TW384289B - Xanthine compounds having terminally aminated alkynol side chains - Google Patents

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A7 A7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係有關在黄嘌呤结構中之位置1或7具有至少 一個炔醉支鏈的新穎黄嘌呤衍生物，其製偫方法和其於藥 劑中當敗活性物質的用途，特別是用於以因絶血而造成損 害爲特欲之腦血管疾病和後來神經细胞（神經單位）之壤死 的治療及/或預防。 後绝血神經細胞死亡和因此引起之致命功能不足•具 相當嚴重神經反/或心理的症狀•是很多腦血管疾病之一 般臨床欲侯。這些包栝，例如，猝發；短暫绝血發作（TIA) ;多梗塞痴呆，具有血管和烫性成分的混合類型的痴呆（ 阿耳滋海默，Alzheimer);脊髓損害；由於珥傷害所造成 的腦創傷；和在心跳停止•窒息和（初生兒）復甦·和供應 豳之主動脈區域中血管外科手術（例如分流手街）乏後的神 經报害。 在臨床實務中，猝發，也稱爲腦釭管破裂或检·塞•中 風.腦中風或中風發作。其爲全部死亡的约15¾乏基本原 S (Pschyrembel ’ Klinisches Wdrterbuch [臨床字典]. Walter de Gruyter-Verlag ·第255版，1986 ，第 105頁） 且因此在死亡原因的统计學中排名於心臟疾病和癌之後爲 第二位（Pharmazeutische Zeitung 1994* 139/31 : 2482 -2483)。女人和男人同樣受影審，在第六十歲之後病態激 烈的增加。目前發生率随傳播程度之不斷增加爲世界人口 的约0.8 % ·尤其在工業化的國家因爲平均生命期望正不 斷地增加。 如果猝發而未死的話，其遂常留下永久的损害*例如 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 洛（210X297公着） I.----------、，樂------""Ap . /1 ·. . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本:1) __ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 ______________________五、發明説明（2 ) 癱瘓，語言障礙及/或搐搦，其使該等病人必須受到巨大 II荷之挣續強烈照顧，也對親人，和健康服務代價造成極 大奐荷。因此，美國狹發病人的治療和疾病治療之後照顧 調養的代償估计一年爲二佰德美元。此外，在之後第一年 期間約10%猝發存活之受害人遭受另一腦中風•具非常壤 的預後。 因此和有效藥物治療之發展建立以減少急性死亡率和 神經不足之程度反復發率，和因此顆著改良狹發之後的生 命品質，顯示爲藥學研究之社會和番學的重要性之挑戰。 狹發的原因總爲與氧故乏有關之在腦的定域區域之循 環干掻。該等钒息和症狀以意識干搔爲特欲，例如昏达， 時常瘦攣性半身不逐，運勤中樞和知覺不足的廣泛多樣的 症狀和病灶或一般化搞揭。在病因學中必須區別區別必須 被在大腦出血或腦出血•其與血管破裂之後的高死亡率有 關，與高必死的命運（最初出血發作；约15%之情形；時 常爲大波血）’主要striolenticular動脈基本疾病如高由· 壓•勤觚硬化或顧内動脈痼的结果•和具有因（通常心臟 起源之）#能性絶血（特別是降壓所造成之结果）或由於因 動脈硬化或堵塞反在臚外或臚内動脈區域之插塞所逡成之 進行性或永久性绝企（較佳位於項勤脈，中猫和椎動脈内） 所造成之软化（最初非出血發作；约情形）。腦軟化的 症狀（其是稀罕妁且慢慢地發展>被稱爲•，進行性猝發"。 膝血管破裂或检塞是危險之初步訊息被認爲挣續2到 15分鐘具有神經不足之暫時欲侯之時常再發性短暫絶血發

nil :- I fm I...... I - - I :1 Ί. i .....I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1 0 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作it·印製 A7 ------- B7 五、發明説明（3 ) 作（TIA)，其起源爲因狹窄或徵插塞所引起之血流的短暫 ，.區域性干搔且其在幾分鐘至24小時内決解大部分可完全 恢復。該等绝血發作之有效治療絝因此對猝發的顇防是非 常重要的。 流行病學上確認支持腦绝血發展的冒險因子爲•例如 ’動脈高血壓’高血壓·.高來酸血症，糖展病，流烫血液 疾病’心臟衰竭和服用荷爾蒙涟孕藥（pschyrembe〗，KH- nisches Wbrterbuch [化學字典]，Walter de Gruyter Verlag ·第255版.1985 ·第1840頁）〇 目前應用於腦血管疾病的治療是被限制的措施•其在 猫的局部故血上没有直接效果（Schweiz. Med. Wochenschr*. 1994，124/45 : 2005-2012)。治療唯一的目標是維持绝血 病灶之邊緣上仍未被人碰過的區域中適當的灌流，最好， 以限制腦组織進性梗塞。當指示是適當的時候，藉由血管 外科程序例如壁内desobliteration或藉由膽外/政外分流 之轰管狹窄的橋结，雖然這些具較高手街危性。特別地， 目前可利用之酱學步驟不允許原因的治療；相反地，其僅 直接除去該等信息和欲狀。此包括藉由投予毛地黄糖I：和 抗心律不整防治劑主要地確定適當心臟的功能•控制血壓 •除去新陳代謝的干掻，主要在電解質和葡萄糖平衡，和 藉由使用乙鏟柳酸或肝素之防血栓治绛以預防進一步的血 栓形成，然而維生素K拮抗劑類型（香豆素）的抗礙固劑因 今增加出血的冒險而被禁止。此外*消除早先地已知的冒 冬因素的危險也被铱爲是重要的治療。 -5- . 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁.) 訂 # 經濟部中央樣隼局貝工消费合作社印裝 A7 ____B7 五、發明説明（4 ) 腦部绝血之急性藥物治療因此顯現一仍然未解決之臨 床間題（Ann. Radiol. * 37/1-2 : 132-Π5)。這也是 迄今在進行所有主要臨床治療研究中公佈之標準分析的結 論（Lancet 1992’339/8792 :537-539)，其再一次強調減 少死亡率和限制生還者的神經後遺症爲評估治療结果相同 重要的標準。 臨床醫生因此要求3標於原因的新治療觀念。有希望 接近於此者爲於循環形式之也管和细胞含量提供複雜之病 理生理學方法•其爲在急性腦部绝血進展期間的基本。根 據目前知截狀態，細炮绝血和細胞死亡的發病路徑特後在 包栝大量介體系统的生理學和生物化學過程的鍵銷反應， .其因高能量化合物不足·補給*消耗和能量代謝的虚脱而開 始，和經由刺教神經傳導物質例如钱胺酸叟天C冬胺酸里 之過度釋故，與限制或炔乏重攝取·導至主要回應炮毒也 的細胞内的鈣濃度之病理增加。鈣恒常性之致死障礙與其 他有害過程協力進行而增加細胞完整性的損失。這些包括 *特別地•痤结合磷酸酯和花生四烯酸新陳代謝的活化， 與自由脂肪酸和其藉由環氧化酶和脂肪氧合酶反應路徑解 雜成當敗發炎介體均前列腺素和句三烯素•對細肐陡造成 損害之具有顯著效能的攻擊氧自由基之製造，损壞細胞暖 浸透性激烈增加，vasogenic和跑毒性:腦本腫的發展和細 胞基本蛋白質结構之蛋白参解作用，由鈣離子觸發。®爲 所有的機制爲時間依邾，所以在絶血發生和細炮死亡之間 ，的潛仗期约6到最欠值12個小時，和醫學的插入僅在這時 -6- 、丨

本紙張尺度適用中國國家標车（CNS ) A4说格（210X29*7公釐） (請先閲请背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 A7 __一__B7 五、發明説明（5 ) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 間窗户有機會成功，如果進行治療的話（Rev. Med. Interne 1994 ， 15/5 : 350-356) 。 在新原囟治療的嘗試中現在集中研究於特別是介入發 病鏈鎖反應以值快地打斷急性腦绝血進展過程，和因此永 久地控制绝血後神經细胞損失。目前，基本上一直依據二 個炙略（Stroke 1990，21/8 SuppI. 1 : 1-130-1-131); 一方面，使用分解織維蛋白例如鏈數酶，尿激酶或再組合 之組織抱漿素原活化劑r-tPA的血怜性插塞和粥痼性插塞 之堵塞的血怜溶解*具有動脈系統的早期改道的目標和· 另一方面，目標在绝血的情沉下神經细胞的存活之細胞保 謾〇 已密集研究神經保護治療原理（特別是由藥理學家）在 某些情沉，也已經被臨床酱生研究包括》例如，使用鈣结 抗劑（例如尼目地品（nimodipine).、尼卡地品（nicardipine )’福錄奴拿立另（fl〇nunarizine)和累凡目巴密（levera〇_ pami) · EAA (剌数胺基酸〉拮抗劑(例如競爭性和非競爭性 N、MDA (N-曱基天鬥冬胺酸鹽）和非-NMDA拮抗劑）*或神 經節苷脂（例如GM-1)的神經鈣流入的抑制；使用磷脂酶· 磙氧化酶和脂肪氧合酶抑制劑或PAF(血小板_啓動因子）， 凝it療坡和白三烯素拮抗劑阻斷花生四烯酸鏈鎖和消除其 有吾的·新陳代謝產物；使用氧自由基去除射（例如超過氣 化物*支化酶，過氧化氩酶，α-生育酚•抗壤血酸*銀备 葉’別啤吟醇’泰立拄沙得（tir.iiazacj)和降黑素.(melatonin))或重金屬 紐合劑 （例如 地非·羅斯按 （扣^时叫帥丨脱） -7- ---1 {請先閱讀背面之注意事頰再填寫本頁) 装' 訂 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210 X 297公爱 經濟部中央橾準局負工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) 抑制損害細胞暖之脂類過氧作化用；使用治水腫活性物質 (例如皮質類固酵）限制水腫傳佈；使用抗凝固劑(例如肝 素）和血小板聚集抑制劑（例如ASA，泰克羅比定（tici〇Pi-dine)，普羅斯他塞林（prostacycline)和其較穗定的合成 衍生物）減少血桂·形成趨向；和使用血清素作用劑(例如 優拉比地（urapidi 1)和艾_沙比羅（ipsapirone))協助内源 保護因子，腺苷酸介體（例如普最奔托發林（Propent〇fyl-line)和咸普西泰（yinpocetine))或神經營養生長因子（例 如轉換生長因子TGF-yQl和腦衍生之神經營養生長因子）和 其釋故活化劑（Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 1993 * 17/1 ' 21~70 ； Clin. Neuropharmacol. 1990 ’ 13 Suppl 3 : S9-S25)。其中最希望成功者•當然 •歸因於具有複雜纲路的病理反應鏈鎖中互相故欠的介趙 系纹之多元干預（DrUgS 1938，35/4 : 468-476)，無論是 否葙由組合不同的選擇性作用藥物或，更有利地，藉由具 有最廣泛範圓之藥理學效應的單一藥物。 除了己泼及之普译奔托蹙參仏栗基-1-(5-氧己基1-7 .·, · ·__........、 基黄見吟」藥理學家多少已研究且在欠部份情形下也 被臨床蝥生所研究，其他黄嘌呤，例如廣佈於自然界中之 曱基黄嘌呤茶餘Q,3-二甲黄嘌呤），可可鹼（3,7_二甲基 黄咕呤)和咖啡西(1,3,7-三甲基黄嘌呤），和該等合成1， 3,7_三运基衍生物奔托斯發林（pentoxifylline) (3,7-二 甲基-1-C5-氧己基）黄噤呤；Drugs & Aging 1995，7/6 :4^-503)和代布發林（denbufylline) 1ι3-二丁基-7-( T7i\ (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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五、 A7 B7 發明説明（7 ) 2-氧基丙基）黄嘌呤)·，迄今在急性绝血狹發的预防和治療 上.没有發現顯著治療利益。相反地，m基黄嘌呤事賁 上可能導致臨床情形之惡化（Schweir. RundschrMei.〜 Prax. 1989，78/23 : 663-666)和因此稱爲產生禁止欲候 °只有普羅奔托發林顯示意外地佔领在某位置上，因爲其 獨特的藥理效果分佈圈’然而（Gen. Pharmac. 1994，25/ 6 ： 1053-1058 ； Drug Dev. Res. 1993 * 28/3 ： 438-444) ，爲了可靠評估產物的治療價值需要足夠數量病人之進一 步控制臨床研究（J. Cereb. Blood. Flow Metab. 1993 , 13/3 : 526-530)。 令人驚紡地，頃梦現•在黄嘌呤结構中之位置1及/ 或7引入具有嘁基胺基決賻支舞> 结果在臨床地 有關之賞驗模參中'^所得塔合物顯然優於普羅奔杈發林且 ' ---— , 一-···— ^ S此具有較大之預防和治療腦血管疾病的治療效能。 因此本發明係有關式I之新箱黄嘌呤化合物· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 〇

N N R- 其中1)R 1和R 3爲式la或lb的炔醇殘基 (I) :兮專 >7 .T^ vr.ji -νΊ I ϋ 1 '•j 丨璋理丨 ;師八| ~9~ _ 本紙琅又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（8 )

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(lb) 經濟部中央橾隼局貝工消費合作社印製 -----------裝 —I 、. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

.XU -,.I 爲a)直鏈或分夂狀（c 1 ** Cs )_校基* bj (C3 - Ce )-環校基或 c) (C* - Ca )_瓖烷基炫基’ <爲氫原子或（C i - c3)-蟓基， s、Rs和117各自獨立爲 a) 氩原子， b) (C χ - Cs )-烷基， c) (C3 - Cs )-環烷基， d) (C4 - C3 )-瓖烷基烷基· e) Ar.-.(C ί - C 2 ).*炫•基或 f) 三一（Ci-C^>-烷基甲矽坑基•或 5和& s和他們所鍵结的灰原午一起形成未經取代或經 (C i - C 4 )_烷基取代一至四次之4_到7-英鉋和攀*或 5和和他們鍵结的氮原子一起形成4-到7-灵飽和環· 其中一偁環-CH2-基被考自〇、S、SO'S02和NRi3 之基取代。 R13爲氫原子、（Ct- Ca)-貌羰4或（Cl-C4)**梭 2 -10- 本紙张尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（2!〇Χ 297公瘦） K, Ί―八; ‘弋 、1Τ

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.--1 I 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製

A7 B7五、發明説明（9 ) 基，且該環是未經取代或經（c i )-烷基取代一 次四次， A爲直連或分支狀的（C t - Cs )-伸烷基，和 Z_爲生理可容許的無機或有機酸之險離子*或 2) R 1或R3爲式la或lb的炔醇殘基•及另一基R3或R 1 爲 a) 氫原子或 b) R3 , 其中Ra爲直鏈或分支狀的（C i - Cs )-烷基、 乂C3 -Cs )環烷基或（〇4 - C8 )-環烷基烷基， 和R2、R4、Rs、Rs、R7、A和Z-如1)中所定義。 式I之較佳化合物爲該等其中二個基R 1和R 3中只有 一個是式la或lb的炔藓殘基·且另一 1®基爲氫原子或R 3 者。式I之進一步較佳化合物爲該等其中R1爲式la或lb 的炔醉殘基和R3爲氫原子或Ra者。^表敕康 R 2爲直鏈（C i - C v)-蟓基、環丙基或環丙基甲基， R3爲 a>氩原子或b) R8 * 其中r8爲直鏈或分支a(c t - Cs )-烷基、環丙基或 環丙基曱基， R4爲氫原子、甲基或乙基， Rs、RS和R7各自獨立爲氫原子、（Ct - L >-烷基、環 I 丙基、環丙基甲基或苄基*或 β 5 &R6 自 4_(C t _ C3 ) -11- J (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 秦. 、τ €

本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 五、發明説明〖0 ) 烷羰基六氩吡汫、4-(C i - C2 )-烷基六氫毗唓、六氫 ..被<#、六氩批咬、批洛咬和硫代嗎福琳基之圭6-員 铯和環， 4'」 i：r (':r Α爲分支狀（C i - Cs )-伸烷基，和 Z-爲生理上容许的無機或有機酸之飨離子。 式I之特佳化合物爲該等其中 R 1爲式la或lb的炔踔瑰基* R2 爲（C t - C* )-烷基·. R3直鏈（C2 - C* )-坑基或環两基， ΪΤ爲氫原子或甲基，

Rs、Rs和R7各自獨立爲氫原子、（C X - )-垸基或苄 基，或 R 5和R 6和他們鍵结的氮原子一起形成嗎福琳 > 被洛啶、 六氫吡啶、4-甲基六氫被汫或4-乙酿基六氫吡讲環· V， A爲分支狀（C2-C,)-伸烷基，和 a v ^ % ζ·爲生理上容許的無機或有機酸的晚離子。 ύ 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印«. 特較佳化合物爲1-(8_二基-δ-龜基_5_曱鲁_6_辛 決基卜3-^释>、1-(5-幾基基-8-峨洛屋^-6-辛決 基）-3-曱3-丁基-1-(5-羥基-5-甲基氫毗啶基 -尽-辛決基)-、1-(5-二乙胺基羥基-2-甲基-3-戊炔基） -3-丙基-、1-(6-二甲按基-3-幾基-3-甲基己決基）-3-乙基-、1-(7-二乙胺基-4-短基-4-甲泰-5-庚炔:基）-3-乙 基-、1-[8*· (4-乙班基六氩姑<#基〉-5-幾基~5_节.基-6·-辛 朱基]-3-甲基-7-丙基黄嘌呤及其生理上容許的酸加成嫌 -12-本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中夬標隼局員工消費合作杜印裝 A7 _________B7 _ 一 五、發明説明（11 ) 和H，N-二己基-N-[4-經基-4-甲基-8-(3-甲基-7-丙基-l-黄嘌呤基）-2-辛炔基]-N-曱基銨碘化物。 術語"（C, - Ca)-環烷基烷基"定義該等經(c3 - Cs )-環烷基取代且具有所有碳原子的總數在中少碎或等於8 之烷基。該等基包#，例如，環丙基甲基至-戊基、環丁 基甲基至-丁基，環戊基曱基至-丙基和環己基曱基和-乙 基。"Ar"定義爲該等衍生自苯或萘之基。適合於结構單元 -NR 5 Rs的4·到7·灵鉋和環爲外如4-(C i - C、）-烷基六 氩被汫、吖4、62,5-二甲基地¥咬、2,6，二曱基六氫毗 咬、嗎福兩、、全氛―％庚風...（》丫怕，.a.zepa-ne.).._::.、六氫被啤、 六氫姑啶、吡咯啶、2,2,6,6-四甲基六氩吡啶、硫嗎福啉 基和其亞碌或碗〇 適合於具有式lb之结構元素之式I的生理上容許的酸 加成和季铵里爲，特別是例如氫氯酸、氫溴酸和氧碘蜂的 氩鹵酸、硫磺酸、嘩酸、和醋酸、乳酸、瓶丁烯二酸、延 胡索酸、萆铍、酒石酸、和檸檬酸、D-葡萄糖醃酸、4-甲 苯磺酸、甲烷磺酸、苯磺酸和環己基胺基磺酸或其特別的 飨離子z-。 根據本發明m化合物通常具有對掌性的中心，因 "―" ··； 爲在式la或lb的炔蚌殘基中之二級或三級醉结構•具因此 , . ,.^ι ，存在鏡像異構物形式。此外，其中烷基不對稱分支於位置 R2及/或R s到{{3及/或其中伸烷基A爲一不對稱分支· 進一步不對稱碳原子存在所以式I化合物埤發生非鏡像異 構形式。本發明因此不僅包栝所有的立體異構純化合§ ,; -13- 戈 砰人 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2lQX297公釐] ~~1 — (请先閱请背齑之注意事項存填寫本育) —'装. 訂 A7 B7 五、發明説明（12 ) 亦包含他們的混合物0 此外本發昉係有關一種製備式1化合物之方法 在方法A中，由式E的3-烷基黄嘌呤r

.丨*7^專 I宁： 其中R2如式I中所定義，，在没有缩合劑存在下或在酴缩 合劑或式II化合物之鹽存在下，與式®化合物反應， *RS _ (川)丨中朽 .丨’以 其中X爲由素原子•較佳爲氣、溴或碘，或硫酸街或磷酸 酿殘基，及A，R* .R5和R6如式I牛所定義*以產生式 Ic的化合物

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-----------裝-- /-·· (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印裝 Ί4- 本紙張適用中國國家標準（CNS ) Α規^ ( 21()><297公着- A7 B7

