu testowanych substancji lub nośnika, kontrolowano skład gazów w krwi tętniczej i jej wartość pH (178 pH/Blutgas-Analysator; Corning, USA) oraz hematokryt i zawartość glukozy we krwi, po czym usuwano cewnik tętniczy. Ponadto od początku operacji do 10-tej minuty po rozpoczęciu długotrwałego wlewu i kilka minut przed końcem doświadczenia, mierzono obustronnie temperaturę mięśni skroniowych (Therm 2250-1; Ahlbom Μεβ- und Regeltechnik, RFN) i temperaturę ciała w odbycie. W 24 godziny po zamknięciu naczyń kończono długotrwały wlew i określano rozmiary uszkodzeń neurologicznych na tle niedokrwienia z użyciem czterostopniowej skali objawów Bendersona i wsp. (Stroke 1986, 17: 422 - 476) z następującymi kryteriami ocen:

= brak objawów neurologicznych;

= utrzymywanie się skrzywienia kończyn przednich;

= zmniejszony opór przeciwko bocznym potrąceniom, bez kręcenia się w kółko;

= takie same objawy jak w stopniu 2, jednak z kręceniem się w kółko.

W celu statystycznej analizy danych doświadczalnych porównywano rozdział częstotliwości neurologicznych ocen grupy badanej i kontrolnej z testem t-Studenta (poziom ufności p < 0,05). Przykładowo, związek z przykładu 1 spowodował znaczące obniżenie (p < 0,01) neurologicznych defektów (1,1 +/-0,4; średnia wartość +/-SD), w porównaniu z nieleczonymi

186 238 zwierzętami kontrolnymi (2,3 +/- 0,5; średnia wartość +/-SD), co odpowiadało polepszeniu się stanu neurologicznego o 52%, bez żadnego negatywnego wpływu na badane parametry fizjologiczne.

3. Działanie ochronne na neurony w modelu trwałego miejscowego niedokrwienia mózgu szczura

Aparatura badawcza odpowiadała w dużej mierze tej użytej w metodzie opisanej w teście 2 powyżej. Grupa badana i kontrolna liczyły po n = 6 zwierząt. Zrezygnowano jednak ze skomplikowanego długotrwałego wlewu dożylnego i badane substancje podawano wyłącznie drogą dootrzewnową, a mianowicie przez trzykrotne wstrzyknięcie dawki 10 mg/kg w odstę- _;pach 15 minut, 3 godziny i 6 godzin po chirurgicznym zamknięciu MCA. Po 24 godzinach zwierzętom pod narkozą ucinano głowy, wyjmowano szybko i ostrożnie mózgi, zamrażano je przez 10 minut w -10°C i przodomózgowie krojono w określonych płaszczyznach cięcia na 8 plastrów wieńcowych, które zabarwiano krezolową techniką barwienia. W ślepej próbie nie ulegające zabarwieniu plastry wieńcowe z martwicą w wyniku niedokrwienia, po graficznym przeniesieniu na diagram, mierzono planimetrycznie i przez całkowanie całej powierzchni (Neurosci. Lett. 1992, 147: 41 - 44) otrzymywano objętość martwicy w niedokrwionej lewej półkuli mózgowej. Poziom ufności (< 0,05) różnicy pomiędzy grupą leczoną i kontrolną oceniano za pomocą testu t-Studenta.

Przy testowaniu związków według wynalazku w bezpośrednim porównaniu z propentofiliną stwierdzono przykładowo, że podanie dootrzewnowe 3x10 mg/kg (co odpowiada 22 pmolom/kg) związku z przykładu 1 prowadzi do statystycznie znaczącego (p < 0,05) 56% zmniejszenia objętości martwicy (99 ± 17 μΐ; średnia wartość ± SD), w porównaniu z nie leczoną grupą kontrolną (222 ± 43 μΐ; średnia wartość ± SD), podczas gdy propentofilina, również w dawkach 3x10 mg/kg (co odpowiada 33 pmolom/kg), powoduje zmniejszenie o 43% (127 ± 28 μΐ; średnia wartość ± SD).

4. Działanie ochronne na neurony w modelu trwałego miejscowego niedokrwienia mózgu myszy

W tych testach zbadano wpływ związków o wzorze 1, w porównaniu z propentofiliną jako związkiem porównawczym, na martwicowe uszkodzenia na powierzchni kory mózgowej po stałym zamknięciu prawej MCA. Takie uszkodzenia są niezawodną miarą objętości martwicy wywołanej niedokrwieniem (J. Pharmacol. Methods 1992, 27: 27 - 32).

Jako zwierzęta doświadczalne stosowano myszy Swiss CDI o wadze ciała 33 - 40 g, których prawa MCA została zamknięta chirurgicznie, analogicznie jak w testach 2 powyżej, w zabiegu przeprowadzonym pod narkozą hydratem chloralu (400 mg/kg dootrzewnowo). Cztery myszy poddano pozornej operacji, w której wprawdzie odsłonięto w taki sam sposób MCA, ale jej nie zamknięto. Zwierzęta te stanowiły grupę kontrolną, która powinna umożliwić ilościowe oszacowanie możliwego wpływu operacji na uszkodzenie komórek nerwowych. Ponieważ nie tylko narkoza, lecz także niedokrwienie zazwyczaj wywołuje obniżenie temperatury, które może prowadzić do zmniejszenia wielkości zawału (Brain Res. 1992, 587: 66 72), dlatego podczas trwania operacji temperaturę mięśni skroniowych utrzymywano drogą ogrzewania lampą halogenową, a temperaturę ciała w czasie trwania całego doświadczenia utrzymywano przez odpowiednie nastawianie temperatury otoczenia na normalną wartość około 37°C. W 5 minut oraz w 3 i 6 godzin po zamknięciu MCA, podawano badanym zwierzętom (n - 12) testowaną substancję rozpuszczoną w destylowanej wodzie, drogą iniekcji dootrzewnowej (i.p.), każdorazowo w dawce 10 mg/kg, podczas gdy zwierzętom z grupy placebo (n = 12) podawano tylko nośnik, a zwierzęta kontrolne (n = 4) nie otrzymywały ani badanego związku, ani nośnika. W 24 godziny po zamknięciu naczyń zwierzętom obcięto głowy pod narkozą izofluranową, wyjęto mózgi i zabarwiono je w ciągu 30 - 40 minut w 37°C 2% wodnym roztworem chlorku 2,3,5-trifenylotetrazolowego (TTC). Następnie wyizolowano korę mózgową prawej półkuli i nie zabarwione przez TTC powierzchnie martwicze zmierzono metodą analizy obrazu (BIOCOM). Statystyczną ocenę wyników doświadczeń przeprowadzono testami nieparametryczności według Kruskala-Wailisa i Manna-Whitneya. Okazało się przy tym, że w pozornie operowanych myszach grupy kontrolnej praktycznie nie występowała żadna martwica kory mózgowej, podczas gdy u zwierząt grupy placebo traktowanych nośni18

186 238 kiem, wskutek miejscowego niedokrwienia występowały znaczące uszkodzenia neuronów, z obszarem martwicy 31,3 ± 1 mm² (średnia wartość ± SD; p = 0,0002).

Uszkodzenia te zmniejszały się znacząco przy stosowaniu związków według wynalazku, przykładowo pod wpływem związku z przykładu 1 zmniejszały się o 38%, do 19,3 ± 1,5 mm (średnia wartość ± SD; p = 0,0001), podczas gdy propentofilina jako preparat porównawczy ograniczała uszkodzenia tylko o 20%, do 25,2 ±2,1 mm² (średnia wartość +/- SD; p = 0,0153). Ponieważ także różnica pomiędzy obiema grupami preparatów przy p <0,05 jest statystycznie znacząca, udowodniono w ten sposób, że związki według wynalazku znacznie skuteczniej chronią neurony niż preparat porównawczy.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, przedstawionych w tabeli 2 w uporządkowaniu wynikającym z ich budowy, objaśniono poniżej na podstawie reprezentatywnych przykładów. W tabeli 3 zestawiono związki o wzorze 14. Strukturę wszystkich wytworzonych produktów pośrednich i końcowych potwierdziły spektroskopia Ή-NMR i analiza elementarna lub widma masowe.

Tabela 2

Przykład	R¹	R²	R³	Postać produktu	T.t. [°C]
1	2	3	4	5	6
1	Wzór 24	-ch₃	-(CH₂)₂-CH₃	chlorowodorek	132
la	Wzór 24 enancjomer (+)	-ch₃	-(CH₂)₂-CH₃	chlorowodorek	86
lb	Wzór 24 enancjomer (-)	-ch₃	-(CH₂)₂-CH₃	chlorowodorek	89
2	Wzór 25	-ch₃	-(CH₂)₂-CH₃	jodek	160
3	Wzór 26	-ch₃	-(CH₂)₂-CH₃	fumaran	170
4	Wzór 27	-ch₃	-(CH₂)₂-CH₃	fumaran	151
5	Wzór 28	-ch₃	-(CH₂)₂-CH₃	chlorowodorek	około 100
6	Wzór 29	-ch₃	-(CH₂)₂-CH₃	chlorowodorek	179
7	Wzór 30	-ch₃	-(CH₂)2-CH₃	fumaran	104
8	Wzór 31	-ch₃	-(CH₂)₂-CH₃	fumaran	168
9	Wzór 32	-ch₃	-(CH₂)₂-CH₃	fumaran	109
10	Wzór 33	-C2H5	-(CH₂)2-CH₃	hemifumaran	117
11	Wzór 34	-c₂h₅	-(CH₂)₂-CH₃	fumaran	117
12	Wzór 35	-C2H5	-(CH₂)₂-CH₃	fumaran	133
13	Wzór 36	-(CH₂)₂-CH₃	-(ch₂)₂-ch₃	fumaran	98
14	Wzór 37	-(CH₂)₃-CH₃	-(CH₂)₂-CH₃	chlorowodorek	177
15	Wzór 33	-(CH₂)₃-CH₃	-(CH₂)₂-CH₃	zasada	101
16	Wzór 38	-(CH₂)₃-CH₃	-(CH₂)₂-CH₃	chlorowodorek	126
17	CH₃-(CH₂)₂-	-ch₃	Wzór 39	chlorowodorek	127
18	Wzór 24	u 1 1	Wzór 39	zasada	olej
19	Wzór 33	-ch₃	-H	zasada	olej
20	Wzór 24	Wzór 40	-(CH₂)₂-CH₃	chlorowodorek	146
21	Wzór 41	-ch₃	-(CH₂)₂-CH₃	chlorowodorek	65
22	Wzór 42	-ch₃	-(CH₂)₂-CH₃	chlorowodorek	80
23	Wzór 43	-ch₃	-(CH,)₂-CH₃	Zasada fumaran	olej 139

186 238

c.d. tabeli 2

1 1 2	3	4	5	6
24	Wzór 44	-ch₃	-(CH)2-CH3	zasada chlorowodorek	olej 148
25	Wzór 32	-(CH₂)₂-CH₃	-(CH2L-CH3	chlorowodorek	110
26	Wzór 45	-(CH₂)₂-CH₃	-(CH2L-CH3	jodek	51 (rozkład)
27	Wzór 45	-CH3	-(CH2)2-CH3	jodek	85
28	Wzór 46	-CH3	-(CH2L-CH3	, chlorowodorek	105
29	Wzór 46	-(CH2)2-CH3	-(CH2)2-CH3	chlorowodorek	140
30	Wzór 47	-CH3	-(CH2E-CH3	jodek	85
31	Wzór 48	-(CH2)2-CH3	-(CH2)2-CH3	fumaran	85
32	Wzór 26	-C2H5	-(CH2E-CH3	chlorowodorek	102
3 3 JJ	Wzór 26	-(CH2)2-CH3	-(CH2)2-CH3	chlorowodorek	85
34	Wzór 49	-CH3	-(CH2)2-CH3	zasada chlorowodorek	108 162 (rozkład)
35	Wzór 26	-(CH2)3-CH3	-(CH2J2-CH3	zasada	olej
36	Wzór 50	-CH3	-(CH2)2-CH3	zasada	107
37	Wzór 50	-C2H5	-(CH2)2-CH3	chlorowodorek	110
38	Wzór 50	-(CH^CHj	-(CH2)2-CH3	zasada chlorowodorek	118 122
39	Wzór 51	-ch₃	-(CH2>2-CH3	jodek	olej
40	Wzór 52	-C2H₅	-(CH2)2-CH3	jodek	145
41	Wzór 53	-CH3	-(CH2)2-CH3	chlorowodorek	208
42	Wzór 53	-C2H5	-(CH2)2-CH3	chlorowodorek	161
43	Wzór 53	Wzór 40	-(CH2)2-CH3	chlorowodorek	162
44	Wzór 29	Wzór 40	-(CH2)2-CH3	chlorowodorek	75
45	Wzór 54	-CH3	-(CH2)2-CH3	jodek	olej
46	Wzór 35	-CH3	-(CH2)2-CH3	fumaran	123
47	Wzór 55	-C2H5	-(CH2)2-CH3	zasada	olej
48	Wzór 35	<CH2)2-CH3	-(CH₂)2-CH3	fumaran	119
49	Wzór 35	-(CH2UCH3	-(CH2)2-CH3	chlorowodorek	101
50	Wzór 56	-C2H5	-(CH2)2-CH3	jodek	180
51	Wzór 57	-CH3	-(CH2)2-CH3	hemifumaran	166
52	Wzór 58	-CH3	-(CH2>2-CH3	zasada	108
53	w r. i ó m wiut d?	-CH3	-(CH ) CH 3	jouek	1 69 i UJ7
54	Wzór 60	-CH3	-<CH2)2-CH₃	fumaran zasada	80 118
55	Wzór 60	-C2H5	-(CH2)2-CH₃	chlorowodorek	165
56	Wzór 60	-(CH2)3CH3.	-(CH2)2CH3	chlorowodorek	l⁵²
57	Wzór 61	-CH3 -(CH2)2-CH3	fumaran	125

