PT811623E - Compostos de xantina com cadeias laterais alquinol aminadas na zona terminal - Google Patents

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DESCRIÇÃO "COMPOSTOS DE XANTINA COM CADEIAS LATERAIS ALQUINOL AMINADAS NA ZONA TERNIMAL" A presente invenção refere-se a novos derivados de xantina com pelo menos uma cadeia lateral alquinol na posição 1 ou 7 da estrutura da xantina, processo para a sua preparação e sua utilização como composto activo em medicamentos, em especial, para o tratamento e/ou profilaxia de doenças vascularcerebrais, que são caracterizadas por serem originadas por lesões isquémicas seguidas de declínio de células nervosas (neurónios). A morte celular neuronal pós-isquémica e os consequentes défices de funções por ela originados, como os correspondentes simptomas neurológicos graves e/ou psíquicos, são na maioria dos quadros clínicos de doença, uma das numerosas doenças vascularcerebrais. Aqui contam-se, por exemplo, trombose; ataques isquémicos transitórios (AIT); demência de multi-infartes, demência de tipos mistos com componentes vascular e degenerativas (Alzheimer); preturbações da medula; trauma cerebral consequência de um ferimento na cabeça; e lesões neuronais após paragem cardíaca, (neonatal), asfixia e reanimação, bem como intervenções cirúrgicas em vasos (por exemplo, operação-Bypass) no âmbito das artérias principais que se encontram no cérebro.

Na prática clínica, domina a trombose, sinónimo também de acidente cérebral ou encefálico, apoplexia, apoplexia 1 V. 1

cerebrí ou o designado insulto apoplético. Ela encontra-se na origem de 15% de todos os casos de morte (Pschyrembel, Dicionário clinico, Walter de Gruyter-Verlag, 255, Edição 1986, página 105), e encontra-se assim no terceiro lugar das estatísticas de causas de morte depois das doenças do coração e das de origem cancerígena (Pharmazeutische Zeitung, 1994, 139/31: 2428-2483). Quer os homens quer as mulheres são afectados da mesma forma, tendo sido registado no 6o decénio um aumento drástico da mortalidade. A taxa de incidência é actualmente, no mundo inteiro, de cerca de 0,8% da população, com uma prevalência de um aumento contínuo, em especial em países industrializados, uma vez que aqui a esperança média de vida tem vindo sempre a aumentar.

Ao se sobreviver a uma trombose, existem perturbações, que em geral, acabam por perdurar, por exemplo, paralisia, perturbações da fala e/ou espasmos que exigem um prolongado e intensivo tratamento do paciente, com uma enorme pressão de sofrimento, também para os familiares e uma imensa pressão de custos sobre os serviços de saúde.

Por conseguinte, o desenvolvimento e a prática clinicas, representam uma terapia medicamentosa efectivas, que reduzem, não só a mortalidade aguda, bem como a magnitude do défice e da reincidência neurológica, melhorando significativamente assim, a qualidade de vida após uma trombose, à qual se tenha sobrevivido, constituindo um desafio fortíssimo para a pesquisa farmacêutica e de elevada envergadura para a medicina social. A origem de uma trombose é consequência de uma carência de oxigénio no sistema circulatório no âmbito de uma região circunscrista do cérebro. A simptomatologia é determinada por perturbações da consciência, até ao coma, frequentemente 2 \

L-Cj por hemiplagias espámicas, manifestações de diferentes perturbações motoras centrais, de sensibilidade e sensoriais, e de espasmos focalizados ou generalizados.

Etiologicamente, tem de se diferenciar entre hemorragia do cérebro de elevada letalidade ou hemorrgia encefálica (insulto sanguíneo primário; cerca de 15% dos casos; frequentemente hemorragia em massa), após a ruptura de vasos, designadamente das artérias estriolenticulares, consequência de hipertonia, arteroesclerose ou aneurisma intracraniano, com lesão principal, e infarte cerebral ou lesão encefálica (insulto sem hemorragia primária; cerca de 85% dos casos) , com a formação de foco de amolecimento isquémico (necrose) , originado através de isquemia funcional, entre outros, consequência de uma crise de hipotensão arterial, de origem na maioria dos casos cardíaca, ou predominância de uma isquemia progressiva ou persistente, devido a um processo nos vasos de perfuração, em particular, de oblituração arteroeeclerótica, trombótica, e de origem embólica, no âmbito das artérias extra e/ou intracranianas, com uma localização preferencial nas artérias carotis interna, cerebri media e vertebralis. A simptomatologia que, rara mas lentamente se desenvolve numa lesão encefálica, designa-se por "progressive stroke".

Como percursores de um infarte ameaçador, são válidos os frequentes ataques isquémicos transitórios (AIT) reincidentes, com duração de 2 a 15 minutos com ocorrência de simptomas de acidentes neurológicos passageiros, os quais são devidos a perturbações da circulação circunscrita e passageira, de causa estenótica ou através de micro-embolias, e que em minutos, até ao máximo de 24 horas, regridem até à restituição total. Um tratamento muito efectivo destes ataques isquémicos, vieram assim a ser de 3

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grande significado para a profilaxia das tromboses.

Os factores de risco epidemológicos assegurados que efectuam a promoção de isquemia cerebral, são constituídos, por exemplo, por hipertonia arterial, hiperlipidemia, hiperuricemia, diabetes mellitus, perturbações reológicas do sangue, insuficiência cardíaca e a ingestão de hormonas contraceptivas (Pschyrembel, Dicionário clínico, Walter de Gruyter-Verlag, 255, Edição 1986, página 1840) . A terapia hoje praticada de doenças vascularcerebrais, limita-se a medidas sem influência directa sobre a isquemia cerebral (Schweiz. Med. Wochenschr. 1994, 124/125; 2005-2012). O objectivo terapêutico, consiste em manter uma perfusão suficiente em zonas ainda intactas do foco isquémico, de forma que na melhor das possibilidades se consegue limitar o progresso do infarte no tecido do cérebro. Um outro papel é desempenhado, por indicação, mais tarde, por mediddas cirúrgicas dos vasos, como desoblituração intramural, ou construção de pontes de esteroses de vasos através de Bypass extra-intracraniano, que está exactamente associado a um elevado risco operatório. Em especial, as actuais medidas medicamentosas disponíveis, não providenciam um tratamento causal, mas são sim direccionadas para a eliminação dos simptornas clínicos. Aqui, contam-se em primeira linha, o assegurar de uma função cardíaca suficiente, através da administração de glicosídeos digitais e anti-arrítmicos, a regulação da pressão arterial, a eliminação de perturbações do metabolismo, designadamente, na gestão electrolítica e da glucose, e em evitar outros focos de trombose, através de terapia com ácido acetilsalicílico ou heparina, enquanto anticoagulantes do tipo dos antagonistas da vitamina K (cumarina) são contra-indicados, relativamente ao perigo de um aumento da tensão 4 ί ui ml ^ arterial. Simultaneamente, é medido o desaparecimento dos factores de risco mencionados com significado terapêutico. 0 tratamento agudo medicamentoso de isquemias cerebrais, representa assim ainda, um problema não resolvido (ann. Radiol., 1994, 37/1-2: 132-135). Chegou-se recentemente a este resultado, numa documentação crítica publicada relativamente a todos os grandes estudos terapêuticos conduzidos até agora (Lancet 1992, 339/8792: 537:539), onde é mais uma vez evidenciado que para os sobreviventes, a diminuição da mortalidade e a limitação das lesões subsequentes, constituem critérios de avalição paralelos, para o sucesso do tratamento. É assim exigido dos clínicos, conceitos terapêuticos novos e direccionalmente causais. Os procesos complexos patofisiológicos constituem uma ponto de partida prometedor, ao nível vascular e celular, que estão na origem do decurso progessivo de isquemias cerebrais agudas na forma de circuli vitiosi. De acordo com o presentemente estado do conhecimento, o percurso patogénico entre isquemia das células e a morte celular, é caracterizado por uma cascata de fenómenos fisiológicos e bioquímicos em colaboração com um inúmero conjunto de sistemas de mediação, que se inicia com um abastecimento da carência, pela absorção de compostos ricos em energia e o desmoronamento do metabolismo energético, e que conduz a uma excessiva libertação de neurotransmissores de excisão, como glutamato e aspartato, por restingimento ou carência de retoma de um aumento de concentração patológico do cálcio intracelular como principal veículo da citotoxicidade. A par com a perturbação fatal da homeostase do cálcio, outros processos de supressão levam a uma perda da integridade da célula. A estes pertencem, entre outros, a activação de fosfolipases que se 5 encontram nas membranas, o metabolismo do ácido araquidónico, com a formação de ácidos gordos livres, que com a sua decomposição através na via reaccional promovida pela ciclo-oxigenase e lipo-oxigenase, produzem prostaglandinas, em particular, leucotrienos, como mediadores de inflamação, a produção de radicais de oxigénio agressivos com um elevado potencial para provocar lesões na membrana celular, o aumento drástico da permeabilidade da membrana, a formação de edemas cerebrais vasogéneos ou citotóxicos, e a proteólise das estruturas proteicas da própria célula, conduzida através de iões cálcio. Dado que todos estes mecanismos são dependentes do tempo, entre a ocorrência da isquemia e a destruição da célula, existe um período de tempo de cerca de 6 a no máximo 12 horas, e só durante esta janela temporal, podem ser executadas com sucesso intervenções medicamentosas (Rev. Med. Interne 1994, 15/5: 350/356).

Novas terapias causais, concentram-se assim, através de intervenções direccionadas, na cascata reaccional patogénica, da isquemia cerebral aguda em progressão, tão cedo quanto possível, de forma a interromper e assim restringir a perda celular neuronal pós-isquémica. Actualmente seguem-se essencialmente duas estratégias (Stoke 1990, 21/8 Suppl. 1:1-130-1-131); num caso a trombólise ocasionada pelo fecho tromboembólico e arterotrobótico fibrinolítico, como estroptoquinase uroquinase ou por tecido activador de r-tPA plasminogénico, por efeito de recanalização prematura da circulação arterial, e noutro caso a citoprotecção que se efectua em neurónios sobreviventes sobre condições isquémicas.

Aos princípios terapêuticos neuroprotectivos, que são objecto de investigação, em especial farmacológica, e 6

parcialmente também clinica, pertencem, por exemplo, a restrição da afluência de cálcio neuronal com antagonistas do cálcio (por exemplo, nimodipina, nicardipina, flunarizina e levemopamil), antagonistas-EAA (excitatory amino acid) (por exemplo, NMDA (N-metilo-D-aspartato) competitivos e não competitivos, bem como não-antagonistas (NMDA) ou gangliosídeos (por exemplo GM-1); o bloqueamento da cascata do ácido araquidónico bem como a interrupção dos seus produtos de metabolismo lesivos com inibidores da fosfolipase, ciclo-oxigenase e pipoxigenase, em particular antagonistas PAF (factor de activação laminar), antagonistas de tromoboxano e de leucotrieno; a inibição da peroxidação lipidica da membrana muito lesiva, com armadilhadores de radicais de oxigénio (por exemplo superoxidismutase, catalase, alfa-tocoferol, ácido ascórbico, ginko-folium, alopurinol, tirilazad e melatonina) ou quelantes de metais pesados (por exemplo, deferoxamina); a limitação do alastramento do edema com compostos anti-edematosos (por exemplo corticoesteroides); a redução da eminência de trombose com anticoagulantes (por exemplo, heparina) e inibidores de agregação de trombócitos (por exemplo, ASS, ticlopidina, prostaciclina, e derivados sintéticos estabelecidos destes); e a protecção de factores de protecção endógenos com agonsitas de serotonina-ΙΑ (por exemplo, urapidil e ipsapiron), modeladores de adenosina (por exemplo, propentofilina e vinpocetina) ou factores de crescimento neurotróficos (por exemplo, "transforming growth factor"TGF- pi e o "rain-derived neurotrophic factor" e os seus activadores libertados (Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 1993, 17/1: 21-70; Clin. Neuropharmacol. 1990, 13 Suppl. 3: pág.9-pág.25). As grandes possibilidades de sucesso residem, de acordo com a natureza, numa intervenção multifactorial na cascata reaccional patogénica com a sua complexa rede instalando uma reciprocidade 7 f U, amplificadora dos sistemas mediadores (Drugs 1988, 35/4: 468-476), quer através de uma combinação de diferentes fármacos com efeito selectivo, ou de forma vantajosa através de monofármacos com um espectro de actividade farmacológico o mais alargado quanto possível.

Ao lado da jé mencionada propentofilina (3-metilo-l-(5-oxo-hexilo)-7-propilxantina) foram estudadas, de uma forma mais ou menos vasta do ponto de vista farmacológico e em grande parte também clínico, outras xantinas, como as largamente espalhadas na natureza metilxantina, teofilina (1,3-dimetilxantina), teobromina (3,7-dimetilxantina), e cafeína (1,3,7-trimetilxantina) bem como os derivados sintéticos 1,3,7-trialquilpentoxifilina (3,7-dimetilo-l-(5-oxo-hexilo)-xantina; Drugs & Aging 1995, 7/6: 480-503 e denbufilina (1,3-dibutilo-7-(2-oxopropilo)-xantina, sem que até agora se tenha dado, claramente, uma utilização terapêutica na profilaxia e no tratamento de tromboses isquémicas agudas. As metilxantinas naturais, podem inclusivamente pelo contrário, conduzir a uma pioría da situação clínica (Schweiz. Rundsch. Med. Prax. 1989 78/23: 663-666) sendo assim contra-indicadas. A propentofilina isoladamente contudo, parece, devido ao seu exclusivamente característico perfil de actividade farmacológico (Gen. Pharmac. 1994, 25/6: 1053-1058; Drug Dev. Res. 1993, 28/3: 438-444) ocupar uma determinada posição de excepção; no entanto são necessários mais estudos clínicos controlados, com um suficientemente grande número de pacientes, de forma a se poder garantir, de forma segura, a efectividade terapêutica dos preparados (J. Cereb. Boold Flow Metab. 1993, 13/3: 526-530)

De forma surpreendente foi descoberto, que a introdução nos compostos, de cadeias laterais de alquínol com funções 8

amina terminal nas posições 1 e/ou 7 da estrutura de xantina, conduz, nos modelos experimentais clínicos relevantes a uma clara sobreposição relativamente à propentofilina e assim constituírem um enorme potencial terapêutico para a profilaxia e tratamento de doenças vascularcerebrais. A presente invenção refere-se assim a compostos de xantina de fórmula I,

d) em que 1) R1 e R3 significam grupos alquinol de fórmula Ia ou

Ib, ,5 ,5 ZT R' + R'

(Ib) (la) R2 significa a) um grupo (Ci~C5) -alquilo linear ou ramificado, b) um grupo (C3-CÊ)-ciclo-alquilo, ou c) um grupo (C4-Cs)-ciclo-alquilo-alquilo, R4 significa um átomo de hidrogénio ou um grupo (C:-Cj)-alquilo, 9 u, ^t R5, R? e R' independentemente entre si significam a) um átomo de hidrogénio, b) um grupo (Ci-C6) -alquilo, c) um grupo (C3~CS) -ciclo-alquilo, d) um grupo (C^-C8)-ciclo-alquilo-alquilo, e) um grupo Ar-(C]-C2)-alquilo ou f) um grupo tri- (Ci-C4) -alquilsililo, ou R° e R6 em conjunto com um átomo de azoto, que se lhes encontra ligado, constitutem um anel saturado de 4 a 7 membros, que não está substituído ou que está substituído uma a quatro vezes com (C1-C4)-alquilo, ou R5 e R6 em conjunto com um átomo de azoto, que se lhes encontra ligado, constituem um anel saturado de 4 a 7 membros, em que um grupo -CH2- do anel se encontra substituído por um grupo dentro do conjunto constituído por 0, S, SO, S02 e NR13, R13 significa um átomo de hidrogénio, (C1-C3)-alquilcarbonilo ou (C1-C4)-alquilo, e o anel não está substituído, ou está substituído uma a quatro vezes com um grupo (C1-C4)-alquilo, A significa um grupo (Ci-Cb)-alquileno não ramificado ou ramificado, e Z~ significa um anião de um ácido inorgânico ou orgânico fisiologicamente compatível, ou 2) R1 ou R3 significam um grupo alquinol de fórmula Ia ou Ib e os outros grupos R3 ou Ri significam a) um átomo de hidrogénio ou b) um grupo Rs, em que R8 significa um grupo (C:-C6) -alquilo linear ou ramificado, (C3-C6)-ciclo-alquilo ou (Ch-C8) -ciclo-alquilo-alquilo, e R2, Rq R5, R6, R7, A e Z” são definidos de acordo com 1) . 10 Γ U, São preferidos, os compostos de fórmula I, em que apenas um dos grupos R1 ou RJ representam um grupo alquinol de fórmula Ia ou Ib e os restantes grupos representam um átomo de hidrogénio ou R8.

Para além disso, são preferidos compostos de fórmula I, em que Rl significa um grupo alquinol de fórmula Ia ou Ib e R3 significa um átomo de hidrogénio ou R8.

Para além disso, são preferidos os compostos de fórmula I em que R1 significa um grupo alquinol de fórmula Ia ou Ib, em que R2 significa um grupo (C1-C4)-alquilo linear, ciclopropilo ou ciclopropilmetilo, R3 significa um átomo de hidrogénio, metilo ou etilo, R4 significa um átomo de hidrogénio ou um grupo (C1-C3)- alquilo, R5, R6 e R7 independentemente entre si significam um átomo de hidrogénio, um grupo (C1-C4)-alquilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo ou benzilo, ou R5 e R6 em conjunto com um átomo de azoto, que se lhes encontra ligado, constitutem um anel saturado de 5 a 6 membros, do grupo constituído por morfolino, 4-(C1-C3) -alquilcarbonilpiperazino, 4-(Ci-C2)-alquilpiperazino, piperazino, piperidino, pirrolidino e tiomorfolino, A significa um grupo (Cj-Cs) -alquileno, e Z~ significa um anião de um ácido inorgânico ou orgânico fisiologicamente compatível.