HO R

R5 五、發明説明（13 ) (1C) Ή Τί ί 二 jy 其具有根據式I之R 3之式la炔酵趙基和R 1之氫原子，和 随後在没有縮合劑存在或在鹼缩合劑或式Ic佑令物的堕存 在下，利用式I化合物將式Ic之化合物再一次烷基化以產 生式Id化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1装· *17 HO R R\

R6 N、 •Rs ；S1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 丨宁和丨 cl6 .1 -tel 其具有二钽相同或不同之根據式I之R t和R 3之式la炔 酵殘基或 與式IV的化合物犮處 R8 -X (IV) -15- 两人! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ 210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（14 ) 其中R 3如式I中所定義和X如式I中所定義，以產生式Ie 的化合物

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'R5 (le) mi\ -----------裝— (請先閲f背面之注意事項再填寫本頁) 具有根據式I之R1之R 3基和R 3之式la之決辞殘基或卩文一 由式V之1,3-二烷基黄嘌呤， 0 Η 訂 R。 •Ν- -Ν (ν_ ；Efi， 其中R 2和R 8如式I中所定義•在没有缩合劑存在下或在 鹼縮合劑或別的式V化合物鹽存在下與式I化合物皮應以 產生式Ie的化合物，或 由式VI之3,7-二虎基黄味吟， -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 I、泉 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

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五、發明説明（15 〇 R。 H,

R ,Ν •Ν A7 B7 -Η⑽丨ιΗ !-Ι ζεΙ 其中R 2和Ra如式I中所定義，在没有缩合劑存在下或在 鹼縮合劑或別的化合物VI之鹽存在下與式Π尽應β產生式 If R-

N N (If) !? (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,.裝- 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 其具有根據式I之R 1之式la块r踔殘基和R 3之基困R 3。片， 在方法B中*以類似於方法A之方式利巧式VI的化合 物將式II，V或VI的化令物烷基化， .· 一·!蒂， X (VIII)

:了 Γ.)\ 其中A和R4如式I中所定義，及X如式Π中所定義，以 產生式IX的化合物 -17- 本理! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X2S»7公釐） A7 B7 五 __I_ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 發明説明（16 )

(IX) 七 r..: {..- 以2 其中R3和R1Q爲二個相同或不同妁式iXa之基

!rr ?·Μί (IXa) l.rp ^ I ：. > i ·· ，r; I - ' '1 ".d 或僅R 3或R10爲式IXa的基•且另一锢基-R10或R 3爲氫原 子或Ra，其中R2、A、R4和113如式I中所定義，及隨 後令式IX的化备物在曼尼期縮合反應之條件下（RtjMPP Ch- • ' \ * emie Lexikon，第9版•第4册（1991)第2&32頁）在末端 乙炔基上與甲醛和式X的胺進行胺甲基化· R5 Η—Ν

Kt： η\ (x)U 1 其中Rs和!^如式I中所定義，產生式Ic、Id、Ie或I的化 合故。 在方法C中，式XI的1,3-或3,7-二-或1,3,7-三取代黄 -18- 郅人丨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇><297公釐） A7 B7 五、發明説明（17) 嘌呤

瞎專I 中利 ivrrj -r-v-；.、 (XI) 其中R11和R12爲二饵相同或不同的式Xia之基 〇 '丨“\ 人 _、A’ \r4 八 或僅R11袅R12爲式XIa的基’且另一個基1{12或1^1爲氫原 子或Ra *其中R2、A、R4和Ra如式Ϊ中所定義，與式 XII之有機金屬化合物一起反應* 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 茅專 ；? Ή (XII) Lf ：5 Μ ： ta，丨八j 其中Rs和Rs如式I中所定義•且W爲鳋金屬例如钠、鉀 或特別是鋰；驗土金屬例如_或特別是鎂、，例如格铎亞化 合物（-Mg-i化物）的形式。或重金屬例如鈽、鋼或銀；仗 用羰基之還原決基化作用以產生式ic、Id、le、If成Ig化

19- 碎人丨 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（18) A7 B7 合物

經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 具有根據式I之R 1之式la炔酵殘基和R3之氫原子。 在方法D中，令式XI的黄嘌呤（其中或R12爲 式XIa的基）在Nef類型（RijMPP Chemie Lexikon * 第 9版本 ，第4册（1991) ·第2954真）的反應中與式XIII的乙.決化 物反應， HC=C-M (XIII) 其中Μ如式XII中所定義•或者與在端基保護的式XIV之乙 炔化物反應， (XIV) 其中Μ如式XII中所定義爲隨後可被容易地除去之 離去基，例如三曱基曱矽侯;g^TMS) ·其可藉由氟化物的 催化作用除去•利用羰基的乙炔基化作用以產生其中R3 及/或R10爲式IXa基的式IX化合物。和後來所產生的化合 物IX以類似方法B之方式藉由曼尼期反應利通甲隆和式X 之胺予以胺甲基化以產生Ic，Id，Ie，If或lg的化合物。 在方法E中·令方法A至D中製得之式Jc * Id，le或 _20_ 本紙伕尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (.請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

In - 11— I I I— Hi - I I

i ml I -* I -1 m nn . -β A7 A7 經濟部中央標隼扃貝工消費合作社印製 _B7 五、發明説明（19)

Ig的化合物，或方法C或D中製得之式的化合物，其中 R.s及/或1^各爲氫原子，係以（c 1 ')烷，（c3 〉 環烷類，（C* _ C8 )環烷基烷類或Ar(C : - C2 )烷之氧基 衍生物（醛或酮）加以還原按1基化—次或兩次0 在方法F中，令方法A至E中製得之化合物使用生理 上容許無機或有機较HZ轉換成式I的酸加成鹽》其中ri 及/或R3爲式还的炔醉殘基，其中R7爲氩原子和r2如 式I中所定義。 在方法G中，於方法A蕈E中製得之化合物使用式νπ 的烷化劑· R7 -Z (W) 其中R 7如式I中所定義•除氫之外，和Z如式]I中之X所 定義，轉換成式I的季銨珐，其中R 1及/或R 3爲式lb的 块:蜉殘基和R 2如式I中所定義。 在方法Η中，於方法A至G中製得之化合物 藉由色層分析法分或分结晶單離成純立體異構物。 式Π，V，VI或XI的黄嘌呤.式1 · IV，VB或VI的烷 化劑；在方法A至D中作爲起始物質的式ΧΠ，XIII或XIV 的有機金屬化合物和式X之抉爲已知或者可由已知方法製 得。因此，具有基本取代基的式顶炔驂可葙由例如•在使 用羰基官能性之遵ϋϋ作屋冬華轉反應中，藉由有機 金屬合成作甩反應式Ha卜A-CO-R 4的立殖未受阻鹵醛或產 嗣與式XII的化合物之2-丙炔基胺拿屬化合物（RSRSN-CH2 -C^C-M),較佳以锂或鹵鎂（格任箄）化合物的形式* 本紙張纽適用中ιΐϋ家樣準（CNS) A4· (21Gx297公爱） -----^-----:';裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 五、 A7 _ _ B7 發明説明（20 在橾竿的條件下（如以下文方法C和D洋細説明）而獲得。 由醛和南酮與式XIII (HC安C-H)或XIV (R -C由C-M)的乙块 化物之相似反應，使用在XIV上的保護基R除去之後，產 生式VI的块_醉。 在其上建立式XII的有機金屬化合物之2-丙块基胺（R 5 H-CH2 sC-CH)可從溴化2-丙炔基和式X之胺*藉由直 接南素/按交換或經如下列之一盆（〇ne_pot)反應（其揭不 在文獻（Tetrahrdron Letter 1992，48/30 : 6231-6244)) 所製得之金屬醢胺作爲中間產物的間接路徑没有困難地合 !中朽 成： 式X y;.'? 2 R5R6NLi

C,H〇U

in THF

78*C

-20*C

R :曾代:

R5R6NU C4H10 5

r5r6NH -UBr 'Li (THF =四氫呋喃） ▼ + h2〇 (磷酸适緩衝液） R； 經濟部中央揉準局員工消费合作社印装 R Η 單-和二取代之黄嘌呤衍生物I或Ie · Ig , v，讥和汉 與式Μ，IV或VI有關試劑的反應係發生於對反應物是惰性 •22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） • Μ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

五 _ 經濟部t央揉準局負工消费合作社印製 A7 B7 發明説明（21) 的分散劑或溶劑中。特別適合者爲偶極非質子性溶劑，例 如二甲基甲斑按、二甲基乙越按、N_曱基峨卷捕、四曱 基麻、六？基触三胺或二甲㈣；然而•也可能使用 甲醢胺、乙腈、丙酮、丁酮或醇類例如曱醉、乙二醉和其 單-和二（Ct-Cd烷基醚、乙醇、丙蜉、異两蒔和各種 不同的丁踌；烴例如苯、甲笨或二甲苯；南化烴例如二氣 曱虎或氣仿；㈣和該等_或其私域其和水之通合 物也是可能的。 反應方便地在%續全射之存在下進行。適合於此目的 者爲•例如，鹼金屬或鹼土金屬戽氧化物、碳酸鹽、氫化 物、酵化物和有機鹼例如三烷基按/例如三乙基_成三丁 胺、四級铵或氫氧化鳞和具有附接的可選擇性經取代之铵 或鱗基蚱交聯樹脂。然而，該等黄嘌呤衍生物亦可直接使 用於其分開製備之蘯的形式•例如鹼金屬•鹼土金屬或可 選擇地經取代之鉉或燐II。此外，該等責嘌呤化合物在上 迷無機缩合劑存在下且在其鳋金屬或撿土金屬逢形式與相 轉移催化劑（例如三級胺，四級铵或鳞鹽或別的冠狀醚， 較佳在相轉移觸媒作用的情沉下爲二相系统）協助下可没 有困難地烷基化。適合的相轉移催化劑，其大部份爲商業 上可利用的，特別是四-(Ci-C*)烷基和甲基三辛基铉 和-鱗，甲基-，肉豆蔻基-·笨基-和苄基-三-(Ci- ) -按:基-和十六烷基三甲基銨或（C 1 - Ct2 )-烷基-和苄基三 苯基鳞鹽，該等證明爲更有效的化合物•通常，爲該等具 有較多對稱结構的較大陽離子。對此反應溫度通常在0 t: -23 - 3 本紙張U適用中關家縣（CNS )八4胁（210 X297公廣） --11 m -!·- —-—I- II—-I ί I— ·'~i/ I n /____、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Α7 Β7 五、發明説明（22 ) 和在各情沉所使用的反應·介質之沸點之間，較佳在2〇勺和 130 t：之間，其中適當的在加壓或減壓下，但是通常在大 氣壓之下，在該情沉下反應時間可小於一個小時至最多幾 個小時。 式Ic至Id化合物與块:酵倒鏈中之末端一級（r s和r s = H)或二級（R 5或R 6 胺基以產生二級或三級胺的選擇性 還原烷基化作用係藉由（C i _ cs )烷類，（C2 - Cs )環烷 類·（C, - Cs )環烷基烷烴或Ar(C i - C2 )烷類之氧基衍 生物（醛或酮）（其全部從文獻中可知）在適當的還原劑存在 下發生。那些從氧基化合物和腔所形成之作爲中間產物的 曱亞按化合物減少，例如，使用甲酸和其衍生物；然而， 使用複合金屬氫化物例如鋁氧化叙，硼酸叙或钠和，特別 是氰基碳酸钠的氩化作用爲較佳。此方便地於20¾和戽應 %合物的沸點之間的溫度及對反應物是惰性的分散劑或溶 劑，例如二乙醚，二噶烷或四氫呋喃的乙醚；低碳醉•較 佳爲甲醉或乙酵；水或其與另一個的混合物中進行。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ----------裝-- ,丨.' ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 黄嘌呤Ic至Ig使用HZ轉化成生理學上容許的酸加成填 可使用在該技藝中已知的方法進行。藉由與式碉之試劑， 較佳於由烷（R7 Hal)的形式.特別是碘化物R7 I ,或二烷 基硫緩酯（R 7 2 S0 4 )的烷基化從黄嘩今ic乳ig幕備生理 上容許之四級铵里，方便地在惰性分散或溶劑例如二（Ci _ C4 )娱:基链I環驗，芳族或鹵化烴或萌（例如丙萌）.， 或者該等溶劑的5¾合物或加入偶極非質子溶劑（例如二甲 基甲酸按）於2〇t;到相關反應介質的沸點之溧度中進行*

-24~ -M :師人丨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS 格（21〇.χ297公董)" 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 ^一 —_ B7___ 五、發明説明（23 ) 時常需要幾個小時直到反應完全。此通常得到结晶形式之 四鈒鹽。如果必需的話•其腠離子Z一可随後使用陰離子 交換劑的後助根據需要改變。 化合物IX之胺曱基化的曼尼期三-成分缩合(tfeygand/ Hilgetag ： Organisch- Chemische Experimentierkunst * [有機化學實驗]第4版，1970，第990-993頁）在具酸性CH 之端基乙朱原則上可與氨•式X的一級或，或較佳二級胺 — -一. . f-. - V..：-..............—....... •在作爲羰基成分存之曱醛在下反應（使用於水溶液或有 利地於如多聚甲趑之固體形式）及鹼和酸兩者之催化的影 響下#行。然而*較佳爲酸催化法，其中胺)（以其a形式 (例如鹽酸鹽或己酸鹽）反應。加入催化量的金屏鹽例如· 氣化鋅U)，鐵（m)或，特别是銅（1)通常是適當的（J. Med. Chem. 1990，33 : 31δ2-3189>。一般，使用低碳醉 ，二_(C i - C,),烷基醚或，較佳環醚，尤其是二噁烷， 作爲反應介質。反應溫度通常介於20t：和反應混合物的沛 點之間，較佳在30t：和7〇1〇之間•通常反應時間爲高至幾 個小時。 在方法C和D中於有機金屬反應中作爲起始物質的式 XI的3-絶基化單-或二氧梭基黄嘴呤大部价是已知的，特 別是從德國公告D-A 23 30742和D-A 24 02908，或可容易 地從式I和V或VI之單-或二烷基黄嘌呤和式Hal-A-C〇-R 妗鹵醛或卤酮.其中其開鏈或環縮醛或縮酮的形式也是適 合的，在已洋細於以上説明之烷基化條件下蓴得。再者* 該等在R12的位置具有氫原子和在ru的位置具有式XIa之 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 • ml n 本紙張·尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（24 ) 氧烷基的化合物)ΪΙ可藉由經1-氧烷基-3,7-二烷基黄峰呤（ 其中位置7的烷基爲可易除去之離去基）之變化路徑没有 困難地獲得、例如，其可藉由還原除去苄基或可藉由水解 除去的曱-、乙-、丙、或丁氧基甲基，藉由恥87/00523 所洋細描迷之方法。適合於羰基的炔基化作用之式ΧΠ， XIII或XIV的有機金屬化合物中，锂和鹵鎂（格任亞）衍生 物佔領較佳的位置，因爲他們容易獲得及操縱。因此，如 前述之式R 5 Rs N-CH2 -C-CH的2-丙炔基胺•及在一末端 被保護的式Ra-C-CH的乙炔(較佳爲乙炔基三曱矽烷）可以 (C t - C * )烷基锂化合物，較佳丁基锂金屬化，在以下列 出之其中一個溶劑（主要爲無水四氫呋喃）在-50t；和-80t： 之間的低溫度與（C t - C4 )坑基鹵化镁（例如甲基-或乙基 氯化镁或溴化镁）在低沸點醚（通常爲二乙醚)在沸點，定 量地產生式XII或XIV的化合物•其與羰基化合物XI反應而 没有單離中間產物。使用商業上可獲得的於穗定乙二胺複 合物形式之乙決化锂當敗式XIII的試劑是可能1有利的， 和加入至少化學计量數量之乾燥氯化鈽（U )被推薦爲增加 反應性（Tetrahrdron Letter 1984· 25/38 : 4233-4236) 。那高親核性有機金屬化合物對水解和氧化作用非常软感 ;因此其安全操作需要嚴格排除溼氣和*其中是適當的， 使用保護氣體欠氣。用於炔基化反應的一般溶劑或分散劑 主要爲該等亦適合於製備有機金屬化合物者。同樣地特別 地適合者爲是具有一個或以上之醚氧原子的醚，例如二乙 鍵、二丙犍、二異丙醚或二丁醚、1，2-二甲氧基乙烷、四 -26- — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297公釐） ---------.—}裝— (諸先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Φ A7 ___—_B7 · 五、發明説明（25 ) 氩呋喃、二噁烷、四氫喊喃、呋喃和茴香醚、及脂族或芳 族煙例如石油醚、環己烷、笨、甲苯、二甲笨、二乙基苯 和四氫萘；然而，亦可能使用三級胺例如三乙胺，或偶極 非質子溶劑，例如二曱基曱醯胺，二甲基乙迪腠、H-曱基 吡咯啶酮、六甲基磷酸三醯胺和二曱亞硪和該等溶刺的混 合物。決基化反應通常在-40°C和+10(TC之間的溫度，較 佳在-20¾和+70Ό之間或在没有外部冷卻的室溫下進行， 同時特定有機金屬化合物正常使用於輕徵過量。該等反應 時間通常從幾分鈸延伸到最多幾個小時。該等所形成的酵 化物較佳以水、氣化铵水溶液或稀釋氫氣酸或乙酸分解。 在乙炔基部分經保護及藉由從羰基化合物獲得之 決酵藉由與三甲基矽烷基乙炔化锂（XIV)以產生式!X的中 間化合物之反應，和根據本發明式I化合物具有N_三烷基 甲矽烷化炔薛支鏈二者之脱甲矽基化可有利地在催化量的 氟化鉀存在下藉由甲醇分解而進行，其在幾個小時之内定 量發生於20”和曱醉的沸點之間的溫度。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據發明之化合物I藉由從式DI或VI的立體同種起始 物質（其中1Τ，ΐν，ν，νΐ·\/π· X及XI亦是適合的）和式 Κ的中間化合物可製備於立體異構純化形式，或在方法^ 和D中，藉由在手性輔助劑存在下之欲對映選擇的不對稱 性謗發•藉由設计從該等前手性羰基化合物XI與該等有機 全屬化合物XII，XIII或XIV形成炔鞟。然而，其較佳後來 藉由本身已知的方法單離立體異構形式。對照於鏡像物· 因爲、非鏡像異構物具有不同的物理和化學性質，通常分離 本紙張尺度適财®國家標準（CNS )八4胁（210x297公董） 五、 經濟部中央標隼局貝工消費合作杜印裝 發明説明（26 其混合物並没有困難，例如藉由分结晶或藉由色層分析方 法。對照上•物理外消旋物解析成鏡像異構物形式（對晚 要額外之措施；因此，分结晶僅可能在非鏡像異構 〉後，使用光學活性酸HZ及較佳僅使用鶴示對鏡像 物之不同空間的親和力的手性静相之色層分析。 式IX的块鞟不僅用來合成根據本發明式〗化合物之有 價值的中間產物·此外亦爲其本身亦顯示如式I之最後產 物同類的藥理故果，難然他們在水中較不溶解。 式I化合物是適合的•因爲他們有價值的藥理性質· 在傑出之方式當敗藥劑中活性物質使用，特别是該等允許 有致聲藥治療和預㈣绝血引起的腦血管疾病，例如摔發 短暫绝血發作（TIA);多發性（multiinfarct)疾呆；具 管的和烫性（阿滋海默）成分之混合類型的痴呆；脊餘損 害；由於顼傷害的腦創傷；和在心跳停止•窒息和復甦（ 新生兒的）之後神經單位損害•和在供應雎之主動释區域 的血·管外科的操作（例如分流水術）。而且其可能以饮投 予义式I化合物•其本身•例如歡膠囊形式•或和另一個 之混合物或與適當賦形劑組合使用。 因此本發明也關包含至少一個式I化合物當敌活性物 質的藥劑。 此外本發明一方面係有關根據本發明在目前腦血管疾 病實费之所有治療類型的藥劑之用途（Schweiz· Med. chenschr*. 1994，124/45 : 20站-2012)，例如用以抑制绝血攻擊的咸脅之主要預防•急性治療以限制绝血發作之後 -28- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS )八4胁（加父297公康 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) >裝 訂 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製. A7 ^^ _—_B7 _______ 五、發明説明（27 ) 組織的梗塞形成和二次預防以減少復發和，另一方面，是 有關藥學組合物形式之藥劑用途，特別是非經腸和口服， 但亦爲適當的直腸或經皮投予。 適合之固體或液態藥形式爲，例如，顆粒劑、粉劑 、錠劑、膜衣锭劑、（徵）膠囊、糖漿、乳液、懸浮液、凝 膠、具有延遲釋故的活性物質之產物、泠劑、釋故活性物 質之藥膏、氣溶膠、眼藥水和特別是於安瓿形式之可注射 的溶液或連續灌注之注射瓶，在其製侑中，一般使用輔助 劑例如赋形劑、崩散劑、黏合劑、塗暖劑、脹蟛劑、滑勤 劑或潤滑劑、調味料、甜味劑或溶鮮化劑。時常被使用和 可能被提到的輔助劑的賞例爲碳酸镁、二氧化鈦、乳糖、 甘露醇和其他的轉、滑石、乳糖、明膠、澱粉、維生素、 纖維素及其衍生物、勤物和植物油類、聚乙烤二轉類和溶 刮例如，減菌水、生理食鹽水、酵、甘油和其他的多元轉 (多元酵）〇 該等藥學產物較佳製佛和投予於劑量單位，各單位包 含當敗活性成分之於特定劑量的式I化合物。在固趙劑量 單位例如钕劑、膠囊和泠劑的情沉，此劑量可高至1〇⑻毫 克，但是較佳ί〇0至600毫克，和在安說形式之注射溶液的 情沉最高至300毫克*但是較佳爲20到200毫克。 對於治療成人病人所指示的每日劑量視在人趙中式I 化合物的活性和嚴格那脅迫生命的疾病之嚴重性而定，口 服投予爲100到5000毫克的活性物質，較佳爲300到3000毫 克，和静脈内投予爲30到3000毫克，較佳爲50到2000毫克 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4况格（210X297公釐） ----I---- 袭— I (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