186 238

c.d. tabeli 2

1	2	3	4	5	6
58	Wzór 61	-c₂h₅	-(CH₂)₂-CH₃	fumaran	70
59	Wzór 61	-(CH₂)₂-CH₃	-(CH₂)2-CH₃	chlorowodorek	153
60	Wzór 62	-ch₃	-(CH₂)₂-CH₃	fumaran	76
61	Wzór 62	-c₂h₅	-(CH₂)₂-CH₃	chlorowodorek	128
62	Wzór 63	-CH₃	-(CH₂)₂-CH₃	fumaran	140
63	Wzór 63	-c₂h₅	-(CH₂)₂-CH₃	zasada	99
64	Wzór 64	-ch₃	-(CH₂)₂-CH₃	jodek	olej
65	Wzór 64	-c₂h₅	-(CH₂)₂-CH₃	jodek	145
66	Wzór 65	-c₂h₅	-(CH₂)₂-CH₃	jodek	olej
67	Wzór 63	-(CH₂)₂-CH₃	-(CH^-CHa	chlorowodorek	137
68	Wzór 66	-(CH₂)₂-CH₃	-(CH₂)₂-CH₃	jodek	145
69	Wzór 33	-ch₃	-(CH₂)rCH₃	chlorowodorek	135
70	Wzór 33	-(CH₂)₂-CH₃	-(CH₂)₂-CH₃	chlorowodorek	119
71	Wzór 67	-(CH₂)₂-CH₃	-(CH₂)₂-CH₃	jodek	olej
72	Wzór 68	-ch₃	-H	zasada	olej
73	Wzór 68	-ch₃	-(CH₂)₂-CH₃	zasada chlorowodorek	75 169
74	Wzór 69	-CH₃	-H	jodek	139
75	Wzór 69	-ch₃	-(CH₂)₂-CH₃	jodek	157
76	Wzór 70	-ch₃	-(CH₂)₂-CH₃	zasada	olej
77	Wzór 71	-ch₃	-(CH₂)₂-CH₃	chlorowodorek	7]
78	Wzór 71	-c₂h₅	-(CH₂)₂-CH₃	chlorowodorek	88
79	Wzór 72	-ch₃	-(CH₂)2-CH₃	hemifumaran	186
80	Wzór 72	-c₂h₅	-(CH₂)₂-CH₃	chlorowodorek	78
81	Wzór 72	-(CH₂)₂-CH₃	-(CH^-CH,	fumaran	85
82	Wzór 73	-ch₃	-(CH₂)₂-CH₃	jodek	olej
83	Wzór 74	-c₂h₅	-(CH₂)₂-CH₃	jodek	100
84	Wzór 73	-C₂Hj	-(CH₂)₂-CH₃	jodek	olej
85	Wzór 74	-(CH₂)₂-CH₃	-(CH₂)₂-CH₃	jodek	118
86	Wzór 75	-ch₃	-(CH₂)₂-CH₃	hemifumaran	198
87	Wzór 76	-ch₃	-(CH₂)₂-CH₃	hemifumaran	178
88	Wzór 77	-ch₃	-(CH₂)₂-CH₃	jodek	121
89	Wzór 31	-C₂Hj	-(CH₂)₂-CH₃	chlorowodorek	103
90	Wzór 31	-(CH₂)₂-CH₃	-(CH₂)₂-CH₃	fumaran	132
91	Wzór 78	-ch₃	-(CH₂)₂-CH₃	jodek	produkt higroskopijny
92	Wzór 34	-ch₃	-(CH₂)₂-CH₃	hemifumaran	137
93	Wzór 34	-(CH₂)₂-CH₃	-(CH₂)₂-CH₃	fumaran	89

186 238

c.d. tabeli 2

1	2	3	4	5	6
94	Wzór 79	-(CH₂)₂-CH3	-(CH₂)2-CH₃	jodek	127
95	Wzór 24	-c₂h₅	-<ch₂)2-ch₃	chlorowodorek	75
96	Wzór 41	-c^h₅	-(CH2)₂-CH₃	chlorowodorek	110
97	Wzór 24	-(CH2)2-CH3	-(CH2)2-CH3	chlorowodorek	128
98	Wzór 24	-(CH₂)₃-CH₃	-(CH,)2-CH₃	chlorowodorek	97
99	Wzór 25	-CH3	-(CHJ2-CH3	jodek	118
100	Wzór 25	-C2H5	-(CH₂)2-CH3	jodek	175
101	Wzór 25	-(CH₂)2-CH3	-(CH₂)2-CH3	jodek	148
102	Wzór 25	-(CH2)3-CH3	-(CH2)2-CH₃	jodek	130
103	Wzór 80	-CH3	-(CH2)2-CH₃	jodek	193
104	Wzór 81	-CH3	-H	zasada	olej
105	Wzór 81	-CH3	-(CH2)₂-CH3	chlorowodorek	161
106	Wzór 81	-C2H5	-(CH₂)2-CH3	chlorowodorek	173
107	Wzór 81	-(CH2>CH3	-(CH2)₂-CH₃	chlorowodorek	138
108	Wzór 81	Wzór 40	-(CH₂)2-CH3	chlorowodorek	213
109	Wzór 82	-C2H5	-(CH₂)2-CH3	jodek	72
110	Wzór 82	-(CH2L-CH3	-(CH₂)₂-CH₃	jodek	146
111	Wzór 83	-CH3	-(CH2L-CH3	chlorowodorek	192
112	Wzór 84	-CH3	-(CH₂)2-CH₃	chlorowodorek	około 100 produkt higroskopijny
113	Wzór 85	-ch₃	-(CH₂)₂-CH₃	chlorowodorek	produkt higroskopijny
114	Wzór 27	-C₂H5	-(CH2L-CH3	fumaran	58
115	Wzór 85	-C2H5	-(CH₂)2-CH₃	fumaran	132
116	Wzór 27	-(CH₂)2-CH₃	-(CH2)₂-CH₃	fumaran	82
117	Wzór 86	-CH3	-(CH2)2-CH3	jodek	134
118	Wzór 87	-CH3	-(CH2)2-CH₃	jodek	olej
119	Wzór 86	-C2H5	-(CH2UCH3	jodek	82
120	Wzór 87	-C2H5	-(CH2)2-CH₃	jodek	79
121	Wzór 86	-(CH₂)2-CH3	-(CH₂)₂-CH₃	jodek	104
122	Wzór 37	-CH3	-(CH2)2-CH3	chlorowodorek	129
123	Wzór 37	Wzór 40	-(CH2)2-CH₃	zasada	olej
124	Wzór 86	-(CH₂)₃-CH₃	-(CH2)2-CH₃	jodek	117
125	Wzór 38	-CH3	-(CH2)₂-CH₃	chlorowodorek	131
126	Wzór 36	-CH3	-(CH₂)2-CH3	fumaran	97
127	Wzór 36	-C2H5	-(CH2L-CH3	fumaran	80
128	Wzór 88	-CH3	-(CH2)₂-CH₃	jodek	produkt higroskopijny
129	Wzór 89	-CH3	-(CH2)2-CH₃	zasada	olej
130	Wzór 90	-CH3	-(CH2)2-CH₃	zasada	olej

186 238

Tabela 3

Przykład	R⁹	R²	rI°	T.t. [°C]
131	Wzór 91	-ch₃	-(CH₂)₂-CH₃	149
132	Wzór 92	-ch₃	-(CH₂)₂-CH₃	108
133	Wzór 92	-C₂H_s	-(CH₂)₂-CH₃	78
134	Wzór 93	-ch₃	-H	172
135	Wzór 93	-ch₃	-ch₃	121
136	Wzór 93 racemat	-ch₃	-(CH₂)₂-CH₃	98
136a	Wzór 93 enancjomer (-)	-ch₃	-(CH₂)2-CH₃ [a]_D ²⁰ = -6,05 (CHClj; c - 6,0)	75
136b	Wzór 93 enancjomer (+)	-ch₃	-(CH₂)₂-CH₃ [a]_D ²⁰ = +5,97 (CHC1₃; c = 11,6)	75
137	Wzór 93	-c₂h₅	-(CH₂)₂-CH₃	96
138	-H	-ch₃	Wzór 94	173
139	H₃C-(CH₂)₂-	-CH₃	Wzór 94	97
140	Wzór 95	-ch₃	-(CH₂)₂-CH₃	79

Przykład 1. Chlorowodorek l-(8-dietyloamino-5-hydroksy-5-metylookt-6-ynylo)-3-metyio-7-propyloksantyny według wariantów I) i P

D1) 1 -(5-Hydroksy-5-metylohept-6-ynylo)-3-metylo-7-propyloksantyna

Do zawiesiny 75,5 g (0,82 mola) acetylenku litu w postaci kompleksu z etylenodiaminą w 500 ml dioksanu, bez dostępu wilgoci i podczas mieszania, wkroplono w temperaturze pokojowej roztwór 153,2 g (0,5 mola) 3-metylo-l-(5-oksoheksylo)-7-propyloksantyny w 750 ml dioksanu. Lekko egzotermiczna reakcja zakończyła się po sześciogodzinnym mieszaniu i ogrzewaniu do 70°C. Następnie w temperaturze pokojowej dodano wody, rozpuszczalnik organiczny oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, fazę wodną starannie wyekstrahowano chloroformem i wysuszono nad siarczanem sodowym, a ekstrakt zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z użyciem chloroformu, w wyniku czego otrzymano 150,4 g (91% wydajności teoretycznej) oleistego produktu, który stopniowo zestalił się i poddano go rekrystalizacji z octanu etylu z dodatkiem eteru naftowego, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Ilość:

136.8 g (82% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 98°C.

Analiza elementarna dla: C17H24N4O3 (M.cz. = 332,41 g/mol)

Obliczono: C 61,42%, H 7,28%, N 16,86%

Stwierdzono: C 61,48%, H 7,37%, N 16,68%.

D2) l-(8-Dietyloamino-5-hydroksy-5-metylookt-6-ynylo)-3-metylo-7-propyloksantyna W 250 ml bezwodnego dioksanu 16,6 g (50 mmoli) związku pośredniego z etapu Dl,

1.8 g (60 mmoli) paraformaldehydu, 7,3 g (0,1 mola) dietyloaminy i 0,8 g chlorku cynku(H) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Następnie odestylowano rozpuszczalnik pod-zmniejszonym ciśnieniem i oleistą czerwonawą pozostałość, oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z użyciem chloroformu/metanolu (19:1), jasno-żółtawy olej w ilości 12,6 g (60 % wydajności teoretycznej). C^^FLjNjfri (M cz = 417,56 g/mol).

F3) Chlorowodorek l-(8-dietyloamino-5-hydroksy-5-metylo-okt-6-ynylo)-3-metylo-7-propyloksantyny

W 30 ml IN roztworu kwasu solnego rozpuszczono 12,6 g (30 mmoli) zasady z etapu

D2, a potem roztwór odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i stałą pozostałość wysuszono pod olejową pompą próżniową w ciągu nocy. Otrzymany osad rozpuszczono w gorącym etanolu, odbarwiono roztwór węglem aktywnym i przesączono go na gorąco, do

186 238 wrzącego roztworu dodano eteru diizopropylowego do powstania zmętnienia i po ochłodzeniu roztworu pozwolono na wykrystalizowanie chlorowodorku.