Especialmente preferidos, são compostos de fórmula I, em que R1 significa um grupo alquinol de fórmula Ia ou Ib, R2 significa um grupo (C1-C4) -alquilo, R3 significa um um grupo (C2-C4) -alquilo linear ou ciclopropilo, R4 significa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, 11 U ,μ jij| ^ R5, R6 e R' independentemente entre si significam um átomo de hidrogénio, um grupo (Ci~C4)-alquilo ou benzilo, ou R5 e Rç em conjunto com um átomo de azoto, que se lhes encontra ligado, formam aneis de morfolino, pirrolidino, piperidino, 4-metilpiperazino ou 4-acetilpiperazino, A significa um grupo (C1-C5)-alquileno não ramificado, e Z~ significa um anião de um ácido inorgânico ou orgânico fisiologicamente compatível. São especialmente preferidos os compostos 1-(8-dietilamino-5-hidróxilo-5-metilo-octa-6-inilo)-3-metilxantina, 1- (5- hidróxilo-5-metilo-8-pirrolidino-octa-6-inilo)-3-metilxantina, 3-butílo-l-(5-hidróxilo-5-metilo-8-piperidino-octa-6-inilo)-xantina, 1-(5-dietilamino-2-hidróxilo-2- metilo-penta-3-inilo)-3-propilxantina, 1-(6-dimetilamino-3-hidróxílo-3-metilo-hexa-4-inilo)-3-metilxantina, 1, (7- dietilamino-4-hidróxilo-4-metilo-hepta-5-inilo)-3-etilxantina, 1—[8— (4-acetilpiperazino)-5-hidróxilo-5-metilo-octa-6-inilo]-3-metilo-7-propilxantina, bem como os seus sais de adição farmaceuticamente compatíveis e iodeto de N, N-dietilo-N-[4-hidróxilo-4-metilo-8 - (3-metí lo-7-propilxantina-l-ilo) -octa-2-inilo]-N-metilamónio. A designação " (C,]-C8) -ciclo-alquilo-alquilo", define um grupo alquilo que se encontra substituído por um grupo (C3-Cs) -ciclo-alquilo, em que a soma de todos os átomos de C seja inferior ou igual a 8. A estes pertencem, por exemplo, ciclopropilmetilo até pentilo, ciclobutilmetilo até butilo, ciclopentilmetilo até propilo, bem como os grupos ciclo-hexilmetilo e etilo. "Ar" designa grupos derivados de benzeno ou naftalina. Aneis saturados de 4 a 7 membros adequados para o elemento estrutural -NRSR6, são por exemplo, 12 11 4-(Cl-Cá)-alquilpiperazino, azetidino, 2,5-dimetilpirrolidino, 2,6-dimetilpiperidíno, morfolino, per-hidroazepino (azepan), piperazino, piperidino, pirrolidino, 2,2, β, β-tetrametilpiperdino, tiomorfolino e sulfóxidos ou sulfonas destes.

Para a formação de sais de adição fisiologicamente compatíveis e sais de amónio quaternários, de acordo com a fórmula I com o elemento estrutural de fórmula Ib, são adequados entre outros, ácidos halogenídricos, como ácido clorídrico, ácido bromídrico e ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido láctico, ácido maleíco, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido benzosulfónico e ácido ciclo-hexilsulfamídico e os seus aniões Z“ correspondentes.

Os compostos de fórmula I de acordo com a presente invenção, possuem sempre um centro quiral, devido à estrutura secundária ou terciária do álcool do grupo alquinol de fórmula Ia ou Ib, e existindo assim em formas enantioméricas. Para além disso, existem outros átomos de C assimétricos, nos grupos alquilo ramificados, nas posições R2 e/ou R5 a R8, e em grupos alquileno A assimétricos ramificados, de forma que os compostos de fórmula I podem ocorrer em numerosas formas diastereoisoméricas. A presente invenção inclui assim quer todas as formas estereoisoméricamente puras bem como misturas destas.

A presente invenção refere-se para além disso a um processo de preparação de compostos de fórmula I. De acordo com a variante do processo A, uma 3-alquilxantina de fórmula II 13

(II) em que R2 é definido como na fórmula I é transformado, sem agentes de condensação ou na presença de agentes de condensação básicos ou um sal do composto de fórmula II, com um composto de fórmula III,

em que X significa um átomo de halogénio, de preferência cloro, bromo ou iodo, ou um éster de ácido sulfónico ou éster de ácido fosfórico e A, R4, R5 e R6 como estão definidos na fórmula I, num composto de fórmula Ic .4

(Ic) com um grupo alquinol de fórmula Ia para R3 e um átomo de hidrogénio para Rl, de acordo com a fórmula I, e de seguida o composto de fórmula Ic sem agentes de condensação ou na presença de agentes de condensação básicos ou um sal de composto de fórmula Ic, ou é transformado com um composto de 14 y t fórmula III num composto de fórmula Id,

(Id) com dois grupos alquinol Ia iguais ou diferentes para R1 e R3, de acordo com a fórmula I, ou é alquilado por um composto de fórmula IV, R8-X (IV) em que R8 está definido de acordo com a fórmula I e X definido de acordo com a fórmula III, num composto de fórmula Ie

(b) com o grupo R8 em R1 e o grupo alquinol de fórmula Ia em R3, de acordo com a fórmula I, ou uma 1,3-dialquilxantina de fórmula V,

15 4 u em que R2 e R8 estão definidos de acordo com a fórmula I, é transformada sem agentes de condensação ou na presença de agentes de condensação básicos ou um sal do composto de fórmula V com um composto de fórmula III num composto de fórmula Ie, ou

uma 3,7-dialquilxantina de fórmula VI

em que R2 e R8 estão dfinidos como na fórmula I, é transformada, sem agentes de condensação ou na presença de agentes de condensação ou um sal do composto de fórmula VI, com um composto de fórmula III num composto de fórmula If

com um grupo alquinol de fórmula Ia em R1 e um grupo R8 em R3, de acordo com a fórmula I.

De acordo com a variante do processo B, um composto de fórmula II, V ou VI, análogos à variante do processo A, são alquilados com um composto de fórmula VIII,

em que A e R4 são definidos de acordo com a fórmula I, e X 16

definido de acordo com a fórmula III, num composto de fórmula IX

em que ou R9 e R10 constituem dois grupos iguais ou diferentes de fórmula IXa

A

/R 41 (IXa) ou, em que R9 ou R10 significam um grupo de fórmula IXa e o outro grupo R10 ou R9 significa um átomo de hidrogénio ou R8, em que R2, A, R4 e R8 são definidos de acordo com a fórmula I, e de seguida o composto de fórmula IX em condições reaccionais da reacção de Mannich (ROMPP Chemie Lexicon, ). Ed, Vol. 4 (1991), página 2632) é transformado com formaldeído e uma amina de fórmula X, H-N^

(X) em que R5 e R6 estão definidos de acordo com a fórmula I, sendo aminometilados no(s) grupo(s) etinilo ou nas zonas terminais, originando compostos de fórmula Ic, Id, Ie ou If.

De acordo com a variante C transformam-se xantinas 1,3 disubstituídas, ou 3,7-disubstituidas ou 1,3,7-trisubstituídas de fórmula XI, 17

ο

12 (XI) em que ou R11 e R12 representam dois grupos iguais ou diferentes de fórmula Xla 0

(Xla) ou então apenas Rn ou R12 significam um grupo de fórmula Xla e o outro grupo R11 ou R12 representa um átomo de hidrogénio; em que R2, A, R4 e R8 estão definidos de acordo com a fórmula I, com um composto organometálico de fórmula XII,

(XII) em que R5 e R6 são definidos de acordo com a fórmula I e M constitui um metal alcalino, como sódio, potássio, em especial lítio; metal alcalinoterroso, como cálcio ou em especial magnésio, por exemplo na forma de um composto de Grignard (-Mg-halogeneto); ou metal pesado como cerio, cobre ou prata; originando por alquinilização do(s) grupo(s) carbonilo um composto de fórmula Ic, Id, Ie, If ou Ig 18

com um grupo alquinol de fórmula Ia como R1 e um átomo de hidrogénio como R3 de acordo com a fórmula I.

De acordo com a variante do processo D, uma xantina de fórmula XI, em que R11 e/ou R12 significam o grupo de fórmula Xia, é transformada por etinilização do(s) grupo(s) carbonilo, de acordo com a reacção de Nef (ROMPP Chemie Lexicon, 9. Ed, Volume 4 (1991), página 2954) ou com uma

acetilida de fórmula XIII HC^C-M (XIII) em que M é definido de acordo com a fórmula XII, ou então é transformada com uma acetilida protegida na zona terminal de fórmula XIV,

Ra-C=C-M (XIV) em que M é definido de acordo com a fórmula XII e Ra um grupo abandonante que posteriormente é de uma forma fácil, eliminado, por exemplo, grupos trimetilsililo (TMS) que sob condições de catálise de fluoretos são hidrolisados, originando um composto de fórmula IX, em que R9 e/R10 significam um grupo de fórmula Ixa, e de seguida o composto IX obtido é submetido a uma aminometilação com formaldeido e uma amina de fórmula X, de acordo com a variante do processo 19 if B através de uma reacção de Mannich, originando o composto de fórmula Ic, Id, Ie, If ou Ig.

De acordo com a variante do processo E, um composto de fórmula Ic, Id, Ie ou If, preparado de acordo com qualquer das variantes de processo de A a D, ou um composto Ig preparado de acordo com qualquer das variantes de processo C ou D, em que R5 e/R6 significam ambos um átomos de hidrogénio, é alquilado redutivamente uma ou duas vezes com um derivado oxo (aldeído ou cetona) de (C^-C6) -alquenos, (C3-C6)-ciclo-alcanos, (C4-C3) -ciclo-alquil-alcanos ou Ar-(C:-C2)-alcanos.

De acordo com a variante de processo F um composto preparado de acordo com qualquer das vriantes de processo de A a E, é transformado com um ácido HZ inorgânico ou orgânico, fisiologicamente compatível, obtendo-se um sal de adição de ácido de fórmula I, em que R1 e/ou R3 representam o grupo alquinol de fórmula Ib, em que R7 significa um átomo de hidrogénio e R2 é definido de acordo com a fórmula I.

De acordo com a variante de processo G, um composto preparado de acordo com qualquer das vaiantes de processo de A a E, é transformado num sal de amónio quaternário, com um agente de alquilação de fórmula VII R7-Z (VII) em que R' é definido de acordo com a fórmula I com a excepção de hidrogénio e Z é definido de acordo com a fórmula III para X, em que R1 e/ou R3 significam o grupo alquinol de fórmula Ib e R2 é definido de acordo com a fórmula I.

De acordo com a variante de processo H, um composto 20

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preparado de acordo com qualquer das variantes de processo de A a G é separado nos estereoisómeros puros, através de cromatografia ou de cristalização fraccionada.

As xantinas utilizadas como material de partida nas variantes de processo de A a D de fórmula II, V, VI ou IX; os agentes de alquilação de fórmula III, IV, VII ou VIII; compostos organometálicos de fórmula XII, XIII ou XIV; e aminas de fórmula X são conhecidos e podem ser preparados por métodos conhecidos.

Assim, podem ser obtidos os alquinóis básicos substituídos de fórmula III, por exemplo, através de síntese metalo-orgânica, em que os halogeno-aldeídos ou halogeno-cetonas não impedidos estericamente de fórmula Hal-A-CO-R'1, são transformados por uma reacção de estruturação e alquinilização redutiva da função carbonilo, com um composto 2-propilamina-metálico de fórmula XII (R5R6N-CH2-CsC-M), de preferência na forma de compostos de litio-halogénio (Grignard) ou magnésio-halogénio (Grignard), sob condições padrão (como se descreve seguidamente nos processos C e D de forma detalhada).

Uma reacção semelhante de halogeno-aldeído e halogéneo-cetona com acetilideno de fórmula XIII (HCsC-M) ou XIV (Ra-C=C-M) conduz, depois de hidrólise do grupo de protecção Ra por introdução de XIV, aos alquinóis de fórmula VIII.

Os compostos organometálicos de fórmula XII devido á existência de 2-propilamina (R5R6N-CH2-C=c-M) , podem ser facilmente preparados, a partir de brometo de 2-propinilo e de aminas de fórmula X através de permuta espontânea halogénio-amina ou indirectamente através do intermediário de amida metálica obtido, descrita na literatura 21

L-Cj ^ (Tetrahedron 1992, 48/30: 6231-6244), através de uma reacção de passo único: Fórmula X + C4H9Li emTHF -,5-6..,.

R R NLi + c,H

-78°C RSRSNLi

-20°C

Br -LiBr (THF = Tetra-hidrofurano) 4π10

,5—6. A transformação de derivados de xantina mono e disubstituidos II ou Ic, Ig, V, Vi e IX com os reagentes referidos de fórmula III, IV ou VIII decorre, habitualmente, num meio ou solvente inerte, ao contrário dos participantes da reacção. Como tais sugerem-se principalmente solventes dipolares apróticos, por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, tetrametilureia, triamida de ácido hexametilfosfórico, ou dimetilsulfóxido; podem também ser utilizados formamida, acetonitrilo, acetona, butanona, ou álcoois, como metanol, etilenoglicol, e ésteres mono, em particular, di-ésteres em (Ci-C4)-alquílicos destes, etanol, propanol, isopropanol, e os diferentes butanóis; hidrocarbonetos, como benzeno, tolueno, ou xileno; hidrocarbonetos halogenados, como diclorometano, ou clorofórmio; piridina bem como misturas dos solventes mencionados ou suas misturas com água. A reacção é conduzida convenientemente na presença de uma agente de condensação básico. Aqui, adequam-se, por exemplo, hidróxidos alcalinos ou alcalinoterrosos, carbonatos alcalinos ou alcalinoterrosos, hidretos alcalinos ou alcalinoterrosos, alcoolatos alcalinos ou 22

alcalinoterrosos e bases orgânicas, como trialquialaminas, como trietilamina ou tributilamina, hidróxidos de amónio quaternário ou hidróxidos de fosfónio quaternários e resinas de reticulação com eventualmente grupos susbtituintes amónio ou fosfónio e elas fixados. Os derivados de xantina e também as formas convenientes de sal preparadas e separadas, como os sais de amónio e fosfónio alcalinos e alcalinoterrosos eventualmente substituídos, podem também ser utilizados.

Para além disso os compostos de xantina podem ser facilmente alquilados, quer na presença dos agentes de condensação inorgânicos mencionados, quer na forma dos seus sais alcalinos ou alcalinoterrosos com o auxílio de catalisadores de transferência de fase, por exemplo, aminas terciárias, sais de amónio e fosfónio quaternários ou também de éteres corôa, de preferência num sistema em duas fases, sob condições de catálise de transferência de fase. Os catalisadores de transferência de fase disponíveis comercialmentes e na maioria dos casos adequados, são entre outros, o tetra-(C1-C4)-alquilamónio, metiltrioctilamónio, tetra-(C1-C4)-alquilfosfónio e metiltrioctilfosfónio e sais de amónio e fosfónio de miristilo, fenilo, e benzilo-tri(Ci-C4)-alquilo e cetiltrimetiloamónio ou sais de (C1-C12)-alquilfosfónio e benzil-trifenilfosfónio, em que geralmente aquele composto que possui o maior e o mais simétrico catião é o que se revela efectivo.

Aqui, as temperaturas da reacção encontram-se geralmente entre 0°C e o ponto de ebulição do meio reaccional utilizado, de preferência entre 20°C e 130°C, eventualmente a pressão elevada ou a pressão reduzida, mas habitualmente a pressão atmosférica, em que a duração da reacção decorre entre menos de uma hora até várias horas. O conjunto passível de escolha de compostos de fórmula Ic a Ig para alquilar redutivamente com grupos terminais 23

V

t amino primários (R5 e R6 = H) ou secundários (R5 ou Rc = H) na cadeia lateral de alquinol, para se obterem aminas secundárias, em particular, terciárias, decorre através da transformação com derivados oxo conhecidos pela literatura (aldeídos ou cetonas) de (Ci-C6) -alcanos, (C3-C6) -ciclo-alcanos, (C4-Cs) -ciclo-alquilalcanos ou Ar- (Ci-C2) -alcanos, na presença de um agente de redução adequado. A redução do intermediário azometina formado, obtida a partir do composto oxo e da amina, decorre, por exemplo, com ácido fórmico e seus derivados; preferida, é no entanto a hidrogenação com complexos de hidretos metálicos, como alcanoato de litio, boronato de litio ou sódio e em especial, cianoboronato de sódio. Aqui, trabalha-se, de forma conveniente, num meio ou solvente inertes, ao contrário dos reagentes, por exemplo, éter, como éter di-etílico, dioxano ou tetra-hidrofurano; em álcool inferior, de preferência, metanol ou etanol; água ou misturas entre si, a uma temperatura entre 20°C e o ponto de ebulição da mistura reaccional. A transformação de xantinas Ic a Ig com ácidos HZ, em sais de adição de ácidos fisiologicamente compatíveis é do conhecimento da técnica. A preparação de sais de amónio quaternários fisiologicamente compatíveis a partir de xantinas Ic a Ig através da alquilação com reagentes de fórmula VII, de preferência, na forma de halogenetos de alquilo (R7Hal), em especial iodetos R7I, ou sulfatos de dialquilo (R72S04) , decorre de forma conveniente em meio ou solventes inertes, como em éteres Di(Ci~C4)-alquílicos, éteres cíclicos, hidrocarbonetos aromáticos ou halogenados ou cetonas (por exemplo, acetona), ou em misturas destes solventes ou sob a adição de um solvente aprótico dipolar (por exemplo dimetilformamida) , a uma temperatura de 20°C à temperatura de ebulição do meio reaccional, sendo necessárias, frequentemente, várias horas até a recação ser 24 π- Lr ^

'J completa. Os sais quaternários precipitam habitualmente numa forma cristalina. Caso se deseje, pode-se variar o anião Z~ posteriormente com o auxilio de um permutador de catiões. A condensação em três componentes de Mannich, para a aminometilação (Weygand/Hilgetag: Organisch-Chemische

Experimentierkunst, 4. Ed, 1970, páginas 990-993) do composto IX nos grupos CH-ácidos acetilénicos terminais, pode ser conduzida principalmente com amoníaco, aminas primárias ou, de preferência secundárias; de fórmula X, na presença de formaldeído como componente carbonílico (utilizado ou em solução aquosa ou, de forma preferencial, na forma sólida de paraformaldeído), sob a influência catalítica quer de bases bem como de ácidos. É preferido contudo, o processo catalitico-ácido, em que a amina X é introduzida na reacção na forma de sal, como hidrocloreto ou acetato. Frequentemente é vantajosa a adição de uma quantidade catalítica de sais metálicos, como cloreto de zinco(II), cloreto de ferro(III) ou em especial cloreto de cobre (I) (J. Med. Chem. 1990, 33: 3182-3189).