A7 ____B7_ _ 五、發明説明（28) 。每曰劑量可以單一劑量單單一投予或多數較小劑量單位 和在特定時間間隔以分開劑量多次投予。連續静狐内灌注 的每曰斛量爲100到5000毫克*較佳500到2000毫克•相當 於0.1到3毫克/每公斤重量/小時（h)的灌注速率，較佳 爲0.3到1毫克/公斤/小時。然而•在某環境中，較高 或較低的每日劑量随所有的投予形式也是適當的。 式I化合物也可與其他適當的活性物質一起投予，特 別在與該等同樣介入以椬制急性腦局部缺血的致病鏈鎖反 應。例如與分解織维蛋白、鈣拮抗劑、EAA(刺教的胺基黢 )拮抗劑、神經節苷脂、磷脂酶、環氧化酶和脂肪氧合释 抑制劑、PAF(血小板-活化因子>、凝血噁烷和白三烯素结 抗劑、氧自由基清除劑，重金屬的鉗合劑、抗水腫活性物 質、抗每固劑、血小板應用抑制剞、血清*1A作用制、腺 甘酸網節劑或神經營養的生長因子反其釋故活化劑••或在 製藥製镩中與它們一起調配σ 於下利用代表性製儳例烊细解釋結構外觀概迷於表工 中的式I化合物之合成。表2爲式!X化合物的一餌編輯。 所有的中間產物和所製得的最後產物之结搆二者皆以1Η_ NMR光蹲和元素分析或 質譜證實。 經濟部中央標準局負工消费合作社印装 賞！ 1-(8-二乙按基-5-經基-5-甲基辛块基）-3-甲 基丙秦黄嘌呤SI酸逢 藉由岁法D和F r Μ) 1 (5、幾基-5-甲基-6-庚決基）-3-甲基-7-丙基黄嘴+ 将153·?克（0.5莫耳）之3-甲基-1-(5-氧己基丙基 本纸浪尺奴财 (〇{5)八4規格（21〇父297公釐） 經濟部中央橾準局貞工消费合作社印製 A7 -----— __B7 五、發明説明（29 ) 黄嘌呤於750毫升二噁烷的溶液逐滴加至75.5克⑺.82莫导 )呈乙二胺複合物的乙炔化鋰於5 〇 〇毫升二噁烷的懸浮液中 並棑除溼氣和在室溫攪拌完成。在此期間開始徵地故熱的 反應藉由在70¾攪拌和加熱S小時。然後，在室溫中加入 水，有機溶劑儘可能在減壓下蒸餾除去，水相以氣仿徹底 萃取，革取液經硫酸钠乾燥，然後在減壓下濃缩，及殘餘 物通過矽凝膠管柱以氣仿當敗溶析液過濾而純化，得到 150.4克（理論之9U)油狀產物*其逐漸固化且以於沸點加 入石油醚而從乙酸乙酯中再结晶。 產率：136.8克（理論的82¾);熔點：98t：

Cw H24H 4 0 3 (MW = 332.41 克/莫耳）。 分析：计算值：C 61.42¾ H7.28% N 16.86%。 賁測值：C 61.48% H7.37% N 16.6拟。 D2) 1-(8-二乙胺基-5-羥基-5-甲基-6-辛炔基）-3-曱基-7 **丙基黄咕吟* . . 16.6克（50毫奚耳）得自步驟D1)的中間化合物· 1.8克 (δ0毫莫耳）多聚甲醛，7.3克（0.1莫耳）二乙胺和0.8克氯 化鋅（H)在250毫升無水二噁烷回流下攪拌5小時。然後溶 劑在減壓下蒸餾除去，和淡紅色油狀殘餘物藉由矽凝膠管 钵過濾以氣仿/甲醉（19 : 1)作爲溶析液純化。 產率：12.6克C理論的60¾);淡黄色油狀物C2zH3 s 03 (MW = 417.56 克/莫耳)。 Π) 1-(8-二乙胺基-5-羥基-5-甲基-6-辛炔基）-3-甲基-7-丙基黄嘌呤鹽酸叟 本紙垠尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 A7 --------- B7 五、發明説明（30 ) 爲了形成鹽’將12.&克（30毫莫耳）得自步驟j>2)的鹼 溶解在30毫升的1H逢酸中和在減壓下蒸發到乾，固體殘餘 物在油壓泵直空下乾燥過夜及溶解在熱乙辞中，溶液以活 枝碳脱色且熱過濾，和在沸路加入二異丙醚直到霧化，且 以冷卻使叟酸鹽结晶出來。 產率：11.5克（理論的84%);炫點：i32t! C22H 3 s C1N s 0 3 (MW = 454.03 克/莫耳）。 分析：计算值：C 58.20¾ H 7.99¾ Cl 7.81¾ N 15.43¾ 實測值：C 58.12% H 6.24¾ Cl 7.84¾ H 15.37% 藉由方法C和F: Cl) N，H-二乙基-2-丙炔基胺 捋100毫升（0.16莫耳）正丁基锂於正己烷之1.6 Μ溶液 和100毫升四氫呋喃的混合物冷卻到-78¾並攪拌和，在此 溫度下，逐滴加入11.7克（.0.16莫耳）二乙胺；使混合物到 達室溫，攪拌1小時和再一次冷卻到-20Ό，及逐滴加入 9.04克（76毫莫耳)溴化2-丙炔基於50毫升的四氫呋喃中的 溶液。反應·混合物在室溫留置過良，然後攪拌進入冷磷酸 叟緩衝劑水溶浹中和使用氣仿徹底革取，革取液經過碳酸 钠乾燥和滚縮•及殘餘物通過管柱分餾。 產率：6.2克（理論的73%);沸點：117t：(文獻： C7 H13N(MW = 111.19 克/莫耳）。 C2) 1-(8-二乙胺基-5-羥基-5-曱秦_6_辛炔秦卜3-甲基-7 -丙基黄嘩呤 於-601：和-651：之間在30分鐘内捋32.4毫开（52毫莫 I---------袁-- -------- (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ft

• 1 111 n . 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 Μ Β7 五、發明説明（31 ) 耳）在正··己烷中的正-丁基锂之1.6 Μ溶液逐滴加到得自步 壤C1)溶解在40毫升四氩峡喃之5.8克（52毫莫耳）之Ν，Ν-二 乙基-2-丙炔基胺中。混合物於-70Ό攪拌一小時和然後溫 熱到室溫•和在20分鐘期間逐滴加入12.3克（40毫莫耳）的 3-甲基-1-(5-氧己基）-7-丙基黄嘌呤在60毫升四氫呋喃中 之溶液，期間反應混合物的溫度上升到35t!。在室溫攪拌 四小時之後，加入100毫井的冷1N鹽酸，泜合物藉由與二 氯甲烷一起搖動幾次革取，以碳狻钠使水相成的鹼性，反 應產物以二氯甲烷萃取，和經硫酸钠乾燥，接著在減麼下 濃縮。油狀殘餘物藉由矽凝膠管柱以氯仿/甲醉（19 :1) 當敗溶析液過濾純化。 產率：13.9克（理論的83%);無色油狀物 CzzH 3 s N s 0 3 (MW = 417.56 克/莫耳） F3) 1- (8-二乙胺基-5-羥基-5-曱基-6-辛炔基）-3-曱基-7- 丙基黄嘌呤叟酸叟 如方法D所迷將13.9克（33.3毫莫耳）得自步樣C2)的 驗轉化成鹽酸+逢·雖然其可以没有使用從乙蜉/異乙鍵再 结晶中的活性碳。 產率：I3·8克（理論的91爽）；熔點：132勺 CzzH3 s C1NS 03 (MW = 454.03 克/莫耳）〇 分析：计算值：C 58.20¾ H7.99% Cl 7.81¾ n 15.43¾ 實測值：C 58.02¾ H8.26¾ C1 7.94篆 N 15.27¾^ 葙·由方法B和F : B1U-氣-5-羥基-5-甲基-6-庚決 33- 逆

本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項异填寫本莧>

經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 A7 _____.__B7_______ 五、發明説明（32 ) 將200克（2.17莫耳）於乙二胺複合物形式之乙炔化叙 懸浮在800毫升無水二噁烷中和•同時数烈攪拌和在冰中 冷卻，快速地逐滴加入269.2克（2.0莫导）1-氣基-5-己嗣 ，期間溫度上升到48°C。在攪拌3小時期間放熱反應允許 沈溉而没有較一步的外部冷卻，慎重地加入5〇〇毫升的水 •過濾品合物·減壓蒸館除去大部份二噁烷，水相以氣仿 徹底萃取，萃取物經過硫酸钠乾燥，在減壓下蒸發除去溶 劑，和將殘餘物進行分餾。 產率：190.2克（理論的59%);沸點（8毫巴）：87-88t C8 HwCHHMW = 160.65 克/莫耳）。 B2) 1-(5-羥基-5-甲基-6-庚炔基）-3-甲基-7-丙基黄嘌呤 6.25克（30毫莫耳）之3-甲基-7-丙基黄嘌呤· 4.8克（ 30毫莫耳）來自步驟B1)的氯炔醇和4.15克（30毫莫耳）碳酸 鉀在150毫升二曱基甲班胺中妗混合物於1301C攪拌3小時 •然後熱過濾和在減壓下濃缩。殘餘物溶解在氣仿中，首 先以1N氩氧化钠溶液和然後以水洗至中性•且經硫酸钠乾 燥，在減壓下蒸餾除去溶劑，且產物以在沸點加入石油醚 從乙酸乙酯再结晶。 產率：3.6克（理論的36%);熔點：98t； C!7 H24H+03 (MW = 332.41 克/莫耳} 〇 分析：计算值：C 61.42% Η 7.28% N 16.86% 賁測值：C 61.63% Η 7.41% Ν 16.87% 此中間化合物與賁MIDI)之產物相同且藉由曼尼期反 應使用多聚甲醛和二甲胺和盪形成(實例1D2)和iF3)>而轉 -34- i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------「'> 裝— (許先閲.讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 -_—_ B7 五、發明説明（33 ) 換成最後產物。

藉由方法A和F Α1Π-氣-8-二乙按基-5-經基-合-甲基_6_辛缺 在-78¾將12.37毫升（19.8毫莫耳）正-丁基輕於正-己 校的1.6M溶液慢慢地逐滴加到2,〇克（18毫莫耳）之N N-二 乙基-2-丙炔秦胺（實例1C1))在5〇毫升四氩呋喃的溶液 中。於-78¾—個小時之後•使混合物溫熱到室溫，和加 入2.42克（18毫莫耳）之1-氣-5-己酮。在室溫攪拌一個小 時後接著使用2N鹽酸調整至pH 7及和分佈在5%濃度碳酸 氫钠溶液和二氣曱烷之間。有機相絰硫酸鎂乾燥·在減壓 下除去溶劑。產率：4.38(理論的99¾);油狀產物 Ci3Hz4ClH〇(MW = 245.83 克/莫耳）；$-腿1? (DMS〇-dU .200 MHz) : δ = 0.97 (t · 6H，N(CH2CH3 ) 2 ) ; 1.33 (s * 3H · CH 3 ) ; 1.40-1.85(m . 6H，CH2 ) ; 2.45 (q，4H ，H(CH2 CH 3 ) 2 ) ; 3.33(s，2H，NCH2 C安C) ; 3.63(t， 2H，CH2 Cl) ; 5.12(s，1H · OH)。 没有進一步純化作用下直接将物質使用在步驟A2)的 烷基化反應中是可能的。 經濟部中央標準局負工消费合作社印装 A2) 1-(8-二乙胺基-5-羥基-5-曱基-6-辛烘基）-3-曱基 -丙基黄嘌呤 於601：將2.12克（15.3毫莫耳）碳狻鉀加至2.0克（9.6毫 莫耳）3-曱基-7-丙基黄嘌呤於60毫升中二曱基甲璋按的溶 液中和該混合物於60t；攪拌一小時0然後逐滴加入3.〇7克 (12.5毫英耳）得自步驟A1)之1-氣基-8-二乙胺基-5-羥基-

本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央樣準局貞工消費合作社印裝 A7 一---~^__ 五、發明説明（34 ) ^ ~~ -- 曱基-6-辛炔和混合物於8〇1〇攪拌12 5小時。其然後允許 冷禅到至温*加入水，和以三級丁基曱基醚進扦革取三次 。有機相經過硫酸鎂乾燥，在減壓下濃缩和蒂由急驟色厣 分析法’二氣曱烷/曱醇=19，1純化。 產率：2.29克（理論的57¾);徵黄色油狀物

CzzH3 s N s 〇3 ⑽=417.56 克/莫耳） 該物質和該等在實例1D2)和1C2)-製得之產物相同且類 似於實例1F3)轉換成鹽酸壅。 賁例la : (+)-1-(8-二乙胺基-5-羥基-5-甲基-6-辛炔基）-3-甲基-7-丙基黄嘌呤鹽酸壅。 實例lb :(-)-卜（8-二乙胺基-5-羥基-5-曱基-6-辛炔基）-3-曱基-7-丙基黄嘌呤鹽酸鹽。 藉由方法Η和F : 藉由實例1中之方法A * B . C或D和F製，之消旋 (爸-一乙按基_5-短基-5-甲基-6-辛缺基）-3-甲基-7-丙 基黄嘌呤鹽破鹽以高壓波體色廣分数法0PLC)j：养有掌性 的支持材时(CSP Chiralpak AD)之管柱（250x4.6毫米）使 用加入0.1%二乙胺之正-己烷/2-丙酵（85+15)溶析液分 離成鏡像其構純驗。

CzzH3 s N s 〇3 (MW = 417.56 克/英耳） (+)-鏡象物i滯留時間11.61分鐘；光學純度100¾ (-)-鏡像物：滯铎時間14.46分鐘；光學純度100¾。 鏡像異搆物犛_•由方法C如實例1F3)轉換成鹽酸鹽。 Czzlb s C1NS 〇3 (MW = 454.03 克/莫耳） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） -----------裝— (諳先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中失搮準局貝工消費合作社印装 Α7 Β7 五、發明説明（35 ) (+)鏡像物la :產率82% ;溶典86=)0 (-)鏡像物lb ··產率70¾ ;溶势 實例2 : N，N-二乙基-N-[4-經基-4-甲基-8-(3-甲基-7_ 兩基黄嘌呤-1-基-2-辛炔基]-正-曱基鉉碘酸逢 (藉由方法G ) 將1克（2.4毫莫耳)之卜(8-二乙胺基-5-經基-5-甲基 -色_辛炔基）-3-曱基-7-丙基黄嘌呤-如實例ιΑ2) · K2)或 1D2)製得-引入30毫升的二乙醚内，加入425毫克（3.0毫莫 耳)碘化甲烷·且沉合物在室溫攪拌20小時。然後加入另 外之212毫克（1.5毫莫耳）碘化甲烷，且品合物在回流下挽 拌2小時。抽氣過濾所產生的结晶，以二乙醚洗滌且乾線 Ο 產率：813毫克（理論的6096);熔點：160t； 〇2311381{^〇3(如=559.51克/莫耳）； 質譜·· 432(100%，M+ )。 實例3 : 1-(6-二曱胺基-3-羥基-3-甲基-4-己炔基）-3-甲 基-7-呙基黄嘌呤反丁烯二酸鹽 蓊由方法C和

Cl) 1-(6-二甲胺基-3-羥基-3-曱基-4,己炔基）-3-甲基-7-丙基黄嘌呤 4.32克（52毫莫耳）之Ν,Ν-二甲基-2-丙缺基按，32.4毫 升（52毫莫耳）之在正-己烷中爲6 Μ溶液的正-丁基鋰和 11.1克（40毫莫弄）的3-甲基-1-(3-氧丁基）-7-丙基黄喋呤 在四氫呋喃中反應和在類似上迷賞例1C2)處理，但是使用 -37- ' -'· 本紙柒尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（> (諸先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕

A7 B7 經濟部中央標準扃貝工消費合作社印装 五、發明説明（36 ) 氣仿代替二氯曱烷當敗萃取劑。 產率：13.20(理論的91%);油狀產物 C13Hz7N5 〇3 ⑽=361.45 克/莫耳） F2) 1- (6-二曱按基短基-3-曱基-4-己块基卜甲基一7_ 丙基黄嘌呤反丁烯二酸鹽 爲了捋鹼轉換成反丁烯二酸鹽.13.2克（3δ5毫莫耳） 得自步蹀C1)之油狀物質溶解於50毫升的乙醇中，和加入 4.24克（36.5毫莫耳）反丁烯二酸於1〇〇毫升乙鮮中的熱溶 灰。隨後濃缩溶液至開始霧化•沸騰和留置结晶令鹽。 產率：14.1克（理論的81%);熔點：not CzzH3 tKs 〇7 (MW = 477.53 克/莫耳） 藉由方法D和F: * Dl) 1-(3-經基-3-甲基-4-戊块基）-3-甲基-7-丙基黄嗎吟 於5〇它、45分鐘内将55.7克（0.2莫耳）4^3'*甲基-1-( 3-氧丁基）-7-丙基黄嘌呤在各200毫升二噁烷和甲苯的迅 合物之r溶洗逐滴加到經攪拌之36.8克（〇.4莫耳）呈乙二胺 複合物之乙炔化锂和98.6克（0.4莫耳）無水氣化铈（]|〇的 在各500毫升無水二噁烷和曱苯的混合物之懸浮液中。然 後混合物於50Ό攪拌7個小時，冷郤和，在加入冷水和以 2Ν1ί酸酸化之後，使用氣仿強烈地车取，萃取液以水洗滌 ，經過硫酸钠乾燥和在減壓下蒸發，及殘餘物經過矽凝膠 管柱使用溶析液氣仿/甲醇（50 : 1)璲濾純化，產生35.0 克（理論的58%)固殖*其捉乙藓再结晶而大量損失。 產率：18.0克（理論的30%);熔點：U9t： -3δ- 肆理! ! I 菏入i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '散. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 A7 經濟部中央橾準局貝工.消費合作社印製