Ilość: 11,5 g (84% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 132°C. Analiza elementarna dla: C22H36CIN5O3 (M.cz. = 454,03 g/mol)

Obliczono: C 58,20%, H 7,99%, Cl 7,81%, N 15,43%

Stwierdzono: C 58,12%, H 8,24%, Cl 7,84%, N 15,37% warianty C i F:

Cl) N,N-Dietylo-2-propynyloamina

W trakcie mieszania w -78°C do mieszaniny 100 ml (0,16 mola) 1,6M roztworu n-butylolitu w n-heksanie i 100 ml tetrahydrofuranu wkroplono 11,7 g (0,16 mola) dietyloaminy. Następnie pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej, mieszano ją przez jedną godzinę, ponownie ochłodzonego -20°C i wkroplono roztwór 9,04 g (76 mmoli) bromku 2-propynylu w 50 ml tetrafuranu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej, po czym w trakcie mieszania dodano zimnego roztworu buforu fosforanowego. Otrzymaną mieszaninę starannie wyekstrahowano chloroformem, ekstrakt wysuszono nad węglanem sodowym, zatężono i pozostałość poddano destylacji frakcjonowanej na kolumnie destylacyjnej. Ilość: 6,2 g (73 % wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze wrzenia 117°C (według literatury 119°C).

C7H13N (M.cz. = 111,19 g/mol).

C2) l-(8-Dietyloamino-5-hydroksy-5-metylookt-6-ynylo)-3-metylo-7-propyloksantyna

Do 5,8 g (52 mmola) N,N-dietylo-2-propynyloaminy z etapu Cl rozpuszczonej w 40 ml suchego tetrahydrofuranu wkroplono wciągu 30 minut w temperaturze pomiędzy -60°C i -65°C 32,4 ml (52 mmola) 1,6M roztworu n-butylolitu w n-heksanie. Roztwór mieszano jedną godzinę w -70°C, ogrzano go do temperatury pokojowej i w ciągu 20 minut wkroplono roztwór 12,3 g (40 mmola) 3-metylo-l-(5-oksoheksylo)-7-propyloksantyny w 60 ml tetrahydrofuranu, przy czym temperatura mieszaniny reakcyjnej podniosła się do 35°C. Po czterogodzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej, dodano 100 ml zimnego IN roztworu kwasu solnego, kilkakrotnie wytrząsano z dichlorometanem, zalkałizowano fazę wodną węglanem sodowym, wyekstrahowano produkt reakcji dichlorometanem, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z użyciem chloroformu/metanolu (19:1), w wyniku czego otrzymano bezbarwny olej w ilości 13,9 g (83% wydajności teoretycznej).

C22H35N5O3 (M.cz. = 417,56 g/mol).

F3) Chlorowodorek 1 -(8-dietyloamino-5-hydroksy-5-metylo-okt-6-ynylo)-3-metylo-7propyloksantyny

Chlorowodorek otrzymano zastosowawszy sposób analogiczny do opisanego w wariancie Dl z użyciem 13,9 g (33,3 mmola) zasady z etapu C2, przy czym przy rekrystalizacji z mieszaniny etanolu/eteru diizopropylowego można było zrezygnować ze stosowania węgla aktywnego.

Ilość: 13,8 g (91% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 132°C.

Analiza elementarna dla: C22H36CIN5O3 (M.cz. = 454,03 g/mol)

Obliczono: C 58,20%, H7,99%, Cl 7,81%, N 15,43%

Stwierdzono: C 58,02%, H 8,26%, Cl 7,94%, N 15,27%. warianty B i F:

Β1) 1 -Chloro-5-hydroksy-5-metylo-6-heptyn

W trakcie intensywnego mieszania i chłodzenia lodem do suspensji 200 g (2,17 mola) acetylenku litu w postaci kompleksu z etylenodiaminą w 800 ml bezwodnego dioksanu szybko wkroplono 269,2 g (2,0 mola) l-chloro-5-heksanonu, wskutek czego temperatura wzrosła do 48°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez trzy godziny bez dalszego zewnętrznego chłodzenia i po ustaniu egzotermicznej reakcji ostrożnie dodano 500 ml wody, a potem mieszaninę przesączono, oddestylowano większą część dioksanu pod zmniejszonym ciśnieniem, starannie wyekstrahowano fazę wodną chloroformem, ekstrakt wysuszono nad siarczanem sodowym, odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano destylacji frakcjonowanej.

186 238

Ilość: 190,2 g (69 % wydajności teoretycznej) produkt o temperaturze wrzenia (0,8 kPa) 87-88°C. CsHisClO (M.cz. = 160,65 g/mol).

B2) 1 -(5-Hydroksy-5-metylohept-6-ynyk))-3-metylc-7-propyloksanyv.na

Mieszaninę 6,25 g (30 mmoli) 3-metylo-7-propyloksantyny, 4,8 g (30 mmoli) chloroalkinolu z etapu B1 i 4,15 g (30 mmoli) węglanu potasowego w 150 ml dimetyloformamidu mieszano w 130°C przez3 godziny, po czym przesączono ją na gorąco i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie, roztwór przemyto najpierw 1N roztworem ługu sodowego, a następnie wodą do odczynu obojętnego, wysuszono nad siarczanem sodowym, oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano rekrystalizacji z octanu etylu z dodatkiem eteru naftowego, w temperaturze wrzenia mieszaniny rozpuszczalników. Ilość: 3,6 g (36% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 98°C.

Analiza elementarna dla: C17H24N 4O 3 (M.cz. = 332,41 g/mol)

Obliczono: C 61,42%, H 7,28%, N 16,86%

Stwierdzono: C 61,63%, H 7,41%, N 16,87%.

Ten pośredni związek, identyczny z produktem z przykładu 1D1, może być przeprowadzony w produkt końcowy, przez reakcję Mannicha z paraformaldehydem i dietyloaminą oraz wytworzeniem soli (przykłady 1D2 i 1F3).

warianty A i F:

A1) 1-Chloro-8-dietyloamino-5-hydiOksy-5-metylo-6-oktyn

Do roztworu 2,0 g (18 mmoli) N,N-dietylo-2-prcpynylcaminy z przykładu 1C1 w 50 ml tetrahydrofuranu wkroplono powoli w -78°C 12,37 ml (19,8 mmola) 1,6M roztworu n-butylolitu w n-heksanie. Po jednej godzinie utrzymywania mieszaniny reakcyjnej w temperaturze -78°C, ogrzano ją do temperatury pokojowej i dodano 2,42 g (18 mmoli) 1-chlOTo-5-heksanonu. Mieszaninę mieszano jedną godzinę w temperaturze pokojowej, a potem odczyn doprowadzono do pH 7 2N roztworem kwasu solnego i rozdzielono ją pomiędzy 5% roztwór kwaśnego węglanu sodowego i dichlorometan. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano oleisty produkt w ilości 4,38 g (99% wydajności teoretycznej).

C13%4ClNO (M.cz. - 245,83 g/mol); ‘H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 0,97 (t, 6H, N(CH2CH3)₂); 1,33 (s, 3H, CH3); 1,40-1,85 (m, 6H, CH2); 2,45 (q, 4H, N(CH₂CH3)₇); 3,33 (s, 2H, NCH₂OC); 3,63 (t, 2H, CH2Cl); 5,12 (s, 1H, OH).

Produkt ten bez dalszego oczyszczania można bezpośrednio stosować w reakcji alkilowania zgodnie z etapem A2.

A2) 1-(8-Dietylcaminc-5-hydroksy-5-metylockt-6-ynylo)-3-metylc-7-prcpylcksantyna

W temperaturze 60°C do roztworu 2,0 g (9,6 mmola) 3-metylc-7-prcpylcksantyny w 60 ml dimetyloformamidu dodano 2,12 g (15,3 mmola) węglanu potasowego i roztwór mieszano w 60°C przez 1 godzinę. Następnie wkroplono 3,07 g (12,5 mmola) 1-chloro-8 -dietyloamino--5-hydroksy-5-metylc-6-cktynę z etapu A1 i otrzymany roztwór mieszano w 80°C przez 12,5 godziny, po czym pozwolono na ochłodzenie mieszaniny do temperatury pokojowej, dodano wody i trzykrotnie wyekstrahowano ją mieszaninę eterem tbutylowometylowym. Organiczną fazę wysuszono nad siarczanem magnezowym, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczano metodą chromatografii równowagowej z użyciem dichlorometanu/metanolu (19:1), w wyniku czego otrzymano żółtawy olej w ilości 2,29 g (57% wydajności teoretycznej).

C22H35N 5O3 (M.cz. = 417,56 g/mol).

Produkt był identyczny z produktami otrzymanymi w przykładach 1D2 i 1C2 i można go był przeprowadzić w chlorowodorek analogicznie jak w przykładzie 1F3.

Przykład 1a. Chlorowodorek (+)-1-(8-dietyloaminc-5-hydrcksy-5-metylcckt-6-ynylo)-3-metylc-7-prcpylcksantyny

Przykład 1b. Chlorowodorek (-)-1-(8-dietyloaminc-5-hydroksy-5-metylockt-6-ynylc)-3-metylc-7-prcpylcksantyny warianty H i F:

186 238

Racemiczną mieszaninę chlorowodorku l-(8-dietyloamino-5—hydroksy-5-metylookt-6-ynylo)-3-metylo-7-propyloksantyny z przykładu 1 otrzymaną według wariantu A, B, C lub D i F, rozdzielono na czyste zasady enancjomeryczne metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC) w kolumnie (250 x 4,6 mm) z chiralnym nośnikiem (CSP Chiralpak AD), z użyciem n-heksanu/2-propanolu (85 + 15) z dodatkiem 0,1% dietyloaminy.

C₂₂H₃₅N₅O₃ (M.cz. = 417,56 g/mol) (+)-Enancjomer: czas retencji 11,61 minut; czystość optyczna 100%, (-)-Enancjomer: czas retencji 14,46 minut; czystość optyczna 100%.

Enancjomeryczne zasady przeprowadzono w chlorowodorki analogicznie jak w przykładzie 1F3 zgodnie z wariantem C.

C₂₂H₃₆C1N₅O₃ (M.cz. = 454,03 g/mol) (+)-Enancjomer la: wydajność 82%; temperatura topnienia 86°C (-)-Enancjomer lb: wydajność 70%; temperatura topnienia 89°C.

Przykład 2. JodekN,N-dietylo-N-[4-hydroksy-4-metylo-8-(3-metylo-7-propyloksantynl-ylo)okt-2-ynylo]-N-metyloamonowy (według wariantu G)

W 30 ml eteru dietylowego rozpuszczono 1 g (2,4 mmola) l-(8-dietyloamino-5-hydroksy-5-metylookt-6-ynylo)-3-metylo-7-propyloksantyny otrzymanej w przykładzie 1A2, 1C2 lub 1D2 i dodano 427 mg (3,0 mmola) jodku metylu, a powstały roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Następnie ponownie dodano 212 mg (1,5 mmola) jodku metylu i roztwór mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Otrzymaną krystaliczną sól odsączono, przemyto eterem dietylowym i wysuszono w ilości 813 mg (60% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 160°C.

C₂₃H₃gJN5O₃ (M.cz. = 559,51 g/mol); widmo masowe: 432 (100%, M⁺).

Przykład 3. Fumaran l-(6-dimetyloamino-3-hydroksy-3-metyloheks-4-ynylo)-3-metylo-7-propyloksantyny warianty C i F:

C1) 1 -(6-Dimetyloamino-3-hydroksy-3 -metyloheks-4-ynylo)-3-metylo-7-propyloksantyna

Poddano reakcji 4,32 g (52 mmole) N,N-dimetylo-2-propynyloaminy, 32,4 mł (52 mmole) n-butylolitu w postaci 1,6M roztworu wn-heksanie i 11,1 g (40 mmoli) 3-metylo-l-(3-oksobutylo)-7-propyloksantyny w tetrahydrofuranie analogicznie jak w przykładzie 1C2, przy czym do ekstrakcji zastosowano chloroform zamiast dichlorometanu, w wyniku czego otrzymano żółtawy produkt w ilości 13,2 g (91% wydajności teoretycznej).

CujH₂7N5O₃ (M.cz. = 361,45 g/mol).

F2) Fumaran 1 -(6-dimetyloamino-3-hydroksy-3-metyloheks-4-ynylo)-3-metylo-7-propyloksantyny

W celu przeprowadzania zasady w fumaran, rozpuszczono 13,2 g (36,5 mmola) oleistej substancji z etapu Cl w 50 ml etanolu i dodano gorącego roztworu 4,24 (36,5 mmola) kwasu fumarowego w 100 ml etanolu. Następnie roztwór zatężono do pojawienia się początków zmętnienia i po zagotowaniu pozostawiono do wykrystalizowania soli.