Como meio reaccional, são utilizados em geral alcoóis inferiores, éteres Di-(C1-C4)-alquílicos ou de preferência éteres cíclicos, principalmente dioxano. A temperatura da reacção é habitualmente entre 20°C e a temperatura de ebulição da mistura reaccional, de preferência entre 30°C e 70°C, sendo a duração da reacção, em geral de várias horas.

Nas transformações metalo-orgânicas de acordo com as variantes de processo C e D, os materiais de partida utilizados oxo-alquilxantinas alquiladas na posição 3, mono e disubstituídas de fórmula XI, são entre outros, conhecidos das publicações alemãs DOS 23 30742 e DOS 24 02908 ou são preparados facilmente a partir de mono ou dialquilxantinas de fórmula II, em particular V ou VI e halogeno-aldeídos ou 25 halogeno-cetonas de fórmula Hal-A-CO-R4, eventualmente também na forma de acetais, em particular cetais, de cadeia aberta ou na forma de anel, sob condições de alquilação descritas mais adiante. Aqui, estes compostos XI, que possuem na posição R12 um átomo de hidrogénio e na posição R11 um grupo oxoalquilo de fórmula Xia, são de fácil acessibilidade via l-oxoalquil-3,7-dialquilxantinas, nas quais o grupo alquilo na posição 7 representa um grupo abandonante facilmente eliminável, na forma de um grupo benzilo eliminável redutivamente ou de um grupo metóximetilo, etóximetilo, propóximetilo ou butóximetilo hidrolizável, de acordo com a publicação WO 87/00523 onde o processo é detalhadamente descrito.

Os compostos organometálicos de fórmula XII, XIII ou XIV adequados para a alquilação dos grupos carbonilo são, de forma preferencial, os derivados de Grignard de litio e halogenomagnésio, devido à sua fácil obtenção e manipulação. Assim, as 2-propinilaminas acima descritas de fórmula R5R6N-CH2-CsCH e o acetileno protegido numa das zonas terminais de fórmula Ra-C=CH, de preferência etiniltrimetilsilano, são metalizados com compostos (C1-C4)-alquil-lítio, de preferência butil-litio, num dos solventes designados de seguida, principalmente tetra-hidrofurano anidro, a uma temperatura de -50°C e -80°C ou com halogenetos de (C1-C4)-alquilmagnésio, por exemplo, cloreto ou brometo de metilomagnésio ou etilmagnésio, num solvente éter de baixo ponto de ebulição, em geral éter dietilico, à temperatura de ebulição e de uma forma quantitativa, em compostos de fórmula XII, em particular XIV, que sem isolamento como passo intermédio, são transformados com compostos carbonilicos de fórmula XI. Como reagente de fórmula XIII pode ser utilizada, de forma vantajosa, acetilida de litio disponível comercialmente na forma de complexos estáveis de etilenodiamina, sendo aconselhável a adição de cloreto de

Lr —ç· quantidade uma cério (III) anidro em pelo menos estequiométrica, de forma a aumentar a reactividade (Tetrahedron Letters 1984, 25/38: 4233-4236). Os compostos metalo-orgânicos fortemente nucleófilos são muito sensíveis à hidrólise e oxidação; a sua manipulação exige por isso, consequentemente, a exclusão de humidade e eventualmente a execução da reacção em atmosfera de gás de protecção.

Os solventes ou meios reaccionais habituais para a reacção de alquilação são acima de tudo aqueles que são adequados para a preparação de compostos organometálicos. Como tais, sugerem-se éteres com um ou mais átomos de oxigénio etéreos, por exemplo, éter dietílico, éter dipropílico, éter di-isopropilico, éter dibutílico, 1,2-dimetóxi-etano, tetra-hidrofurano, dioxano, tetra-hidropirano, furano e anisol, e hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos como, éter de petróleo, ciclo-hexano, benzeno, tolueno, xileno, dietilbenzeno e tetrahidronaftaleno; podem também ser utilizadas aminas terciárias, como trietilamina, ou solventes dipolares apróticos, como dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, triamida de ácido hexametilfosfórico e dimetilsulfóxido, bem como misturas dos solventes mencionados. A reacção de alquilação decorre em geral a temperaturas entre -40°C e +100°C, de preferência entre -20°C e +70°C ou à temperatura ambiente sem arrefecimento exterior, em que de forma habitual cada composto metalo-orgânico é utilizado num pequeno execesso. 0 tempo de duração da reacção é habitualmente de poucos minutos a várias horas. A destruição dos alcoolatos formados decorre, de preferência, com água, solução aquosa de cloreto de amónio ou com solução diluída de ácido clorídrico ou ácido acético. A dessililação dos alquinois protegidos com etinilo, quer dos grupos carbonilo de fórmula XI que reagiram com 27 Γ litiotrimetilsililacetilida (XIV) originando os compostos intermediários de fórmula IX, quer também dos compostos de acordo com a presente invenção de fórmula I com cadeias laterias de aquinol N-trialquilsililados, pode ser executada com vantagem, através de metanólise na presença de uma quantidade catalítica de fluoreto de potássio, que decorre de uma forma quantitativa a uma temperatura entre 20°C e a temperatura de ebulição do metanol, num período de tempo de poucas horas.

Para a obtenção dos compostos de fórmula I de acordo com a presente invenção na forma estereoisomericamente pura, pode-se proceder de forma enantioselectiva, ou partindo de compostos de partida enantiomericamente puros de fórmula III ou VIII (evetualmente também II, IV, V, VI, VII, X e/ou XI) e compostos intermediários de fórmula IX, ou através das variantes de processo C e D obtendo a formação de alquínois a partir de compostos carbonílicos XI pró-quirais com compostos organometálicos XII, XIII ou XIV, através de indução assimétrica na presença de agentes auxiliares quirais. É preferida contudo, a separação posterior das formas estereoisoméricas com o auxílio de métodos conhecidos. Uma vez que os diasterómeros, ao contrário dos enantiómeros, possuem características físicas e químicas diferentes, não constitui qualquer problema, em geral, a separação de misturas, por exemplo através de processos de cristalização fraccionada ou por processos cromatográficos. Em contrapartida, a separação física de racematos nas formas enantioméricas (antípodas), exige a tomada de providências adicionais; assim, a cristalização fraccionada só decorre com sucesso após a formação de sais diasteroisoméricos, através de reacção com ácidos HZ opticamente activos, e separação cromatográfica, utilizando uma fase estacionária 28 t u,

quiral, que revele, para os enantiómeros, uma diferente afinidade espacial.

Os alquinois de fórmula IX constituem produtos intermediários muito importantes na formação dos compostos de fórmula I de acordo com a presente invenção e possuem uma baixa solubilidade em água.

Os compostos de fórmula I, devido às suas importantes caracteristicas farmacológicas, são adequados para a utilização como princípios activos em medicamentos, em especial, naqueles que se revelam efectivos na cura e no tratamento profilático de doenças isquémicas vascularcerebrais, como trombose; ataques isquémicos transitórios (AIT); demência multi-infarte; demência de tipos mistos com componentes vasculares e degenerativas (Alzheimer); lesões da espinal medula; trauma cerebral consequência de um ferimento na cabeça; e lesões neuronais após paragem cardíaca, (neonatais) asfixia e reanimação bem como, intervenções cirúrgicas em vasos (por exemplo, operações Bypass) no âmbito das artérias principais do cérebro. Nesta sequência, os compostos de fórmula I, podem ser administrados, ou isoladamente, por exemplo, na forma de microcápsulas, em mistura entre si ou em combinação com agentes veiculares adequados. A presente invenção refere-se também consequentemente, a medicamentos que contenham, pelos menos, um composto de fórmula I como composto activo.

Para além disso, a presente invenção refere-se, por um lado à introdução de medicamentos de acordo com a presente invenção no âmbito de todas as formas de terapia actualmente praticadas para doenças vascularcerebrais (Schweiz. Med. Wochenschr. 1994, 124/45: 2005-20012) como a prevenção 29

I

t primária, para presionar a diminuição de ataques isquémicos, o tratamento agudo para limitar o infarte dos orgãos após a ocorrência de uma isquemia, e a profilaxia secundária para diminuir a reincidência após um episódio isquémico, ao quel se tenha sobrevivido, e por outro lado, a utilização de medicamentos na forma de preparações farmacêuticas, acima de tudo, parenterais e orais, eventualmente também para administração rectal ou transdérmica.

As formas das preparações galénicas sólidas e liquidas adequadas são, por exemplo, granulados, pós, comprimidos, drageias, (micro)cápsulas, xaropes, emulsões, suspensões, geis, preparados de libertação retardada de principio activo, supositórios, emplastro para libertação de principio activo, aerosois, gotas e, acima de tudo, encontram utilização soluções injectáveis na forma de ampolas ou frascos de injecção para infusão prolongada, cuja preparação utiliza habitualmente, agentes auxiliares, como agentes veiculares, agentes de asperção, agentes de ligação, agentes de revestimento, agentes de higroscópicos, agentes de lubrificação ou de deslizamento, agentes de paladar, edulcorantes ou solventes. Como agentes auxiliares mais frequentemente utilizados encontram-se, por exemplo, carbonato de magnésio, dióxido de titânio, lactose, manitose, e outros açúcares, talco, proteína do leite, gelatina, amido, vitaminas, celulose, e seus derivados, óleos animais e vegetais, polietilenoglicol e solventes, como água esterilizada, soro fisiológico; álcoois, glicerina e outros poli-alcoois (polióis).

De preferência, as composições farmacêuticas são preparadas em unidades de dose e administradas, de forma que que cada unidade contenha como parte activa uma determinada dose de um composto de acordo com a fórmula I. Em unidades 30

u de doseamento sólidas, como comprimidos, cápsulas e supositórios, esta dose pode ser até 1000 mg, de preferência contudo de 100 a 600 mg, e em soluções injectáveis na forma de ampolas até 300 mg, de preferência de 20 a 200 mg.

Para o tratamento de um paciente adulto indicam-se, de acordo com a efectividade dos compostos de fórmula I nos seres humanos e do grau da doença que ameaça a vida, doses diárias de 100 a 5000 mg de principio activo, de preferência de 300 a 3000 mg para administração oral, e entre 30 a 3000 mg, de preferência de 50 a 2000 mg para aplicação intravenosa. A administração da dose diária pode ser efectuada quer de uma só vez, na forma de uma unidade de dose única, quer em várias pequenas unidades de dose, bem como também, através de várias administrações de doses divididas em determinados intervalos de tempo.

Para a infusão prolongada intravenosa, a dose diária de 100 a 5000 mg, de preferência de 500 a 2000 mg, corresponde a uma velocidade de administração de 0,1 a 3 mg por kg de peso de corpo por hora (h) , de preferência de 0,3 a 1 mg/kg/h.

Para todas as formas de aplicação podem ser utilizadas também doses diárias maiores ou mais pequenas, no entanto sob condições.

Os compostos de fórmula I podem também ser administrados ou formulados em preparados galénicos, em conjunto com outros agentes activos adequados, em especial aqueles que também actuam regulando a cascata reaccional patogenética de isquemias cerebrais agudas; por exemplo, como fibrinoliticos, antagonistas do cálcio, antagonistas de EAA (excitatory amino acids), gangliosideos, inibidores de fosfolipase, ciclo-oxigenase e lipoxigenase, antagonistas de PAF (factor de activação de plaquetas), antagonistas de 31

V Γ tromboxano e antagonistas de leucotrienos, armadilhadores de radicais de oxigénio, quelantes de metais pesados, principios activos antiendematósicos, anticoagulantes, inibidores de agregadores de trombócitos, agonistas de serotonina-ΙΑ, moduladores de adenosina ou factores de crescimento neurotróficos e seus activadores de libertação.

De seguida é melhor explicada a formação dos compostos resumidos na Tabela 1 do ponto de vista estrutural, de acordo com a fórmula I, através de exemplos de preparação representativos. Na Tabela 2 estão resumidos os compostos de fórmula IX. Para todos os produtos finais e produtos intermediários preparados, a estrutura foi confirmada quer por espectroscopia de ^-RMN, quer também por análise elementar ou através de espectrometria de massa.

Exemplo 1: 1- (8-Dietilamino-5-hidróxilo-5-metilo-octa-6- inilo)-3-metilo-7-propilxantina hidrocloreto de acordo com as vaientes de processo D e F:

Dl) 1-(5-Hidróxilo-5-metilhepta-6-inilo)-3-metilo-7-propilxantina A uma suspensão de 75,5 g (0,82 mole) de acetilida de litio na forma de complexo de etilenodiamina em 500 mL de dioxano, foi adicionada gota-a-gota com agitação e na ausência de humidade à temperatura ambiente, uma solução de 153,2 g (0,5 mole) de 3-metilo-l-(5-oxo-hexilo)-7-propilxantina em 750 mL de dioxano. A reacção ligeiramente exotérmica resultante, termina após 6 horas de agitação e aquece-se a 70°C. De seguida, adicionou-se água à temperatura ambiente, o solvente foi eliminado a pressão reduzida, a fase aquosa extraída com clorofórmio, o extracto concentrado a pressão reduzida, após secagem com sulfato de sódio, e o resíduo resultante purificado através de filtração de uma coluna de 32

sílica-gel cora um eluente de clorofórmio, obtendo-se 150,4 g (91% do valor teórico) de um produto na forma de óleo, que solidifica, podendo ser recristalizado em acetato de etilo por aquecimento à ebulição sob adição de éter de petróleo. Rendimento: 136,8 g (82% do valor teórico); ponto de fusão: 98 °C C17H24N4O3 (Massa molecular = 332, 41 g/mole)

Análise: Calculado: C 61,42% H 7,28% N 16,86%

Encontrado: C 61,48% H 7,37% N 16,68% D2) 1-(8-dietilamino-5-hidróxilo-5-metilo-octa-6-inilo)-3- metilo-7-propilxantina 16,6 g (50 mmole de composto ontermédio do passo Dl), 1,8 g (60 mmole) de paraformaldeído, 7,3 g (0,1 mole) de dietilamina e 0,8 g de cloreto de zinco (II) foram aquecidos a refluxo sob agitação durante 5 horas numa solução de 250 mL de dioxano. De seguida destilou-se o solvente a pressão reduzida e purificou-se o resíduo na forma de óleo encarnado, através de filtração numa coluna de sílica-gel com um eluente de clorofórmio/metanol (19:1).

Rendimento: 12,6 g (60% do valor teórico); óleo amarelo claro C22H55N3O3 (Massa molecular = 417,56 g/mole) F3) 1-(8-dietilamino-5-hidróxilo-5-metilo-octa-6-inilo)-3- metilo-7-propilxantina hidrocloreto Para a formação do sal, dissolveu-se 12,6 g (30 mmole) de base do passo D2) era 30 mL de uma solução IN de ácido clorídrico, evaporou-se a pressão reduzida até à secura, secou-se o resíduo sólido durante a noite numa bomba de vávuo, retomou-se em etanol quente, descorou-se a solução com carvão activado, filtrou-se a quente, adicionou-se a éter di-isopropílico quente até turvação e deixou-se cristalizar o hidrocloreto sob arrefecimento. 33

V

Rendimento: 11,5 g (84% do valor teórico); ponto de fusão: 132 °C C22H36CIN5O3 (Massa molecular = 454, 03 g/mole)

Análise: Calculado: C 58,20% H 7,99% Cl 7,81% N 15,43%

Encontrado: C 58,12% H 8,24% Cl 7,84% N 15,37%

De acordo com as variantes de processo C e F:

Cl) N,N-Dietilo-2-propinilamina

Uma mistura de 100 mL (0,16 mole) de uma solução 1,6 M de n-butillítio em n-hexano e 100 mL de tetra-hidrofurano é arrefecida sob agitação até -78°C, adicionando-se a esta temperatura gota-a-gota 11,7 g (0,16 mole) de dietilamina; de seguida deixou-se a mistura chegar á temperatura ambiente e agitou-se durante uma hora, arrefeceu-se de novo a -20°C e adicionou-se gota-a-gota, uma solução de 9,04 g (76 mmole) de brometo de 2-propinilo em 50 mL de tetra-hidrofurano. A mistura reaccional foi deixada à temperatura ambiente durante a noite, agitada numa solução aquosa fria de tampão fosfato, extraída com clorofórmio, sendo o extracto seco em carbonato de sódio, concentrado e o resíduo destilado fraccionadamente numa coluna.

Rendimento: 6,2 g (73% do valor teórico); ponto de ebulição: 117°C (literatura 119°C) C7H13N (Massa molecular = 111,19 g/mole). C2) 1-(8-Dietilamino-5-hidróxilo-5-metilo-octa-6-inilo)-3- metilo-7-propilxantina A 5,8 g (52 mmole) de N,N-dietilamino-2-propinilamina obtido no passo Cl dissolvidos em 40 mL de tetra-hidrofurano, adicionaram-se gota-a-gota entre -60°C e -65°C durante 30 minutos, 32,4 mL (52 mmole) de uma solução 1,6 M de n-butillítio em n-hexano. Agitou-se durante uma hora a -70°C, aqueceu-se à temperatura ambiente e adicionaram-se gota-a-gota durante 20 minutos 12,3 g (40 mmole) de 3-metilo-l-(5- 34

oxo-hexilo)-7-propilxantina em 60 mL de tetra-hidrofurano, subindo a temperatura da mistura reaccional a 35°C. Após agitação durante quatro horas, adicionou-se uma solução fria de 100 mL de ácido clorídrico a IN, agitou-se várias vezes com diclorometano, ajustou-se alcalinamente a fase aquosa com carbonato de sódio, extraiu-se o produto ra reacção com diclorometano, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se a pressão reduzida. O resíduo na forma de óleo foi filtrado numa coluna de sílica-gel, para ser purificado, utilizando-se clorofórmio/metanol (19:1) como eluente). Rendimento: 13,9 g (83% do valor teórico); óleo incolor C22H35N5O3 (Massa molecular = 417,56 g/mole) . F3) 1-(8-Dietilamino-5-hidróxilo-5-metilo-octa-6-inilo)-3- metilo-7-propilxantina hidrocloreto A transformaçãop de 13,9 g (33,3 mmole) de base do passo C2) no hidrocloreto, decorre de acordo com a variante de processo D descrita, em que pôde ser evitada a utilização de carvão activado na recristalização em etanol/éter di-isopropílico.