B7 五、發明説明（37 ) C1SH2〇R4 〇3 ⑽=304.36克/莫耳） 分析：计算值：C 59.20¾ H 6.62¾ N 18.41¾ 實測值：C 58.72¾ H 6.5¾ N 18.33¾。 此中間化合物類似實例1D2)藉由曼尼期反應使用在的 多聚甲醛和二甲按鹽酸鹽和随後如實例3F2)^形成而轉換 成最後產物。 貧例4: 1-(5-羥基-5-曱基-8-晚咯啶基-6-辛炔基）-3-曱 基-7-兩基黄嘌呤反丁烯二酸II (藉由方法B或D 和F) 9,97克（30毫莫耳）得自實例1D1)的中間化合物*或在 實例1B2)製得之1-(5-羥基-5-曱基-6-庚炔基）-3-甲基-7-丙基黄嘌呤，1.02克（34毫莫耳）多聚甲醛.2.05克（34毫 莫耳）冰醋酸· 2.42克（34毫莫耳）毗咯啶和0.6克氣化銅(ΪΓ1 ..... ....· 於150毫升無水二噫烷中的混合物於45t：攪拌18小時，然 後在減壓下濃缩•溶解於二氣甲坑中和每一次以70毫升1N 逢皞革取三次，酸萃取物以碳酸鹽钠使成鹼性，及產物以 蓊由與二氣甲烷一起搖動萃取。經硫酸鈉乾燥和在減壓下 蒸發所產生於事實上定量的產率呈油狀粗產物的曼尼斯鹼 (C2zH3 3 Ns 〇3 ; MW = 415.55克/莫耳），在類似賁例 3F2)方法中使用3.5克（30毫莫耳）反丁烯上酸轉換成反丁 烯二酸a。 產率：12.4克（理論中的78%);熔點：1511〇 CzeH、7 N s 〇 7 (MW = 531.62 克/莫耳）。 分析计算值：C 58.74% Η 7.02% Η 13·ί7炻 -j v| -39- 球蜎 I--------'，裝-- I {背先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張纽適用中國國家襟準（CNS)八4祕（210x297公爱） 經濟部中夬樣準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（38 ) f 測值：C 58.18% Η 6.81% N 12.68% 實例5 : 1-(9-二乙胺基-6-羥基-6-曱基-7-癸炔基）-3-曱 基-7-丙基黄嘌呤鹽酸鹽（藉由方法D和F )

Dl) 1-(6-羥基-6-曱基-7-辛炔基）-3-甲基-7-丙基黄嘌呤 在氮欠氣下、-60t!到-70¾、45分鐘内將16.2毫升（ 26毫莫耳）於正己烷中的1.6 Μ正丁基鋰溶液逐滴加到於25 毫升四氩呋喃中的2.55克（26毫莫耳）乙炔基三曱基曱矽嫁a 並棑除溼氣和攪拌*混合物在-70°C攪拌一小時和使到達 室溫，及在20分鑀内逐滴加入在20毫升的四象呋喃中的6.4 克（20毫莫耳）之3-曱基-1-(6-氧庚基）-7-丙基黄嘌呤。品 合物然後在室溫扰拌 4小時加入50毫升的冷束in壅酸· 且使用氣仿無遺漏的萃取，有機相經過硫酸钠乾燥和在減 整下蒸發，及油狀殘餘物藉由發凝膠管柱於氣仿/甲醇的 (10 : 1)溶析液過濾純化•產生6.8克（理論的81%)乙块基 上三甲基甲矽烷化的炔醇· C21H3 4 Η* 03 Si (MW = 41δ.62克/莫耳；熔點：91¾ )。 爲了脱甲矽基化· 4.19克（10毫英耳）之此產物在5〇毫 升甲醉中的溶液·在加入58：.1毫克（1毫莫耳）氟化抑之後 ，在回流下攪拌2小時。其然後在減壓下渡缩，溶解於氣 仿中*以水洗滌和經硫酸钠乾燥，和減壓除去溶劑。油狀 殘餘物在冗長静置之後完全结晶和與石油故一起授摔_而革 取。 產率：3.2克（理論的92%);熔龙：791C CwHzelU 03 (MW = 346.44克/莫耳） 本紙張尺度適用中國國家標隼（CMS > A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 五 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 、發明説明（39 ) 分析：计算值：C 62.41¾ H 7.56¾ H 16.m 實測值：C 62.23¾ H 7.4U N 16.41¾。 藉由反應類似實例1D1)之氧烷基_黄嘌呤和乙炔化鯉二 者及如實例3D1)蓊由氣化鈽（班）協助的反應中製備此中間 化合物是也可能的•難然產率在顯然較低之3〇到5〇%，因 爲在這個特殊的情形中具有特別是來自乙炔分子趨向於在 两调線基與嗣反應形成炔一酵C3. (MW=666.§4 克/英耳；熔點：129t!)之副產物的顯著干擾•和單.離所 需的純單取代產物被証明發生非常大的損失。 D2) 1-(9-二乙胺基-6-羥基-6-甲基-7-夯炔基）-3-甲基-7 '•丙基黄嘌呤 10.4克（30毫莫耳）在步驟D1)製得之中，間化合物類似 實例4之曼尼期反應使用2.49克（34毫莫耳）二乙胺代替姑 洛啶進行。所獲得的油狀粗產物藉由矽凝膠的管柱在溶析 液氧仿/甲酵（10 : 1)中過濾純化。產率：8.3克(理論的 64%);油狀產物

Czath 7N5〇3 (MW = 431.59 克/莫耳） F3) 1- (9-二乙胺基-6-羥基-6-甲基-7-癸炔基）-3-甲基-7 -丙基黄嘌呤鹽较鹽 將8.3克（19.2毫莫耳）得自步驟D2)的曼尼斯鹼溶解在 曱酵中，和加入化學纤量數量之在甲群的进酸。溶劑在減 壓下蒸餾瞭去•瑰餘物高真空下乾燥和以無水二乙醚消化 *及藉由抽氣過濾除去固殖。 產率：8·.8克（理論的98%);熔點：約(吸濕）； -41- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Μ規格（210x 297公釐） 五 、發明説明（40 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

CzsH 3 3 C1N s 0 3 (MW = 468.05 克/莫斗） 賁例&: 1-(6-二丁胺-3-羥基-3-曱基-4-己炔基）-3-曱基 -7-丙基黄嘌呤鹽鲮鹽（藉由方法C和F ) Cl) 1- (δ-二丁胺-3-羥基-3-曱基-4-己炔基）-3-7-¾基黄 嘌呤 在-65t：捋δ·73毫升（1〇.77毫莫耳）之15%濃度於正己 梭中的丁基鋰溶液逐滴慢慢加到2.09毫升（10.77毫莫耳） 之H，N-二丁基-2-丙炔基胺於20毫升四氫呋喃的溶液中。 於-60¾到-65Ό捋混合物攪拌一小時且使溫熱至室溫，和 加入2.0克（7.18毫莫耳）之3-甲基-1-(3-氡丁基）-7-丙基 黄嘌呤於30毫升四氫呋喃中的溶液。在30分鐘之後微故熱 的反應完成。混合物以1N鹽酸調整至pH 5-6且分佈在二氣 甲烷和水之間。有機相以水洗滌•以硫酸镁乾燥和在減签 下滾縮。油狀粗產物以急驟色層分析法純忆，二氣甲境/ 甲眸=19/0.7$。 產率：2.37克（理論的74%);熔點：73t： Cz4H3 3 N s 03 (MW = 445.61 克/莫耳） F2) 1-(6-二丁胺-3-卑基-3-甲基-4-己炔基）-3-甲基-7- 丙基黄嘌呤鹽酸珐 將597毫克（1.34毫莫耳)在步驟C1)所製得之黄鳴令溶 解在1.34毫升的1N鹽酸中，在高真空下濃縮，務由與二乙 瞇攪拌2天萃取及過濾。 產率：591毫克（理論的91%);熔點：179°C C24H,。C1H s 〇3 (MW = 432.07 克/莫耳） -42- ! /-t- _人丨 ---------!裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 曬 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） A7 B7

五、發明説明（岸/ : I / -¾ ： -i-]\η^°Ηΐ bv^::kA 專利申請案第,86108159號 ROC Patent Appln. No.86108159 修正之中文說明書第43-46、52_56、65-72頁-附件二 AigeiidedPages 43-46, 52-56,65-72 of the Chinese Specification ~ F,nd Ϊ (民國87年i〇月1曰送呈） -----~ (Submittedon October- 1 , 1998)

修馈 正# 本委 f員 採明 I示I； 容，〇 4月 否I准I 修所 .至提 0之 經濟部中央標準局員工消费告作社印？水 質譜：446.5與00%，]^1+11);428.5(32%) 實例7: 1-(6-Ν-苄基-N-甲胺基-3-羥基-3-甲基-4-已炔基)_3-曱基_7_丙基黃多呤反丁烯二酸鹽(藉由方法C和f ) Cl) 1-(6-Ν-辛基-N-甲胺基-3-經基-3-甲基-4-己炔基)-3-甲 基-7-丙基黃嗓呤 如實例6C1)使用3-曱基-1-(3-氧丁基)-7-丙基黃嘌呤和 N-苄基-N-甲基-2-丙炔基胺製備呈油狀物質之86%產率的 1-(6-Ν-苄基-N-甲胺基-3-羥基_3_甲基-4-己炔基)-3-甲基-7- 丙基黃嘌吟。 C24H3 iNgO/MW = 437.55 克/莫耳） F2) 1-(6-Ν-苄基-N-甲胺基-3-羥基-3-甲基冰己炔基)_3_甲 基-7-丙基黃σ票吟反丁稀二酸鹽 —將54〇毫克(1.23毫莫耳)在步驟C1)中所製得之黃嗉 呤溶解在乙醇中，加入146毫克(1·23毫莫耳）的反丁烯二 酸在乙醇的熱的溶液，混合物於50它攪拌3〇分鐘。其在 高真空下濃縮，藉由與二乙醚一起攪拌萃取及過濾。 產率：570毫克(理論的83%);熔點：104°c ^ C28H3 5N507(MW = 553.62 克/莫耳） 質譜：438.4(100% ’ M+H) ; 420.4(87%)、 貫例8: 1-(4-羥基-4-乙基-7-[4-甲基六氫吡畊基]_5_庚炔 基)-3-曱基-7-丙基黃嘌呤反丁烯二酸鹽 43 本纸張尺度制巾關丨料（CNS ) Λ4規格（2.丨OX297公楚)

H86258SJH (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部中央標率局I工消f合作社印製 藉由方法C和F:

Cl)釦甲基-1-(2-丙炔基)_六氫吡畊 將11.1毫升(0.10莫耳)在曱苯中的8〇%濃度的塢化2 丙炔基溶液加至22.2毫升(〇.2〇莫耳）中的N_甲基B-4在100毫升甲苯的溶液中同時以冰冷卻。在回流= 鐘之後，所產生的N-甲基六氫吡畊溴酸鹽以抽氣過濾二 以甲苯洗滌，及濾液與15%濃度氫氧化鈉溶液和飽和氣化 鈉溶液各洗滌兩次，在真空中濃縮和蒸餾。 產率：4.19克（理論的30%);沸點：1〇〇°c/47毫巴 (GC ： 98.6%)

CsHmH/MW: 138..21 克/ 莫耳） 質譜：139.2(100%，M+H) ; 138.2(22%) ; 1〇1.1(24%); ^-NMRCDMSO-d,, 300 MHz) ： (5= 2.1〇-2.54(m, 8H, CH2)； 2.13(s，3H，NCH3) ; 3.12(t，1H, CsCH) ; 3.23(d，2H, NCH2Cs C)。 C2) l-(4_羥基_4_甲基_7_[4·曱基六氫吡畊基]_5_庚炔基)_3_ 甲基-7-丙基黃嗓呤反丁烯二酸鹽。 如在實例6C1)使用得自步驟C1)之3_甲基氧戊基)_ 7-丙基黃嘌呤和4-甲基-1-(2-丙炔基)-六氫吡畊製得卜(4_羥 基·4-甲基-7-[4-甲基六氫吡畊基]庚炔基甲基_7_丙基黃 嘌呤。如實例7F2)與反丁烯二酸形成55%產率之鹽。 熔點：168°C < C26H38N607(MW=546.63 克 / 莫耳），鹼 C22h34N6〇3 (MW=430.56 克/莫耳） -44 - < (WS ) ( 210X297公釐） ί J------訂------#1 {讀先閹讀背面之注意事項再填寫本頁) '

經濟部中央標隼局員工消费合作社印裝 五、發明説明（43) 質譜：431.4(100%，M+H) ; 413.4(7%) 藉由方法D:

Dl) 1-(4-羧基-4-.甲基-5-己快基)-3-甲基-7-丙基黃η票呤此式 IX的中間化合物如實例3D1)藉由乙炔基化作用在氯化 鈽（瓜)協助下從3-甲基小(4-氧戊基)-7-丙基黃嘌呤和 乙快化锂合成於67%產率和藉由與鍾化乙炔基三甲基 曱矽烷反應及接著類似實例5D1)的脫甲矽基化，總產 率為69%。 C16H22N403 (MW = 318.38 克/莫耳）；熔點：i〇8°C 分析：計算值：C 60.36% Η 6.97% Ν 17.60% 實測值：C 60.09% Η 7.10% Ν 17.39% 在實例4所述反應條件下此產物與Ν-甲基六氫吡咬和 三聚乙搭的曼尼期反應同樣產生於驗形式之本實例標題化 合物。 實例9: 1-(5-二乙胺基-2-羥基-2-甲基-3-戊炔基)-3-甲基-7-一一 丙基黃嘌呤反丁烯二酸鹽(藉由方法C和F)。 如實例6C1)使用3-甲基-1-(2-氧基丙基)-7-丙基黃嘌呤 和N，N-二乙基_2-丙快基胺製備48%產率之1_(5-二乙胺基_ 2-經基-2-甲基-3-戊炔基)-3-甲基-7-丙基黃嗓吟的油物質。如. 實例7F2)與反丁烯二酸形成98%產率之鹽。熔點：1〇9。〇 C23H32N5〇7 (MW=491.56 克 / 莫耳），彳驗 Ci9h29N5〇3 (MW=375.48 克/莫耳）質譜：378.2(30%，M+H) ; 358.2(66 %) ； 285.1(100%) ； 150.2(48%) 〇 -45 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） h--I---------...4 I------訂------^— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '

五、發明说明（# ) 實例10: 1-(7-二丙胺基-4-經基-4-甲基-5-庚炔基)-3-乙基-7-1 丙基黃嘌呤半反丁烯二酸鹽(藉由方法C和F)。 Cl) 1-(7-二丙胺基-4-羥基-4-曱基-5-庚炔基)-3-乙基-7-丙基 黃嘌呤 於-78°C將5.3毫升(8_45毫莫耳)之於正己烷中的15% 濃度丁基鐘溶液逐滴慢慢地加到1.36毫升（7.8毫莫 耳)N，N-二丙基-2-丙诀基胺於6毫升四氫吱喃的溶液中， 且混合物於-78°C攪拌一小時。溫熱到室溫之後，加入2.0 克(6.5毫莫耳)3-乙基-1-(4-氧戊基)·7-丙基黃嗓呤於8毫升 四氫呋喃中的溶液。在室溫7個小時之後，使用4Ν氫氯 酸將混合物調整至pH 6-7且分佈在5 %濃度碳酸氫鈉溶 液和二氣曱烷之間。有機相以硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮 和以急驟色層分析法純化，二氯曱烷/曱醇=19/1。 產率：0.71克(理論的24%)，油狀產物 C24H39N503 (MW = 445.62 克/莫耳）。 F2) 1 -(7-二丙胺基-4-羥基-4-甲基-5-庚炔基)-3-乙基-7-丙基 _—黃嘌呤半反丁烯二酸鹽 經濟部中央標準局員Η消費舍作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 如實例7F2)中使用1當量反丁烯二酸形成產率86% 之半反丁烯二酸鹽，熔點：117t C26H41N505 (MW=503.65 克/莫耳） 質譜：446.2(100%，M+H) ; 329.2(50%) ; 307.1(56%); 100.1(83 % ) ； ^-NMRCDMSO-dg ,200 MHz) ： δ =0.79(t，6Η，N((CH2)2CH3)2) ; 〇.83(t, 3Η，N7(CH2)2 CH3) ; 1.23(t，3H，N3 CH2CH3) ; 1.33(s，3H，CH3) ; 1.26- -46 - 本紙張尺度適用中國國家標埤(~CNS ) A4im ( 210X297^1 )~' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _— .___B7 _ 五、發明説明（45) K89(m,10H,CH2 ) ； 2.32(t,4H,N(CH 2 CH 2 CH 3 ) a )； 3.31(s,2H,NCH2 C*C) ； 3.88(t,2H,N 1 - CH a ) ； 4.03(q ,2H,N3 - CH2) ； 4.20(t,2H,N7CHa ) ； 5.12(s,lH * OH) ;6.61(s,lH ， C=CH- COOH) ; 8.10(S,1H,R=CH)。

實例11 : 1-(8-二甲胺基-5-羥基-5-甲基-6-辛炔基）-3-乙 基-7-兩基黄嘴呤反丁稀二酸鹽（藉由方法C 、 ^ /· - ί ' \^ - ,ί 和F)。 ‘ Ο 如賁例6C1)使用3-乙基-1-(5-氧己基）-7-丙基黄嘴呤 和Ν,Ν-二甲基-2-丙炔基胺製偫於57%產率呈油狀物質之1 -(8-二甲胺基-5-羥基-5-曱基-6-辛炔基）-3-乙基-7-丙基 黄嘌呤。如實例7F2)形成51%產率之反丁烯二酸鹽。 熔點：1ΠΤ：

CzsH3 7Ns〇7 CMW=519.60克/莫耳）；驗C21H3 2Hs〇3 (MW=403.54克/莫耳） 質譜：404.2(100%,M+H) ; 386.2(44%) ; 321.2(49%)。 實例12 : 3-乙基-1-(3-羥基-3-甲基-6-毗咯啶基-4-己块/ 基）-7-丙基黄嘌呤反丁烯二酸鹽（葙·由方法C和 F) 〇 如實例6C1)使用3-乙基-1-(3-氧丁基)-7-丙基黄嘌呤 和N-(2-丙炔基）毗咯啶製備於50%產率呈油狀物質之3-乙 基-1- (3-'短基-3-甲基-6-被备淀基-4-己快基）-7-丙基黄 嘌。如貧例7F2)形成90%產率之反丁缔二鷗壅。熔點： 133¾ · CzsH3 s Ns 〇3 (MW417.59克/莫耳），鹼C2i Ha iNsQs ⑽=401.52克/莫耳） 本紙張尺度適用中國國家標李（CNS) A4規格（21QX297公釐）

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A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（46) t 譜：402.2(100% ,ϋ+H) ; im9(65%) & 實例13 r 3,7-二兩基(5-羥基-5-甲基-各-fh甲基六氫 姑畊基]争炔基)-黄緣呤戽丁烯二酸襃（藉由 方法C和F >。 如實例6CM}使用3，7-二丙基-1 “（5-氧己泰）黄嘌呤和 得自實例8C1)的4-肀基-1-(2-丙炔基）六氧毗《4製備於打 %奉率1油狀物質之3,7-二丙基-1-(5-羥基-5-甲泰-8-[ 4,甲基六氫吡畊基]-6-辛炔基）-黄嘌+。如實例7F2)形成 95%雇率乏反丁烯二酸襃。熔黠： C20 Η η N 6 〇 7 (MW=583·71 克/奠咢），耠 Cjk Η 4。N 6 0 3 (Μ恥472.64克/莫耳） 質譜：473 J(98%,M+抑；3311(95%) ; 138‘9(1〇〇%);85.:^67%)。 實例14 : 3-丁基-1- (5-幾基-5“甲基六氫被途基-6-辛 玦基）-7、芮基黄嘌呤逢酸與(籍由方法C和F ) C1) 3-丁基一 1-(5-羥基-5-甲基六氩被咬基_6_爭炔 泰）-7-丙基黄嘌呤 如在實例6C1)使用3-丁基-1-(5-氧己基）-7-丙基黄嘌 呤和(2-两缺基）六氧姑定備於58%產率摹油狀物質乏此 化合物。 C26H、t Ns Qs CMW : 471,65 克/莫耳） F2) 3._丁基_1_(5~幾基“5-甲基-8-六氫被咬基_6_辛炔基） -7二丙基黄嘌呤豫鲮逢 ~48-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） --------- ^-- C (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-· Γ $ A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印褽 五、發明説明（47 ) 將470毫克（1毫莫耳）在步驟C1)製得之黄嘌呤溶解於甲 醉中，加入1毫升的1H氫氣酸，且混合物在高真空下滚缩 •藉由與兩酮一起攪拌萃取和過濾。 產率：450毫克（理論的84%)，熔點：177Ό CzetU 2 C1N s 03 (MW = 508.11 克/莫耳） 質譜：472.5(100%，M+H) ; 454.4(12 %)。 貧例15 : 3-丁基-1-(6-二丙胺基-3-羥基-3-甲基-4-己炔 基）-7-丙基黄嘌呤（藉由方法C)。 如賁例6C1)使用3-丁基-1-(3-氧丁基）-7-丙基黄嘌呤 和N，N-二芮基-2-丙炔基胺製镩於28%產率之3-丁基-1-( 6-二丙胺基-3-羥基-3-曱基-4-己炔基）-7-丙基黄嘌呤。 熔點：101¾ ; CzsiK Ua (MW=459.64克/莫耳） 質譜：460.2(100% ; M+H) ; 442.2(15%)。 實例16 : 3-丁基-1-(5-羥基-5-甲基-8-嗎福琳基-6-辛炔 基）-7-丙基黄嘌呤鹽酸鹽（藉由方法C和F) 如實例6C1)使用3-丁基-1-(5-氧己基）-7-丙基黄嘌呤 和N-(2-丙炔基）嗎福啉製儀於76%產率呈油狀物質之3-丁 基-1- (5-羥基-5-甲基-8-嗎福琳基-6-辛炔基）-7-丙基黄 嘌呤。如實例14F2)發生叟形成以產生86%產率之鹽酸鹽 。熔點：1261C CzsiK 〇 C1NS 0U (MW=510.0S克/莫耳），_CzsH3 3 N5 〇4 (MW=473.63克/莫耳) 質譜：474.3(ί00%,Μ+Η) ; 456.4(83%)。 賞例17 : 7-(8-二乙胺基-5-羥基-5-甲基-6-辛炔基>-3-甲 t\ -49- 弋丨 .... ί (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝— —訂-- 痛 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS〉Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央梂準扃員工消費合作社印装 A7 _B7 7、發明説明（48 ) 基-1-丙基黄嘌呤鹽酸鹽 藉办方法C和F : 如實例6C1)使用3-曱基-7-(5-氧己基）-1-丙基黄嘌呤 和化N-二乙基-2-丙炔基胺製餚於35%產率呈油狀物質之7 -(8-二乙胺基-5-羥基-5-甲基-6-辛炔基）-3-曱基-1-丙基 黄嘌呤。如實例14F2)發生鹽形成以產生64%產率之速酸 资。熔點：127t： C2ZH3 6CIN5O3 (MW = 454.01 克/莫耳）》驗〇ζζΉ3 5 Ν 5 0 3 (MW=417.55克/莫耳） 質譜：418.3(100%，M+H ); 400.3(35%)。 择由方法B和F :