Ilość: 14,1 g (81% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 170°C.

C₂₂H₃iN₅O7 (M.cz. - 447,53 g/mol), warianty D i F:

Dl) l-(3-Hydroksy-3-metylopent-4-ynylo)-3-metylo-7-propyloksantyna

W trakcie mieszania w 50°C do suspensji 36,8 g (0,4 mola) acetyłenku litu w postaci kompleksu z etylenodiaminą i 98,6 g (0,4 mola) chlorku ceru(III) w mieszaninie 500 ml bezwodnego dioksanu i 500 ml toluenu wkroplono wciągu 45 minut roztwór 55,7 g (0,2 mola) 3-metylo-l-(3-oksobutylo)-7-propyloksantyny w mieszaninie 200 ml dioksanu i 200 ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano 7 godzin w 50°C, po czym ją ochłodzono, dodano zimuuj VYuu_y,

ΔΟΑ w αοζ-νιιν

ΟλΤ Ζ,Ι Ν iUZLAGltni

..............__________

AWOOU OUlliUgU, AjCRdLiOliU WCUIU UiAiUlUAUlillUJil i ekstrakt przemyto wodą wysuszono nad siarczanem sodowym, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a potem pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym zużyciem chloroformu/metanolu (50:1), w wyniku czego otrzymano 35,0 g (58% wydajności teoretycznej) substancji stałej, którą z dużymi stratami przekrystalizowano z alkoholu.

Ilość: 18,0 g (30% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 149°C.

186 238

Analiza elementarna dla: C15H20N4O3 (M.cz. = 304,36 g/mol)

Obliczono: C 59,20%, H 6,62%, N 18,41%

Stwierdzono: C 58,72%, H6,51%, N 18,33%.

Ten pośredni związek można przeprowadzić w produkt końcowy drogą reakcji Mannicha z paraformaldehydem i chlorowodorkiem dietyloaminy analogicznie jak w przykładzie 1D2, a następnie w sól analogicznie jak w przykładzie 3F2.

Przykład 4: Fumaran l-(5-hydroksy-5-metylo-8-pirolidynookt-6-ynylo)-3-metylo-7-propyloksantyny (według wariantu B lub D i F)

Mieszaninę 9,97 g (30 mmola) związku pośredniego 1-(5--hydroksy-5-metylohept-6-ynylo)-3-metylo-7-propyloksantyny z przykładu 1D1 lub z przykładu 1B2, 1,02 g (34 mmole) paraformaldehydu, 2,05 g (34 mmole) kwasu octowego, 2,42 g (34 mmole) pirolidyny i 0,6 g chlorku miedzi (I) w 150 ml bezwodnego dioksanu mieszano w45°C przez 18 godzin, a następnie zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, trzykrotnie wyekstrahowano 70 ml IN roztworu kwasu solnego, kwaśny ekstrakt zalkalizowano węglanem sodowym i produkt wyekstrahowano dichlorometanem. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymano z prawie ilościową wydajnością zasadę Mannicha (C22H33N5O3; M.cz. - 415,55 g/mol), w postaci oleistego surowego produktu, którą z użyciem 3,5 g (30 mmoli) kwasu fumarowego przeprowadzono w fumaran analogicznie jak w przykładzie 3F2 w ilości 12,4 g (78% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 151°C.

Analiza elementarna dla: C26H37N5O7 (M.cz. = 531,62 g/mol)

Obliczono: C 58,74%, H 7,02%, N 13,17%

Stwierdzono: C 58,18%, H 6,81%, N 12,68%.

Przykład 5. Chlorowodorek l-(9-dietyioamino-ó-hydroksy-6-metylonon-7-ynylo)-3-metylo-7-propyloksantyny (według wariantu D i F)

Dl)T-(6-Hydroksy-6-metylookt-7-ynylo)-3-metylo-7-propyloksantyna

W trakcie mieszania w atmosferze azotu bez dostępu wilgoci do 2,55 g (26 mmoli) etynylotrimetylosiłanu w 25 ml tetrahydrofuranu w -60°C do -70°C wkroplono w ciągu 45 minut 16,2 ml (26 mmoli) 1,6M roztworu n-butylolitu w n-heksanie i mieszaninę mieszano w -70°C przez jedną godzinę, a potem pozwolono na ogrzanie się jej do temperatury pokojowej i wkroplono w ciągu 20 minut 6,4 g (20 mmoli) 3-metylo-l-(6-oksoheptylo)-7-propyloksantyny w 20 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, a następnie dodano 50 ml zimnego IN roztworu kwasu solnego, wyekstrahowano ją chloroformem, organiczną fazę wysuszono nad siarczanem sodowym, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i oleistą pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, z użyciem chloroformu/metanolu (10:1), w wyniku czego otrzymano 6,8 g (81% wydajności teoretycznej) alkinolu z trimetylosililowaną grupą etynylową C₂iH₃4N4O3Si (M.cz. = 418,62 g/mol) produktu o temperaturze topnienia 91°C.

W celu desylilizacji roztwór 4,19 g (10 mmoli) tego produktu w 50 ml metanolu po dodaniu 58,1 mg (1 mmola) fluorku potasu mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w chloroformie, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Po dłuższym czasie stania, oleista pozostałość wykrystalizowała i poddano ją mieszaniu z eterem naftowym. Ilość: 3,2 g (92 % wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 79°C.

Analiza elementarna dla: C18H26N4O3 (M.cz. = 346,44 g/mol)

Obliczono: C 62,41%, H 7,56%, N 16,17%

Stwierdzono: C 62,23%, H7,41%, N 16,41%.

Ten związek pośredni może być otrzymywany przez przereagowanie oksoalkiloksantyn z acetylenkiem litu nie tylko analogicznie jak w przykładzie 1D1, lecz także analogicznie jak w przykładzie 3D1, w reakcji zużyciem chlorku ceru(III). Wprawdzie w tym przypadku wydajności 30 do 50% są wyraźnie niższe, ponieważ występuje wyraźnie zaznaczona tendencja cząsteczek acetylenu do reagowania z ketonem dwoma swymi końcami z wytworzeniem pro186 238 duktu ubocznego, alkinodiolu C34H50N8O6 (M.cz. = 666,84 g/mol produktu o temperaturze topnienia 129°C), co utrudnia wyizolowanie monopodstawionych produktów i zmniejsza wydajność ich wytwarzania.

D2) l-(9-Dietyloamino-6-hydroksy-6-metylonon-7-ynylo)-3-metylo-7-propyloksantyna Poddano reakcji Mannicha 10,4 g (30 mmoli) związku pośredniego wytworzonego w etapie Dl z użyciem 2,49 g (34 mmole) dietyloaminy zamiast pirolidyny. Otrzymany surowy oleisty produkt oczyszczano drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem chloroformu/metanolu (10:1), w wyniku czego otrzymano oleisty produkt w ilości 8,3 g (64% wydajności teoretycznej).

C23H37N5O3 (M.cz. = 431,59 g/mól).

F3) Chlorowodorek 1 -(9-dietyloamino-6-hydroksy-6-metylonon-7-ynylo)-3-metylo-7-propyloksantyny

W metanolu rozpuszczono 8,3 g (19,2 mmola) zasady Mannicha z etapu D2 i dodano stechiometryczną ilość metanolowego roztworu kwasu solnego. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wysuszono pod wysoką próżnią, wyekstrahowano bezwodnym eterem i przesączono przez nuczę.

Ilość: 8,8 g (98% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia około 100°C (higroskopijny); C23H38CIN5O3 (M.cz. = 468,05 g/mol).

Przykład 6. Chlorowodorek l-(6-dibutyloamino-3-hydroksy-3-metyloheks-4-ynylo)-3 -metylo-7-propyloksantyny

Cl) 1 -(6-Dibutyloamino-3-hydroksy-3-metyloheks-4-ynyło)-3-metylo-7-propyloksantyna

Do roztworu 2,09 ml (10,77 mmola) N,N-dibutylo-2-propynyloaminy w 20 ml tetrahydrofuranu wkroplono powoli w -65°C do -70°C 6,73 ml (10,77 mmola) 15% roztworu butylolitu w n-heksanie. Mieszaninę reakcyjną mieszano jedna godzinę w -60°C do -70°C, a potem ogrzano ją do temperatury pokojowej i dodano roztworu 2,0 g (7,18 mmola) 3-metylo-l-(3-oksobutylo)-7-propyloksantyny w 30 ml tetrahydrofuranu. Po 30 minutach zakończyła się lekko egzotermiczna reakcja. Odczyn roztworu doprowadzono do pH 5-6 IN roztworem kw^rasu solnego i mieszaninę rozdzielono na fazę dichlorometanową i wodną. Organiczną fazę przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Surowy oleisty produkt oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej z użyciem dichlorometanu/metanolu (19:0,75).

Ilość: 2,37 g (74% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 73°C.

C24H39N5O3 (M.cz. =445,61 g/mol).

F2) Chlorowodorek l-(6-dibutyloamino-3-hydroksy-3-metyloheks-4-ynylo)-3-metylo-7-propyloksantyny

W 1,34 ml IN roztworu kwasu solnego rozpuszczono 597 mg (1,34 mmola) ksantyny otrzymanej w etapie Cl, odparowano go pod wysoką próżnią, a potem pozostałość mieszano 2 dni z eterem dietylowym i przesączono.

Ilość: 591 mg (91% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 179°C.

C?4H4oC1N503 (M.cz. = 482,07 g/mol)

Widmo masowe: 446,6 (100%, M+H), 428,5 (32%).

Przykład 7. Fumaran l-(6-N-benzylo-N-metyloamino-3-hydroksy-3-metyloheks-4-ynylo)-3-metylo-7-propyloksantyny (według wariantu C i F)

Cl) l-(6-N-Benzylo-N-metyloamino-3-hydroksy-3-metyloheks-4-ynylo)-3-metylo-7-propyloksantyna l-(6-N-Benzylo-N-metyloamino-3-hydroksy-3-metyloheks-4-ynylo)-3-metylo-7-propyloksa-ntynę otrzymano z 3-metylo-l-(3-oksobutylo)-7-propyloksantyny i N-benzylo-N-metylo2-propynyioaminy analogicznie jak w przykładzie 6C1, w postaci oleistej substancji z 86% wydajnością. C24H31N5O3 (M.cz. = 437,55 g/mol).

F2) Fumaran 1 -(6-N-benzylo-N-metyloamino-3-hydroksy-3-metyloheks-4-ynyło)-3-metylo-7-propyloksantyny

W etanolu rozpuszczono 540 mg (1,23 mmola) ksantyny otrzymanej w etapie Cl i dodano gorącego roztworu 146 mg (1,23 mmola) kwasu fumarowego w etanolu i całość mieszano w 50°C przez 30 minut. Następnie roztwór zatężono w wysokiej próżni, poddano

186 238 mieszaniu z eterem dietylowym i przesączono. Ilość: 570 mg (83% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 104°C.

C28H35N 5O7 (M.cz. = 553,62 g/mol).

Widmo masowe: 438,4 (100%, M+H), 420,4 (67%).

Przykład 8. Fumaran 1-(4-hydrcksy-4-metylo-7-[4-metylcpiperazync]hept-5-ynylo)-3-metylo-7-propyloksantyny według wariantu C i F:

C1) 4-Metylo-1 -(2ąnopvnylo)piperazyna

W trakcie chłodzenia lodem do roztworu 22,2 ml (0,20 mola) N-metylopiperazyny w 100 ml toluenu dodano 11,1 ml (0,10 mola) 80% roztworu bromku 2-prcpynylcwegc w toluenie. Po 30 minutach utrzymywania mieszaniny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin odsączono pod próżnią powstały bromowodorek N-metylopiperazyny, przemyto go toluenem, a przesącz dwukrotnie przemyto 15% roztworem ługu sodowego i dwukrotnie nasyconym roztworem chlorku sodowego, zatężono i poddano destylacji pod próżnią.

Ilość: 4,19 g (30% wydajności teoretycznej) produkt o temperaturze wrzenia 100°C/4,7 kPa (GC: 98,6%).

C8H14N2 (M.cz. = 138,21 g/mol).

Widmo masowe: 139,2 (100%, M + H), 138,2 (22%); 101,1 (24%); ‘H-NMR. (DMSOde, 300 MHz): δ = 2,10-2,54 (m, 8 H, CH2); 2,33 (s, 3H, NCH3); 3,12 (t, 1H, C=CH); 3,23 (d, 2H, NCH₂C=C).