Rendimento: 13,8 g (91% do valor teórico); ponto de fusão: 132 °C C22H3&CIN5O3 (Massa molecular = 454,03 g/mole)

Análise: Calculado: C 58,20% H 7,99% Cl 7,81% N 15,43%

Encontrado: C 58,02% H 8,26% Cl 7,94% N 15,27%

De caordo com as variantes de processo B e F BI) l-Cloro-5-hidróxilo-5-metilo-6-heptino 200 g (2,17 mole) de acetilida de lítio na forma de complexo de etilenodiamina foram suspensos em 800 mL de dioxano e adicionados rapidamente gota-a-gota, sob forte agitação e arrefecimento, com 269,2 g (2,0 mole) de l-cloro-5-hexanona, subindo a temperatura a 48°C. Deixou-se a reacção exotérmica decorrer durante 3 horas sem se efectuar arrefecimento, 35

adicionaram-se cuidadosamente 500 mL de água, filtrou-se e destilou-se grande parte do dioxano a pressão reduzida, extraiu-se a fase aquosa resultante com clorofórmio, secou-se o extracto sobre sulfato de sódio, evaporou-se o solvente a pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a uma destilação fraccionada.

Rendimento: 190,2 g (59% do valor teórico); ponto de

ebulição (8 mbar): 87-88°C

CsHi3C10 (Massa molecular = 160, 65 g/mole) B2) 1-(5-Hidróxilo-5-metilo-bepta-6-inilo)-3-metilo-7- propilxantina A mistura de 6,25 g (30 mmole) de 3-metilo-7-propilxantina, 4,8 g (30 mmole) de cloro-alquínol do passo Bl) e 4,15 g (30 mmole) de carbonato de potássio em 150 mL de dimetilformamida foram agitados durante 3 horas a 130°C, de seguida filtrou-se a quente e concentrou-se a pressão reduzida. Retomou-se o resíduo em clorofórmio, lavou-se com uma solução básica de sódio a IN e de seguida com água até se obter uma solução neutra, secou-se sobre sulfato de sódio, destilou-se o solvente a pressão reduzida e recristalizou-se em acetato de etilo aquecido sob adição de éter de petróleo.

Rendimento: 13,8 g (91% do valor teórico); ponto de fusão: 132 ° C C1-7H24N4O3 (Massa molecular = 332,41 g/mole)

Análise: Calculado: C 61,42% H 7,28% N 16,86%

Encontrado: C 61,63% H 7,41% N 16,87%

Este com o produto intermediário id~entico do exemplo 1D1), pode ser transformado no produto final através da reacção de Mannich com paraformaldeído e dietilamina e formação de sal (Exemplos 1D2) e 1F3)). 36 l· u

De acordo com as variantes de processo A e F:

Al) 1-Cloro-8-dietilamino-5-hidróxilo-5-metilo-6-octina A uma solução de 2,0 g (18 mmole) de N,N-dietilo-2-propinilamino (Exemplo 1C1) em 50 mL de tetra-hidrofurano, adicionaram-se gota-a-gota lentamente a -78°C, 12,37 mL (19,8 mmole) de uma solução a 1, 6 M de n-butillitio em n-hexano. Após uma hora a -78°C, aqueceu-se à temperatura ambiente adicionando-se 2,42 g (18 mmole) de l-cloro-5-hexanona. Agitou-se uma hora à temperatura ambiente, ajustou-se o pH a 7 com uma solução de ácido clorídrico a 2N, e extraiu-se entre uma solução de 5% de hidrogenocarbonato de sódio e diclorometano. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, eliminado-se o solvente a pressão reduzida. Rendimento: 4,38 g (99% do valor teórico) ; produto na forma de óleo C13Hz,iC1NO (Massa molecular = 245, 83 g/mole) ; ^-RMN (DMSO-df, 200 Mhz) : δ = 0,97 (t, 6H, N(CH2CH3)2); 1,33 (s, 3H, CH3) ; 1,40-1,85 (m, 6H, CH2) ; 2,45 (q, 4H, N(CH2CH3)2); 3,33 (s, 2H, NCH2C=C) ; 3,63 (t, CH2C1) ; 5,12 (s, 1H, OH). A substância pode ser utilizada directamente na reacção de alquilação de acordo com o passo A2 sem qualquer purificação. A2) 1-(8-Dietilamino-5-hidróxilo-5-metilo-octa-6-inilo)-3- metilo-7-propilxantina A uma solução aquecida a 60°C de 2,0 g (9,6 mmole) de 3-metilo-7-propilxantina em 60 mL de dimetilformamida, adicionaram-se 2,12 g (15,3 mmole) de carbonato de potássio e agítou-se durante uma hora a 60°C. Adicionaram-se gota-a-gota 3,07 g (12,5 mmole) de l-cloro-8-dietilamino-5-hídróxilo-5-metilo-6-octino do passo Al) agitando-se 12,5 horas a 80°C. De seguida arrefeceu-se até à temperatura 37

\ ambiente, adicionou-se água e extraiu-se três vezes com éter tert-butilo-metilico. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada a pressão reduzida, purificando-se por cromatografia em flash, com diclorometano/metanol = 19:1.

Rendimento: 2,29 g (57% do valor teórico); óleo amarelo C22H35N5O3 (Massa molecular = 417,56 g/mole) A substância é idêntica aos produtos preparados de acordo com 1D2) e 1C2), sendo transformada em hidrocloreto de forma análoga ao Exemplo 1F3.

Exemplo la: (+)-1-(8-Dietilamino-5-hidróxilo-5-metilo-octa-β-inilo)-3-metilo-7-propilxantina hidrocloreto Exemplo la: (-)-1-(8-Dietilamino-5-hidróxilo-5-metilo-octa-6-inilo)-3-metilo-7-propilxantina hidrocloreto de acordo com as variantes de processo H e F:

As 1-(8-dietilamino-5-hidróxilo-5-metilo-octa-6-inilo)-3- metilo-7-propilxantina hidrocloreto racémicas, preparadas no Exemplo 1 de acordo com as variantes de processo A, B, C ou D e F, foram separadas nas bases enantiomericamente puras, por cromatografia liquida de alta eficiência (HPLC) numa coluna de (250 x 4, 6 mm) com fase estacionária quiral (CSP Chiralpak AD) com um eluente constituído por n-hexano/2-propanol (85 + 15) sob adição de 0,1% de dietilamina. C22H35N5O3 (Massa molecular = 417, 56 g/mole) (+)-Enantiómero la: tempo de retenção 11,61 min; pureza óptica 100% (-)-Enantiómero lb: tempo de retenção 14,46 min; pureza óptica 100% A transformação das bases enantiomericamente puras nos hidrocloretos decorreu de acordo com o Exemplo 1F3 através da variante de processo C.

(+)-Enantiómero la: rendimento 82%; ponto de fusão 86°C 38 Γ

(-)-Enantiómero lb: rendimento 70%; ponto de fusão 89°C

Exemplo 2: Iodeto de N,N-dietil-N-[4-hidróxilo-4-metilo-8-(3-metilo-7-propilxantina-l-ilo) -octa-2-inilo]-N-metilamónio (de acordo com a variante de processo G) 1 g (2,4 mmole) de 1-(8-dietilamino-5-hidróxilo-5-metilo-octa-6-inilo)-3-nmetilo-7-propilxantina preparada de acordo com os Exemplos 1A2), 1C2 ou 1D2) , foram dissolvidos em 30

mL de éter dietílico, e adicionados com 425 mg (3,0 mmole) de iodeto de metilo, agitando-se durante 20 horas à temperatura ambiente. De seguida adicionaram-se outra vez 212 mg (1,5 mmole) de iodeto de metilo e agitou-se com aquecimento a refluxo durante mais 2 horas. O cristalisato resultante foi filtrado, lavado com éter dietílico e seco. Rendimento: 813 mg (60% do valor teórico); ponto de fusão 160°C

CzaHssINsOs (Massa molecular = 559, 51 g/mole) ; Expectro de massa: 432 (100%, M+)

Exemplo 3: Fumarato de 1-(6-dimetilamino-3-hidróxilo-3-metilo-hexa-4-inilo)-3-metilo-7-propilxantina de acordo com as variantes de processo C e F:

Cl) 1-(6-Dimetilamino-3-hidróxilo-3-metilo-hexa-4-inilo)-3-metilo-7-propilxantina 4,32 g (52 mmole) de N,N-dimetilo-2-propilxantina, 32,4 mL (52 mmole) de n-butillítio na forma de uma solução a 1, 6 M em n-hexano e 11,1 g (40 mmole) de 3-metilo-l-(3-oxobutilo)-7-propilxantina foram transformados em tetra-hidrofurano de forma análoga ao Exemplo 1C2), em que foi utilizado clorofórmio em lugar de diclorometano como agente de extracção. 39

V

L—

Rendimento: 13,2 g (91% do valor teórico); produto na forma de óleo CÍ8H27N5O3 (Massa molecular = 361,45 g/mole); F2) Fumarato de 1-(6-dimetilamino-3-hidróxilo-3-metilo-hexa-4-inilo)-3-metilo-7-propilxantina Para transformar a base no fumarato, retomaram-se 13,2 g (36,5 mmole) da substância na forma de óleo do passo Cl) em 50 mL de etanol, adícíonando-se uma solução quente de 4,24 g (36,5 mmole) de ácido fumárico em 100 mL de etanol. De seguida concentra-se até começar a ficar um meio turvo, aquece-se e deixa-se cristalizar o sal.

Rendimento: 14,1 g (81% do valor teórico); ponto de fusão 170°C C22H31N5O7 (Massa molecular = 477,53 g/mole) de acordo com as variantes de processo D e F:

Dl) 1- (3-hidróxilo-3-metilo-penta-4-inilo)-3-metilo-7- propilxantina A uma suspensão de 36,8 g (0,4 mole) de acetilida de litio na forma de complexo de etilenodiamina, e 98,6 g (0,4 mole) de cloreto de cério (III) numa mistura de dioxano e toluneo com 50 0 mL de cada um, adicionou-se gota-a-gota durante 45 minutos sob agitação a 50°C, uma solução de 55,7 g (0,2 mole) de 3-metilo-l-(3-oxobutilo)-7-propilxantina numa mistura com dioxano e tolueno com 200 mL de cada um. Após 7 horas em agitação a 50°C, arrefeceu-se, adicionou-se água fria, e acidificou-se com uma solução 2N de ácido clorídrico, extraiu-se intensivamente com clorofórmio, lavou-se o extracto com água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente a pressão reduzida, purificando-se por filtração numa coluna de sílica-gel com um eleuente constituído por clorofórmio/metanol (50:1), obtendo-se 35,0 g (58% do valor teórico) de composto sólido, 40 - u

que se recristalizou em etanol com muitas perdas.

Rendimento: 18,0 g (30% do valor teórico); ponto de fusão 149°C

Ci5H2oN4073 (Massa molecular = 304,36 g/mole)

Análise: Calculado: C 59,20% H 6,62% N 18,41%

Encontrado: C 58,72% H 6,51% N 18,33%

Este produto intermediário é transformado através da reacção de Mannich com paraformaldeído e dimetilamina hidrocloreto de forma análoga ao Exemplo 1D2, e de seguida forma-se o sal, de acordo com o Exemplo 3F2), originando o produto final.

Exemplo 4: Fumarato de 1-(5-hidróxilo-5-metilo-8- pirrolidino-octa-6-inilo)-3-metilo-7-propilxantina (de acordo com as variantes de processo B ou D e F) A mistura de 9,97 g (30 mmole) de produto intermediário 1-(5-hidróxilo-5-metilo-hepta-6-inilo)-3-metilo-7-propilxantina do Exemplo 1D1) ou preparado de acordo com o Exemplo 1B2), 1,02 g (34 mmole) de paraformaldeído, 2,05 g (34 mmole) de ácido acético, 2,42 g (24 mmole) de pirrolidina e 0, 6 g de cloreto de cobre (I) em 150 mL de dioxano sexo, foram agitados durante 18 horas a 45°c, de seguida concentrou-se a pressão reduzida, retomou-se em diclorometano, extraiu-se três vezes com IN de ácido clorídrico, 70 mL de cada vez, o extracto ácido alcalinizado com carbonato de sódio e o produto agitado com diclorometano. Após secagem sobre sulfato de sódio e concentração a pressão reduzida, reulta a base de Mannich (C22H33N503; massa molecular = 415,55 g/mole) na forma de um produto brtuto em óleo com um rendimento quase quantitativo, que se transforma em fumarato com 3,5 g (30 mmole) de ácido fumárico de forma análoga ao Exemplo 3F2. 41 ponto de fusão N 13,17% N 12,68%

Rendimento: 12,4 g (78% do valor teórico) 151 °C C26H37N5O7 (Massa molecular = 531,62 g/mole) Análise: Calculado: C 58,74% H 7,02%

Encontrado: C 58,18% H 6,81%

Exemplo 5: 1-(9-Dietilamino-6-hidróxilo-6-metilo-nona-7- inilo-3-metilo-7-propilxantina hidrocloreto (de acordo com as variantes de processo D e F)

Dl) 1-(6-hidróxilo-6-metilo-octa-7-inilo)-3-metilo-7- propilxantina

Sob atmosfera de azoto, e exclusão de humidade, adicionou-se sob agitação 2,55 g (26 mmole) de etiniltrimetilsilano em 25 mL de tetra-hidrofurano de -60°C a -70°C durante 45 minutos e gota-a-gota com 16,2 mL (26 mmole) de uma solução de 1,6 M de n-butillítio em n-hexano, agitando-se depois por mais uma hora a -70°C, deixou-se a atingir a temperatura ambiente e adicionaram-se gota-a-gota durante 20 minutos 6,4 g (20 mmole9 de 3-metilo-l-(6-oxo-hepilo)-7-propilxantina em 20 mL de tetr-hidrofurano. Depois agitou-se 4 horas á temperatura ambiente, adicionaram-se 50 mL de solução fria de IN de ácido clorídrico, extraiu-se com clorofórmio, secou-se a fase orgânica, concentrou-se a pressão reduzida secou-se sobre sulfato de sódio, eliminou-se o solvente a pressão reduzida, e purificou-se o óleo obtido por filtração numa coluna de sílica-gel utilizando um eluente clorofórmio/metanol (10:1), onde foram obtidos 6,8 g (81% do valor teórico) dealquinol etinili trimetilsililados C21H34N4O3SÍ (massa molecular = 418,62 g/mole; ponto de fusão: 91°C).

Para a dessilinização agitou-se uma solução de 4,19 g (10 t L-i mmole) deste produto em 50 mL de metanol após adição de 58,1 mg (1 mmole) de fluoreto de potássio, durante 2 horas, com aquecimento a refluxo. Depois concentra-se a pressão reduzida, retomou-se em clorofórmio, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio e eliminou-se o solvente a pressão reduzida. 0 óleo resultante foi cristalizado após estar longo tempo em repouso, agitando-se posteriormente com éter de petróleo.

Rendimento: 3,2 g (92% do valor teórico); ponto de fusão 79°C C18H26N4O3 (Massa molecular = 364,44 g/mole)

Análise: Calculado: C 62,41% H 7,56% N 16,17%

Encontrado: C 62,23% H 7,41% N 16,41%

Este produto intermédio é também preparável através da transformação de oxo-alquilxantinas com acetilida de litio quer de acordo com o Exemplo 1D1) quer também por reacção de proteccção com cloreto de cério (III) de acordo com O Exemplo 3D1), sendo contudo os rendimentos significativamente mais baixos de 30 a 50%, dada a tendência especialmente notada e perturbadora, nestes casos, das moléculas de acetileno, em simultâneo com a cetona formarem o alquinol CsíHsoNbOs (massa molecular = 666, 84 g/mole; ponto de fusão: 129°C) como produtos secundários, decorrendo o isolamento de purificação do produto monosubstituido com elevadíssimas perdas. D2) 1-(9-Dietilamino-6-hidróxilo-6-metilo-nona-7-inilo)-3- metilo-7-propilxantina 10,4 g (30 mmole) do composto intermediário preparado no passo Dl) foram subsmetidos a reacção de Mannich com 2,49 g (34 mmole) de dietilamina em lugar de pirrolidina. O produto bruto na forma de óleo resultante, foi purificado por filtração numa coluna de sílica-gel, utilizando como eluente clorofórmio/metanol (10:1). 43 Γ

Rendimento: 8,3 g (64% do valor teórico); produto na forma de óleo C23H37N5O3 (Massa molecular = 431,59 g/mole) F3) 1-(9-Dietilamino-6-hidróxilo-6-metilo-nona-7-inilo)-3- metilo-7-propilxantina hidrocloreto A base de Mannich, 8,3 g (19,2 mmole) , obtida no passo D2) foi dissolvida em metanol, sendo adicionada de uma quantidade estequimétrica de ácido clorídrico numa solução metanólica. Destilou-se o solvente a pressão reduzida, secou-se o resíduo a alto vácuo, misturou-se com éter etílico e secou-se o composto sólido.

Rendimento: 8,8 g (98% do valor teórico); ponto de fusão ca. de 100°C (higroscópico) ;C23H3sC1N503 (Massa molecular = 468,05 g/mole)

Exemplo 6: 1-(6-Dibutilamino-3-hidróxilo-3-metilo-hexa-4- inilo)-3-metilo-7-propilxantina hidrocloreto (de acordo com as variantes de processo C e F)

Cl) 1-(6-Dibutilamino-3-hidróxilo-3-metilo-hexa-4-inilo) -3- metilo-7-propilxantina A uma solução de 2,09 mL (10,77 mmole) de N,N-dibutil-2-pinilamina em 20 mL de tetra-hidrofurano, adicionou-se gota-a-gota lentamente de -65°C a -70°C, 6,73 mL (10,77 mmole) de uma solução a 15% de butillítio em n-hexano. Agitou-se durante uma hora de -60°C a -65°C, aqueceu-se à temperatura ambiente, adicionando-se uma solução de 2,0 g (7,18 mmole) de 3-metilo-l-(3-oxobutilo)-7-propilxantina em 30 mL de tetra-hidrofurano. Após 30 minutos, terminou a reacção ligeiramente exotérmica. A mistura foi ajustada com uma solução a IN de ácido clorídrico a pH 5-6, e extraída entre água e diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio e 44 Γ concentrada a pressão reduzida. O produto bruto na forma de óleo foi purificado por cromatograf ia em flash, com diclorometano/metanol = 19:0,75.