Bl) 7-(5-短基-5-曱基-6-庚缺基）-3-曱基黄峰呤 於350毫升二曱基曱斑胺的33.2克（0.2莫耳）之3-甲基 黄嘌呤與32.1克（0.2莫耳）得自實例1B1)的卜氣-5-經基 -甲基-6-庚炔在13.8克（0.1莫耳)碳酸鉀存在下一起於120 °C攪拌6小時。然後過濾熱混合物•減壓下蒸發至乾和溶 解在乙醉中及在沸；ft加入弄乙馘至霧化•且冷却和留置混 合物以结晶〇 產率：38.8克（理論的67%);熔黠：173t； 03 (MW = 290.33 克/莫耳） 分析：计算值：C 57.92% Η 6.25% N19.30% 實測值：C 57.62% H 6.27¾ Κ19.20%。 32)7-(5-羥基-5-甲基-6-庚炔基）-3-甲基沁-丙基黄嘌呤 如步驟B1)所描述將19.5克（67牽莫耳）得自步驟B1)的 -50- ,； :雄㈣ i I 丨師人j 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~~ ---- (諸先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. 訂 A7 B7 五、發明説明（49 ) 中間化合物，9.3克（67毫莫耳）的碳酸鉀和8.24克（6?毫莫 耳)的溴化兩烷基於200毫升二曱基曱醢胺反應。油狀粗產 物藉由通遇矽凝膠管柱以乙酸乙酯作爲溶析液遇濾純化和 接著在沸點加入乙酸乙酯從異丙醚结晶固體直到溶波澄清 產率：15.1克（理論的68%);熔點：97tl Cl7HZ4tU 〇3 (MW = 332.41 克/莫耳）。 分析：计算值：C 61.42% Η 7.28% H 16.86% 實測值：C 61.20% Η 7.39% Μ 16.74% 步驟Β1)和Β2)的產物，爲反應式IX的化合物，進行曼 尼期反應。因此，類似賞例4，得自步驟B2)炔蜉與二乙 胺和多聚曱益反應及如賞例1F3)中形成鹽·同樣地產生本 實例的標題化合物。 實例18 : 1,7-雙-(8-二乙胺基-5-羥基-5-甲基-6-辛炔基） -3-曱基黄嘌呤（藉由方法C)。 如實例6C1)使用1,7-雙-(5-氧己基)-3-甲基黄嘌和 N-二乙基-2-丙炔基胺製镛於30%產率的油狀物質之該化 合物0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C3 2Hb 2H6〇4 (MW = 584.82glmol)1H-NMR(DMS0-d5 , 300 MHz>:5=0.93*0.94(2t，12H,N(CH2CH3)2);i.2〇 -1.62*1.71-1.85(m,12H,CH2);1.31(s,6H，CH3);2.32 -2.48(m,8H,N(CH2 CH3 ) a ) ； 3.35(2s,4H,NCH 2 C«C)； 3.42(s,3H,N3 CH s ) ; 3.80-3.90(m,2H,N 7 CH 2 ) ； 4.24( 1:，2^〇12);5.10和5.11(23,2{1，0扪；$.08(3，111，说= 鄉八 ... 本紙張又度適用中國國家標準（CNS )八4规格（210Χ297公釐）

五、發明説明（5沒） 經濟部中央標準扃負工消费合作社印？»: CH)。 實例19: 1-(7-二丙胺基-4-羥基-4-甲基-5-庚炔基)-3-甲基 黃嘌呤 藉由方法C ·· 如實例6C1)使用3-甲基-1-(4-氧戊基)黃嘌呤和N，N-二丙基-2-丙炔基胺製備於51%產率呈油狀物質之該化合 物。 C20H31N5〇3 (MW = 389.51 克/莫耳) 質譜：390.2 (100%，M+H) ; 372.2(47%) 1H_NMR(DMSO-d6,300 MHz):5=0.80(t，6H，N(CH2)r CH3) ; 1.32-1.88(m，8H，CH2) ; 1.32(s, 3H，C(OH)CH3); 2,32(mbr” 4H，NCH2-C2H5) ; 3.33(s，2H，NCH2-CeC); 3.45(s, 3H, N3-CH3) ； 3.90(t, 2H, N'-C^) ； 5.12(s, 1H, OH) ; 8.04(s, 1H，N=CH) ; 13.53(sbr” 1H, N7-H)。 藉由方法B: -B1) 7-乙氧甲基-1-(5-經基-5-甲基-6-庚炔基)_3_甲基黃嗓吟 將44.84克（0.2莫耳)之7-乙氧甲基-3-甲基黃嗓呤與 得自實例1B1)之32.13克（0.2莫耳)的1·氣羥基_5_甲基 -6-庚炔反應，和類似實例1B2)結束反應。 產率：52.3克(理論的75%);熔點：1〇6。匚 C17H24N404 (MW = 348.41 克/莫耳） \ 分析：計算值：C 58.61% Η 6.94% Ν 16.〇8 % 實測值：C58.41% Η 7.08% Ν 15.97 % -52 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) k'

-MB .01. $紙張尺度適i中國國家標跨((、NS )八4規格（2!〇X297公釐）

經濟部中央標率局貝工消费合作社印製 五、發明説明（幻） B2)l-(5_經基-5_甲基_6_庚炔基)_3_甲基嘌呤 於60°C將41.8克（0.12莫耳)得自步驟B1)之炔醇在 各600毫升1N氫氣酸和冰醋酸中攪拌4小時。然後在減 壓下濃縮混合物和以1N氫氧化鈉溶液中和，產物以氯仿 萃取，萃取液經過硫酸鈉乾燥和在減壓下蒸發，且殘餘物 使用急驟色層分析法以氯仿當做流動相進行純化，然後從 乙醇/石油醚再結晶。 產率：23.6克(理論的68%);熔點：i72°C C14H18N4O3(MW = 290.33 克/莫耳）。 分析：計算值：C 57.92% Η 6.25% Ν19.30 % 實測值：C 57.65% Η 6.25% Ν19.33 %。 如實例4此中間化合物與二丙胺和多聚甲醛的曼尼期 反應同樣地產生本實例的標題化合物。 實例20 : 3-環丙基-1-(8-二乙胺基-5-經基-5-曱基-6-辛块 基)-7-丙基黃噪呤鹽酸鹽(藉由方法c和F) -一如實例6C1)從3-環丙基-1-(5-氧己基)-7-丙基黃嘌呤和 Ν,Ν-二乙基-2-丙炔基胺製備於89%產率的油.狀物質之3-環 丙基-1-(8-二乙胺基-5-經基-5-曱基-6-辛块基)-7-丙基黃π票 呤。如實例6F2)發生鹽形成以產生93%產率之鹽酸鹽。 溶點：146C C24H38C1N5〇3(MW = 480.06 克/莫耳）’ 鹼：C24H37N503 (MW = 443.60 克/莫耳）' 質譜：444.3(100% ; M+H) ; 426.3(41%) ; 253.1(21%)。 實例21 : 1-(8-二乙胺基-5-經基-6-辛块基)_3_甲基-7-丙基 -53 - 紙張尺度適h中國®家標準(CNS ) Λ4規格（2〗〇X297公釐） 卜-l·-I---— 一Λ--------訂------~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ' A7 1---—κ B7 五、發明説明（夂） 黃嘌呤鹽酸鹽(藉由方法C*F) C 1)1-(8-二乙胺基-5-羥基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤 於-78 C在氮氣下將2.93毫升(4.68毫莫耳)之在正-己烷 中的15%濃度丁基裡溶液慢慢逐滴加到攪拌之676私丨（4 9 毫莫耳)N，Nc乙基-2-丙块基胺於4冑升四i吱喃的溶液 中。混合物在此溫度授拌一小時和使溫熱到室溫之後，慢 慢地加入1.05克(3.6毫莫耳)之3_甲基氧戊基)_7_丙基 黃嘌呤於5毫升四氫呋喃的溶液。在15小時之後反應完 全。使用4N氳氯酸進行中和，在真空汽提除去四氫呋 喃，殘餘物溶解在二氯曱烷中，溶液以飽和的碳酸氫鈉溶 液洗務和經過硫酸鎮乾燥，過濾、除去乾燥劑，且在減壓下 除去溶劑。粗產物藉由急驟色層分析法使用二氯曱烷/甲 醇/飽和氨溶液=19/1/0.05混合物作為移動相純化。 產率：1.1(理論的76%);淡黃色油狀物 C21H33NS03(MW = 403.53 克/莫耳） T2) 1-(8-二乙胺基-5-羥基辛炔基)_3_甲基_7_丙基黃嘌呤 鹽酸鹽 將430毫克（1.07毫莫耳)步驟C1)製得之黃嘌呤溶解 於1.07毫升的1N鹽酸中，在高真空下濃縮之後，加入戊 烷及將混合物攪拌3天。將戊烷汽提除去之後，加入二乙 醚，及混合物再攪拌另外之四個星期直到結晶完全。將二 乙醚Ά提除去之後殘留物與戊统一起再攪拌1〇分鐘。將戍 燒/飞提除去之後，殘餘物以戊烧再次處理，其隨後在旋轉 -54 - 本紙張尺度通-呆標,—(rNs 0X297公釐了一一--- £-I hi-----^------ιΐτ------· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟'邓中央標率局員工消费合作、^印^^ #:'ί£補充 A7 Β7 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 五、發明説明（S3 ) 蒸發器中及在高真空下完全除去。殘餘產物為白色㈣。 產率：460毫克(理論的98%);熔點：6Γ(： C21H34C1N503 (MW = 439.99 克/莫耳） 質譜：404.3(100%，M+H)。 實例22 : 1-(8-胺基-5-羥基-5-甲基辛炔基)_3_曱基_7-丙 基黃嘌呤鹽酸鹽(藉由方法C和F)。

Cl) N，N’-雙-(三曱基矽烷)-2-丙炔胺 於-78 C在氩1氣下將32毫升(154毫莫耳)之六甲基一石夕 胼逐滴慢慢地加到95毫升（152毫莫耳)於95亳升^醚和 95毫升（152毫莫耳)之於正己烷中的15%濃度丁基鋰溶 液之溶液中。使混合物溫熱到室溫，攪拌一小時且冷卻至 -20 C，然後逐滴慢慢加入8.24毫升(73毫莫耳)之溴化2_ 丙炔基在甲苯中之80%濃度溶液。在加入之後，移去冷卻 浴及在室溫攪拌5個小時。接著反應混合物加至2〇〇毫 升由7.36克碟酸二氫鉀和5.81克鱗酸氫二鈉和2〇〇毫升 水所組成之磷酸鹽緩衝液中。抽氣過濾沈澱物，分離該等 相’以水洗滌有機相及經過碳酸鈉乾燥，過濾掉乾燥劑， 在旋轉蒸發器中除去溶劑，及殘餘物藉由真空蒸餾分餾二 次。 產率：9.26克(理論的63%);沸點：5(TC/4毫巴 C9H21NSi2 (MW=199.45 克/莫耳） s ^-NMR (DMSO-d6, 250MHz) : 5=0.11(s，18H，C[Si(CH3)3]2); 3.00(t，1H，CeCH) ; 3.50(d，2H, NCH3CeC) 55 本紙張尺度递州中國囤家標率（CNS ) Λ4規格（2I0X297公釐） h--L-------^------訂------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局貝工消f合作社印製 Λ7 ___B7 五、發明説明（54.)專利申請案第號 (民國 ϋ 年 21 Εϊ/^^|4·阱件二 ί - ^ 0 ...Ί I 4^· ^ ' C2) Η8-胺基-5-羥基-5-曱基各基^:丙基黃嘌呤 於-4fC氬氣下將29毫升（46.5毫莫耳)在正己烷中的 15%濃度丁基鋰溶液逐滴慢慢加到得自步驟C1在50毫升 四氫呋喃之9.26克（46.5毫莫耳)之N，N-雙(三甲基曱矽 烷)-2-丙炔基胺中。混合物然後溫熱到室溫及再冷卻至_40 t，和緩慢加入14.25克(46.5毫莫耳）的3-曱基-1-(5-氧己 基)-7-丙基黃嘌呤在40毫升四氫呋喃中之溶液。在除去冷 卻浴之後’混合物在室溫攪拌6小時。然後於〇。(：反應混 合物加至飽和氨溶液中，水相以乙醚萃取，有機相經硫酸 納乾燥’過濾除去乾燥劑，及在減壓下除去溶劑。粗產物 油狀殘餘物藉由柱首先以二氯曱烷/曱醇/飽和氨溶液 =19/1.5/2.5和然後以9/1/2.5混合物進行矽凝膠管柱色層 分析°產率：9.79克(理論的58%);淡黃色油狀物 C18H27N5〇3(MW = 361.45 克/莫耳） 該化合物可藉由直接與2-丙炔胺反應之方式製得： 於-78°C氬氣下將5.3毫升(8.49莫耳)於正-己烷之15% i農度正丁基鋰逐滴慢慢加到63〇jC/l (9丨莫耳）之2_丙炔胺 於20毫升四氫吱喃之授拌溶液中。混合物在此溫度授拌 一小時和溫熱到室溫，及將2.0克(6.53毫莫耳)之3-曱基-1:(5-氧己基)_7-丙基黃嘌呤於5毫升的四氫呋喃的溶液慢 悛地加至己變黃之此懸浮液中。在3小時之後終止反應。 使用2N氫氣酸和5%碳酸氫鈉溶液中和昂合物及以二氯 曱烷萃取，經過硫酸鎂乾燥之後，過濾除去乾燥劑，且溶 4在減壓下除去。粗產物使用流動相混合物二氣甲烧/甲 -56 - 本紙張尺度適用中國國----------------- 諳先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) _______________IW------ΐτ A7 B7 五、發明説明（55) 〜~ ' 蟀/飽和氦溶液=19/1/0.02的急驟色層分析法純化。因爲 14克所獲得昤產物仍些微地不純，所以再次進行急骤色 層分析法（流動相混合物二氣甲烷/甲醇/飽和氦溶^邛/ 1.5/0.02〉。 產车：1.01克（43%);微黄色的油狀物。 Ρ3) 1-(8-胺基-5-羥基-5-曱基-δ-辛炔基）_3_甲基丙 基黄嘌呤叟酸叟 940毫克（2.6毫莫耳）步驟C2)製得之贲嘌呤溶解在2.6 毫升的1Ν氫氣酸和，在高真空下濃缩之後.加入戌乾，且 將混合物攪拌3星期。抽氣過滹所產生的固體。已絰再次 洗化（吼濕的）之部分故回燒瓶中，溶解於一些水中，在真 空中乾燥•再加入戌烷之後•攪拌。二天之後•汽提除去 戊烷，且從表结晶產物中分開其餘的粉末固體。 產率：587毫克（理論的57%)白色固雄；稼點·· 80Τ： 345毫克（理論的33%)未结晶產物 a C1NS 03 柳=397.91 克/莫耳）* 鹼：CiaH27 Ns 〇3 (MW=361.45克/莫耳）。 質譜：302.3(T%?M+H> ; 344.2(59%} ; 209.0(100%) 實例23 :1-(δ-乙胺基-5-羥基-5-甲基-6-辛炔基）-3-甲基 -7-丙基黄嘌呤（藉由方法C)。

Cl) Ν-乙基-2-丙炔基胺 於-78°C在以氬氣沖年之燒瓶中濃縮33毫升（〇.5莫耳） 的乙胺。溫熱到〇 ”之後，在45分鐘期間使慢地逖滴加入 5毫升（50毫莫耳）之2-丙炔基溴化物於甲苯妁80%浪度 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（56 ) 溶液。在一個小時後的氣體層析圖顯示反應是完全的。在 冰落移出之後遇量乙胺以氮驅出，殘餘物溶解在乙醚和水 的混合物中*水相使用乙醚萃取幾次，經合併的乙醚以碳 酸鉀乾燥•過濾除去乾燥:劑，且濾液在旋轉蒸發器中濃縮 。接著分餾產生937毫克(理論的18%)之83%H-乙基-2-丙 炔基胺和17%甲苯的混合物，其立刻更進一步地反應。

Cs H3 N(MW = 83.15 克/莫耳）iH-NMIUCDCl 3 ,250 MHz ):5=1.12(t，3H,CH2CH3 ) ; 1.30(s br，NH) ·· 2.20(t . 1H ,C=CH) ； 2.74(q, 2H.CH 2 CH 3 ) ； 3.42(d,2H,NCH 2 C sC) 0 C2> 1-(8-乙胺基-5-羥基-5-甲基-6-辛炔基）-3-曱基-7-丙基黄嘌呤 於-78¾在氬氣下將5.43毫升（8.69毫莫耳）之在正已 烷中的15%濃度丁基锂溶液ΐί滴使使地加到937毫克（9.35 毫莫耳）N-乙基-2-丙決基胺（得自步驟C1)在曱苯的83%渡 度）於30毫升四氩呋喃中的經攪拌溶液中。混合物在此溫 度攪拌一小時且溫熱到室溫•且2·05克（6.68毫莫耳>3-曱 基-1-(5氧己基）-7-丙基黄嘌呤於12毫升四氩呋喃中的溶 液慢漫地加入至白色的懸浮液中。在一個小時之後，混合 物使用2N氩氣酸和5 %滚皮碳酸氫钠溶液中和且以二氣甲 烷萃取，及經過硫酸鎂乾燥之後，過濾除去乾燥劑，且在 減壓下除去溶劑。粗產物使用流動相混合物二氣曱烷/甲 酵/飽和氨溶液=19/1.5/0.02的急驟色層分析法純化。 ▲率：2.35克（90炻）；油狀物 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝— 經濟部中央標準局貝工消費合作社印袈 A7 B7 五、發明説明（57 ) 1.3克仍被二氣甲烷污染的產物溶解在丙酮和水的混 合物，且接著再一次在旋轉蒸發器中除去溶劑和然後在高 真空下除去。殘留1.3克黏拥、無溶劑油狀物。 C2〇H3 t H s 〇3 (MW = 389.56克/莫耳） 質譜：390.2(100^ · Μ+Η) 372.2(28%) ; 209.1(47%); AH-HMR(DMS〇-d6 ,200 MHz) ： δ = 0.85(t,3H,M7 (CHa ) 2 CH 3 ) ； 0.98(t,3H,NCH a GH 3 ) ； 1.30-1.65(m,6H,CH 2 ) ;1.30(5,3^(：_)(^3);1.79(六重綫，2〇7(：112(^2 CH a ) ； 2.56(q,2H,HCH 2 CH 3 ) ; 3.30(s,2H,NCH 2 CSC) ；3.44(s,3H,N3 CHa ) ； 3.77-3.95(ra ,2H,N 1 CH 2 ) ί 4.21(t,2H,H7CH2 ) ； 5.0T(s,lH · OH) ； 8.10(s,lH,H=CH) 〇 賁例24 : 1-(δ-乙基两胺基-5-羥基-5-曱基-6-辛故基）-3-甲基-7-丙基黄嘌呤（藉由方法E)。 捋650毫克（1.67毫英耳）得自實例23的1-(8-乙胺基-5 -羥基-5-甲基-6-辛炔基）-3-曱基-7-丙基黄嘌呤溶解在30 毫升乙踌中。冷铎到-78它之後*加入602以1(8.34毫莫耳 P }丙趑*及溫熱到Ot；之後•加入105毫克（1.67毫莫耳）氰 硼氫化钠被。爲了完成反應*在2個小時之後加入一匙 硼m ·且在3锢小時之後加入加麟外的602 “ 1 (