C2) Fumaran 1 -(4-hydroksy-4-metylo-7-[4-metylo-piperazlmo]hept-5-ynylc)-3-metylo7-propyloksantyny

1-(4-Hydroksy--4-metylo-7-[4-metylo-piperazyo]hept-5-ynylo)-3-metylo-7-propyloksantynę otrzymano analogicznie jak w przykładzie 6C1 z 3-metylo-1-(4-cksopentylo)-7-propyloksantyny i 4-metylc-1-(2-prcpynylo)-piperazyny z etapu C1 w postaci oleistej substancji z 62% wydajnością. Wytwarzanie soli z kwasem fumarowym przeprowadzono analogicznie jak w przykładzie 7F2 z 55% wydajnością. Temperatura topnienia 168°C.

C26H38N 6O7 (M.cz. = 546,63 g/mol), zasada C22H34N 6O3 (M.cz. = 430,56 g/mol).

Widmo masowe: 431,4 (100%, M + H), 413,4 (7%). według wariantu D:

D1) 1 -(4-Hydrcksy-4-metyloheks-5-ynylc)-3-metylo-7-propyloks^m1lma

Ten związek pośredni o wzorze 14 syntezowano z 3-metylo-1-(4-okscpentylc)-7propyloksantyny, nie tylko przez etynylowanie acetylkiem litu podtrzymywane chlorkiem ceru(IlI) według przykładu 3D1 z 67% wydajnością, lecz także przez przereagowanie z etynylcytrimetylosilanerc połączonym z litem i następującą po tym desilyzacją, analogiczną do przykładu 5D1 z sumaryczną wydajnością 69%.

Analiza elementarna dla: C16H22N4O3 (M.cz. = 318,38 g/mol) produktu o temperaturze topnienia 108°C

Obliczono: C 60,36%, H 6,97%, N 17,60%

Stwierdzono: C 60,09%, H 7,10%, N 17,39%

Przereagowanie tego związku z N-metylopiperazyną i paraformaldehydem według reakcji Mannicha, w warunkach reakcji opisanych w przykładzie 4, również prowadzi do związku tytułowego przykładu, w postaci zasady.

Przykład 9. Fumaran 1-(5-dietyloaminc-2-hydroksy-2-metylcpent-3-ynylo)-3-rnetylc-7-prcpylcksantyny (według wariantu C i F)

1-(5-Dietyloamino-2-hydroksy-2~metylcpent-3-ynylc)-3-metylo-7-prcpylcksantynę otrzymano analogicznie jak w przykładzie 6C1 z 3-metylc-1-(2-cksoprcpylo)-7-propylOk o CNr»t,zniz

XX^J • |/SV|/jAljAVUA4AXXxj f.....................

Wytwarzanie soli z kwasem fumarowym przeprowadzono analogicznie jak w przykładzie 7F2 z 98% wydajnością. Temperatura topnienia 109°C.

C23H33N6O7 (M.cz. = 492,56 g/mol), zasada C19H29N5O3 (M.cz. = 375,48 g/mol).

Widmo masowe: 376,2 (30%, M + H), 358,2 (66%); 285,1 (100%); 150,2 (48%). Przykład 10. Hemifumaran 1-(7-dipropyloamino-4-hydroksy-4-metylohept-5-ynylo)-3-etylo-7-prcpylcksantyny (według wariantu C i F)

186 238

C1) 1 -(7-Dipropyloamino A-hydroksyA-metylohept-5-ynylo)-3 -etylo-7-propyloksantyna

Do roztworu 1,36 ml (7,8 mmola) N,N-dipropylo-2-propynyloaminy w 6 ml tetrahydrofuranu w -78°C powoli wkroplono 15% roztwór butylolitu w n-heksanie i mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 1 godzinę. Po ogrzaniu do, temperatury pokojowej dodano roztworu 2,0 g (6,5 mmola) 3-etylo-1-(4-oksopentylo)-7-propyloksantyny w 8 ml tetrahydrofuranu. Po 7 godzinach w temperaturze pokojowej odczyn roztworu doprowadzono do pH 6-7 4N roztworem kwasu solnego rozdzielono go pomiędzy 5% roztwór kwaśnego węglanu sodowego i dichlorometan. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z użyciem dichlorometanu/metanolu (19:1), w wyniku czego otrzymano oleisty produkt w ilości 0,71 g (24% wydajności teoretycznej).

C24H39N5O3 (M.cz. = 445,62 g/mol).

F2) Hemifumaran 1 -(7-dipropylo2mιmo-4-hydroksy-4-metylohept-5-ynylo)-3-etylo-7-p(O)pyloksantyny

Sól w postaci hemifumaranu wytworzono z 86 % wydajnością z 1 równoważnika kwasu fumarowego analogicznie jak w przykładzie 7F2. Temperatura topnienia 117°C.

C26H41N5O5 (M.cz. = 503,65 g/mol)

Widmo masowe: 446,2 (100%, M + H), 329,2 (50%); 307,1 (56%); 100,1 (83%); ’HNMR (DMSO-dg, 200 MHz): δ = 0,79 (t, 6H, NtfC^zCHjh); 0,83 (t, 3H, N⁷ (CH2)2-CH3); 1,23 (t, 3H, N³CH2CH3); 1,33 (s, 3H, CH3); 1,26-1,89, (m, 10H, CH₂); 2.32 (t, 4H, N(CH2CH2CH3)2); 3,31 (s, 2H, NOŁCwC); 3,88 (t, 2H, N-CH₂); 4,03 (q, 2H, N-CH₂); 4,20 (t, 2H, N7-CH2); 5,12 (s, 1H, OH); 6,61 (s, 1H, C=CH-COOH); 8,10 (s, 1H, N=CH).

Przykład 11. Fumaran 1-(8-dimetyloamino-5-hydroksy-5-metylookt-6-ynylo)-3-etylo-7-propyloksantyny (według wariantu C i F)

1-(8-Dimetyloamino-5-hydroksy-5-metylookt-6-ynylo)-3-etylo-7-propyloksantynę otrzymano analogicznie jak w przykładzie 6C1 z 3-etylo-1-(5-oksoheksylo)-7-propyloksantyny i N,N-dimetylo-2-propynyloaminy w postaci oleistej substancji z 57% wydajnością. Wytwarzanie soli z kwasem fumarowym przeprowadzono analogicznie jak w przykładzie 7F2 z 51% wydajnością. Temperatura topnienia 117°C.

C25H37N5O7 (M.cz. = 519,60 g/mol), zasada C21H33N 5O3 (M.cz. = 403,54 g/mol).

Widmo masowe: 404,2 (100%, M + H), 386,2 (44%); 321,2 (49%).

Przykład 12. Fumaran 3-etylo-1-(3-hydrok.ssy^3-rm^tt^yo-i6-i^irr4i.(^b^y^K4hek.s-4-ynyło)7-propyloksantyny (według wariantu C i F)

3-Etylo-1 ^-hydnAsyB-mietylo-ó-pirolidynoheksA-ynyyoEy-propyloksamtynę otrzymano analogicznie jak w przykładzie 6C1 z 3-etylo-1-(3-oksobutyło)-7-propyloksantyny i N-(2propynylo)pirolidyny w postaci oleistej substancji z 50% wydajnością. Wytwarzanie soli z kwasem fumarowym przeprowadzono analogicznie jak w przykładzie 7F2 z 90% wydajnością. Temperatura topnienia 133°C.

C25H35N5O7 (M.cz. = 517,59 g/mol), zasada C21H31N5O3 (M.cz. = 401,52 g/mol),

Widmo masowe: 402,2 (100%, M + H), 116,9 (65%).

Przykład 13. Fumaran 3, 7-dipropylo-1-(5-^;^.^i^c4^k^;^^-^-m'tt^y^--^-[[^^im;t^_vll^opi^perazyno]okt-6-ynylo)ksantyny (według wariantu C i F)

3,7-Dipropylo-1-(5-hydroksy-5-metylo-8-[4-metylopiperazyio]okt-6-yylo)ksantynę otrzymano analogicznie jak w przykładzie 6C1 z 3,7-dipropylo-1-(5-oksoheksylo)ksantyny i 4metylo-1-(2-propynylo)piperazyny z przykładu 8C1 w postaci oleistej substancji z 71% wydajnością. Wytwarzanie soli z kwasem fumarowym przeprowadzono analogicznie jak w przykładzie 7F2 z 95% wydajnością. Temperatura topnienia 98°C.

— ^δδ 71 Γτ/™^1λ ToeoJo ΠΜ ^7 =. Λ'ΊΊ AS

Widmo masowe: 473,2 (98%, M + H), 335,1 (65%); 138,9 (100%); 85,1 (67%).

Przykład 14. Chlorowodorek 3-butylo-1-(5-hydroksy-5-mettyo-8-piperydynookt-6-ynylo)-7-propyloksantyny (według wariantu C i F)

C1) 3-Butylt^^^1 -(5-hydroksy-5-metylo-8-piperyd}tlookt-6-ynytol-7-propyloksantynę otrzymano analogicznie jak w przykładzie 6C1 z 3-butylo-1-(5-oksoheksytol)7-propytoksantyny i N30

186 238 (2-propynylo)piperydyny w postaci oleistej substancji z 58% wydajnością. C26H41N5O3 (M.cz. = 471,65 g/mol).

F2) Chlorowodorek 3-butylo-l-(5-hydroksy-5-metylo-8-piperydynookt-6-ynylo)-7-propylo-ksantyny

W metanolu rozpuszczono 470 mg (1 mmol) ksantyny otrzymanej w etapie Cl i dodano 1 ml IN roztworu kwasu solnego, a potem zatężono pod wysoką próżnią poddano mieszaniu z acetonem i przesączono.

Ilość: 450 mg (84% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 177°C.

C26H42CIN5O3 (M.cz. = 508,11 g/mol).

Widmo masowe: 472,5 (100%, Μ + H), 454,4 (12%).

Przykład 15. 3-Butylo-l-(6-dipropyloamino-3-hydroksy-3~metyloheks-4-ynylo)-7-propyloksantyna (według wariantu C)

3-Butylo-l-(6-dipropyloamino-3-hydroksy-3-metyloheks-4-ynylo)-7-propyloksantynę otrzymano analogicznie jak w przykładzie 60 z 28% wydajnością z 3-butyło-l-(3-okso-butylo)-7-propyloksantyny i N,N-dipropylo-2-propynyloaminy). Temperatura topnienia 133°C; C25H41N5O3 (M.cz. = 459,64 g/mol). Widmo masowe: 460,2 (100%, M + H), 442,2 (15%).

Przykład 16. Chlorowodorek 3-butylo-l-(5-hydroksy-5-metylo-8-morfolinookt-6ynylo)-7-propyloksantyny (według wariantu C i F)

3-Butylo-l-(5-hydroksy-5-metylo-8-morfolinookt-6-ynylo)-7-propyloksantynę otrzymano analogicznie jak w przykładzie 60 z 3-butylo-l-(5-oksoheksylo)ksantyny i N-(2-propynylo)-morfoliny w postaci oleistej substancji z 76% wydajnością. Wytwarzanie soli z kwasem solnym przeprowadzono analogicznie jak w przykładzie 14F2 z 86% wydajnością. Temperatura topnienia 126°C.

C25H40CIN5O4 (M.cz. = 510,08 g/mol), zasada C25H39N5O4 (M.cz. = 473,63 g/mol).

Widmo masowe: 474,3 (100%, Μ + H), 456,4 (83%)

Przykład 17. Chlorowodorek 7-(8-dietyIoamino-5-hydroksy-5-metylookt-6-ynylo)-3-metylo-l-propyloksantyny według wariantu C i F:

7-(8-Dietyloamino-5-hydroksy-5-metylookt-6-ynylo)-3-metylo-1 -propyloksantynę otrzymano analogicznie jak w przykładzie 6C1 z 3-metylo-7-(5-oksoheksylo)-l-propylo-ksantyny i N,N-dietylo-2-propynyloaminy w postaci oleistej substancji z 35% wydajnością. Wytwarzanie soli z kwasem solnym przeprowadzono analogicznie jak w przykładzie 14F2 z 64% wydajnością. Temperatura topnienia 127°C.

C22H36CIN5O3 (M.cz. = 454,01 g/mol), zasada C22H35N5O4 (M.cz. = 417,55 g/mol).