Rendimento: 2,37 g (74% do valor teórico); ponto de fusão 73°C C24H39N5O3 (Massa molecular = 445, 61 g/mole) F2) 1-(6-Dibutilamino-3-hidróxilo-3-metilo-hexa-4-inilo)-3- metilo-7-propilxantina hidrocloreto 597 mg (1,34 mmole) das xantinas preparadas de acordo com o passo Cl) foram dissolvidas em 1,34 mL de uma solução a IN de ácido clorídrico, concentradas em vácuo, agitadas dois dias com éter dietílico e filtradas.

Rendimento: 591 mg (91% do valor teórico); ponto de fusão 179°C C24H40CIN5O3 (Massa molecular = 482, 07 g/mole)

Espectro de mass: 446,5 (100%, Μ + H); 428,5 (32%)

Exemplo 7: Fumarato de l-(6-benzilo-N-metilamino-3- hidróxilo-3-metilo-hexa-4-inilo)-3-metilo-7-propilxantina (de acordo com as variantes de processo C e F)

Cl) 1-(6-N-Benzilo-N-metilamino-3-hidróxilo-3-metilo-hexa-4-inilo)-3-metilo-7-propilxantina 1- (6-N-benzilo-N-metilamino-3-hidróxilo-3-metilo-hexa-4-inilo)-3-metilo-7-propilxantina foi preparada utilizando 3-metilo-l-83-oxobutilo)-7-propilxantina e N-benzilo-N-metilo- 2- propilamina de acordo com o Exemplo 6C1), obtendo-se na forma de um óleo com 86% de rendimento. C24H31N5O3 (Massa molecular = 437,55 g/mole). F2 Fumarato de 1-(6-N-Benzilo-N-metilamino-3-hidróxilo-3-metilo-hexa-4-inilo)-3-metilo-7-propilxantina 540 mg (1,23 mmole) de xantinas preparadas de acordo com 45 - U κ passo Cl, foram dissolvidas em etanol, e adicionadas de uma solução quente de 146 mg (1,23 mmole) de ácido fumárico em etanol. Concentrou-se a alto vácuo, agitou-se com éter dietilico e filtrou-se

Rendimento: 570 mg (83% do valor teórico); ponto de fusão 104°C C2&H35CIN5O7 (Massa molecular = 553, 62 g/mole)

Espectro de mass: 438,4 (100%, Μ + H); 420,4 (87%)

Exemplo 8: Fumarato de 1-(4-hidróxilo-4-metilo-7-[4- metilpiperazino]-hepta-5-inilo) -3-metilo-7-propilxantina de acordo com as variantes de processo C e F:

Cl) 4-Metilo-l-(2-propinilo)-piperazina A uma solução de 22,2 mL (0,20 mole) de N-metilpiperazina em 100 mL de tolueno, adicionou-se sob arrefecimento com gelo, 11, 1 g (0,10 mole) de uma solução a 80% de brometo de 2- propinilo em tolueno. Após 30 minutos sob aquecimento de refluxo, filtrou-se o N-metilpiperazina-hidrocloreto resultante, lavou-se com tolueno, sendo o filtrado lavado duas vezes com uma solução básica de sódio a 15% e duas vezes com uma solução de cloreto de sódio saturada, concentrou-se, e destilou-se a pressão reduzida.

Rendimento: 4,19 g (30% do valor teórico); ponto de ebulição: 100°C/47 mbar (GC:98,6%) CSH:4N2 (Massa molecular = 138,21 g/mole)

Espectro de mass: 139,2 (100%, Μ + H) ; 138,2 (22%); 101,1 (24%); ^-RMN (DMSO-dê, 300 Mhz) : δ 2,10-2,54 (m, 8H, CH2); 2,13 (s, 3H, NCH3) ; 3,12 (t, 1H, C=CH) ; 3,23 (d, 2H, NCH2C=C). 46 C2) Fumarato de l-(4-hidróxilo-4-metilo-7-[4- metilpiperazino]-hepta-5-inilo) -3-metilo-7-propilxantina

1- (4-Hidróxilo-4-metilo-7-[4-metilpiperazino]-hepta-5-inilo) -3-metilo-7-propilxantina foi preparada utilizando 3-metilo-1-(4-oxopentilo)-7-propilxantina e 4-metilo-l-(2-propinilo)-piperazina do passo Cl) de acordo com o Exemplo 601, sendo obtida na forma de uma substância oleosa com um rendimento de 82%. A formação do sal com ácido fumárico decorreu de acordo com o Exemplo 7F2) com um rendimento de 55%. Ponto de fusão: 168°C C2eE3gN607 (Massa molecular = 546, 63 g/mole) , base C22H34N6O3 (massa molecular: 430,56 g/mole)

Espectro de mass: 431,4 (100%, Μ + H); 413,1 (7%) de acordo com a variante de processo D:

Dl) 1-(4-hidróxilo-4-metilo-hexa-5-inilo)-3-metilo-7- propilxantina

Este produto intermediário de fórmula IX foi preparado a partir de 3-metilo-l-(4-oxopentilo)-7-propilxantina quer através de etinilização protegida com cloreto de cério (III) com acetilida de litio de acordo com o Exemplo 3D1) num rendimento de 67%, quer também através da transformação com etiniltrimetilsilano litiizado seguido de dessilinização de forma análoga ao Exemplo 5D1), com um rendimento global de 69%.

Ci6H22N403 (Massa molecular = 318,38 g/mole)

Análise: Calculado: C 60,36% H 6,97% N 17,60%

Encontrado: C 60,09% H 7,10% N 17,39% 47

I L-Cj }=^Ss*. A transformação deste produto com N-metilpiperazina e paraformaldeído de acordo com a reacção de Mannich, sob as condições reaccionais descritas no Exemplo 4, conduz também ao composto em título da presente Exemplo, na forma de base.

Exemplo 9: Fumarato de 1-(5-dietilamino-2-hidróxilo-2- metilo-penta-3-inilo)-3-metilo-7-propilxantina (de acordo com as variantes de processo C e F) 1-(5-Dietilamino-2-hidróxilo-2-metilo-penta-3-inilo)-3-metilo-7-propilxantina foi preparada, utilizando 3-metilo-l-(2-oxopropilo)-7-propilxantina e N,N-dietil-2-propinilamina de acordo com o exemplo 6C1), obtendo-se na forma de uma substância na forma de um óleo, com um rendimento de 48%. A formação de sal com ácido fumárico decorreu de acordo com o Exemplo 7F2) com um rendimento de 98%. Ponto de fusão: 109°C C23H33N5O? (Massa molecular = 491,56 g/mole), base CiSH23N£03 (massa molecular: 375,48 g/mole)

Espectro de mass: 376, 2 (30%, Μ + H) ; 358,2 (66%); 285,1 (100%); 150,2 (48%).

Exemplo 10: Hemifumarato de 1-(7-dipropilamino-4-hidróxilo-4-metilo-hepta-5-inilo)-3-etilo-7-propilxantina (de acordo com as variantes de processo C e F)

Cl) 1-(7-Dipropilamino-4-hidróxilo-4-metilo-hepta-5-inilo)-3-etilo-7-propilxantina A uma solução de 1,36 mL (7,8 mmole) de N,N-dipropil-2-propinilamina em 6 mL de tetra-hidrofurano, foram adicionados gota-a-gota lentamente a -78°C, 5,3 mL(8,45 mmole) de uma solução a 15% de butillítio em n-hexano. Após aquecimento até à temperatura ambiente, adicionaram-se 2,0 g (6,5 mmole) de 3-etilo-l-84-oxopentilo)-7-propilxantina em 8 48

mL de tetra-hidrofurano. Após 7 horas à temperatura ambiente, adicionou-se uma solução a 4N de ácido clorídrico para ajustar o pH entre 6-7, e extraiu-se entre uma solução a 5% de hidrogenocarbonato de sódio e diclorometano. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, concentrada a pressão reduzida e purificado em cromatografia em flash, com um eluente constituído por diclorometano/metanol = 19:1). Rendimento: 0,71 g (24% do valor teórico), produto na forma de óleo C24H33N5O3 (Massa molecular = 445, 62g/mole) F2) Hemifumarato de 1-(7-dipropilamino-4-hidróxilo-4-metilo-hepta-5-inilo)-3-etilo-7-propilxantina A formação de sal a hemifumarato decorre com 1 equivalente de ácido fumárico de acordo com o Exemplo 7F2 com um rendimento de 86%. Ponto de fusão: 117°C C26H41N505 (Massa molecular = 503, 65 g/mole)

Espectro de massa: 446, 2 (100%, Μ + H) ; 329,2 (50%); 307,1 (56%); 100, 1 (83%); 1H-RMN (DMS0~d6, 200 Mhz) : δ 0,79 (t, 6H, N( (CH2)2CH3)2) ; 0,83 (t, 3H, N7 (CH2) 2-CH3) ; 1,23 (t, 3H, N3CH2CH3) ; 1,33 (s, 3H, CH3) ; 1,26-1, 89 (m, 10H, CH2) ; 2,32 (t, 4H, N(CH2CH2CH3)2) ; 3,31 (s, 2H, NCH2C=C) ; 3,88 (t, 2H, K^-CHz); 4,03 (q, 2H, N3-CH2) ; 4,20 (t, 2H, N7-CH2) ; 5,12 (s, 1H, OH); 6,60 (s, 1H, C=CH-COOH); 8,10 (s, 1H, N=CH).

Exemplo 11: Fumarato de 1-(8-dimetilamino-5-hidróxilo-5-metilo-octa-6-inilo)-3-etilo-7-propilxantina (de acordo com as variantes de processo C e F) 1-(8-Dimetilamino-5-hidróxilo-5-metilo-octa-6-inilo)-3-etilo-7-propilxantina foi preparada utilizando 3-etilo-l-(5-oxo-hexilo)-7-propilxantina e N,N-dimetilo-2-propinilamina de acordo com o Exemplo 6C1), obtendo-se na forma de um óleo 49 Γ cora um rendimento de 57%. A formação de sal de fumarato decorreu de acordo com o Exemplo 7F2 com um rendimento de 51%. Ponto de fusão: 117°C. C25H37N5O7 (Massa molecular = 519,60 g/mole) ; base C2iH33N50? (Massa molecular = 403,54 g/mole);

Espectro de massa: 404,2 (100%, Μ + H) ; 386, 2 (44%); 321,2 (49%)

Exemplo 12: Fumarato de 3-etilo-l-(3-hidróxilo-3-metilo-6-6-pirrolidino-hexa-4-inilo)-7-propilxantina (de acordo com as variantes de processo C e F) 3-Etilo-l-(3-hidróxilo-3-metilo-6-pirrolidino-hexa-4-inilo)-7-propilxantina foi preparada utilizando 3-etilo-l-(3-oxobutilo)-7-propilxantina e N-(2-propinilo)-pirrolidona de acordo com o Exemplo 6C1), obtendo-se na forma de um um óleo com um rendimento de 50%. A formação de sal de fumarato, decorreu de acordo com o Exemplo 7F2 com um rendimento de 90%. Ponto de fusão: 133°C. C25H35N5O7 (Massa molecular = 517,59 g/mole); base C2iH3iN503 (Massa molecular = 401,52 g/mole);

Espectro de massa: 402,2 (100%, Μ + H); 116,9 (65%).

Exemplo 13: Fumarato de 3,7-dipropilo-l-(5-hidróxilo-5- metilo-8-[4-metilpiperazino]-octa-6-inilo) -xantina (de acordo com as variantes de processo C e F) 3, 7-Dipropilo-l- (5-hidróxilo-5-metilo-8-[4-metilpiperazino]-octa-6-inilo)-xantina foi preparada utilizando 3,7- dipropilo-1-(5-oxo-hexilo)-xantina e 4-metilo-l-(2- propinilo)-piperazina do Exemplo 8C1 de acordo com o Exemplo 6C1) , obtendo-se na forma de um óleo com um rendimento de 71%. A formação de sal de fumarato decorreu de acordo com o 50 t

Exemplo 7F2) com um rendimento de 95%. Ponto de fusão de 98 °C. C29H44Ns07 (Massa molecular = 588,71 g/mole) ; base C25H40N0O3 (Massa molecular = 472,64 g/mole);

Espectro de massa: 473, 2 (98%, Μ + H) ; 335,1 (95%); 138,9 (100%); 85,1 (67%).

Exemplo 14: 3-Butilo-l-(5-hidróxilo-5-metilo-8-piperidino-octa-6-inilo)-7-propilxantina hidrocloreto (de acordo com as variantes de processo C e F)

Cl) 3-Butilo-l-(5-hidróxilo-5-metilo-8-piperidino-octa-6- inilo)-7-propilxantina O composto foi preparado utilizando 3-butilo-l-(5-oxo-hexilo)-7-propilxantina e N-(2-propinilo)-piperidina de acordo com o Exemplo 6C1), obtendo-se na forma de um óleo com um rendimento de 58%. C26H41N5O3 (Massa molecular = 471,65 g/mole F2) 3-Butilo-l-(5-hidróxilo-5-metilo-8-piperidino-octa-6- inilo)-7-propilxantina hidrocloreto 470 mg (1 itimole) da xantina obtida no passo Cl foi dissolvida em metanol e adicionada de 1 mL de solução de ácido clorídrico a IN, concentrada em alto vácuo, agitada com acetona e filtrada.

Rendimento: 450 mg (84% do valor teórico), ponto de fusão: 177 °C. C26H42CIN5O3 (Massa molecular = 508, 11 g/mole);

Espectro de massa: 472,5 (98%, Μ + H); 454,4 (12%).

Exemplo 15: 3-Butilo-l-(6-dipropilamino-3-hidróxilo-3- metilo-hexa-4-inilo)-7-propilxantina (de acordo com a variante de processo C) 51

V

3-Butilo-l-(6-dipropilamino-3-hidróxilo-3-metilo-hexa-4-inilo)-7-propilxantina foi preparada utilizando 3-butilo-l-(3-oxobutilo)-7-propilxantina e N,N-dipropilo-2- propinilamina de acordo com o Exemplo 6C1) obtendo-se com um redimento de 28%. Ponto de fusão: 101°C; C25HU1N5O3 (Massa molecular = 459,64 g/mole);

Espectro de massa: 460,2 (100%, Μ + H); 442,2 (15%).

Exemplo 16: 3-Butilo-l-(5-hidróxilo-5-metilo-8-morfolino- octa-6-inilo)-7-propilxantina hidrocloreto (de acordo com as variantes de processo C e F) 3-Butilo-l-(5-hidróxilo-5-metilo-8-morfolino-octa-6-inilo)-7-propilxantina foi preparada utilizando 3-butilo-l-(5-oxo-hexilo)-7-propilxantina e N-(2-propinilo)-morfolino de acordo com o Exemplo 6C1), obtendo-se na forma de um óleo com um rendimento de 7 6%. A formação de sal de hidrocloreto decorreu de acordo com o Exemplo 14F2) com um rendimento de 86%. Ponto de fusão: 126°C. C25H40CIN5O4 (Massa molecular = 510,08 g/mole); base C25H3SN504 (Massa molecular = 473,63 g/mole);

Espectro de massa: 474,3 (100%, Μ + H); 456,4 (83%).

Exemplo 17: 7-(8-Dietilamino-5-hidróxilo-5-metilo-octa-6- -inilo)-3-metilo-l-propilxantina de acordo com as variantes de processo C e F:

Preparou-se 7- (8-dietilamino-5-hidróxilo-5-metilo-octa-6--inilo)-3-metilo-l-propilxantina utilizando 3-metilo-7-(5-oxo-hexilo)-1-propilxantina e N,N-dietilo-2-propinilamina de acordo com o Exemplo 6C1), obtendo-se uma substância na forma de um óleo com um rendimento de 35%. A formação do sal para se formar o hidrocloreto decorreu de acordo com o Exemplo 14F2), com um rendimento de 64%. Ponto de fusão: 52 LCi ^^ 127 °C. C22H36CIN5O3 (Massa (Massa molecular = Espectro de massa: molecular = 454, 01 g/mole) ; base C22H33N50:< 417,55 g/mole); 418,3 (100%, Μ + H); 400,3 (35%).

De acordo com as variantes de processo B e F:

Bl) 7-(5-Hidróxilo-5-metilo-hepta-6-inílo)-3-metilxantina 33,2 g (0,2 mole) de 3-metilxantina em 350 mL de dimetilformamida foram agitados com 32,1 g (0,2 mole) de 1-cloro-5-hidróxilo-5-metilo-6-heptina do Exemplo 1B1) na presença de 13,8 g (0,1 mole) de carbonato de potássio, durante 6 horas a 120°C. Depois filtrou-se a solução quente, evaporou-se a pressão reduzida até à secura, retomou-se em etanol, adicionou-se à temperatura de ebulição éter di-isopropílico até se verificar turvação, deixando-se cristalizar sob arrefecimento. Rendimento: 38,8 g (67% do valor teórico); ponto de fusão: 173°C. 0:4Η18Ν403 (Massa molecular = 290, 33 g/mole)

Análise: Calculado: C 57,92% H 6,25% N 19,30%

Encontrado: C 57,62% H 6,27% N 19,20% B2) 7-(5-Hidróxilo-5-metilo-hepta-6-inílo)-3-metilo-l- propilxantina 19,5 g (67 mmole) de produto intermediário do passo Bl), 9,3 g (67 mmole) de carbonato de potássio e 8,24 g (de brometo de propilo foram transformados, em 200 mL de dimetilformamida, como se descreve no passo Bl). A purificação do produto bruto na forma de um óleo decorreu por filtração numa coluna de sílica-gel com acetato de etilo como eluente, seguida de recristalização do produto sólido em éter di-isopropílico, sob adição de acetato de etilo na solução em ebulição, até esta ficar límpida.

Rendimento: 15,1 g (68% do valor teórico); ponto de fusão: 97 °C. 53

V

U C17H24N4O3 (Massa molecular = 332,41 g/mole)

Análise: Calculado: C 61,42% H 7,28% N 16,86%

Encontrado: C 61,20% H 7,39% N 16,74%

Os produtos dos passos Bl) e B2) são utilizados como compostos de fórmula IX na reacção de Mannich. Assim, a transformação do alquinol do passo B2 com dietilamina e paraformaldeído de acordo com o Exemplo 4, e a formação de sal de acordo com o Exemplo 1F3) origina também o composto em titulo do presente Exemplo.