I 8.34毫莫耳）丙醛和105毫克（1.67毫莫芩）氰基硼氫化鈉。 反應完全之後，反應混合物在旋轉蒸發器中減蜃下滚矯， 犄碳酸氫鈉溶液加至殘餘物中*水杻以二氣甲烷萃取*經 组合的萃取物以硫酸镁乾燥，過濾除去乾燥劑，且濾液在

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却八I ___I 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） -------------ii装------訂-----φ線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 __B7___ 五、發明説明（58 ) 旋轉蒸發器中減壓下濃縮。粗產物使用流動相混合物二氣 曱k/曱醉/飽和氨溶液=19/1/0.02的急蹀色層分析法純 化。 產率·· 503毫克（70%);油狀物 C23H3 〇3 (MW = 431.65 克/莫耳）；質譜：432.4( 100 %，M+H) ; 414.3(44%) ; 冊R(DMS0-ds ,2〇〇 MHz> ：δ =0.75-0.88(2t,6H,N(CH2 ) 2 CH 3 Λ7 (CH 2 ) 2 CH 3 );0.94(t,3H,NCH2 CHa ) ； 1.30-1.68(m,8H,CH 2 ) ; 1.30 (3,3卜（_)(：113)11.79(六重綫，207邙2(^2{^3) ；2.24-2.45 (m ,4H,NCH 2 CH 2 CH 3 ,NCHa CH3 ) ; 3.32(s ,2H,HCHaC=C) ； 3.43(s,3H,N3 CH 3 ) ； 3.76-3.95(m,2H ,N 1 CHa ) ； 4.21(t,2H,N7 CHa ) ； 5.06(s ,ΙΗ,ΟΗ) ； 8.10 (s,lH，N=CH)。 I-------' Ί裝丨^-----訂------_線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 κ -紙 本 辦 60 一釐 公 五、發明説明（59 ) Q;

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foH (οΗο>ΝΗο丫 05丨 A7 B7 99 69 091 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¥. βΗΟ-^Ηα)- ^3-^5)- 05-^5)- 訂 COHO- COHO- foHo. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

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.V -- -- · ijia£ V: eT— qT— csl -6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（60 ) A 7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

理—人.， 孝& -62* 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐]Τ f#!«lTA;isr7^一蔡中曾幸可！

X —--------/裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) __Λβ. «1 五、發明説明（61 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 产· _ 〇. g 卜 Τ-. τ- Ν τ- τ- C0 CO τ- § . h- τ- 畚 bfcL 划 .链 Μ 费 h 劁 % '1 费 卜 Μ 教 Η >1 费 h 划 Μ 费 h 划 划 〇 ^CNJ 〇 〇 iN 〇 9 ^C4 X ο πΡ 9 Ο 〇 δ co 9 <N Ο 〇 1 c?1 1 m 04 Ο I ίΟ 1 ^£4 Ο CO % Ο ΓΊ X τ I ηΓ ^ X / •彳 Is i χ ίχ 二： X X / α: 〇 (< 2>ϋ / JZ r 2- / ( 0 Ο 、 1 ο 和: σ> Ο τ- C4 CO "Τ l—rrlfTl -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂

A 五、發明説明（62 ) οο】α.·2 01 9CSI1. Z3T-

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¾利 :1¾小中i牵布Γ 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 經濟部中央標準局-]¾工消費合作社印t· U 、-發明:說明」（63 ) 1 1 1 i 1 1 請 先1 閱 1: 讀卜 背1 面 | 之1 1 事1 項1 再! 填 寫. 本 7 頁1 v_^· < 1 1 1 訂 1 1 1 1 1 1 .參 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 〇 » * Q. 2 g 漠 ^ 05 客 ^ CO ο τ— τ— 竣 tmj ：_ ’ 3¾ 键 m 划 % 劑 劑 % Λ 鸯 V*· η # co^ <n I _^ίΝ CO X o ^<N _£M o η 1 _£ν| Ο CO 1 C4 Ο <〇 Ο Jrsi 广 Ο CQ ο 1 <Ν Ο <〇 1 nT* ο VmO· CO Ο CO 〇 ΓΟ ο 〇〇 X ο Γ〇 工 ο JCNI CJ 广 1 ο CO ο • ***—s CS r 2工 o f 1 δ S /Α 1 & X f Γ I (S 工 -r ϊ~ ο <Ν X 丁 ϊ ?、' <M X -r f C0 CM to CN CD CN oi -65- 本紙張尺度谪用中國囤家標埤（（、胳）八4規格（210父297公釐） 五、發明説明（鉍 Α7 Β7 經¾‘部中央標準局M.X.消费合作社印製 〇"^ Q. Έ 〇 T— 〇 — ΙΟ 00 S s； T— S 凝 袭 Μ 翁 Η 劁 % . 測 倒 CO 〇 ^C4 X ο 1 . Ο I ^Csl Ο to I o CO I tM 〇 ΓΟ 1 04 Ο CO ο <〇 % _£S| Ο 广 Ο fO o < iT> C0 % C4 ◦ Is t ο I Is Γ 0 1 <Ν Ϊ <τ ΐ Q \ X ^04 / 2：— / » 9. χ ζ— / (N cn CS CO C0 —I In I I— In In n I I ^ n -- - n n n n I— I— I— In n —— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺廋读用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 10· 1 -々"ji- 年月β „ Α7 ; 4以貪， Β7 經濟部中夾標準局負工消资合作社印製 五、發明説明（α )

〇 fcl·—^ ί 逄 o S 令 ^r- τ— τ— ο ^r- τ- CO CN χ- CN τ— τ— 許 s马 链 Μ _〇 划 η 划 燊 CO CC ^C〇 Ο Jcsi _£s| Ο ^fO 〇 J〇4 Ο I Ο _£> Ο CM I ο \ Ο cn τ ο z£° ο CO 1 ^C4 Ο <η Ο *Λ ο CO 1 _C4 Ο <η Ο cs <N X 匕X Ο • (N <N 工 ° X / z一- / J〇4 ί X f Ο Γ4 X Η· χ f Ο X 匕X r <Λ V. X ο X \ ο r to CO CO 00 CO (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標缚.（〇^)六4規格（2〗0\297公釐）

五、發明説明（弘） 經濟部中央標準局員工消费合作社印¾ M.p:[°C] 145 208 T— CO t— 162 JO 油狀物 '單離呈 碘化物· 堕酸藍 M酸链 笪酸M ! 換化物 ! r> 0； -(CH2)2-CH3 -(CH2)2-CH3 -(CH2)2-CH3 -(CH2)rCH3 -(CH2)2-CH3 -(CH2)2-CH3 CN 01 -c2h5 I 〇 -c2h5 Y Y 〇 Q； s .^t^(CH2)2- / OH / OH H7C3、N"^ 63h7 (ch2)2- / OH H7C3、S>>C)2· H9C4、 Sh、V(CH2)2- 〇4Η9 Xoh icv(叫· / OH 軍 o 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度谪用中國國家標率（（'NS ) Λ4規格（2]〇X297公釐）

五、發明説明（67 ) 經濟部中央標準局員J-消费告作社印？木

l·__l·,______'______丁______馨.i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）

五、發明説明（访） 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 丨 cL 2 S ο 2 CO -r- τ— T— S τ— ο S τ— OHj 卷 η 错 Μ 费 键.. 劑. Μ 翁 卜 划 % U 费 h 劑 c^i ◦ \ CM 〇 CO Ο ^04 Ο CO X ο (N <N Ο <〇 工 Ο ΓΟ Ο Γ〇 1 Ο CO 1 _Cs| o ro o ο Ο ^04 CO l ^ΟΛ Ο ο-ϊ ο 1 l〇 ci^ up \ £1 〇 X ϋ X 广 Ώ ^Vl δ χ /. ο. \ Ο X f Q \ X 〇 X 0 \ 5 χ f ζ— I 1 Ο δ χ f \ ζ— / X O X r z一 / CO ι〇 in l〇 ίο CO to CD l〇 卜丨 K------,4------ΐτ------f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ' 本紙張尺度適川中國國家標率（（、NS ) Λ4規格（210X 297公釐） ie. 月 a 'Ά·、- vT- ；.-v > > 71 .. A7 B7 五、發明説明（) 經濟部中央標率局貝工消费合作社印？衣

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(諳先闕讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Ψ. 本紙張尺度適州中國國家標跨（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 五、發明説明（71 69T-tnz bo】d.2 6ε i- ZST- A7 B7

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準 標 家 一國 國 i中 一用 !適 釐 公 7 9 2 A7 B7 五、發明説明（73 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 1 〇 CD v . s GO S τ- DHj .畚 e&L 〇E»P 划 >1 餘 h β . 划 '1 费 h 斗. t 割. Μ 翁 卜 fO^ <en % 〇 1 ^CM Ο i ^£4 Ο CO I _£M o <〇 1 ^£4 Ο __<ρ \ 芊· IlP o c〇 9 ^Γ〇 Ο o _Cp % . CM I ' V» δ x / _<n S X / *η ^ χ / > N X Si X / Jc χ" / v> δ χ / Q： f Ό 〇 a Q f t} Q \ < Q ¥ C0 § s §丨津 1 «利代理 蔡中:#_!^_邱」 ί用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -75- —------- .裝— (請先閲讀背面之注意事項善填寫本頁) 訂 __ lil 一尺 i張 -紙 本 A7 ___B7 五、發明説明（対） ood.2 •Jsx: ζει 69 ZCNT—

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|釐 公 7 9 2 X 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 ____B7 五、發明説明（76 )

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝_ 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（77 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ，丨， 〇 04 CD 04 〇> δ ο ? ' Oi s 凝 燊 t 划 谢 潮 η 划 劁 % M 餐 h ^ · C0 I 〇 9 CN Ο C0 I 〇 % Ο CO I Ο up o 04 ? o 04^ 〇 〇 〇 ο 」co Ο c^4 In ^ X ♦ ί〇 2-0 Ο Ν. X H X ί • 2-0° 〇 Ν* X δ χ t 2-0 / *τ Ο σ» X Sr · Ιδ b • S: 5 r o i. x 0 革 〇 Τ— 〇 Τ— Τ— τ~ τ— τ— CM V τ— CO τ— τ— .1 \ =1舜入 ----------'裝— Γ(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（78 oJd.2 0 艺一. A7 B7 1!0 划镏：：：·费卜^ ---------V裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) €9^5 丫 foHo>NHO 丫 «ΙΟ,Ν?ον roHo^CSIHo'r 訂 «ohno· eHo-^Ho丫 «10. foHo- toHtNo- HO -YHO) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 lou HO 』£·0) HO /

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k 6U -8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X 297公釐） 五、發明説明（79 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ¾ -紙 本 —» § 2 05 s τ- g3 T** 涇， 卜 τ— τ— — 凝 $ 鸯 t 划 划 Μ 荽 t' 劑 划 CO^ 〇 CNJ 〇 ο 5 rO I ο _tp % Ο Ο j£4 Ο 1 up4 o 」m cT* 1 up ◦ 〇 ο Υ <η % Ο 9 Q； > ϋΓ , χ ♦ —0 5 x / '0 1， δ ^ Ο V δ χ ΐ Ο '^Γ §. X e) i； £ >!： Q 和； τ— T— τ~ τ— ^ 1 网人 L. - i ----- 1U·· J f -8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂

Ns 6|ί標 家 國 一國 I中 用 |逍 I釐 公 A7 B7 五、發明説明（.80 ) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製

鈸龄电^0.5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) i

A B 五、發明説明（81) ，表 2

5T‘¥. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 式IX化合物 實.例 R9 R2 R10 M.p. [-C] 131 ^S^(ch2)2- -ch3 -(CH2)2*CH3 149 132 H\ ^^(CH2)3· •ch3 -(CH2)2-CH3 108 133 H. ^S^(CH2)3- -c2h5 -(CH2)2-CH3 78 134 H ^S^(ch2)， -ch3 -H 172 135 H ^CH -ch3 -ch3 121 136 H ^OH 消旋物 -ch3 -(CH2)2-CH3 98 -83-

I :’ ：裝 ^ 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） B7 五、發明説明（82 ) B7 實·例 R9 R2 R10 m.p. rcj 136a H\ ^S^(CH 丄· (-)·鏡像異構物 -ch3 -(CH2)2-CH3 [a]D20 = -6.05 (CHCI3； c= 6.0) 75 136b ^\^(ch2v (+)-鏡像異構物 -ch3 -(CH2)2-CH3 [a]D20 = + 5.97 (CHCI3； c= 11.6) 75 137 Η 丄- -c2h5 -(CH2)2-CH3 96 138 -H -ch3 /H •(CH2)4v^^ HO^ 173 139 H3C-(CH2)2- -ch3 HO' 97 140 H. -ch3 "(CH2)2-CH3 79 11--------Η---ττ·「 萘中专津if-1 (請先閱讀背面之注意事頃再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策

藥理實驗和结果 在臨床上可信賴的動物實驗填合性模式中寸狂明式I 佟合物所宣稱之神經保護效篆，色括黄嘌呤衍生物普羅奔 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（83 ) 把發林（3-甲基-1-(5-氧己基）-7-兩基黄嘌呤）作爲研究之 比.較產物。賁驗结策誣.明根據本發明之化合物顯著優於比 較物質且因此具有較欠治癒和心血管疾病之防預治療的治 療效能。 1.在沙鼠瞬間整體绝it模式中之神經保護 爲了進行貧驗，其根據德國動物保護法案之规定進行， 30隻趙重介於60和70克之間的雄性《Mongolian沙鼠晚意分 咸二組，每組15隻動物。第一組動物在绝血30分鐘之後以 腹蹊内注射接受特定試驗物質，而第二组動物，其作爲表 治療控制组•主矣接受相同趙積之相關媒液。 爲了產生暫時生前腦绝血，該等動物以氟烷麻醉及仰 臥固定於加熱手術台上，小心地曝露頸動脈和使用小動脈 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 够瘤炎封閉 3 分鐘（J. Cereb. Blood Flow Metab. 1987 » 7/1 : 74-81)。在3分鐘绝血遇期之7天後，以氟烷寐醉 及斷顼，迅速且小心地移除大腦，首先浸潢固定於Carn〇y 氏溶液中（乙酵/氣仿/乙酸6:3:1)，然後埋在石腋中， 及接著產生4至6 jUm厚之約於自穴區域之整個海馬體區 及以蘇木素和伊紅染色。然後，在堵塞賁驗中，使用半定 量组織病理计分（〇=無；1 =輕度；2=中度；3=嚴重和 4 =完全壞龙）在光顯徵鏡下測定海馬之Ml區域之錐體細 胞的嗜伊紅血球壞死之程度。用於評估神經保護效果之定 量爲產物組中與表治療控组比較之平均组織病理计分之百 分比改跫。實驗结采編列於表3中。 -85- .ύ

本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（84 ) 表 3 : Mongolian沙鼠中绝血神經細.胞損害之抑制 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 實例之 化合物 劑 量 毫克/公斤· / .神經CA1海 馬損害之抑 制㈤ 1 10 31 1 5 19 2 10 49 3 10 30 4 10 45 4 5 39 6 10 30 13 10 36 14 10 48 18 10 38 21 10 38 25 10 54 32 10 48 41 10 42 44 10 39 52 10 31 62 10 22 63 10 50 77 10 39 87 10 39 94 10 25 97 10 34 107 10 30 110 10 32 111 10 34 112 10 21 124 10 31 126 10 36 129 10 45 137 10 38 '普羅奔托發 |林（比較） 10 19 -86- c.利 J : < ,4:邳入丨 ^^1 —— ml 1K ^^^1 I J 士i-1-— II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29/公釐） 經濟部中夾標準局員工消费合作社印$» A7 B7 五、發明説明（85 ) 在説明於後但更精細方法技術的實驗設!十中使人信服 地狂明根據本發明式！化合物之令人驚說的良好神經保護 活性。 ， 2.在忒乏永久病灶腦局部绝血的模型中之神經症狀的抑制 效策。 詖等實驗動物爲重300至40〇克之具有以中央腦動脈（ MCA)之永久間合實驗產生的病灶腦梗塞之雄性_

Dawley成威（J. Ce‘reb. Bloo.d Floe Metab. 1981 » 1 : 53 -60) 0 外科準備花費约20到30分鏤且以包含1到1.2%鹵乙烷 之氧化亞氮（其與空氣混合經由具自然呼氣的氣體面革呼 吸)的麻醉下進行。右股動脈和靜脈的導管椒之後測量血 壓，採取血液樣品和稍後投予測試物質，在外科顯徵鏡埒 強故大下進行左MCA的閉塞。絰由攝下通路而没有除去顴 弓和顧肌•藉由電凝法和後來的血管切斷，利用電機械故 應的恩力轉換器（型號7 E Polygraph ; Gass，美國）連續 纪錄平均動脈血壓監視手術的進行。在手術之後，該等動 物+允許從麻醉佚復’立使用恒温加熱布^〇赃〇1^61"111丨。8_ lank System ; Harvard Apparatus ’ 英國）將其體温保幹 在约37Ό之正常範困。 在血管閎封15分鐘後，產物組（η=δ)的動物使用特別 、自由旋轉緊固灸子系统（Harvard Apparatus，英國）藉 由静脈導管接收以10毫克/公斤最初劑量腹暖内快速滚注 的形式投予之測試物質且以0.1毫克/公斤/分鐘連續24

本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） ^ \ .裝 1 訂 . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 、發明説明（86 ) 小時灌注鑪續治療，而未處理控制組（n=7)的動物藉由相 同路徑只有接收媒液（生理鹽水）。血管間塞15分鐘之前和 之後立刻•和在測試產品或媒液連·績灌注開始之後不久測 試該等勤脈的血氣體和pH (178 pH/血氣體分析器，康寧 ，美國）和檢查血球容積及血葡萄糖含量以偵測生理不规 則事物；其然後可能的除去勤脈導管。此外，當時兩倒肌 肉的溫度（Therm 2250-1 ; Ahlborn MeP und Reg,eltec- hnik，FRG) ·和直腸的體溫從操作的開始之後至在連續灌 注開始之後最多可達10分鐘和在實驗的结束之前幾分鑀測 量。在血管閉塞後24小時•停止連續灌注，及使用Beder_ son等人的四點症狀刻度決定由局部绝叙起的神經不足 的免圓。（Stroke 1986，17 : 422-476)，使用下列各項坪 估標準： 0 =没有神經不足之信號； 1 =前肢弩曲； 2 =滅少對側壁的攻擊之抗性而没有遇期移動； 3 =與2相同的症狀•但是周期移動。 爲了實驗數據的生物紋汁，比較產物和控制级的神經 來源的頻率分配使甩Student測試（意義程度p<0.5)。在 此，例如•實例1的化合物引起神絰块限（11士〇 4;平 均士SD)的明顯減少（P<0.01)，與未處理控制動物（2.3土 0.5 ;乎均土SD>比較，在研究生理學参數時狂明符合改善 52%之神經狀態而没有任何副作用。 3.鼠之永久病灶腦局部絶血的模型上的神經保護效采 本紙張纽適用國國家標準（CNS >A4祕(210^¾- -------_ .i裝-------訂-----%ί線 /f. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 A7 五、發明説明（δΤϊ —-~~~~ 此實驗設计實質上極相當於實驗例2之方法。產物和 ^制组包含在各情況的η=6隻勤物。然而，以複雜連續的 靜腺内灌注分散於有意識的動物上，在外科的MCA閉塞後 的15分鐘，3和6個小時的間隔各情況以1〇毫克/公斤完 全腹暖内投予贼物質三次。在實驗㈣24小時之後，^ . 等勤物在寐醉下被斬首，快速地和小心地移出大腦且於_1〇 t：凍结10分鐘，接接將前腦切成界定乎面的8個冠狀區段 之薄片，該等區段以甲苯氧基染色技術染色。然後，在閉 塞實驗中，梗塞的區域，其不能被染色，冠狀區段轉移在 曲線圖上且葙由面積法測量，和受局部绝金影粜之左腦半 球中的梗塞體積藉由積分所有面積決定（Neur〇se丨，Utt, 1992 ’ 147 ·· 41-44)。在表處理的控制組和該等產物组之 間差異的意義（程度<〇.〇5)使用Student測試評估。 在測試時該等根蟀本發明之化合物直接與用普羅奔托 發林（propentofyl 1 ine)進行比較。例如•得自製備饲1 的產物，在腹随内投予3 X 10毫克/公斤（相當於3 X 22 iu莫耳/公斤）之後，導至梗塞體積（99 士 17wl·乎均 土SD)之统计上意義（P<〇.05)56%減少*與未處理的控制 組（222土43wl，平均土SD比較。而比較產物普羅奔托發 林，同樣以3 X 10毫:克/公斤（相當於3 X 33«莫耳/公 斤）的劑量*導致43%減少（127土28m 1 ;平均土SD)。 4.鼠之永久病灶腦局部絶血的模型的神經保護效果。