Widmo masowe: 418,3 (100%, Μ + H), 400,3 (35%) według wariantu B i F:

BI) 7-(5-Hydroksy-5-metylohept-6-ynylo)-3-metyloksantyna

Mieszaninę 33,2 g (0,2 mola) 3-metyloksantyny w 350 ml dimetyloformamidu z 32,1 g (0,2 mola) l-cłdoro-5-hydroksy-5-metylo-6-heptyny z przykładu 1B1 z użyciem 13,8 g (0,1 mola) węglanu potasowego mieszano w 120°C przez 6 godzin. Następnie gorącą mieszaninę przesączono, odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w etanolu, w temperaturze wrzenia dodano eteru diizopropylowego do powstania zmętnienia i całość ochłodzono pozostawiając do uzyskania krystalizacji.

Ilość: 38,8 g (67% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 173°C.

Analiza elementarna dla: C14H18N4O3 (M.cz. = 290,33 g/mol)

Obliczono: C 57,92%, H 6,25%, N 19,30%

Stwierdzono: C 57,62%, H 6,27%, N 19,20%.

B2) 7-(5-Hydroksy-5-metylohept-6-ynylo)-3-metylo-l-propyloksantyna

W analogiczny sposób jak opisano to w etapie BI, 200 ml dimetyloformamidu poddano reflkcii 7 19.5 σ /67 mmnlit 7wia7kn nnśredniepn 7 etanu R1 9 3 σ /67 mmnlat weaiann nnta-------u - — - - o \ - · --------/ — · · —c-----r-------σ ~ ~ i— σ \ ~ ' —--------/ ' -----1---sowego i 8,24 g (67 mmola) bromku propylu. Surowy oleisty produkt oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym z użyciem octanu etylu i poddano go w temperaturze wrzenia rekrystalizacji z eteru diizopropylowego z dodatkiem octanu etylu, aż do uzyskania klarownego roztworu. Ilość: 15,1 g (68% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 97°C.

Analiza elementarna dla: C17H24N4O3 (M.cz. = 332,41 g/mol)

186 238

Obliczono: C 61,42%, H7,28%, N 16,86%

Stwierdzono: C 61,20%, H 7,39%, N 16,74%.

Produkty etapów BI i B2 to związki o wzorze 14 otrzymywane w reakcji Mannicha. Poddanie alkinolu z etapu B2 reakcji z dietyloaminą i paraformaldehydem analogicznie jak w przykładzie 4 i wytworzenie soli zgodnie z przykładem 1F3, również dostarcza tytułowych związków z poprzednich przykładów.

Przykład 18. l,7-Bis-(8-dietyloamino-5-hydroksy-5-metylookt-6-ynylo)-3-metylo-ksantyna (według wariantu C)

Związek ten wytwarzano analogicznie jak w przykładzie 6C1 z l,7-bis-(5-oksoheksylo)3-metyloksantyny i N,N-dietylo-2-propynyloaminy w postaci oleistej substancji z 30% wydajnością. C₃₂H52N₆O₄ (M.cz. = 584,82 g/mol). ‘H-NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ = 0,93 i 0,94 (2t, 12H, N(CH₂CH₃)2); 1,20-1,62 i 1,71-1,85 (m, 12H, CH₂); 1,31 (s, 6H, CH₃); 2,32-2,48 (m, 10H, N(CH₂CH₃)₂); 3,35 (2s, 4H, NCH₂OC); 3,42 (s, 3H, N³CH3); 3,80-3,90 (m, 2H, N⁷CH2); 4,24 (t, 2H, ΝΌΗ₂); 5,10 i 5,11 (2s, 2H, OH); 8,08 (s, 1H, N=CH)

Przykład 19. l-(7-dipropyloamino-4-hydroksy-4-metylohept-5-ynyło)-3-metylo-ksantyna według wariantu C:

Związek ten wytwarzano analogicznie jak w przykładzie 6C1 z 3 -metylo- l-(4-oksopentylo)ksantyny i N,N-dipropylo-2-propynyloaminy w postaci oleistej substancji z 51% wydajnością.

OoH₃iN50₃ (M.cz. = 389,51 g/mol).

Widmo masowe: 390,2 (100%, Μ + H), 372,2 (47%); 'H-NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ = 0,80 (t, 6H, N(CH₂)2-CH₃); 1,32-1,88 (m, 8H, CH₂); 1,32 (s, 3H, C(OH)CH₃); 2,32 (m br, 4H, NCH2-C2H5); 3,33 (s, 2H, NCH₂-C=C); 3,45 (s, 3H, N³-CH3); 3,90 (t, 2H, N*-CH2); 5,12 (t, 2H, N^ł-CH2); 5,12 (s, 1H, OH); 8,04 (s, 1H, N=CH); 13,53 (s, br., N⁷-H) według wariantu B:

BI) 7-Etoksymetylo-1 -(5-hydroksy-5-metylohept-6-ynylo)-3-metyloksantyna

Analogicznie do sposobu z przykładu 1B2 przereagowano i poddano obróbce 44,84 g (0,2 mola) 7-etoksymetylo-3-metyloksantyny z 32,13 g (0,2 mola) l-chloro-5-hydroksy-5-metylo-6-heptyny z przykładu 1Β1.

Ilość: 52,3 g (75% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 106°C.

Analiza elementarna dla: C17H24N4O4 (M.cz. = 348,41 g/mol)

Obliczono: C 58,61%, H 6,94%, N 16,08%

Stwierdzono: C 58,41%, H 7,08%, N 15,97%.

B2) 1 -(5-Hydroksy-5-metylohept-6-ynylo)-3-metyloksantyna

Mieszaninę 41,8 g (0,12 mola) alkinolu z etapu BI w 600 ml IN roztworu kwasu solnego i kwasu octowego mieszano w 60°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, zobojętniono IN roztworem ługu sodowego, a potem produkt ekstrahowano chloroformem, ekstrakt wysuszono nad siarczanem sodowym, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z użyciem chloroformu i poddano rekrystalizacji z mieszaniny etanol/eter naftowy.

Ilość: 23,6 g (68% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 172°C.

Analiza elementarna dla: Ci4Hi8N₄O₃ (M.cz. = 290,33 g/mol)

Obliczono: C 57,92%, H 6,25%, N 19,30%

Stwierdzono: C 57,65%, H 6,25%, N 19,33%.

Reakcja Mannicha tego związku pośredniego z dipropyloaminą i paraformaldehydem οτΊοΙζΛΓΤίζ'Γτηιο iolz \ir A r\-r-r\ni7o^~7i nfmrm om α +χτ4·ιι}/λλιλγ*γγγ\ rłlzrAcl ΑΠΡΓΤΟ z poprzednich przykładów.

Przykład 20. Chlorowodorek 3-cyklopropylo-l-(8-dietyloamino-5-hydroksy-5-metylookt-6-ynylo)-7-propyloksantyny (według wariantu C i F)

Analogicznie jak w przykładzie 60, 3-cyklopropylo-l-(8-dietyloamino-5-hydroksy-5-metylookt-6-yny-lo)-7-propyloksantynę otrzymano z 3-cyklopropylo-l-(5-okso-heksylo)-7-propyloksantyny i N,N-dietylo-2-propynyloaminy jako oleistą substancję (wydajność 89%).

186 238

Wytwarzanie soli z kwasem solnym przeprowadzono analogicznie jak w przykładzie 6F2 z 93% wydajnością. Temperatura topnienia 146°C.

C24H38CIN5O3 (M.cz. = 480,06 g/mol), zasada C24H37N5O3 (M.cz. - 443,60 g/mol).

Widmo masowe: 444,3 (100%, M + H), 426,3 (41%); 253,1 (21%).

Przykład 21. Chlorowodorek l-(8-dietyloamino-5-hydroksyokt-6-ynylo)-3-metylo-7-propyloksantyny (według wariantu C i F)

Cl) l-(8-Dietyloamino-5-hydroksyokt-6-ynylo)-3-metylo-7-propyloksantyna

W trakcie mieszania w atmosferze argonu do roztworu 676 μΐ (4,9 mmola) N,N-dietylo-2-propynyloaminy w 4 ml tetrahydrofuranu w -78°C piowoli wkroplono 2,93 ml (4,68 mmola) 15% roztworu butylolitu w n-heksanie. Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze jedną godzinę, następnie ogrzano ją do temperatury pokojowej i powoli dodano roztworu 1,05 g (3,6 mmola) 3-metylo-l-(5-oksopentylo)-7-propyloksantyny w 5 ml tetrahydrofuranu. Po 1,5 godzinie reakcja zakończyła się. Roztwór zobojętniono 4N roztworem kwasu solnego, tetrahydrofuran odparowano pod próżnią a pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, przemyto nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym, odsączono środek suszący i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z użyciem dichlorometanu/metanolu/nasyconego roztworu amoniaku (19:1:0,05), w wyniku czego otrzymano żółtawy olej w ilości 1,1 g (76% wydajności teoretycznej). C21H33N5O3 (M.cz. = 403,53 g/mol.

F2) Chlorowodorek 1 -(8-dietyloamino-5-hydroksyokt-6-ynylo)-3-metylo-7-propyloksantyny

W 1,07 ml IN roztworu kwasu solnego rozpuszczono 430 mg (1,07 mmola) ksantyny otrzymanej w etapie Cl, zatężono pod wysoką próżnią a potem dodano pentanu i całość mieszano przez 3 dni. Po odpędzeniu pentanu dodano eteru dietylowego i roztwór mieszano przez dalsze cztery tygodnie do pełnej krystalizacji. Następnie odparowano eter, a pozostałość ponownie mieszano z pentanem przez 10 minut. Po odpędzeniu pentanu, pozostałość ponownie potraktowano pentanem, który usunięto całkowicie w obrotowym aparacie destylacyjnym, a następnie w wysokiej próżni. Otrzymano produkt w postaci białego ciała stałego w ilości 460 mg (98% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 65°C.

C21H34CIN5O3 (M.cz. = 439,99 g/mol).

Widmo masowe: 404,3 (100%, Μ + H).

Przykład 22. Chlorowodorek l-(8-amino-5-hydroksy-5-metylookt-6-ynylo)-3-metylo-7-propyloksantyny (według wariantu C i F)

Cl) N,N'-Bis-(trimetylosilylo)-2-propynyloamina

W trakcie mieszania w atmosferze argonu do roztworu 95 ml eteru i 95 ml (152 mmole) 15% roztworu butylolitu wn-heksanie w -78°C powoli wkroplono 32 ml (154 mmole) heksametylodisilazanu. Pozwolono by mieszanina osiągnęła temperaturę pokojową a potem mieszano ją przez jedną godzinę, a następnie ochłodzono do -20°C i wkroplono powoli 8,24 ml (73 mmole) 80% roztworu bromku 2-propynylowego w toluenie. Po zakończeniu wkraplania usunięto kąpiel chłodzącą i jeszcze całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do 200 ml buforu fosforanowego, składającego się z 7,36 g fosforanu jednopotasowego, 5,81 g fosforanu dwusodowego i 200 ml wody. Osad odsączono pod próżnią rozdzielono fazy, fazę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad węglanem sodowym. Środek suszący odsączono, rozpuszczalnik odparowano w obrotowym aparacie destylacyjnym, a pozostałość dwukrotnie poddano frakcyjnej destylacji próżniowej. Ilość: 9,26 g (63% wydajności teoretycznej) o temperaturze wrzenia 50°C/0,4 kPa. C9H₂iNSi₂(M.cz. - 199,45 g/mol); ‘H-NMR (DMSO-d₆, 250 MHz): δ = 0,11 (3, 18H, C[Si(CH3)₃]₂);

nn u im r=fpv t sn ia óh κτρμ-.γ=ρί

C2) l-(8-Amino-5-hydroksy-5-metylookt-6-ynylo)-3-metylo-7-propyloksantyna

W trakcie mieszania w atmosferze argonu do roztworu N,N'-bis-(trimetylosilylo)-2-propynyloaminy z etapu Cł w 50 ml tetrahydrofuranu w-40°C powoli wkroplono 29 ml (46,5 mmola) 15% roztworu butylolitu wn-heksanie. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej, ponownie oziębiono do -40°C i powoli dodano roztworu 14,25 g (46,5 mmola) 3-metylo-ł-(5-oksoheksylo)-7-propyloksantyny w 40 ml tetrahydrofuranu. Po usunięciu kąpieli

186 238 chłodzącej mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin, a następnie wlano ją do zimnego (0°C) nasyconego roztworu chlorku amonu i wyekstrahowano powstały roztwór eterem. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, odsączono środek suszący i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z użyciem dichlorometanu/metanolu/nasyconego roztworu amoniaku na początku w stosunku (19:1,5:2,5), a następnie (9:1:2,5), w wyniku czego otrzymano żółtawy olej w ilości 9,79 g (58% wydajności teoretycznej); C1&H27N 5O3 (M.cz. = 361,45 g/mol).