Exemplo 18: 1,7-Bis-(8-dietilamino-5-hidróxilo-5-metilo- octa-6-inilo)-3-metilxantina (de acordo com a variante de processo C) O composto foi preparado utilizando 1,7-bis-(5-oxo-hexilo)-3-metilxantina e N,N-dietilo-2-propinilamina de acordo com o Exemplo 6C1), obtendo-se uma substância na forma de um óleo, com um rendimento de 30%. C32H52N6O4 (Massa molecular = 584,82 g/mole); 1H-RMN (DMSO-ds, 300 Mhz) : δ = 0,93 e 0,94 (2 t, 12 H, N(CH2CH3)2); 1,20-1,62 e 1,71-1,85 (m, 12 H, CH2) ; 1,31 (s, 6H, CH3) ; 2,32-2, 48 (m, 8H, N(CH2CH5)2); 3,35 (2 s, 4H, NCH2C=C) ; 3,42 (s, 3H, N3CH3) ; 3, 80-3, 90 (m, 2H, N7CH2) ; 4,24 (t, 2H, N1CH2) ; 5,10 e 5,11 (2 s, 2H, OH); 8,08 (s, 1H, N=CH).

Exemplo 19: 1-(7-Dipropilamino-4-hidróxilo-4-metilo-hepta-5- inílo)-3-metilxantina de acordo com a variante de processo C: O composto foi preparado de acordo com o Exemplo 6C1) a partir de 3-metilo-l-(4-oxopentilo)-xantina e N,N-dipropilo-2-propinilamina, obtendo-se uma substância na forma de óleo 54 ί

U com um rendimento de 50%. C2oH3iN503 (Massa molecular = 389, 51 g/mole) ; ^H-RMN (DMSO-dÈ, 300 Mhz) : δ = 0,80 (t, 6H, N(CH2)2-CH3; 1,32-1,88 (m, 8H, CH2) ; 1,32 (s, 3H, C(OH)CH3); 2,32 (m largo, 4H, N(CH2- C2H5)2); 3,33 (s, 2H, NCH2C=C); 3,45 (s, 3H, N3CH5) ; 3,90 (t, 2H, rCH,) ; 5,12 (s, 1H, OH); 8,04 (s, 1H, N=CH) ; 13,53 (s largo, 1H, N7-H).

De acordo com a variante de processo B

Bl) 7-Etóximetilo-l-(5-hidróxilo-5-metilo-hepta-6-inílo)-3-metilxantina 44,84 g (0,2 mole) de 7-etóximetilo-3-metilxantina foram transformados e precessados de acordo com o Exemplo 1B2) com 32,13 g (0,2 mole) de l-cloro-5-hidróxilo-5-metilo-6-heptina do Exemplo 1B1).

Rendimento: 52,3 g (75% do valor teórico); ponto de fusão: 106°C. C:7H24N404 (Massa molecular = 348,41 g/mole) Análise: Calculado: C 58,61% H 6,94% N 16, 08% Encontrado: C 58,41% H 7,08% N 15,97% B2) 1-(5-Hidróxilo-5-metilo-hepta-6-inilo)-3-metilxantina 41,8 g (0,12 mole) de alquinol do Exemplo Bl) foram agitados em 600 mL de solução IN de ácido clorídrico e 600 mL de ácido acético durante 4 horas a 60°C. De seguida concentrou-se a pressão reduzida, neutralisou-se com uma solução básica de sódio a IN, extraiu-se o produto com clorofórmio, secou-se o extracto sobre sulfato de sódio, concentrou-se a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em flash utilizando clorofórimio como fase móvel, recristalizando-se em etanol/éter de petróleo. Rendimento: 23,6 g (68% do valor teórico); ponto de fusão: 172 °C.

Ci4H:8N403 (Massa molecular = 290,33 g/mole) 55 > Γ~· U, ^

Análise: Calculado: C 57,92% H 6,25% N 19,30%

Encontrado: C 57,65% H 6,25% N 19,33% A reacção de mannich deste produto intermediário com dipropilamina e paraformaldeído de acordo com o Exemplo 4 conduziu também à formação do composto em titulo do presente Exemplo.

Exemplo 20: 3-Ciclopropilo-l-(8-dietilamino-5-hidróxilo-5- metilo-octa-6-inílo)-7-propilxantina hidrocloreto (de acordo com as variantes de processo C e F) 3-Ciclopropilo-l-(8-dietilamino-5-hidróxilo-5-metilo-octa-6-inílo)-7-propilxantina foi preparada, de acordo com o Exemplo 6C1) a partir de 3-ciclopropil-l-(5-oxo-hexilo)-7-propilxantina e N,N-dietilo-2-propinilamina, obtendo-se uma substância na forma de óleo com um rendimento de 89%. A formação de sal para forma o hidrocloreto decorreu de acordo com o Exemplo 6F2), obtendo-se um rendimento de 93%. Ponto de fusão: 146°C.

CaíHjgCINõOa (Massa molecular = 480, 06 g/mole) ; base C24H37N5O3 (Massa molecular = 443,60 g/mole);

Espectro de massa: 444,3 (100%, Μ + H); 253,1 (21%).

Exemplo 21: 1-(8-Dietilamino-5-hidróxilo-5-metilo-octa-6- inilo)-7-propilxantina hidrocloreto (de acordo com as variantes de processo C e F)

Cl) 1-(8-Dietilamino-5-hidróxilo-octa-6-inílo)-3-metilo-7-propilxantina

Sob atmosfera de árgon e agitação adicionou-se gota-a-gota lentamente a -78°C, a uma solução de 676 μΕ (4,9 mmole) de N, N-dietilo-2-propilamina em 4 mL de tetra-hidrofurano, 2,93 56

mL (4,68 mmole) de uma solução a 15% de butil-lítio em n-hexano. Agitou-se a esta temperatura durante uma hora, aqueceu-se à teperatura ambiente, e adicionou-se lentamente uma solução de 1,05 g (3,6 mmole) de 3-metilo-(5-oxopentilo)-7-propilxantina em 5 mL de tetra-hidrofurano. Após 1,5 horas a reacção foi terminada. Neutralizou-se com um a solução a 4N de ácido clorídrico, eliminou-se o tetra-hidrofurano a vácuo, retomou-se o resíduo em diclorometano, lavou-se com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se o agente secante e removeu-se o solvente a pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em flash, sendo o eluente constituído por uma mistura de diclorometano/metanol/solução saturada de amoníaco = 19/1/0,05.

Rendimento: 1,1 g (76% do valor teórico); óleo amarelo C21H33N4O3 (Massa molecular = 403,53 g/mole) F2) 1-(8-Dietilamino-5-hidróxilo-octa-6-inílo)-3-metilo-7- propilxantina hidrocloreto 430 mg (1,07 mmole) da xantina preparada de acordo com o passo Cl) foram dissolvidos em 1,07 mL de uma solução IN de ácido clorídrico, concentrou-se a alto vácuo, adicionou-se pentano e agitou-se durante 3 dias. Após a eliminação do pentano, adicionou-se éter dietílico e agitou-se durante quatro semanas até total cristalização. O éter foi eliminado, e o resíduo foi de novo agitado com pentano durante 10 minutos. Após a eliminação do pentano, o resíduo foi mais uma vez tratado com pentano, que foi de seguida eliminado no evaporador rotativo e depois em alto vácuo. O produto precipita na forma um um sólido branco.

Rendimento: 460 mg (98% do valor teórico); ponto de fusão: 65°C C21H34CIN5O3 (Massa molecular = 439,99 g/mole) 57 > Γ

ΐ

Espectro de massa: 404,3 (100%, M+H)

Exemplo 22: 1-(8-Amino-5-hidróxilo-5-metilo-octa-6-inílo)-3- metilo-7-propilxantina hidrocloreto (de acordo com as variantes de processo C e F)

Cl) N,Ν'-Bis-(trimetilsililo)-2-propinilamina Sob atmosfera de árgon e agitação adicionou-se lentamente gota-a-gota a -78°C, a uma solução de 95 mL de éter e 95 mL (152 mmole) de uma solução de 15% de butil-litio em n-hexano, 32 mL (154 mmole) de hexametildisilazano. Deixou-se a mistura atingir a temperatura ambiente, agitou-se uma hora, arrefeceu-se a -20°C e adicionou-se gota-a-gota lentamente, 8,24 mL (73 mmole) de uma solução a 80% de brometo de 2-propinilo em tolueno. Após a adição, foi retirado o banho de arrefecimento, agitando-se por mais 5 horas á temperatura mabiente. De seguida a mistura reaccional foi adicionada a 200 mL de tampão fosfato, constituída por 7,36 g de di-hidrogenofosfato de potássio, 5,81 g de hidrogenofosfato de disódio e 200 mL de água. O resíduo foi filtrado, as fases separadas, lavando-se a fase orgânica com água, e secou-se sobre carbonato de sódio, filtrou-se o agente secante, removeu-se o solvente no evaporador rotativo sendo o resíduo fraccionado por duas destilações a presão reduzida.

Rendimento: 9,26 g (63% do valor teórico); ponto de ebulição: 50°C/4 mbar C9H21NSÍ (massa molecular = 199, 45 g/mole) ^-RMN (DMSO-ds, 250 Mhz) : δ = 0,11 (s, 18H, C[Si (CH3) 3]2) ; 3,00 (t, 1H, C=CH) ; 3,50 (d, 2H, NCH2C=C) . C2) 1-(8-Amino-5-hidróxilo-5-metilo-octa-6-inilo)-3-metilo- 7-propilxantina

Sob atmosfera de árgon e agitação adicionou-se gota-a-gota 58

lentamente a uma solução de 9,26 g (46,5 mmole) de N,N-bis-(trimetilsililo)-2-propinilamina do passo Cl) em 50 mL de tetra-hidrofurano, 29 mL (46,5 mmole) de uma solução a 15% de butil-litio em n-hexano. De seguida aqueceu-se à temperatura ambiente, e arrefeceu-se de novo a -40°C, sendo adicionada lentamente uma solução de 14,25 g (46,5 mmole) de 3-metil-l-(5-oxo-hexilo)-7-propilxantina em 40 mL de tetra-hidrofurano. Depois de se retirar o banho de arrefecimento agitou-se 6 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se depois a mistura reaccional, a 0°C, a uma solução saturada de cloreto de amónio, extraiu-se a fase aquosa com éter, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se o agente secante e removeu-se o solvente a pressão reduzida. 0 produto bruto foi submetido a cromatografia de flash utilizando-se como eluente em primeiro lugar uma mistura de diclorometano/metanol/solução saturada de amónio = 19/1,5/2,5 e depois 9/1/2,5.

Rendimento: 9,79 g (58% do valor teórico); óleo amarelo C18H27N5O3 (Massa molecular = 361,45 g/mole) O composto é também possível de obter através da transfornmaçâo directa com 2-propinilamina.

Sob atmosfera de árgon e agitação adicionou-se gota-a-gota lentamente a -78°C a 630 μL (9,1 mmole) de 2-propinilamina em 20 mL de tetra-hidrofurano, 5,3 mL (8,49 mmole) de uma solução a 15% de butil-litio em n-hexano. Agitou-se durante uma hora a esta temperatura, aqueceu-se até à temperatura ambiente, adicionando-se entretanto à suspensão amarela, lentamente, uma solução de 2,0 g (6,53 mmole) de 3-metilo-l-(5-oxo-hexilo)-7-propilxantina em 5 mL de tetra-hidrofurano. Após 3 horas a reacção terminou. Neutralisou-se com uma solução 2 N de ácido clorídrico e uma solução a 5% de hidrogenocarbonato de sódio, extraiu-se com diclorometano, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se o agente secante e removeu-se o solvente a pressão reduzida. O 59

produto bruto foi purificado por cromatografia em flash com uma mistura de eluentes de diclorometano/metanol/solução saturada de amoníaco = 19/1,0/0,2. Uma vez que os 1,4 g de produto ainda se encontravam pouco purificados, procedeu-se a uma nova cromatografia de flash (mistura eluentes de diclorometano/metanol/saolução saturada de amoníaco = 19/1,5/0,02) .

Rendimento: 1,01 g (43%); óleo amarelo F3) 1-(8-Amino-5-hidróxilo-5-metilo-octa-6-inílo)-3-metilo- 7-propilxantina hidrocloreto 940 mg (2,6 mmole) da xantina obtida no passo C2) foram dissolvidos em 2,6 mL de uma solução a IN de ácido clorídrico, concentrou-se em vácuo, adicionou-se com pentano e agitou-se durante 3 semanas. O sólido resultante foi filtrado. A parte líquida (higroscópica) foi colocada no balão, dissolvida numa pequena quantidade de água, seca sobre vácuo e de novo adicionada com pentano e agitada. Após dois dias, eliminou-se o pentano e separarou-se o produto sólido resultante do produto não cristalizado.

Rendimento: 587 mg (57% do valor teórico) de sólido branco; ponto de fusão 80°C, 345 mg (33% do valor teórico) de produto não cristalizado.

Ci8H2sC1N503 (Massa molecular = 397,91 g/mole) , base: C18H27N5O3 (Massa molecular = 361,45 g/mole),

Espectrometria de massa: 362,3 (7%, M+H); 344,2 (59%); 209,0 (100%) .

Exemplo 23: 1-(8-Etilamino-5~hidróxilo-5-metilo-octa-6- inílo)-3-metilo-7-propilxantina (de acordo com a variante de processo C)

Cl) N-Etil-2-propinilamina A -78°C foram condensados 33 mL (0,5 mole) de etilamina num 60

Γ" \l balão aquecido e lavado com ãrgon. Após arrefecimento a 0°C adicionaram-se lentamente gota-a-gota, durante 45 minutos, 5,57 mL (50 mmole) de uma solução a 80% de brometo de propinilo em tolueno. No cromatograma de gás foi possível verificar completa transformação após uma hora. A etilamina em excesso foi removida após se ter retirado o banho de arrefecimento e de se ter purgado com azoto, o resíduo foi retomado numa mistura de éter e água, a solução aquosa foi extraída várias vezes com éter, as fases etéreas reunidas secas sobre carbonato de potássio, o agente secante filtrado e o filtrado concentrado no evaporador rotativo. A destilação fraccionada que se efectuou de seguida originou 937 mg (18% do valor teórico) de uma mistura de 83% N-etil2-propinilamina e 17% de tolueno, que foi directamente transformada. C5H9N (massa molecular = 83,15 g/mole). 1H-RMN (CDC13, 250 Mhz) : δ = 1,12 (t, 3H, CH2CH3) ; 1,30 (s largo, NH) ; 2,20 (t, 1H, C=CH) ; 2,74 (q, 2H, CH2CH3) ; 3,42 (d, 2H, NCH2CsC) . C2) 1-(8-Etilamino-5-hidróxilo-5-metilo-octa-6-inílo)-3- metilo-7-propilxantina

Sob atmosfera de árgon e agitação adicionou-se gota-a-gota lentamente a -78°C a 937 mg (9,35 mmole) de N-etil-2-propinilamina (83% em tolueno do passo Cl) ) em 30 mL de tetra-hidrofurano, 5,43 mL (8,69 mmole) de uma solução a 15% de butil-lítio em n-hexano. Agitou-se durante uma hora a esta temperatura, aqueceu-se até à temperatura ambiente, adicionando-se entretanto à suspensão branca, lentamente, uma solução de 2,05 g (6,68 mmole) de 3-metilo-l-(5-oxo-hexilo)-7-propilxantina em 12 mL de tetra-hidrofurano. Após uma hora neutralisou-se com uma solução 2 N de ácido 61

clorídrico e uma solução a 5% de hidrogenocarbonato de sódio, extraiu-se com diclorometano, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se o agente secante e removeu-se o solvente a pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em flash com uma mistura de eluentes de diclorometano/metanol/solução saturada de amoníaco = 19/1,0/0,02.

Rendimento: 2,35 g (90%); óleo 1,3 g do produto não reunido ainda com diclorometano, foram dissolvidos numa mistura de acetona e água e de seguida libertados do solvente através de evaporador rotativo seguido de alto vácuo. Obtiveram-se 1,3 g de um óleo viscoso sem solvente. C20H31N5O3 (massa molecular = 389, 56 g/mole)

Espectro de massa: 390,2 (1 00%, M+H) ; 372,2 (28% ); 209,1 (47%); XH-RMN (CDCI3 , 250 Mhz): δ = 0, 85 (t, 3H, N7 (CH2) 2CH3) ; 0, 98 (t, 3H, NCH2CH3) ; 1,30-1,65 (m, 6H, CH2) ; 1, 30 (s, 3H, C(0H)CH3) ; 1/ 79 (s< sxtupleto, 2H, N7CH2 CH2CH3) ; 2,56 (q , 2H, NCH2CH3) ; 3,3 0 (s, 2H, NCH2C= C) ; 3, 44 (s, 3H, N3CH3 ); 3, 77- 3, 95 (m, 2H, N^Hs) ; 4,21 (t, 2H, n7ch 2); 5,07 (s, 1H, OH) ; 8,10 (s, 1H, N=CH).

Exemplo 24: 1-(8-Etilpropilamino-5-hidróxilo-5-metilo-octa- 6-inílo)-3-metilo-7-propilxantina (de acordo com a variante de processo E) 650 mg (1,67 mmole) de 1-(8-etilamino-5-hidróxilo-5-metilo-octa-6-inílo)-3-metilo-7-propilxantina do Exemplo 23 foram dissolvidos em 30 mL de etanol. Após arrefecimento a -7 8°C foram adicionados 602 μΐ, (8,34 mmole) de propinaldeído, aquecendo-se de seguida a 0°C e adicionou-se 105 mg (1,67 mmole) de cianoboro-hidreto de sódio. Para que a reacção 62 u, Γ decorra de forma completa, após 2 horas foi adicionada a ponta de uma espátula de cianoboro-hidreto de sódio e após 3 horas de novo 602 pL (8,34 mmole) de propionaldeído e 105 mg (1,67 mmole) de cianoboro-hidreto de sódio. Após completa transformação, a mistura reaccional foi concentrada num evaporador rotativo a pressão reduzida, o resíduo adicionado com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, a fase aquosa extraída com diclorometano, os extractos reunidos secos sobre sulfato de magnésio, o agente secante removido por filtração e o filtrado concentrado a pressão reduzida através de um evaporador rotativo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em flash com uma mistura de eluentes de diclorometano/metanol/solução saturada de amoníaco = 19/1/0,02.