在此實驗的設计中，與當做泰考杨質的普羅帝托發林 (propentofylline)比較，在右MCA永久閉塞研究之後式I -89~ _ ιχΐ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐〉 --------\丨裝------訂-----^^線 ...... (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁)

7 7 A B 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裳 五、發明説明（肋） 化合物在欠腦皮層的表面上壞死的神經損壞的效果當敗表 示梗塞體積的可靠測量（j. Pharmac〇i, Methods 1992, 27 : 27-32) 0 該等實驗動物爲具有33和40克體重之間的雄性瑞士 CD1 鼠•其右MCA類似實驗2在氣醛水合物麻醉（4〇〇毫克/公 斤i.P.)下藉由外科插入封合。四隻老鼠進行假手術，其 中MCA以同樣方式暴露但是不閉塞••這些動物形成意欲定 量外科手術對損壤神經细抱之任何效果的控制组。因爲麻 醉和局部绝血通常绣發低體溫，低體溫可能導至減少梗塞 欠小（Brain Res. 1992，587 : 66-72)，在外科處理期間 當時肌肉溫度使用鹵素加熱燈保持在約37¾之正常免園中 *藉由適當調整周圃溫度如整锢實驗的趙温。在MCA閲塞 後5分鐘和3反6小時，特定測試物質，溶解在蒸餾水， 各情形以10毫克/公斤腹暖内（ί·ρ.)注射投予至產物組動 物（n=12)中，而安慰劑组動物（n=12)只接收媒液，且控制 组老鼠（n=4)既不接收產物也不接受媒液。在血管罔合後 24小時，該等動物在異氟烷麻醉下被斬首，及移出大膝且 於37°C在2 %濃度的氯化（2,3,5-三笨基四锉（TTC)水溶液 柒色30到40分鏜。然後大腦皮層從右半球單離，和梗塞區 域•其無法以TTC染色，藉由影象分析（BI0C0M)測量。使 用Kruska卜Wal 1 is和Mann-Whitney非卷數測試所得實驗结 果產生统计分析。從此可知事實上在控制組鼠的外皮輿假 手術没有發生壞死•然而安慰劑組认媒液處理之動物顆示 產生從病灶局部絶血之顯著神經細胞損害，具31.3土 17 -90， . 砰人ί ‘本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格210X297公瘦) '~~ I---------------IT-----Ψ0 /_____ (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 __B7__ 五、發明説明（89 ) 毫米2的梗塞區域（乎均土SD ;?>=0.0002)。 .使用實例1的化合物此損害顯著減少38%至19.3 土 1.5 毫米2 (平均士SD ;分=0.0001)是可能的，然而使用當敗咚 較產物的4羅奔托發林只達成20%的損害限制*至25.2土 2.1毫米2 (乎均士SD ; p=0.0153)。因爲該二種產物組之 間差異也具统计上意義，具有P<0.05,根據本發明之化 合物證明顯著大於比較產物的神經保護活性。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製

..1CT i^F 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍 專利申請案第86108159號 ROC Patent Appln. No.86108159 修正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Enel. I (民國 88 年 ψ Η 2T w iS^r-Γ] (Submitted on Ja|iuag ，日 α ·ίί 1.一種式(i)化合物

   (Ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本1) 裝. 訂_ 其係以純立體異構型式或立體異構物混合物型式存在 其中 UR1和R3為式(la)或(lb)的炔醇殘基， -f 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

   r (la)

   •R5 N、 R° 、R 92 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） H86258SJH A8 B8 C8 D8 經濟部中央標隼局員工消費合作社印褽 申請專利範圍 R2為a)直鏈或分支狀與「cj-烷基，或 b) (C3-C6)-環院基， R4為I原子或(crc3)_烷基， R5、R6和R7各自獨立為 ............. 一.. . a)氩原子 '、 b) (CrC6)-烷基，或 c) 本基-(Ci-C2)-烧基， R5和R6和他們所鍵結的氮原子一起形成嗎福啉、4_ ' (CrC3)-烧羰基六氫吡畊、4_(crc3)-烷基六氫吡 11井、六氳吼*1井、六氫吼咬或0比洛咬， A為直鏈或分支狀(crC6)-伸烷基，或者 2)以或R3為式(la)或(lb)的炔醇殘基’及另—基…或Ri 為 a) 氫原子或 b) R8， 其中R8為直鏈或分支狀(CVC6)-烷基， 同時R2、R4、R5、R6、R7、A和Z-如1)中所定義。 2. 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中僅Rl或 R3二基之一為式(la)或(lb)之炔醇殘基’及另一基為氫原 子或R8。 3. 板據申請專利範圍第1項之式⑴化合物’其_中僅R1為 -93 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本S·) 訂 0 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 式(la)或(lb)之炔醇殘基，及R3為原子或R8。 4根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中 R1為式fla)或(lb)的炔醇殘基， R2為直鏈(CVQ)-烷基或環丙基， R3為 a)氫原子或b)R8， 其中R8為直鏈或分支狀(CVQ)-烷基， R4為氫原子,、甲基或乙基， R5、R6和R7各自獨立為氫原子、烷基、或苄 基，或 R5和R6和他們鍵結的氮原子一起形成嗎福喷、4-((^-C3)-烷羰基六氫吡畊、4-(〇ν(：3)-烷基六氳吡畊、六氳 ρ比Β井、六氫11比唆或η比咯唆， Λ為直鏈之(CVCs)-伸烷基。 5.根據申請專利範圍第4項之式(I)化合物，其中 R1為式(la)或(lb)的炔醇殘基， R2 為(C「C4)-烷基， R3直鏈(C2-C4)-烷基，' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) R4為氳原子或甲基， R5、R6和R7各自獨立為氫原子、（C「C4)-烷基或苄 基’或 R5和R6和他們鍵結的氮原子一起形成嗎福α林、η比咯咬、 六氫0比唆、4-甲基六氫啤。井或4-乙酸基六氫f比ρ井環， -94 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 A為直鏈之(C2-C4)-伸烷基。 6. 根據申請專範圍第5項之式(I)化合物，其係為1-(8-二 ^ . —- 乙胺基-5-經基-5-曱基-6-辛诀基)-3-甲基-、1-(5-.經..基-5-甲基-8-0比吟味基-6-辛快基)-3-甲基-、3-"F.基-1-(5-經基_ 5-甲基-8-六氳吡唆基-6-辛炔基)-、1-(5-二乙胺基-2-羥基 -2-甲基-3-戊炔基)-3-丙基-、1-(6-二甲胺基-3-經基-3-甲 基-4-己快基,)-3-乙基-、1-(7-二乙胺基-4-經基-4-甲基-5-庚快基)-3-乙基-、1-[8-(4-乙酸基六氳吼σ井基)-5-經基-5-甲基-6-辛炔基]-3-甲基-7-丙基黃.嗓呤及其填鹽或N，N-二 ./乙基-N-[4-經基-4-甲基-8-(3-甲基-7-丙基-1-黃σ票吟基)-2-辛炔基]-N-甲基銨碘鹽。 7. —種製備根據申請專範圍第1至6項中任一項之式（I) 化合物之方法，其係包括在方法A中，由式（Π)的3-烷 基黃嗓呤， (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 ΟΠΠΠΜ N, / N- / Η ο 5 9 .V/ \»/ /IV N 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8

   IT R° 申請專利範圍 其中草2如式(I)中所定義’在沒有縮合劑存在下或在選 自鹼金屬氫氧化物及鹼金屬碳酸鹽之鹼縮合劑或式（JJ) 化合物芝鹽存在下’在2〇°C至i3〇°c之間的溫度下與式 (ΠΙ)化合物反應， (III) 其中X為鹵素殘基，及A，R4 ’ R5和R6如式（I )中所定 義，以產生式(Ic)的化合物 ---------驾 Γ請先閲讀背面之注意事項Ψ嗔寫本耳j Ο HO R4 Η

   •R3 (Ic) η-φ 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 其具有根據式（I )之R3之式(la)之炔醇殘基和R1之氫原 子，和隨後在沒有縮合劑存在或在前述鹼縮合劑或式(Ic) 化合物的鹽存在下，再一次利用式（羾）化合物將式（Ic) 之化合物烷化以產生式(Id)化合物 96 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 六、申請專利範圍 R3 A8 B8 C8 D8 HO R

   .N, Ή3 其具有二個相同或不同之拫據式—(J一)^ R1和R3之式 la炔醇殘基或 與式（IV)的化合物反應 R8-X (IV) 其中R8如式（I)中所定義和X如式Π中虚定義，以產 生式（Ie)的化合物 --------¾------IT------w {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R。 'Ν' HO R4

   R。 'Ν 97 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Ν， (ie) A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 其具有根據式（I )之R1之R8基和R3之式（la)炔醇殘 基或令式（V)之1,3-二烷基黃嘌呤，

   Η Ν Ν R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (V) 其中R2和R8如式(I )中所定義，在沒有縮合劑存在 下或在前述驗縮合劑.或別的.式_(—父_)化合物.鹽存在·下..與 式（ΠΙ)化合物反應以產生式(Ie)的化合物，或 式（VI)之3,7-二烷基黃嘌呤， 〇 (VI) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

   其中R2和R8如式（I )中所定義，在沒有縮合劑存在 下或在前述鹼縮合劑或別的化合物（VI)之鹽存在下與 式（ΠΙ)反應以產生式（If) . 98 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） S84289 g D8 六、申請專利範圍

   其具有根據式（I )之R1之式(la)之&藤殘基和R3之基 團R8 ;或 在方法B中，在類似於方法A之方式利用式（珊) 的化合物將式（Π)、（V)或（VI)的化合物烷化， X

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (VUI) 其中A和R4如式（I )中所定義，及X如式（皿）中所 定義，以產生式（IX)的化合物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

   (IX) 99 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 4

   六、申請專利範圍 其中R9和R1G為二個相同或不同的式(IXa)之基 (IXa) 或僅R9或R1G為式（IXa)的基，且另一個基R10-或R9 為氳原子或R8，其中R2、A、R4和R8如式（1)中所 定義，及隨後令式（IX)的化令物在曼尼期縮合反應之 條件下在末端乙炔基上利用甲醛和式（X)的胺於30°C 至70°C之間的溫度下進行胺甲基化， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· Η——Ν (X) 、1T R。 其中R5和R6如式（I )中所定義，產生式（Ic)、（Id) (Ie)或（I )的化合物；或 在方法C中，式(XI)的1，3-或_3,7-二-或1，3,7-. 取代黃嘌呤 〇 (XI) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） β 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

   100 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 其中R11和R12為二個相同或不同的式(XIa)之基 4 A* (XJa) 或僅R或R為式(Xla)的基，且另一個备丑12或1為 氫原子或R8丨其中R2、A、R4和r8如式（I )中所定義， 與式(XII)之有機金屬化合物一起於，20〇c至+70。〇之間的 溫度下’利用羰基之還原炔基化作用進行反應，

   (XI!) 其中R5和R6如式（I )中所定義，且Μ為鹼金屬 以產生式(Ic)、（Id)、（Ie)、（If)或Qg)化合物 -m !· ^^1 I In in 1^1 ^^11. ^ ϋι— · (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) .#Ί. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R

   Η N N O' R‘ (ig) 101 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公嫠） 觀289 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其具有根據式（I )之R1之式(la)炔醇殘基和R3為氫原 子；或 在著法D中，令式（XI)的黃嘌呤（其中rii及/或 R12為式（XIa)的基)在Nef類型的反應中與式（XIII)的 乙炔化物反應， HC 写 CKM (XIII) 其中Μ如式（XII)中所定義，或者與在端基保護的式 (XIV)之乙¥化物反應， Ra-C = C^M (XIV) 其中Μ奴式(义11)中所定義，及1^為隨後可被容易地 除去之離去基，利用羰基的_乙旌棊化作用以產生其中 R9及/或R10為式(IXa)基的式(IX)化合物，和後來所 產生的化合物（IX)類似方法B之方式藉由曼尼期反應 與甲醛利甩式（X )之胺予以胺甲基化以產生(Ic)、 (ld) 、（Ie)、（If)或(ig)的化合物；或 在方法E中，令方法A至D中製得之式(Ic)、（Id)、 (le) 或(Ig)的化合物’或方法或D中製得之式(Ig)的化 合物（其中R5及/或R6各為氫原子）以(CrC6)烷， 環烧類’（CVC8)環烷基烷類或AKCVC2)燒之氧基令_3 6) (醛或酮)加以還原烷基化一次或兩次；或 土何物 在方法F中，令方法A至E中製得之化合 生理上容許無機或有機酸HZ轉換成式（1)的使用 鹽，其中R1及/或R3為式(lb)的炔醇殘基，其成7 為氫原子和R2如式（I )中所定義；或 、 -102 · 本紙張尺度逋用中國國家標準（CMS ) A4规格（210X297公嫠） (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) €1 i n^i - S84289 ll 々、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在方法G中，於方法A到E中製得之化合物使用 式（W)的嫁化劑，. ， R7-Z (W) 其中R7如式（1)中所定義，除氫之外，和2如式 (m)中之X所定義，轉換成式（I)的季銨鹽，其中r1及 /或R3為式lb的块醇殘基和R2如式（I )中所定義；或 在方法Η中，於方法A至G中製得之化合物藉由 色層分析法%或分餾結晶作用單離成純立體異構物。 8. —種具有神释舞讓企用之醫藥組合物，其f含至少一種 以純立體異構型式或立體異構物之混合物k式存在之如 申請專利範圍第1項之式（I)化合物為活性成分。 A根據申請專利範圍第8項之醫藥組佥物，其另外包括， 一有效量之至少一種選自包括分解纖維蛋白、鈣拮抗 劑、EAA(刺激的胺基酸）拮抗劑、神經節苷壞、磷脂 酶、環氧化酶和脂肪氧合酶抑制劑、PAF(血小板-活化 «•W· .... ’因子）、凝血'°惡烧和白三稀素括抗劑、氧自由基清除 ..齊ij，重金屬的鉗合劑、抗水腫活性物質、抗凝固劑、血 小板應用抑制劑、企清素1A.作用劑、腺菩介體、神經 營養生長因子或其釋放因子 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

   R2 10. —種呈純立體異構型式或立體異構物之混合物型式之 式(IX)化合物， 。 ，η -103 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） Εδ42Β9 8 8 8 8 ABCD 申請專利範圍 其中R9和R1()為二個相同或不同的式（IXa)之基

   (IXa) 或僅R9或琴1。為式(IXa)的基，且潘一個基R1。或R9 為氫原子或R8，其中R2.、A、R4和R8如申請專利範 圍第1項所述式（I )中之定義。 11.一種具有神經保護作用之醫藥組合物，其係包含至少 一種如申請專利範圍第10項之式(IX)化合物為活性成 分。 ---------II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 104 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（岸/ : I / -¾ ： -i-]\η^°Ηΐ bv^::kA 專利申請案第,86108159號 ROC Patent Appln. No.86108159 修正之中文說明書第43-46、52_56、65-72頁-附件二 AigeiidedPages 43-46, 52-56,65-72 of the Chinese Specification ~ F,nd Ϊ (民國87年i〇月1曰送呈） -----~ (Submittedon October- 1 , 1998) 修馈 正# 本委 f員 採明 I示I； 容，〇 4月 否I准I 修所 .至提 0之 經濟部中央標準局員工消费告作社印？水 質譜：446.5與00%，]^1+11);428.5(32%) 實例7: 1-(6-Ν-苄基-N-甲胺基-3-羥基-3-甲基-4-已炔基)_3-曱基_7_丙基黃多呤反丁烯二酸鹽(藉由方法C和f ) Cl) 1-(6-Ν-辛基-N-甲胺基-3-經基-3-甲基-4-己炔基)-3-甲 基-7-丙基黃嗓呤 如實例6C1)使用3-曱基-1-(3-氧丁基)-7-丙基黃嘌呤和 N-苄基-N-甲基-2-丙炔基胺製備呈油狀物質之86%產率的 1-(6-Ν-苄基-N-甲胺基-3-羥基_3_甲基-4-己炔基)-3-甲基-7- 丙基黃嘌吟。 C24H3 iNgO/MW = 437.55 克/莫耳） F2) 1-(6-Ν-苄基-N-甲胺基-3-羥基-3-甲基冰己炔基)_3_甲 基-7-丙基黃σ票吟反丁稀二酸鹽 —將54〇毫克(1.23毫莫耳)在步驟C1)中所製得之黃嗉 呤溶解在乙醇中，加入146毫克(1·23毫莫耳）的反丁烯二 酸在乙醇的熱的溶液，混合物於50它攪拌3〇分鐘。其在 高真空下濃縮，藉由與二乙醚一起攪拌萃取及過濾。 產率：570毫克(理論的83%);熔點：104°c ^ C28H3 5N507(MW = 553.62 克/莫耳） 質譜：438.4(100% ’ M+H) ; 420.4(87%)、 貫例8: 1-(4-羥基-4-乙基-7-[4-甲基六氫吡畊基]_5_庚炔 基)-3-曱基-7-丙基黃嘌呤反丁烯二酸鹽 43 本纸張尺度制巾關丨料（CNS ) Λ4規格（2.丨OX297公楚) H86258SJH (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

   經濟部中央標率局I工消f合作社印製 藉由方法C和F: Cl)釦甲基-1-(2-丙炔基)_六氫吡畊 將11.1毫升(0.10莫耳)在曱苯中的8〇%濃度的塢化2 丙炔基溶液加至22.2毫升(〇.2〇莫耳）中的N_甲基B-4在100毫升甲苯的溶液中同時以冰冷卻。在回流= 鐘之後，所產生的N-甲基六氫吡畊溴酸鹽以抽氣過濾二 以甲苯洗滌，及濾液與15%濃度氫氧化鈉溶液和飽和氣化 鈉溶液各洗滌兩次，在真空中濃縮和蒸餾。 產率：4.19克（理論的30%);沸點：1〇〇°c/47毫巴 (GC ： 98.6%) CsHmH/MW: 138..21 克/ 莫耳） 質譜：139.2(100%，M+H) ; 138.2(22%) ; 1〇1.1(24%); ^-NMRCDMSO-d,, 300 MHz) ： (5= 2.1〇-2.54(m, 8H, CH2)； 2.13(s，3H，NCH3) ; 3.12(t，1H, CsCH) ; 3.23(d，2H, NCH2Cs C)。 C2) l-(4_羥基_4_甲基_7_[4·曱基六氫吡畊基]_5_庚炔基)_3_ 甲基-7-丙基黃嗓呤反丁烯二酸鹽。 如在實例6C1)使用得自步驟C1)之3_甲基氧戊基)_ 7-丙基黃嘌呤和4-甲基-1-(2-丙炔基)-六氫吡畊製得卜(4_羥 基·4-甲基-7-[4-甲基六氫吡畊基]庚炔基甲基_7_丙基黃 嘌呤。如實例7F2)與反丁烯二酸形成55%產率之鹽。 熔點：168°C < C26H38N607(MW=546.63 克 / 莫耳），鹼 C22h34N6〇3 (MW=430.56 克/莫耳） -44 - < (WS ) ( 210X297公釐） ί J------訂------#1 {讀先閹讀背面之注意事項再填寫本頁) '