Związek może być również otrzymany przez bezpośrednią reakcję z 2-propynyloaminą. W trakcie mieszania w atmosferze argonu do roztworu 630 μ! (9,1 mmola) 2propynyloaminy w 20 ml tetrahydrofuranu w -78°C powoli wkroplono 5,3 ml (8,49 mmola) 15% roztworu butylolitu w n-heksanie. Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze przez 1 godzinę, a następnie ogrzano ją do temperatury pokojowej i do powstałej w tym czasie żółtej zawiesiny dodano powoli roztworu 2,0 g (6,53 mmola) 3-metylo-1-(5-oksoheksylo)-7propyloksantyny w 5 ml tetrahydrofuranu. Po 3 godzinach reakcja uległa zatrzymaniu. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono 2N roztworem kwasu solnego i 5% roztworem kwaśnego węglanu sodowego, po czym wyekstrahowano ją dichlorometanem, fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, środek suszący odsączono i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano drogą chromatografii rzutowej z użyciem dichlorometanu/metanolu/nasyconego roztworu amoniaku (19:1:0,02). Ponieważ otrzymany produkt (1,4 g) był ciągle lekko zanieczyszczony, poddano go ponownie oczyszczaniu drogą chromatografii rzutowej z użyciem dichłorometanu/metanolu/nasyconego roztworu amoniaku (19:1,5:0,02), w wyniku czego otrzymano żółtawy olej w ilości 1,01 g (43% wydajności teoretycznej).

F3) Chlorowodorek 1 -(8-ammo-5-hydlΌksy-5-metylookt-6-ynyk))-3-metylc-7-propylok,santyny

W 2,6 ml IN roztworu kwasu solnego rozpuszczono 940 mg (2,6 mmola) ksantyny otrzymanej w etapie C2, zatężono pod wysoką próżnią, a potem dodano pentanu i całość mieszano przez 3 tygodnie. Powstały osad odsączono. Rozpływającą się przy tym część produktu (higroskopijność) z powrotem dano do kolby, rozpuszczono w małej ilości wody, odparowano pod próżnią, ponownie dodano pentanu i mieszano. Po dwóch dniach odparowano pentan i pozostałość w postaci proszku oddzielono od niewykrystakzowanego produktu, w wyniku czego otrzymano białawą substancję stałą o temperaturze topnienia 80°C w ilości 587 mg (57% wydajności teoretycznej), 345 mg (33% wydajności teoretycznej) produktu niekrystalicznego.

Ci8H28ClN5O3 (M.cz. = 397,91 g/mol), zasada C,8H₂^N₅O3 (M.cz. = 361,45 g/mol).

Widmo masowe: 362,3 (7%, M + H), 344,2 (59%); 209,0 (100%)

Przykład 23. 1-(8-Etyłoammo-5-hydΓcksy-5-metylookt-6-ynylo)-3-metylc-7propyloksantyna (według wariantu C)

Cl) N-Etylo-2-propynyloamina

W -78°C skraplono 33 ml (0,5 mola) etyloaminy umieszczonej w ogrzewanej i przedmuchiwanej argonem kolbie. Po ogrzaniu do 0°C wkoplono powoli w ciągu 45 minut 5,57 ml (50 mmola) 80% roztworu bromku 2-propynylu w toluenie. Metodą chromatografii gazowej stwierdzono pełne przereagowanie po jednej godzinie. Po usunięciu łaźni z lodem nadmiarową ilość etyloaminy odpędzono azotem, a pozostałość rozpuszczono w mieszaninie eteru i wody, fazę wodną kilkakrotnie wyekstrahowano eterem, połączone fazy eterowe wysuszono nad węglanem potasowym, odsączono środek suszący i przesącz zatężono w obrotowym aparacie destylacyjnym. Po destylacji frakcyjnej otrzymano 937 mg (18% wydajności teoretycznej) mieszaniny 83% N-etylc-2-prcpynylcamlny i 17% toluenu, którą natychmiast poddano dalszej obróbce. C5H9N (M.cz. = 83,15 g/mol); 'H-NMR (CDCl·?, 250 MHz): δ = 1,12 (3, 3H, CH2CH3); 1,30 (s, br, NH); 2,20 (t, 1H, O-Cd), 2,74 (q, 2H, CH2CH3); 3,42 (d, 2H, NCH2CSC).

C2) 1-(8-Etylcamlno-5-hydroksy-5-metylcokt-6-ynylo)-3-metylo-7-propyloksantyna

186 238

W trakcie mieszania w atmosferze argonu do roztworu 937 mg (9,35 mmola) N-etylo-2propynyloaminy (83% w toluenie z etapu Cl) w 30 ml tetrahydrofuranu w-78°C powoli wkroplono 5,43 ml (8,69 mmola) 15% roztworu butylolitu w n-heksanie. Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze przez jedną godzinę, a następnie ogrzano ją do temperatury pokojowej i do powstałej w tym czasie białej zawiesiny dodano powoli roztworu 2,05 g (6,68 mmola) 3-metylo-1-(5-oksoheksylo)-7-propyloksantyny w 12 ml tetrahydrofuranu. Po jednej godzinie mieszaninę reakcyjną zobojętniono 2N roztworem kwasu solnego i 5% roztworem kwaśnego węglanu sodowego, po czym wyekstrahowano ją dichlorometanem, fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, środek suszący odsączono i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano drogą chromatografii rzutowej zużyciem dichlorometanu/metanolu/nasyconego roztworu amoniaku (19:1,5:0,020, w wyniku czego otrzymano olej w ilości 2,35 g (90%).

W mieszaninie acetonu i wody rozpuszczono 1,3 g produktu zanieczyszczonego dichlorometanem, rozpuszczalniki odpędzono w obrotowym, aparacie destylacyjnym pod wysoką próżnią i jako pozostałość otrzymano 1,3 g lepkiego oleju nie zawierającego rozpuszczalników. C20H31N5O3 (M.cz. = 389,56 g/mol).

Widmo masowe: 390,2 (100%, M + H), 372,2 (28%); 209,1 (47%); ’Η-NMR (DMSOd6, 200 MHz): δ = 0,85 (t, 3H, N ⁷(CH2)2CH3); 0,98 (t, 3H, NCH2CH3); 1,30-1,65 (m, 6 H, CH2); 1,30 (s, 3H, C(OH)CH3); 1,79 (sekset, 2H, N7(2¾)^¾¼ 2,56 (q, 2H, NCH2CH3); 3,30 (s, 2H, NCH₂-C=C); 3,44 (s, 3H, N3CH3); 3,77-3,95 (m, 2H, N OH2); 4,21 (t, 2H, N 7CH2); 5,07 (s, 1H, OH); 8,10 (s, 1H, N=CH).

Przykład 24. 1-(8-Etylopropyloamino-5-hydroksy-5-metylookt-6-ynylo)-3-metylo7-propyloksantyna (według wariantu E)

W 30 ml etanolu rozpuszczono 650 mg (1,67 mmola) 1-(8-etyloamino-5-hydroksy-5metylookt-6-ynylo)-3-metylo-7-propyloksantyny z przykładu 23. Po ochłodzeniu do -78°C dodano 602 μΐ (8,34 mmola) aldehydu propionowego i powstały roztwór ogrzano do 0°C, a potem dodano 105 mg (1,67 mmola) cyjanoborowodorku sodowego. W celu doprowadzenia reakcji do końca, po dwóch godzinach dodano na końcu łopatki niewielką ilość cyjanoborowodorku sodowego, a po 3 godzinach ponownie 602 μΐ (8,34 mmola) aldehydu propionowego i 105 mg (1,67 mmola cyjanoborowodorku sodowego. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną zatężono w obrotowym aparacie destylacyjnym pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodowego i wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezowym, środek suszący odsączono i przesącz zatężono w obrotowym aparacie destylacyjnym pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano drogą chromatografii rzutowej z użyciem dichlorometanu/metanolu/nasyconego roztworu amoniaku (19:1:0,02), w wyniku czego otrzymano olej w ilości 503 mg (70%); C23H37N5O3 (M.cz. = 431,65 g/mol). Widmo masowe: 432,4 (100%, M + H), 414,3 (44%); ‘H-NMR (DMSO-d^, 200 MHz): δ = 0,75-0,88 (2t, 6H, N(CH2)2CH3, N⁷ (CH₂) 2CH3) ; 0,94 (t, 3H , NCH₂CH₃); 1,30-1,68 (m, 8H, CH₂) ; 1,30 (s , 3H, C(OH)CH3); 1,79 (sekstet, 2H, N 7CH2-CH2CH3); 2,24-2,45 (m, 4H, NCH2CH2CH3, NCH2CH3); 3,32 (s, 2H, NCH2OC); 3,43 (s, 3H, N3CH3); 3,76-3,95 (m, 2H, NCH); 4,21 (t, 2H, n7cH₂); 5,06 (s, 1H, OH); 8,10 (s, 1H, N=CH).

186 238

O F ^r^k,A^n l 2

R

Wzór 1

Wzór 2

O

O N'

I z

R^Z

H i

/>

N

Wzór 4

186 238

R—X Wzór 8

_a Π H

I 2

R

Wzór 10

, I 2

Wzór 13 R Wzór 14 Wzór 15

186 238

Η—Ν \ 6

R

Wzór 16

Wzór 18

a 7

HC=C—Μ R-C=C—Μ R—Z

Wzór 21 Wzór 22 Wzór 23

186 238

Wzór 43

Wzór 44

186 238 <y >^οη₂'OH

186 238

Wzór 59

Wzór 62

186 238

Wzór 67 Wzór 68

Wzór 74

Wzór 73

186 238

Wzór 83

186 238

Wzór 95

186 238

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 6,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe pochodne ksantyny, w postaci czystych stereoizomerów lub mieszanin stereoizomerów, o ogólnym wzorze 1, wktórym R¹ i R niezależnie oznaczają ugrupowanie alkinolu o wzorze 2 lub 3, R² oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C)-C5-alkil, C3-C6-cykloałkil lub C^Cg-cykloalkiloalkil, R⁴ oznacza atom wodoru lub C1-C3-alkil, R⁵, R⁶ i R⁷ są jednakowe łub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru, CrC₆-alkil, C3-C₆cykloalkil, C₄-C₈-cykloalkiloalkil, arylo-Ci-C2-alkil lub tri-Ci-Cą-alkilosilil, albo R' i R⁶razem z atomem azotu, z którym są związane tworzą 4-7 członową nasyconą grupę pierścieniową ewentualnie podstawioną 1-4 Ci-C4-alkilami, albo R⁵ iR⁵ razem z atomem azotu, z którym są związane tworzą 4-7 członową nasyconą grupę pierścieniową w której jedna grupa -CH2- pierścienia jest zastąpiona O, S, SO, SO₂ lub NR¹³, R¹³ oznacza atom wodoru, C1-C3alkilokarbonyl lub Ci-C4-alkil, przy czym grupa pierścieniowa jest ewentualnie podstawiona 1-4 C]-C4-alkilami, A oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony Ci-Có-alkilen, a Z'oznacza anion fizjologicznie zgodnego kwasu nieorganicznego lub organicznego, względnie R¹ łub R³oznacza ugrupowanie alkinolu o wzorze 2 lub 3, a drugi podstawnik R³ lub R^T oznacza atom wodom łub R⁸, przy czym R⁸ oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony Ci-Cć-alkil, C3-C0cykłoalkil lub C₄-C8-cykloalkiloalkil, a R , R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, A i Z' mają wyżej podane znaczenie.
2. Związek według zastrz. 1, wktórym tylko jeden z podstawników R¹ i R³ oznacza ugrupowanie alkinolu o wzorze 2 lub 3, a drugi oznacza atom wodoru lub R⁸.
3. Związek według zastrz. 1 albo 2, wktórym R¹ oznacza ugrupowanie alkinolu o wzorze 2 lub 3, a R³ oznacza atom wodoru lub R⁸.
4. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w którym R¹ oznacza ugrupowanie alkinolu o wzorze 2 lub 3, R² oznacza prostołańcuchowy Ci-C4-alkil, cyklopropyl lub cyklopropylometyl, R³ oznacza atom wodoru lub R⁸, przy czym R⁸ oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony Ci-Cć-alkil, cyklopropyl lub cyklopropylometyl, R⁴ oznacza atom wodoru, metyl lub etyl, R⁵, R⁶ iR⁷ niezależnie oznaczają atom wodoru, Ći-C₄-alkil, cyklopropyl, cyklopropylometyl lub benzyl, albo R⁵ i R° razem z atomem azotu, z którym są związane tworzą 5 lub 6 członową nasyconą grupę pierścieniową wybraną z grupy obejmującej ugrupowania morfoliny, 4-C]-C3-alkilokarbonylopiperazyny, 4-Ci-C2-alkilopiperazyny, piperazyny, piperydyny, pirolidyny i tiomorfoliny, A oznacza prostołańcuchowy Ci-Cs-alkilen, a Z oznacza anion fizjologicznie zgodnego kwasu nieorganicznego lub organicznego.
5. Związek według zastrz. 4, w którym R¹ oznacza ugrupowanie alkinolu o wzorze 2 lub 3, R² oznacza Ći-C4-alkil, R³ oznacza prostołańcuchowy C2-C4-alkil lub cyklopropyl, R⁴ oznacza atom wodom iub metyl, R⁵, R⁶ i R⁷ niezależnie oznaczają atom wodom, Ci-C4-alkil lub benzyl, albo R' i R⁶ razem z atomem azotu, z któiym są związane tworzą ugrupowanie morfoliny, pirolidyny, piperydyny, 4-metylopiperazyny lub 4-acetylopiperazyny, A oznacza prostołańcuchowy C2-C₄-alkilen, a Z' oznacza anion fizjologicznie zgodnego kwasu nieorganicznego lub organicznego.
6. Związek według zastrz. 5, l-(8-dietyloamino-5-hydroksy-5-metylookt-6-ynylo)-3-metyloksantyna, l-(5-hydroksy-5-metylo-8-pirolidynookt-6-ynylo)-3-metyloksantyną 3-butylo-l-(5-hydroksy-5-metylo-8-piperydynookt-6-ynylo)ksantyną l-(5-dietyloamino-2-hydroksy-2-metylopent-3-ynylo)-3-propyloksantyną l-(6-dimetyloamino-3-hydroksy-3-metyloheks-4-ynylo)-3-etyloksantyną 1 -(
7-dietyloamino-4-hydroksy-4-metylohept-5-ynylo)-3-etyloksantyną 1 -[8-(4-acetylopiperazyno)-5-hydroksy-5-metylookt-6-ynylo]-3-metylo-7-propyloksantyna oraz ich fizjologicznie zgodne sole addycyjne z kwasami i jodek N,N-dietylo-N-[4-hydroksy-4-metylo-8-(3-metylo-7-propyloksantyn-1 -ylo)okt-2-ynylo]-N-metyloamoniowy.