Rendimento: 503 mg (70%); óleo C23H37N5O3 (massa molecular = 431, 65 g/mole)

Espectro de massa: 432,4 (100%, M+H); 414,3 (44%); '-H-RMN (DMSO-de, 200 Mhz) : δ = 0,75-0, 88 (2t, 6H, N(CH2)2CH3), N7 (CH2)2CH3) ; 0, 94 (t, 3H, NCH2CH3) ; 1,30-1,65 (m, 8H, CH2) ; 1/ 30 (s, 3H, C(OH)CH3) ; 1,79 (sextupleto, 2H, n7ch2-ch2ch3) ; 2, 24-2,45 (m, 4H, NCH2CH2CH3, NCH2CH3 ) ; 3,32 (s, 2H, NCH2OC) ; 3, 43 (s, 3H, N3CH3 ); 3 ,7 6-3, 95 (m, 2H, N^Hz) ; 4,21 (t, 2H, N7CH2) ; 5,06 (s, 1H, OH); 8,10 (s, 1H, N=CH) . 63 f u t

Tabela 1

Compostos de acordo com a fórmula I

Exemplo R1 RJ Isolado como Ponto de fusão í°cl 1 /OH -ch3 - (CH2)2-CH3 Hidrocloreto 132 la ^ /OH (+)-enantiómero -ch3 -(CH2)2-CH3 Hidrocloreto 86 lb (-)-enantiómero -ch3 -(ch2)2-ch3 Hidrocloreto 89 2 Λοη -ch3 - (CH2) 2-ch3 Iodeto 160 3 Y^(CH2)4- Λοη -ch3 - (CH2) 2-ch3 Fumarato 170 4 -ch3 - (CH2) 2-ch3 Fumarato 151 5 / /OH -ch3 - (CH2)2-CH3 Hidrocloreto «100 6 c4H9 Λοη -ch3 -(CH2)2-CH3 Hidrocloreto 179 7 ^y^'íf'^Y(pH2h~ -ch3 - (CH2) 2-ch3 Fumarato 104 8 -ch3 - (CH2)2-CH3 Fumarato 168 9 / Λοη -ch3 - (CH2) 2-CH3 Fumarato 109 64

Exemplo R1 Rz RJ Isolado como Ponto de fusão m 10 Ϊ ^Nc(CH2)3- C3H7 ΛOH -C2H5 -(CH2)2-CH3 Hemifumarato 117 11 Λοη -C2H5 - (CH2)2-CH3 Fumarato 117 12 w Λοη -C2H5 - (CH2)2-CH3 Fumarato 133 13 XX Nr·- - (CH2) 2-CH3 - (CHj) 2~CH3 Fumarato 98 14 cr^ - (CH2) 2-CH3 - (CH2) 2-ch3 Hidrocloreto 177 15 H7C3^tir-. | ^^-(CHás— c3H7 OH - (CH2) 2-CH3 - (ch2) 2-ch3 Base 101 16 |T^/'NV^(ch2)4— Λοη - (CH2)2-CH3 -(CH2)2-CH3 Hidrocloreto 126 17 ch3- (CH2)2 -CH3 —(CH2)4\^^ j* Ho'' \ Hidrocloreto 127 18 /\| 1 ^\^(ch2)4— / Λοη -ch3 —f X H<y\ ' Base Óleo 19 1 ^v/(CH2)3-c3H7 ]<oh -ch3 -H Base Óleo 20 j ^^(CH2)4— / Λοη -< - (CH2) 2-CH3 Hidrocloreto 146 21 X |Ν^'Νν^(ΟΗ2)4— / ^OH -ch3 - (CH2) 2-CH3 Hidrocloreto 65 22 ^ 'V-ICHà- Λοη -ch3 - (ch2) 2-ch3 Hidrocloreto 80 23 J/X^X/(ch2)4— -ch3 - (CH2)2-CH3 Base Fumarato Óleo 139 24 ^ Jf" 'nV^(ch2)4— -ch3 -(ch2)2-ch3 Base Hidrocloreto Óleo 148 25 ^ J ^^\/ΟΗ2— / Λοη - (CH2)2-CH3 - (CH2)2-CH3 Hidrocloreto 110 26 X^ch2-/ Λοη -(CH2)2-CH3 - (CH2) 2-CH3 Iodeto 51 (dec.) 65

Exemplo R1 "r2- RJ Isolado como Ponto de fusão [°c] 27 h2— / Λοη -ch3 -(CH2)2-CH3 Iodeto 85 28 <^y,>Nvv^cH2— ^ Λοη -CHj - (CH2)2-CH3 Hidrocloreto 105 29 (Y^V^Ghfe- ^ Λοη - (CH2) 2-ch3 - (CH2)2-CH3 Hidrocloreto 140 30 \J ^NyCH2~ ^ Λοη -ch3 - (CH2) 2-ch3 Iodeto 85 31 ΛΛΧ.εΗ2- «.o y0„ -(CH2)2-CH3 - (CH2)2-CH3 Fuma rato 85 32 | ^V^(ch2)2— Λοη -c2h5 - (CH2) 2-CH3 Hidrocloreto 102 33 Λοη - (CH2) 2-CH3 - (CH2) 2-CH3 Hidrocloreto 85 34 X f^(CH2)2- / μ OH -ch3 - (CH2) 2-CH3 Base Hidrocloreto 108 162 (dec.) 35 T^V^íCHzh— Λοη - (CH2) 2_CH3 -(CH2)2-CH3 Base Óleo 36 j X/(CH2)2-/ Λοη -ch3 - (CH2) 2-ch3 Base 107 37 j ^.(CH2)2— / Λοη -c2h3 - (CH2) 2-ch3 Hidrocloreto 110 38 i ^y^(CH2)2— / Λοη -(CH2)2-CH3 - (CH2)2-CH3 Base Hidrocloreto 118 122 39 ^ \ ^"~''''^\/(oh2)2 / Λοη -ch3 -(CH2)2-CH3 Iodeto Óleo 40 ΛΛΧ,ρΐΐΐί-/ Λοη -C2H5 - (CH2)2-CH3 Iodeto 145 41 h?c^n^^ | Χ/ΡΗώ-c3h7 )<oh -ch3 - (ch2) 2-ch3 Hidrocloreto 208 66 Γ

ΐ

Exemplo R1 Π? RJ Isolado como Ponto de fusão m 42 h7c3^^^ 1 ^\,(CH,)2— CsH7 /OH -c2hs - (CH2)2-CH3 Hidrocloreto 161 43 °3Η? /OH -<] - (CH2)2-CH3 Hidrocloreto 162 44 | ^ν/(ΟΗ2)2— C4H9 /SdH - (CH2) 2-CH3 Hidrocloreto 75 45 C4H9 ΛθΗ -ch3 - (CH2)2-CH3 Iodeto Óleo 46 cr'"^ -CH3 - (CH2)2-CH3 Fumarato 123 47 ^ ,foH -C2H5 - (CH2)2-CH3 Base Óleo 48 (Y^V^CH*-^ Λοη -(ch2)2-ch3 - (CH2) 2-ch3 Fumarato 119 49 (Y^V.(CH2)2- ^ Λοη - (CH2)3-CH3 - (CH2)2-CH3 Hidrocloreto 101 50 cfNr*- -C2H5 -(CH2)2-CH3 Iodeto 180 51 -ch3 - (CH2)2-CH3 Hemi fumarato 166 52 Λοη -ch3 - (CH2)2-CH3 Base 108 53 Λοη -ch3 - (CH2) 2-ch3 Iodeto 169 54 Λοη -ch3 - (CH2) 2-CH3 Fumarato Base 80 118 55 ^n^^ CH2)2 „ -'Ό Λοη -c2hs - (CH2) 2-CH3 Hidrocloreto 165 56 Λοη - (CH2)2-CH3 - (CH2)2-CH3 Hidrocloreto 152 57 I^^V^CHjb— Λοη -ch3 - (CH2) 2-ch3 Fumarato 125 67

Exemplo R1 Rz RJ Isolado como Ponto de fusão Í°C] 58 f ^V/(CH2)3— /OH -c2h= - (CH2) 2-CH3 Fumarato 70 59 Λοη - (CH2) 2-CH3 - (CH2)2-CH3 Hidrocloreto 153 60 κ J ^V^(CH2)3— / H OH -ch3 - (CH2) 2-ch3 Fumarato 76 61 "" J ''''"V^CH2)3— ^ H^OH -c2h5 - (CH2) 2-CH3 Hidrocloreto 128 62 1 X.{CH2)3-^ Λοη -ch3 - (CH2)2-CH3 Fumarato 140 63 1 ^\^(CH2)3— ^ Λοη -C2H5 - (CH2)2-CH3 Base 99 64 ^^N"^V^-(CH2)3— ^ Λοη -CH3 - (CH2) 2-CH3 Iodeto Óleo 65 H2)3— ^ Λοη -C2H5 - (CH2)2-CH3 Iodeto 145 66 ^ H°H -c2h5 -(CH2)2-CH3 Iodeto Óleo 67 1 ^\-(CH2)3— Λοη - (CH2)2-CH3 -(ch2)2-ch3 Hidrocloreto 137 68 ^J^v^.(ch2)3— - (CH2) 2-CH3 - (CH2)2-CH3 Iodeto 145 69 I ^^.(CHáj— c3h7 Λοη -ch3 -(CH2)2-CH3 Hidrocloreto 135 70 1 ^/(CH^s— c3h7 γΟΗ - (CH2) 2-ch3 - (CH2)2-CH3 Hidrocloreto 119 71 h7c3^+~. ΓΊ ^X/(CH2)3— 1 ^ Λοη - (CH2) 2-CH3 - (CH2)2-CH3 Iodeto Óleo 72 1 ^^.(CH2)3— c4h9 Λοη -ch3 -H Base Óleo 73 | ^.(CH^— c4h9 7<:oh -ch3 - (CH2)2-CH3 Base Hidrocloreto 75 169 68

Exemplo R1 RJ Isolado como Ponto de fusão [°cl 74 ^ | ^K^íCHás— C4H9 ΛθΗ -ch3 -H Iodeto 139 75 HgC^ •^1 ^^(CHzJs— C4H9 IOH -ch3 - (CH2) 2-ch3 Iodeto 157 76 crr^*- -CHj - (ch2)2-ch3 Base Óleo 77 cTy^ -ch3 - (CH2)2-CH3 Hidrocloreto 71 78 <y^r- -c2h5 -(CH2)2-CH3 Hidrocloreto 88 79 oSr- -ch3 - (ch2)2-ch3 Hemifumarato 186 80 -CjH5 - (CH2)2-CH3 Hidrocloreto 78 81 - (CH2)2-CH3 - (ch2)2-ch3 Fumarato 85 82 -ch3 - (CH2) 2-CH3 Iodeto Óleo 83 -C2H5 - (CH2)2-CH3 Iodeto 100 84 o^0(:a- -C2H5 - (CH2) 2-CH3 Iodeto Óleo 85 c^c·- -(CH2)2"CH3 -(CH2)2-CH3 Iodeto 118 86 cr Sr- -ch3 - (CH2)2-CH3 Hemifumarato 198 87 ^|/N\/(CH2)3-J Λοη 1 0 ffi - (CH2)2-CH3 Hemifumarato 178 88 n ^^(CHás-J Λοη -ch3 - (CH2) 2-CH3 Iodeto 121 89 ίΊ^Χ/ίΠΑ- Λοη -C2H5 - (CH2)2-CH3 Hidrocloreto 103 69

ΐ

Exemplo R1 R° Isolado como Ponto de fusão í°cl 90 Λοη - (CH2)2-CH3 -(CH2)2-CH3 Fumarato 132 91 -ch3 - (CH2) 2-ch3 Iodeto higr. 92 [ ^V^(ch2),— Λοη -ch3 -(ch2)2-ch3 Hemifumarato 137 93 /OH - (CH2)2-CH3 - (ch2) 2-ch3 Fumarato 89 94 /1 ^K/(CH2)4— Λοη - (CH2) 2-ch3 - (CH2)2-CH3 Iodeto 127 95 ^ J ''''"V^CH2)4— Λοη -c2h5 - (CH2)2-CH3 Hidrocloreto 75 96 ^ J ΝΧ^-(ΟΗ2)4-h^oh -c2% - (CH2) 2-ch3 Hidrocloreto 110 97 ' J '^^/(CH2)4— ^ Λοη - (ch2)2-ch3 - (CH,)2-CH3 Hidrocloreto 128 98 ^ Λοη - (CH2) 2-ch3 - (CH2)2-CH3 Hidrocloreto 97 99 '^Γ'Ν^Η2)*- / Λοη -ch3 - (CH2) 2-ch3 Iodeto 118 100 "^j"^N%-x/(CH2)4— / Λοη -c2h5 -(CH2)2-CH3 Iodeto 175 101 / Λοη - (CH2) 2-ch3 -(ch2)2-ch3 Iodeto 148 102 / Λοη - (CH2) 3-ch3 -(CH2)2-CH3 Iodeto 130 103 -ch3 - (CH2) 2-ch3 Iodeto 193 104 C7H3 Λοη -ch3 -H Base Óleo 105 iX/tcHá,— C?H3 Λοη -ch3 -(CH2)2-CH3 Hidrocloreto 161 70 tl

t

Exemplo R1 R~ R^ Isolado como Ponto de fusão m 106 | C7H3 / OH -c2h5 -(CH2)2-CH3 Hidrocloreto 173 107 H7C3-v^\ C?H3 ΓθΗ - (CH2) 2-CH3 - (CH2)2-CH3 Hidrocloreto 138 108 | ^v^(CH2)4— C?H3 ΛOH —d - (CH2)2-CH3 Hidrocloreto 213 109 /1 ^v/(CH2)4— C7Hs /OH -C2H5 - (CH2) 2-CH3 Iodeto 72 110 /| ^S/(CH2)4— C7H3 Γόη - (CH2) 2-CH3 - (CH2)2-CH3 Iodeto 146 111 |J^X,V.(ch2)4— °4Η9 Λοη -ch3 - (CH2) 2-CH3 Hidrocloreto 192 112 Orr^^- -CH3 - (CH2) 2-CH3 Hidrocloreto «100 higr. 113 cfSê^ -CH3 - (ch2)2-ch3 Hidrocloreto higr. 114 (j^^\/(CH2)4— ^ Λοη -C2HS - (CH2) 2-CH3 Fumarato 58 115 -c2h5 - (CH2)2-CH3 Fumarato 132 116 -(CH2)2-CH3 - (CH2)2-CH3 Fumarato 82 117 O^CH*- -ch3 - (CH2)2-CH3 Iodeto 134 118 c^v0rA- -CH3 - (CH2)2-CH3 Iodeto Óleo 119 -C2H5 - (CH2)2-CH3 Iodeto 82 120 -C2H5 - (CH2) 2-ch3 Iodeto 79 71

Exemplo R1 R^ RJ Isolado como Ponto de fusão m 121 C^ru- - (ch2) 2-ch2 - (CH2)2-CH3 Iodeto 104 122 1 O ffi - (CH2) 2-ch3 Hidrocloreto 129 123 Cf Λ OH -< - (CH2) 2-ch3 Base Óleo 124 - (CH2)3-CH3 - (CH2)2-CH3 Iodeto 117 125 [^lj^'SV_,p H^— Λοη -CHj - (CH2) 2-ch3 Hidrocloreto 131 126 Λοη -CH3 - (CH2) 2-CHj Fumarato 97 127 í^|í/^V^(ch2)4— Λοη -C2H5 -(ch2)2-ch3 Fumarato 80 128 £f^y™~ -ch3 - (CH2)2-CH3 Iodeto higr. 129 yCÍ >r™- 0 -ch3 - (CH2) 2-ch3 Base Óleo 130 Λοη -ch3 - (CH2)2-CH3 Base Óleo P.f. significa ponto de fusão higr. significa higroscópico

Tabela 2

Compostos de fórmula IX:

Exemplo Ra Ff Riu Ponto de fusão [°C] 131 NV/(CH2)2— ^OH -ch3 -(CH2)2-CH3 149 132 ^OH -ch3 <c H2)2-CH3 108 133 X.(CH2)3- 'iDH -C2Hs -(CH2)2-CH3 78 134 "(DH -ch3 -H 172 135 '(DH -ch3 -CH, 121 136 SV^(ch2)4— (OH racemato -ch3 -(CH2)2-CH3 98 136a SV/(ch2)4— ^OH (-)-enantiómero -ch3 -(CH2)2-CH3 [a]D20 = -6,05 (CHCfe; c = 6,0) 75 136b ^OH (+)-enantiómero -ch3 -(CH2)2-CH3 [a] D20 = + 5,97 (CHC13;c= 11,6) 75 137 ^\/(CH2)4— '(DH -c2h5 -(CH2)2-CH3 96 73

V

II

U t

Exemplo Rs "R2 R1U Ponto de fusão [°c] 138 -H -ch3 —(CH2)4v<>0^ ηκ?" 173 139 H3C-(CH2)2- -CIA (ch2>4 HCí" 97 140 NVs^(ch2)5— '(OH -ch3 -(CH2)2-CH3 79

Testes farmacológicos e resultados A actividade de protecção neuronal mencionada dos compostos de acordo com a fórmula I, pode ser demonstrada em experiências com animais, em modelos clínicos qualificados, em que o derivado da xantina propentofilina (3-metilo-l-(5-oxo-hexilo)-7-propilxantina é incluído na pesquisa como preparado de comparação.

Os resultados dos testes permitem afirmar que os compostos de acordo com a presente invenção são significativamente superiores ao preparado de comparação e consequentemente possuem um maior potencial terapêutico para o tratamento curativo e profilático de doenças vascularcerebrais. 1. Actividade neuroprotectiva em modelos de isquemia global transiente em gerbilos

Para a condução do estudo, que é efectuado de acordo com a lei alemã de protecção dos animais, dividiram-se 30 gerbilos machos da mongólia, com um peso de corpo de 60 a 7 0 g, de uma forma randomizada, em grupos de 15 animais. Os animais do primeiro grupo recebem, após 30 minutos do período isquémico a mesma quantidade de substância teste, através de 74 — I—

uma injecção intraperitoneal, enquanto os animais do segundo grupo, que servem como grupo de controlo não tratado, recebem apenas o mesmo volume do agente veicular utilizado.