   經濟部中央標隼局員工消费合作社印裝 五、發明説明（43) 質譜：431.4(100%，M+H) ; 413.4(7%) 藉由方法D: Dl) 1-(4-羧基-4-.甲基-5-己快基)-3-甲基-7-丙基黃η票呤此式 IX的中間化合物如實例3D1)藉由乙炔基化作用在氯化 鈽（瓜)協助下從3-甲基小(4-氧戊基)-7-丙基黃嘌呤和 乙快化锂合成於67%產率和藉由與鍾化乙炔基三甲基 曱矽烷反應及接著類似實例5D1)的脫甲矽基化，總產 率為69%。 C16H22N403 (MW = 318.38 克/莫耳）；熔點：i〇8°C 分析：計算值：C 60.36% Η 6.97% Ν 17.60% 實測值：C 60.09% Η 7.10% Ν 17.39% 在實例4所述反應條件下此產物與Ν-甲基六氫吡咬和 三聚乙搭的曼尼期反應同樣產生於驗形式之本實例標題化 合物。 實例9: 1-(5-二乙胺基-2-羥基-2-甲基-3-戊炔基)-3-甲基-7-一一 丙基黃嘌呤反丁烯二酸鹽(藉由方法C和F)。 如實例6C1)使用3-甲基-1-(2-氧基丙基)-7-丙基黃嘌呤 和N，N-二乙基_2-丙快基胺製備48%產率之1_(5-二乙胺基_ 2-經基-2-甲基-3-戊炔基)-3-甲基-7-丙基黃嗓吟的油物質。如. 實例7F2)與反丁烯二酸形成98%產率之鹽。熔點：1〇9。〇 C23H32N5〇7 (MW=491.56 克 / 莫耳），彳驗 Ci9h29N5〇3 (MW=375.48 克/莫耳）質譜：378.2(30%，M+H) ; 358.2(66 %) ； 285.1(100%) ； 150.2(48%) 〇 -45 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） h--I---------...4 I------訂------^— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '

   五、發明说明（# ) 實例10: 1-(7-二丙胺基-4-經基-4-甲基-5-庚炔基)-3-乙基-7-1 丙基黃嘌呤半反丁烯二酸鹽(藉由方法C和F)。 Cl) 1-(7-二丙胺基-4-羥基-4-曱基-5-庚炔基)-3-乙基-7-丙基 黃嘌呤 於-78°C將5.3毫升(8_45毫莫耳)之於正己烷中的15% 濃度丁基鐘溶液逐滴慢慢地加到1.36毫升（7.8毫莫 耳)N，N-二丙基-2-丙诀基胺於6毫升四氫吱喃的溶液中， 且混合物於-78°C攪拌一小時。溫熱到室溫之後，加入2.0 克(6.5毫莫耳)3-乙基-1-(4-氧戊基)·7-丙基黃嗓呤於8毫升 四氫呋喃中的溶液。在室溫7個小時之後，使用4Ν氫氯 酸將混合物調整至pH 6-7且分佈在5 %濃度碳酸氫鈉溶 液和二氣曱烷之間。有機相以硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮 和以急驟色層分析法純化，二氯曱烷/曱醇=19/1。 產率：0.71克(理論的24%)，油狀產物 C24H39N503 (MW = 445.62 克/莫耳）。 F2) 1 -(7-二丙胺基-4-羥基-4-甲基-5-庚炔基)-3-乙基-7-丙基 _—黃嘌呤半反丁烯二酸鹽 經濟部中央標準局員Η消費舍作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 如實例7F2)中使用1當量反丁烯二酸形成產率86% 之半反丁烯二酸鹽，熔點：117t C26H41N505 (MW=503.65 克/莫耳） 質譜：446.2(100%，M+H) ; 329.2(50%) ; 307.1(56%); 100.1(83 % ) ； ^-NMRCDMSO-dg ,200 MHz) ： δ =0.79(t，6Η，N((CH2)2CH3)2) ; 〇.83(t, 3Η，N7(CH2)2 CH3) ; 1.23(t，3H，N3 CH2CH3) ; 1.33(s，3H，CH3) ; 1.26- -46 - 本紙張尺度適用中國國家標埤(~CNS ) A4im ( 210X297^1 )~'

   五、發明説明（5沒） 經濟部中央標準扃負工消费合作社印？»: CH)。 實例19: 1-(7-二丙胺基-4-羥基-4-甲基-5-庚炔基)-3-甲基 黃嘌呤 藉由方法C ·· 如實例6C1)使用3-甲基-1-(4-氧戊基)黃嘌呤和N，N-二丙基-2-丙炔基胺製備於51%產率呈油狀物質之該化合 物。 C20H31N5〇3 (MW = 389.51 克/莫耳) 質譜：390.2 (100%，M+H) ; 372.2(47%) 1H_NMR(DMSO-d6,300 MHz):5=0.80(t，6H，N(CH2)r CH3) ; 1.32-1.88(m，8H，CH2) ; 1.32(s, 3H，C(OH)CH3); 2,32(mbr” 4H，NCH2-C2H5) ; 3.33(s，2H，NCH2-CeC); 3.45(s, 3H, N3-CH3) ； 3.90(t, 2H, N'-C^) ； 5.12(s, 1H, OH) ; 8.04(s, 1H，N=CH) ; 13.53(sbr” 1H, N7-H)。 藉由方法B: -B1) 7-乙氧甲基-1-(5-經基-5-甲基-6-庚炔基)_3_甲基黃嗓吟 將44.84克（0.2莫耳)之7-乙氧甲基-3-甲基黃嗓呤與 得自實例1B1)之32.13克（0.2莫耳)的1·氣羥基_5_甲基 -6-庚炔反應，和類似實例1B2)結束反應。 產率：52.3克(理論的75%);熔點：1〇6。匚 C17H24N404 (MW = 348.41 克/莫耳） \ 分析：計算值：C 58.61% Η 6.94% Ν 16.〇8 % 實測值：C58.41% Η 7.08% Ν 15.97 % -52 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) k' -MB .01. $紙張尺度適i中國國家標跨((、NS )八4規格（2!〇X297公釐）

   經濟部中央標率局貝工消费合作社印製 五、發明説明（幻） B2)l-(5_經基-5_甲基_6_庚炔基)_3_甲基嘌呤 於60°C將41.8克（0.12莫耳)得自步驟B1)之炔醇在 各600毫升1N氫氣酸和冰醋酸中攪拌4小時。然後在減 壓下濃縮混合物和以1N氫氧化鈉溶液中和，產物以氯仿 萃取，萃取液經過硫酸鈉乾燥和在減壓下蒸發，且殘餘物 使用急驟色層分析法以氯仿當做流動相進行純化，然後從 乙醇/石油醚再結晶。 產率：23.6克(理論的68%);熔點：i72°C C14H18N4O3(MW = 290.33 克/莫耳）。 分析：計算值：C 57.92% Η 6.25% Ν19.30 % 實測值：C 57.65% Η 6.25% Ν19.33 %。 如實例4此中間化合物與二丙胺和多聚甲醛的曼尼期 反應同樣地產生本實例的標題化合物。 實例20 : 3-環丙基-1-(8-二乙胺基-5-經基-5-曱基-6-辛块 基)-7-丙基黃噪呤鹽酸鹽(藉由方法c和F) -一如實例6C1)從3-環丙基-1-(5-氧己基)-7-丙基黃嘌呤和 Ν,Ν-二乙基-2-丙炔基胺製備於89%產率的油.狀物質之3-環 丙基-1-(8-二乙胺基-5-經基-5-曱基-6-辛块基)-7-丙基黃π票 呤。如實例6F2)發生鹽形成以產生93%產率之鹽酸鹽。 溶點：146C C24H38C1N5〇3(MW = 480.06 克/莫耳）’ 鹼：C24H37N503 (MW = 443.60 克/莫耳）' 質譜：444.3(100% ; M+H) ; 426.3(41%) ; 253.1(21%)。 實例21 : 1-(8-二乙胺基-5-經基-6-辛块基)_3_甲基-7-丙基 -53 - 紙張尺度適h中國®家標準(CNS ) Λ4規格（2〗〇X297公釐） 卜-l·-I---— 一Λ--------訂------~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ' A7 1---—κ B7 五、發明説明（夂） 黃嘌呤鹽酸鹽(藉由方法C*F) C 1)1-(8-二乙胺基-5-羥基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤 於-78 C在氮氣下將2.93毫升(4.68毫莫耳)之在正-己烷 中的15%濃度丁基裡溶液慢慢逐滴加到攪拌之676私丨（4 9 毫莫耳)N，Nc乙基-2-丙块基胺於4冑升四i吱喃的溶液 中。混合物在此溫度授拌一小時和使溫熱到室溫之後，慢 慢地加入1.05克(3.6毫莫耳)之3_甲基氧戊基)_7_丙基 黃嘌呤於5毫升四氫呋喃的溶液。在15小時之後反應完 全。使用4N氳氯酸進行中和，在真空汽提除去四氫呋 喃，殘餘物溶解在二氯曱烷中，溶液以飽和的碳酸氫鈉溶 液洗務和經過硫酸鎮乾燥，過濾、除去乾燥劑，且在減壓下 除去溶劑。粗產物藉由急驟色層分析法使用二氯曱烷/甲 醇/飽和氨溶液=19/1/0.05混合物作為移動相純化。 產率：1.1(理論的76%);淡黃色油狀物 C21H33NS03(MW = 403.53 克/莫耳） T2) 1-(8-二乙胺基-5-羥基辛炔基)_3_甲基_7_丙基黃嘌呤 鹽酸鹽 將430毫克（1.07毫莫耳)步驟C1)製得之黃嘌呤溶解 於1.07毫升的1N鹽酸中，在高真空下濃縮之後，加入戊 烷及將混合物攪拌3天。將戊烷汽提除去之後，加入二乙 醚，及混合物再攪拌另外之四個星期直到結晶完全。將二 乙醚Ά提除去之後殘留物與戊统一起再攪拌1〇分鐘。將戍 燒/飞提除去之後，殘餘物以戊烧再次處理，其隨後在旋轉 -54 - 本紙張尺度通-呆標,—(rNs 0X297公釐了一一--- £-I hi-----^------ιΐτ------· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟'邓中央標率局員工消费合作、^印^^ #:'ί£補充 A7 Β7 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 五、發明説明（S3 ) 蒸發器中及在高真空下完全除去。殘餘產物為白色㈣。 產率：460毫克(理論的98%);熔點：6Γ(： C21H34C1N503 (MW = 439.99 克/莫耳） 質譜：404.3(100%，M+H)。 實例22 : 1-(8-胺基-5-羥基-5-甲基辛炔基)_3_曱基_7-丙 基黃嘌呤鹽酸鹽(藉由方法C和F)。 Cl) N，N’-雙-(三曱基矽烷)-2-丙炔胺 於-78 C在氩1氣下將32毫升(154毫莫耳)之六甲基一石夕 胼逐滴慢慢地加到95毫升（152毫莫耳)於95亳升^醚和 95毫升（152毫莫耳)之於正己烷中的15%濃度丁基鋰溶 液之溶液中。使混合物溫熱到室溫，攪拌一小時且冷卻至 -20 C，然後逐滴慢慢加入8.24毫升(73毫莫耳)之溴化2_ 丙炔基在甲苯中之80%濃度溶液。在加入之後，移去冷卻 浴及在室溫攪拌5個小時。接著反應混合物加至2〇〇毫 升由7.36克碟酸二氫鉀和5.81克鱗酸氫二鈉和2〇〇毫升 水所組成之磷酸鹽緩衝液中。抽氣過濾沈澱物，分離該等 相’以水洗滌有機相及經過碳酸鈉乾燥，過濾掉乾燥劑， 在旋轉蒸發器中除去溶劑，及殘餘物藉由真空蒸餾分餾二 次。 產率：9.26克(理論的63%);沸點：5(TC/4毫巴 C9H21NSi2 (MW=199.45 克/莫耳） s ^-NMR (DMSO-d6, 250MHz) : 5=0.11(s，18H，C[Si(CH3)3]2); 3.00(t，1H，CeCH) ; 3.50(d，2H, NCH3CeC) 55 本紙張尺度递州中國囤家標率（CNS ) Λ4規格（2I0X297公釐） h--L-------^------訂------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局貝工消f合作社印製 Λ7 ___B7 五、發明説明（54.)專利申請案第號 (民國 ϋ 年 21 Εϊ/^^|4·阱件二 ί - ^ 0 ...Ί I 4^· ^ ' C2) Η8-胺基-5-羥基-5-曱基各基^:丙基黃嘌呤 於-4fC氬氣下將29毫升（46.5毫莫耳)在正己烷中的 15%濃度丁基鋰溶液逐滴慢慢加到得自步驟C1在50毫升 四氫呋喃之9.26克（46.5毫莫耳)之N，N-雙(三甲基曱矽 烷)-2-丙炔基胺中。混合物然後溫熱到室溫及再冷卻至_40 t，和緩慢加入14.25克(46.5毫莫耳）的3-曱基-1-(5-氧己 基)-7-丙基黃嘌呤在40毫升四氫呋喃中之溶液。在除去冷 卻浴之後’混合物在室溫攪拌6小時。然後於〇。(：反應混 合物加至飽和氨溶液中，水相以乙醚萃取，有機相經硫酸 納乾燥’過濾除去乾燥劑，及在減壓下除去溶劑。粗產物 油狀殘餘物藉由柱首先以二氯曱烷/曱醇/飽和氨溶液 =19/1.5/2.5和然後以9/1/2.5混合物進行矽凝膠管柱色層 分析°產率：9.79克(理論的58%);淡黃色油狀物 C18H27N5〇3(MW = 361.45 克/莫耳） 該化合物可藉由直接與2-丙炔胺反應之方式製得： 於-78°C氬氣下將5.3毫升(8.49莫耳)於正-己烷之15% i農度正丁基鋰逐滴慢慢加到63〇jC/l (9丨莫耳）之2_丙炔胺 於20毫升四氫吱喃之授拌溶液中。混合物在此溫度授拌 一小時和溫熱到室溫，及將2.0克(6.53毫莫耳)之3-曱基-1:(5-氧己基)_7-丙基黃嘌呤於5毫升的四氫呋喃的溶液慢 悛地加至己變黃之此懸浮液中。在3小時之後終止反應。 使用2N氫氣酸和5%碳酸氫鈉溶液中和昂合物及以二氯 曱烷萃取，經過硫酸鎂乾燥之後，過濾除去乾燥劑，且溶 4在減壓下除去。粗產物使用流動相混合物二氣甲烧/甲 -56 - 本紙張尺度適用中國國----------------- 諳先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) _______________IW------ΐτ A7 經濟部中央標準局-]¾工消費合作社印t· U 、-發明:說明」（63 ) 1 1 1 i 1 1 請 先1 閱 1: 讀卜 背1 面 | 之1 1 事1 項1 再! 填 寫. 本 7 頁1 v_^· < 1 1 1 訂 1 1 1 1 1 1 .參 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 〇 » * Q. 2 g 漠 ^ 05 客 ^ CO ο τ— τ— 竣 tmj ：_ ’ 3¾ 键 m 划 % 劑 劑 % Λ 鸯 V*· η # co^ <n I _^ίΝ CO X o ^<N _£M o η 1 _£ν| Ο CO 1 C4 Ο <〇 Ο Jrsi 广 Ο CQ ο 1 <Ν Ο <〇 1 nT* ο VmO· CO Ο CO 〇 ΓΟ ο 〇〇 X ο Γ〇 工 ο JCNI CJ 广 1 ο CO ο • ***—s CS r 2工 o f 1 δ S /Α 1 & X f Γ I (S 工 -r ϊ~ ο <Ν X 丁 ϊ ?、' <M X -r f C0 CM to CN CD CN oi -65- 本紙張尺度谪用中國囤家標埤（（、胳）八4規格（210父297公釐） 五、發明説明（鉍 Α7 Β7 經¾‘部中央標準局M.X.消费合作社印製 〇"^ Q. Έ 〇 T— 〇 — ΙΟ 00 S s； T— S 凝 袭 Μ 翁 Η 劁 % . 測 倒 CO 〇 ^C4 X ο 1 . Ο I ^Csl Ο to I o CO I tM 〇 ΓΟ 1 04 Ο CO ο <〇 % _£S| Ο 广 Ο fO o < iT> C0 % C4 ◦ Is t ο I Is Γ 0 1 <Ν Ϊ <τ ΐ Q \ X ^04 / 2：— / » 9. χ ζ— / (N cn CS CO C0 —I In I I— In In n I I ^ n -- - n n n n I— I— I— In n —— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺廋读用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 10· 1 -々"ji- 年月β „ Α7 ; 4以貪， Β7 經濟部中夾標準局負工消资合作社印製 五、發明説明（α ) 〇 fcl·—^ ί 逄 o S 令 ^r- τ— τ— ο ^r- τ- CO CN χ- CN τ— τ— 許 s马 链 Μ _〇 划 η 划 燊 CO CC ^C〇 Ο Jcsi _£s| Ο ^fO 〇 J〇4 Ο I Ο _£> Ο CM I ο \ Ο cn τ ο z£° ο CO 1 ^C4 Ο <η Ο *Λ ο CO 1 _C4 Ο <η Ο cs <N X 匕X Ο • (N <N 工 ° X / z一- / J〇4 ί X f Ο Γ4 X Η· χ f Ο X 匕X r <Λ V. X ο X \ ο r to CO CO 00 CO (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   本紙張尺度適用中國國家標缚.（〇^)六4規格（2〗0\297公釐）

   五、發明説明（弘） 經濟部中央標準局員工消费合作社印¾ M.p:[°C] 145 208 T— CO t— 162 JO 油狀物 '單離呈 碘化物· 堕酸藍 M酸链 笪酸M ! 換化物 ! r> 0； -(CH2)2-CH3 -(CH2)2-CH3 -(CH2)2-CH3 -(CH2)rCH3 -(CH2)2-CH3 -(CH2)2-CH3 CN 01 -c2h5 I 〇 -c2h5 Y Y 〇 Q； s .^t^(CH2)2- / OH / OH H7C3、N"^ 63h7 (ch2)2- / OH H7C3、S>>C)2· H9C4、 Sh、V(CH2)2- 〇4Η9 Xoh icv(叫· / OH 軍 o 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   本紙張尺度谪用中國國家標率（（'NS ) Λ4規格（2]〇X297公釐）

   五、發明説明（67 ) 經濟部中央標準局員J-消费告作社印？木

   l·__l·,______'______丁______馨.i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）

   五、發明説明（访） 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 丨 cL 2 S ο 2 CO -r- τ— T— S τ— ο S τ— OHj 卷 η 错 Μ 费 键.. 劑. Μ 翁 卜 划 % U 费 h 劑 c^i ◦ \ CM 〇 CO Ο ^04 Ο CO X ο (N <N Ο <〇 工 Ο ΓΟ Ο Γ〇 1 Ο CO 1 _Cs| o ro o ο Ο ^04 CO l ^ΟΛ Ο ο-ϊ ο 1 l〇 ci^ up \ £1 〇 X ϋ X 广 Ώ ^Vl δ χ /. ο. \ Ο X f Q \ X 〇 X 0 \ 5 χ f ζ— I 1 Ο δ χ f \ ζ— / X O X r z一 / CO ι〇 in l〇 ίο CO to CD l〇 卜丨 K------,4------ΐτ------f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ' 本紙張尺度適川中國國家標率（（、NS ) Λ4規格（210X 297公釐） ie. 月 a 'Ά·、- vT- ；.-v > > 71 .. A7 B7 五、發明説明（) 經濟部中央標率局貝工消费合作社印？衣 ，....._ 〇 Q. 2 CO CM τ— ο "Τ τ— 衾· 活. m τ- DW] 畚 t〇L 〇c*T ，错 Μ 费 卜 劁 Μ 费 Η Μ 銮 rj 工 ◦ Jr\* ^CN Ο <Ό X £1 Ο ^£·> % __CN Ο to 1 CN Ο Γ0 Ϊ _£s| 〇 # 〇 ^Csl 工 〇 Ο tn ^ΓΜ Γ〇 ο l〇 m 〇 工 CM Ο ------ Jr) S ι f δ χ / ί 5 ι / ί \ § 丨 5 χ f 1 C' Ο ( ο ι ο k § S S CO CO 5 S •71- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   本紙張尺度谪川中國國家標绛.（（^^)六4規格（210'乂297公釐） ¾ 一 \-'^·一爹 7 7 A B ----------- . ~' 五、發明説明（π ) 經濟部中央標準局吳-T消費告作牡印製

   (諳先闕讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Ψ. 本紙張尺度適州中國國家標跨（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）