186 238

6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantyny o ogólnym wzorze 1, według zastrz. 1-6, znamienny tym, że zgodnie z wariantem A, 3-alkiloksantynę o wzorze 4, w którym R² ma takie znaczenie jak we wzorze 1, ewentualnie w obecności zasadowego środka kondensującego, lub sól związku o wzorze 4 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 5, w którym X oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru, bromu lub jodu, albo ugrupowanie estru kwasu sulfonowego lub fosforowego, a A, R⁴, R⁵ i R⁶ mają takie znaczenie jak we wzorze 1, po czym powstały związek o wzorze 6, w którym A, R², R , R⁵ i R⁶ mają takie znaczenie jak we wzorze 1, ewentualnie w obecności zasadowego środka kondensującego, lub sól związku o wzorze 6 ponownie alkiluje się albo związkiem o wzorze 5, z wytworzeniem związku o wzorze 7, w którym A, R, R⁴, R⁵ i R⁶ mają wyżej podane znaczenie, albo związkiem o wzorze 8, w którym R⁸ ma takie znaczenie jak we wzorze 1, a X ma takie znaczenie jak we wzorze 5, z wytworzeniem związku o wzorze 9, w którym A, R², R⁴, R⁵, R⁶ i R⁸ mają wyżej podane znaczenie, względnie 1,3-dialkiloksantynę o wzorze 10, w którym R² i R⁸ mają takie znaczenie jak we wzorze 1, ewentualnie w obecności zasadowego środka kondensującego^ lub sól związku o wzorze 10 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 5, w którym X, A, R⁴, R³i R⁶ mają wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o wzorze 9, w którym A, R², R⁴, R⁵, R⁶ i R⁸ mają wyżej podane znaczenie, względnie 3,7-dialkiloksantynę o wzorze 11, w którym R² i R⁸ mają takie znaczenie jak we wzorze 1, ewentualnie w obecności zasadowego środka kondensującego, lub sól związku o wzorze 11 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 5, w którym X, A, R⁴, R⁵ iR⁶ mają wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o wzorze 12, w którym X, A, R², R⁴, R⁵ i R° i R⁸ mają wyżej podane znaczenie;

względnie zgodnie z wariantem B, związek o wzorze 4, 10 lub 11, w których wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, alkiluje się analogicznie jak w wariancie A, związkiem o wzorze 13, w którym A i R⁴ mają takie znaczenie jak we wzorze i, a X ma takie znaczenie jak we wzorze 5, z wytworzeniem związku o wzorze 14, w którym R⁹ i R¹⁰ oznaczają niezależnie jednakowe lub różne grupy o wzorze 15, albo tylko R⁹ lub R¹⁰ oznacza grupę o wzorze 15 zdefiniowaną powyżej, a drugi podstawnik R¹⁰ lub R⁹ oznacza atom wodoru lub R⁸, przy czym R², A, R⁴ i R⁸ mają takie znaczenie jak we wzorze 1, po czym w związku o wzorze 14, w warunkach reakcji Mannicha, aminometyluje się końcową grupę etynylową lub końcowe grupy etynylowe za pomocą formaldehydu i aminy o wzorze 16, w którym R³i R⁶ mają takie znaczenie jak we wzorze 1, z wytworzeniem związku o wzorze 6, 7, 9 lub 12, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie;

względnie zgodnie z wariantem C, 1,3- lub 3,7-di- lub 1,3,7-tri-podstawioną ksantynę o wzorze 17, w którym R^!l i R¹² niezależnie oznaczają dwie jednakowe lub różne grupy o wzorze 18, albo tylko R¹¹ lub R¹² oznacza grupę o wzorze 18, a drugi podstawnik R*² lub R¹¹ oznacza atom wodoru lub R⁸, przy czym R², A, R⁴ i R⁸ mają takie znaczenie jak we wzorze 1, poddaje się reakcji ze związkiem metaloorganicznym o wzorze 19, w którym R⁵ i R⁶mają takie znaczenie jak we wzorze 1, a M oznacza atom metalu alkalicznego, atom metalu ziem alkalicznych lub atom metalu ciężkiego, polegającej na redukcyjnym alkinylowaniu grupy karbonylowej lub grup karbonylowych z wytworzeniem związku o wzorze 6, 7, 9, 12 lub 20, w których wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie;

względnie zgodnie z wariantem D, ksantynę o wzorze 17, w którym R¹¹ i/lub R¹² oznaczają grupę o wzorze 18 o wyżej podanym znaczeniu, poddaje się reakcji typu reakcji Nefa albo z acetylenkiem o wzorze 21, w którym M ma takie znaczenie jak we wzorze 19, albo z zabezpieczonym na końcu acetylenkiem o wzorze 22, w którym M ma takie znaczenie jak we wzorze 19, a R^a oznacza łatwo usuwalną grupę odszczepiającą się, polegającej na etynyłowaniu grupy karbonylowej lub grup karbonylowych, po czym otrzymany związek o wzorze 14, w którym R⁹ i/lub R^!0 oznaczają grupę o wzorze 15 o wyżej podanym znaczeniu, aminometyluje się w reakcji Mannicha, analogicznie jak w wariancie B, za pomocą formaldehydu i aminy o wzorze 16, w którym R⁵ i R⁶ mają wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o wzorze 6, 7, 9, 12 łub 20, w których wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie;

względnie zgodnie z wariantem E, związek o wzorze 6, 7, 9 lub 12 wytworzony według wariantów A - D lub związek o wzorze 20 wytworzony według wariantu C lub D, w których

186 238 to wzorach R⁵ i/lub R⁶ oznaczają atom wodoru, jedno- lub dwukrotnie alkiluje się redukcyjnie za pomocą oksopochodnej C}-C6-alkanów, C3-C6-cykloalkanów, C^Cg-cykloalkiloalkanów lub arylo-Ci-C2-alkanów (w postaci aldehydu lub ketonu);

względnie zgodnie z wariantem F, związki wytworzone według wariantów A - E przeprowadza się z użyciem fizjologicznie zgodnych kwasów nieorganicznych lub organicznych HZ w sole addycyjne z kwasami określone wzorem 1, przy czym R¹ i/lub R³ oznaczają ugrupowanie alkinolu o wzorze 3, W którym R⁷ oznacza atom wodoru, a R² ma takie znaczenie jak we wzorze 1;

względnie zgodnie z wariantem G, związki wytworzone według wariantów A - E przeprowadza się za pomocą środka alkilującego o wzorze 23, w którym r7 ma takie znaczenie jak we wzorze 1 z wyjątkiem atomu wodoru, a Z ma znaczenie takie jak X we wzorze 5, w czwartorzędowe sole o wzorze 1, przy czym R¹ i/lub r3 oznaczają ugrupowanie alkinolu o wzorze 3, a R2 ma takie znaczenie jak we wzorze 1;

względnie zgodnie z wariantem H, związki wytworzone według wariantów A - G rozdziela się na stereoizomery, chromatograficznie lub drogą krystalizacji frakcyjnej.
8. Środek farmaceutyczny zwierający substancję czynną i substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera użyty w skutecznej ilości co najmniej jeden związek o wzorze 1 w postaci czystego stereoizomeru lub mieszaniny stereoizomerów według zastrz. 1-6, ewentualnie wytworzony według zastrz. 7.
9. Środek farmaceutyczny według zastrz. 8, znamienny tym, że dodatkowo zawiera skuteczną ilość co najmniej jednej substancji czynnej z grupy obejmującej substancje fibrynolityczne, antagonistów wapnia, antagonistów aminokwasów pobudzających, gangliozydy, inhibitory fosfolipazy, cyklooksygenazy lub lipoksygenazy, PAF (czynnik aktywujący płytki), antagonistów tromboksanu lub leukotrienów, akceptory rodników tlenowych, związki chelatujące metale ciężkie, substancje przeciwobrzękowe, antykoagulanty, substancje hamujące agregację trombocytów, agonistów receptorów serotoniny 5HT1_A, modulatory adenozyny oraz czynniki wzrostowe komórek nerwowych i aktywatory ich uwalniania.
10. Zastosowanie związku o wzorze 1 według zastrz. 1-6 lub wytworzonego według zastrz. 7 do wytwarzania środka farmaceutycznego do stosowania w leczeniu i profilaktyce chorób układu mózgowo-naczyniowego.
11. Zastosowanie według zastrz. 10 do wytwarzania środka farmaceutycznego do stosowania w leczeniu i profilaktyce chorób z grupy obejmującej udar mózgu, napadowe przemijające niedokrwienie, otępienie naczyniopochodne, otępienie mieszane na tle naczyniopochodnym i zmian degeneratywnych (choroba Alzheimera), uszkodzenia rdzenia kręgowego i uraz mózgu spowodowany ranami głowy.
12. Zastosowanie według zastrz. 10 do wytwarzania środka farmaceutycznego do stosowania w leczeniu i profilaktyce uszkodzeń neuronów wskutek zatrzymania pracy serca, asfiksji, asfiksji noworodków, reanimacji lub zabiegów chirurgicznych na naczyniach w obszarze głównych tętnic zasilających mózg.
13. Zastosowanie według zastrz. 10 - 12 do wytwarzania środka farmaceutycznego do stosowania we wstępnej profilaktyce, intensywnym leczeniu i wtórnej profilaktyce chorób układu mózgowo-naczyniowego.
14. Zastosowanie według zastrz. 10 - 13 do wytwarzania środka przeznaczonego do podawania pozajelitowego, doustnego, doodbytniczego lub poprzezskórnego.
15. Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego według zastrz. 8 albo 9, znamienny tym, że co najmniej jeden związek o wzorze 1 według zastrz. 1-6 łączy się z farmaceutycznie dopuszczalnymi i fizjologicznie zgodnymi nośnikami i dodatkami, rozcieńczalnikami i ewentualnie/lub innymi substancjami czynnymi i pomocniczymi w postać odpowiednią do podawania.
16. Związki o wzorze 14, w postaci czystych stereoizomerów lub mieszanin stereoizomerów, o ogólnym wzorze 14, w którym R⁹ i R¹⁰ oznaczają jednakowe lub różne grupy o wzorze 15, albo tylko R9 lub R” oznacza grupę o wzorze 15, a drugi podstawnik R” lub r9 oznacza atom wodoru lub R⁸, przy czym A, R2, R⁴ i R9 mają takie znaczenie jak we wzorze 1 w zastrz. 1.

186 238
17. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera użyty w skutecznej ilości co najmniej jeden związek o wzorze 14 według zastrz. 16.