Para originar uma isquemia cerebral frontal temporária, fixaram-se os animais de costas, sobre narcose de halotano, numa mesa de operações aquecida, foram libertadas cuidadosamente ambas as artérias carótidas communes, e através de clips de micro-aneurisma, foram fechadas durante três minutos (J. Cereb. Blood Flow Metab. 1987, 7/1: 74-81). Após 7 dias depois do período isquémico de 3 minutos, os animais foram decapitados sob narcose de halotano, retirou-se o cérebro rápidamente sem o danificar, e colocou-se em primeiro lugar numa solução de Carnoy (etanol/clorofórmio/ácido acético 6:3:1) onde foram fixados por imersão, e assentou-se em parafina, de seguida preparou-se uma camada de coronária com 4 a 6 μια de espessura através do hipocampo, perto do zona do bregma, corando-se com hemotoxilina e eosina. Depois determinou-se, no âmbito de um ensaio cego de microscopia de luz, a amplitude das necroses eosinófilas das células da pirâmide na região CA-1 do hipocampo através de valores semiquantitativos histopatológicos (0 = nenhum; 1 = ligeiro; 2 = médio; 3 = forte e 4 = necrose completa) . Como medida da actividade neuroprotectiva, sugere-se a modificação percentual dos valores histopatológicos médios para o grupo do preparado, relativamente ao grupo de controlo não tratado. Os resultados da experiência estão resumidos na Tabela 3. 75

Tabela 3: Inibição de danos isquémicos nas células nervosas em gerbilos da mongólia

Composto de Exemplo Dose em mg/kg Inibição dos danos neuronais no hipocampo CA-1 em % 1 10 31 1 5 19 2 10 49 3 10 30 4 10 45 4 5 39 6 10 30 13 10 36 14 10 48 18 10 38 21 10 38 25 10 54 32 10 48 41 10 42 44 10 39 52 10 31 62 10 22 63 10 50 77 10 39 87 10 39 94 10 25 97 10 34 107 10 30 110 10 32 111 10 34 112 10 21 124 10 31

V

t

Composto de Exemplo Dose em mg/kg Inibição dos danos neuronais no hipocampo CA-1 em % 126 10 36 129 10 45 Propentofilina (comparação) 10 19 A surpreendentemente boa actividade neuroprotectiva dos compostos de fórmula I pode ainda ser confirmada através de ensaios de técnicas de processo e ainda por experiências sequenciais convincentes. 2. Actividade de inibição sobre a simptomatologia neurológica em modelos de isquemia cerebral focal em ratos

Como animais para a experiência, foram utilizados ratos Sprague-Dawley adultos, com 300 a 400 g de peso, machos, os quais foram subsmetidos a um infarte cerebral focal experimental, através do fecho permanente da artéria cerebral do meio (MCA) (J. Cereb. Blood Flow Metab. 1981, 1: 53-60) .

Durante 20 a 30 minutos, período da preparação cirúrgica decorreu a anestesia com gás hilariante contendo 1 a 1,2% de halotano, que se misturou com ar para a respiração espontânea, através de uma máscara de gás. Após a cateterização das artéria e veia femorais, para se medir a presão arterial, recolha de sangue e rnais tarde para a administração de substância teste, efectuou-se o fecho da MCA esquerda através de uma grande ampliação do microscópio da operação através da entrada subtemporal, sem se remover o 77 f

arco zigomático e a musculatura das fontes, através de electrocoagulação, e de seguida separação dos vasos entre si, decorrendo simultaneamente com a operação um registo continuo da tensão arterial média, com o auxilio de um medidor de pressão electromagnético (Modell 7E Polygraph; Grass, EUA). Depois da intervenção cirúrgica, deixaram-se os animais acordar da narcose, mantendo-se a sua temperatura com um cobertor aquecido homeotérmico (Homeothermic Blanket System; Harvard Apparatus, RU) , por norma num valor de 37°C.

Após 15 minutos após o fecho dos vasos, adiministrou-se aos animais do grupo de preparado (n = 8) a substância teste na forma de uma injecção no bólus intraperitoneal, com uma dose inicial de 10 mg/kg, mantendo-se o tratamento durante 24 horas por infusão continua de 0,1 mg/kg/min, através de um catéter venoso com o auxílio de um sistema de torniquete especial de rotação livre (Harvard Apparatus, RU) , enquanto que os animais não tratados do grupo de controlo (n = 7) receberam, pelas vias correspondentes, apenas o agente veicular (soro fisiológico). 15 minutos antes e imediatamente depois da oclusão dos vasos, bem como logo no inicio da infusão prolongada do preparado em teste, em particular, agente veicular, foram controladas as irregularidades fisiológocas, os gases no sangue e o valor de pH (178 pH/Blutgas-Analysator; Corning, EUA), bem como os hematócritos e o teor de glucose no sangue; de seguida pôde ser retirado o catéter arterial. Para além disso desde o início da operação até 10 minutos após o início da administração da infusão prolongada, e alguns minutos antes do fim da experiência, a temperatura da musculatura da fonte bilateral e da temperatura do corpo, foi determinada de forma rectal (Therm 2250-1; Ahlborn Mess- und Regeltechnik). 24 horas após o fecho dos vasos, terminou-se a administração da infusão prolongada e determinou-se a amplitude do défice 78

u neurológico provocado por isquemia, através da escala de simptomatologia em quatro estágios de acordo com Bederson et al. (Stoke 1986, 17: 422-476), com os seguintes critérios de medição: 0 = nenhuma manifestação de dano neurológico; 1 = flexão das extremidades dianteiras; 2 = força de resistência diminuída relativamente a embates laterias sem movimento da estrutura; 3 = simptomatologia igual como no grau 2, no entanto com movimento da estrutura.

Para a análise bio-estatística dos dados da experiência, comparou-se a distribuição da frequência dos valores neurológicos dos grupos do preparado, e do de controlo, com o teste t de Student (nível significativo p < 0,05). Aqui o composto de acordo com o Exemplo 1 revela uma diminuição significativa (p < 0,01) do défice neurológico (1,1 ± 0,4; valor médio ± DP) relativamente aos animais do controlo não tratados (2,3 + 0,5; valor médio ± DP), que corresponde a uma melhoria do estado neurológico em 52%, sem que se revelem quaisquer influências negativas nos parâmetros fisiológicos estudados. 3. Actividade neuroprotectiva em modelos de isquemia cerebral frontal permanente em ratos 0 âmbito dos testes correspondeu a um mais extenso dos métodos descritos na experiência 2. Os grupos do preparado e de controlo contêm cada um n = 6 animais. Abdicou-se contudo de administrar as substâncias teste em animais acordados num processo complicado de infusão prolongada seguida de administração intraperitoneal, por três administrações de 10 mg/kg cada, com um intervalo de 15 minutos, 3 a 6 horas após o fecho cirúrgico de MCA. Após 24 horas do período do teste, os animais foram decapitados sob narcose, o cérebro 79

retirado rápidamente sem danificar, e congelados a -10°C, e de seguida a zona frontal do cérebro foi fragmentada em 8 camadas coronárias definidas, que se corou de acordo com a técnica coloração de cresilo. De acordo com um ensaio cego, foram medidas as zonas não coradas das camadas coronárias que sofreram infarte, através de uma representação gráfica num diagrama planimétrico e integrou-se em toda a área (Neurosci. Lett. 1992, 147: 41-44) o volume do infarte no hemisfério cerebral esquerdo atingido pela isquemia. 0 grau de significado (nível < 0,05) da diferença entre o grupo não tratado de controlo e o grupo do preparado, foi determinado pelo teste t de Student.

No teste dos compostos de acordo com a presente invenção em comparação directa com a propentofilina, verifica-se, por exemplo, que o preparado do Exemplo de preparação 1 após administração intraperitoneal de 3 x 10 mg/kg (corresponde a 3 x 22 nmole/kg) conduz a uma significância estatística (p < 0,05) de 56% de redução do volume de infarte (99 ± 17 μ]1; valor médio ± DP) relativamente ao grupo de controlo não tratado (222 + 43 μ]1; valor médio ± DP) , enquanto o preparado de comparação de propentofilina também em doses de 3 x 10 mg/kg (correspondendo a 3 x 33 μmole/kg) produziu uma diminuição de 43% (127 ± 28 μΕ; valor médio ± DP). 4. Actividade neuroprotectiva em modelos de isquemia cerebral focal permanente em ratinhos Neste plano de experiência, é apresentado o efeito dos compostos de fórmula I em comparação com a propentofilina como substância de referência, relativamente a danos necróticos na superfície de todo o cérebro (córtex) após fecho permanente do MCA direito, que constitui uma medida 80 Γ~· 7=^0 i fiel para ο volume do infarte (J. Pharmacol. Methods 1992, 27: 27-32).

Como animais para a experiência, utilizaram-se ratinhos Swiss CD-I com um peso de corpo entre 33 e 40 g, em que se fecharam, por intervenção cirúrgica de forma análoga à experiência 2 sob efeito de narcose de hidrato de cloral (400 mg/kg i.p), os MCA direitos. Quatro ratinhos sofreram uma operação em que o MCA foi liberto da mesma forma, mas não se procedeu à oclusão; estes aniamis constituem o grupo de controlo, onde se pretende quantificar, tanto quanto possível, a influência da intervenção cirúrgica nos danos das células nervosas. Dado que quer a anestesia, quer a isquemia habitualmente induzem hipotermia, que pode diminuir a amplitude do infarte (Brain Res. 1992, 587: 66-72), foi mantida a temperatura dos músculos da fonte durante a manipulação operativa com uma lâmpada de halogénio e a temperatura do corpo durante todo o período da experiência através de um ajuste da temperatura ambiente, por norma a 37°C. Após 5 minutos, bem como 3 e 6 horas depois da oclusão de MCA, administrou-se, por injecção intraperitoneal (i.p.), aos animais do grupo do preparado (n= 12) a mesma quantidade de substância teste, dissolvida em água destilada, de 10 mg/kg, enquanto os animais do placebo (n = 12) foi administrado o agente veicular, e aos ratinhos do grupo de controlo (n = 4), nem receberam o preparado nem recebem o agente veicular. 24 horas após o fecho dos vasos, os animais foram decapitados, sob efeito de narcose de isoflurano, retirou-se o cérebro e coraram-se durante 30 a 40 minutos a 37°C, com uma solução aquosa de 2% de cloreto de 2,3,5-trifeniltetrazólio (TTC). DE seguida isolou-se o anel do cérebro (córtex) do hemisfério direito, e a superfície do infarte não corada com TTC analisada por fotografia (BIOCOM). Os valores estatísticos dos resultados 81 experimentais decorreu com testes não paramétricos de acordo com Kruskal-Wallis e Mann-Whitney. Aqui revelou-se que em ratos do grupo de controlo que sofreram apenas a intervenção cirúrgica, não apresentam qualquer tipo de necrose na zona do córtex, enquanto os aniamis tratados com o agente veicular do grupo de placebo revelam danos focais isquémicos significativos com uma superfície de inafrte de 31,3 ± 1,7 mm2 (valor médio ± DP; p = 0,0002).

Estes danos podem ser significativamnete reduzidos, através da utilização de composto do Exemplo 1, obtendo-se uma redução de 38% para 19,3 ±1,5 mm2 (valor médio ± DP; p = 0,0001), enquanto que para a propentofilina como preparado de comparação, obtém-se uma limitação de danos em cerca de 20% para 25,2 ±2,1 mm2 (valor médio ± DP; p = 0, 00153). Uma vez que diferença entre ambos os grupos de preparados com p < 0,05 é estatisticamente significatica, mostra-se que os compostos de acordo com a presente invenção possuem, relativamente ao preparado de comparação, uma actividade neuroprotectiva muito forte.

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Claims (12)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula I

   na forma estereoisomérica pura ou numa mistura de etereoisómeros, em que 1) R1 e R3 significam grupos alquinol de fórmula Ia ou Ib, r

   R7 significa a) um grupo (C1-C5) -alquilo linear ou ramifiçado, b) um grupo (C3-C6)-ciclo-alquilo, ou c) um grupo (C4-Cs)-ciclo-alquilo-alquilo, R4 significa um átomo de hidrogénio ou um grupo (C1-C3)-alquilo, R5, Rê e R7 independentemente entre si significam a) um átomo de hidrogénio, b) um grupo (Ci~C6) -alquilo, 1

   c) um grupo (C3-Cs) -ciclo-alquilo, d) um grupo (C4-C8)-ciclo-alquilo-alquilo, e) um grupo Ar- (Ci-C2) -alquilo ou f) um grupo tri-(C1-C4)-alquilsililo, ou R5 e R6 em conjunto com um átomo de azoto, que se lhes encontra ligado, constituem um anel saturado de 4 a 7 membros, que não está substituído ou que está substituído uma a quatro vezes com (Ci~C4)-alquilo, ou R5 e R6 em conjunto com um átomo de azoto, que se lhes encontra ligado, constitutem um anel saturado de 4 a 7 membros, em que um grupo -CH2- do anel se encontra substituído por um grupo dentro do conjunto constituído por 0, S, SO, S02 e NR13, R13 significa um átomo de hidrogénio, (Ci-C3)-alquilcarbonilo ou (Ci-C4) -alquilo, e o anel não está substituído, ou está substituído uma a quatro vezes com um grupo (Ci-C4)-alquilo, A significa um grupo (Ci-CÊ)-alquileno não ramificado ou ramificado, e Z“significa um anião de um ácido inorgânico ou orgânico fisiologicamente compatível, ou 2) R1 ou R° significam um grupo alquinol de fórmula Ia ou Ib e os outros grupos R1 ou R1 significam a) um átomo de hidrogénio ou b) um grupo R8, em que R8 significa um grupo (C:-C6) -alquilo linear ou ramificado, (C3-C6)-ciclo-alquilo ou (C4-C8) -ciclo-alquilo-alquilo, e R2, R3, R5, R6, R7, A e Z" são definidos de acordo com 1) . 2 1 caracterizado por apenas um dos grupos R1 ou R1 significar um grupo alquinol de fórmula Ia ou Ib, e o 2 Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, 3 outro grupo significar um átomo de hidrogénio ou R8. Γ
2. 3. Composto de fórmula I, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por R1 ser um grupo alquinol de fórmula Ia ou Ib e R3 ser um átomo de hidrogénio ou um grupo R1.
3. 4. Composto de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 3, em que R1 significa um grupo alquinol de fórmula Ia ou Ib, R2 significa um grupo (Ci~C4) -alquilo linear, ciclopropilo ou ciclopropilmetilo, R3 significa a) um átomo de hidrogénio ou b) R1, em que R1 significa um grupo (Ci-C6) -alquilo ramificado, cilcopropilo ou ciclopropilmetilo R4 significa um átomo de hidrogénio metilo ou etilo, R2, R3 e R4 independentemente entre si significam um átomo de hidrogénio, um grupo (Ci-C4)-alquilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo ou benzilo, ou R2 e R3 em conjunto com um átomo de azoto, que se lhes encontra ligado, constituem um anel saturado de 5 a 6 membros, do grupo constituído por morfolino, 4-(Ci-C3)-alquilcarbonilpiperazino, 4-(Ci-C2) -alquilpiperazino, piperazino, piperidino, pirrolidino e tiomorfolino, A significa um grupo (Ci-C5) -alquileno, e Z" significa um anião de um ácido inorgânico ou orgânico fisiologicamente compatível. 3 1 R2 significa um grupo (Ct~C4) -alquilo, 2 Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 4, 3 em que 4 R1 significa um grupo alquinol de fórmula Ia ou Ib, Γ RJ significa um um grupo (C2-C4) -alquilo linear ou ciclopropilo, R4 significa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, R5, R6 e R1 independentemente entre si significam um átomo de hidrogénio, um grupo (Ci-C4)-alquilo ou benzilo, ou Ra e R6 em conjunto com um átomo de azoto, que se lhes encontra ligado, formam aneis de morfolino, pirrolidino, piperidino, 4-metilpiperazino ou 4-acetilpiperazino, A significa um grupo (C2-C4)-alquileno não ramificado, e Z~ significa um anião de um ácido inorgânico ou orgânico fisiologicamente compatível.
4. 6. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por representar 1-(8-dietilamino-5-hidróxilo-5-metilo-octa-6-inilo)-3-metilxantina, 1- (5-hidróxilo-5-metilo-8-pirrolidino-octa-6-inilo)-3-metilxantina, 3-butilo-l-(5-hidróxilo-5-metilo-8- piperidino-octa-6-inilo)-xantina, 1-(5-dietilamino-2-hidróxilo-2-metilo-penta-3-inilo)-3-propilxantina, 1-(6-dimetilamino-3-hidróxilo-3-metilo-hexa-4-inilo)-3-metilxantina, 1, (7-dietilamino-4-hidróxilo-4-metilo-hepta-5-inilo)-3-etilxantina, 1—[8—(4 — acetilpiperazino)-5-hidróxilo-5-metilo-octa-6-inilo]-3-metilo-7-propilxantina, bem como os seus sais de adição farmaceuticamente compatíveis e iodeto de Ν,Ν-dietilo-N-[4-hidróxilo-4-metilo-8-(3-metilo-7-propilxantina-l-ilo) -octa-2-inilo]-N-metilamónio. 4 1 Processo para a preparação de composto de fórmula I, de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 6, V

   caracterizado por através da variante de processo A uma 3-alquilxantina de fórmula II

   (II) em que R2 é definido como na fórmula I ser transformado, sem agentes de condensação ou na presença de agentes de condensação básicos ou um sal do composto de fórmula II, com um composto de fórmula III,

   em que X significa cloro, bromo ou iodo, ou um éster de ácido sulfónico ou éster de ácido fosfórico e A, R4, R5 e R6 como estão definidos na fórmula I, num composto de fórmula Ic

   (lc) com um grupo alquinol de fórmula Ia para R3 e um átomo de hidrogénio para R1, de acordo com a fórmula I, e de seguida o composto de fórmula Ic sem agentes de 5 ΐ condensação ou na presença de agentes de condensação básicos ou um sal de composto de fórmula Ic, ou é transformado com um composto de fórmula III num composto de fórmula Id,

   com dois grupos alquinol Ia iguais ou diferentes para R1 e R3, de acordo com a fórmula I, ou é alquilado por um composto de fórmula IV, R8-X (IV) em que R8 está definido de acordo com a fórmula I e X definido de acordo com a fórmula III, num composto de fórmula Ie

   com o grupo R8 em R1 e o grupo alquinol de fórmula Ia em R3, de acordo com a fórmula I, ou uma 1,3-dialquilxantina de fórmula V, 6

   w

   ο em que R2 e R8 estão definidos de acordo com a fórmula I, é transformada sem agentes de condensação ou na presença de agentes de condensação básicos ou um sal do composto de fórmula V com um composto de fórmula III num composto de fórmula Ie, ou uma 3,7-dialquilxantina de fórmula VI

   (VI) em que R2 e R8 estão dfinidos como na fórmula I, é transformada, sem agentes de condensação ou na presença de agentes de condensação ou um sal do composto de fórmula VI, com um composto de fórmula III num composto de fórmula If

   com um grupo alquino1 de fórmula Ia em R1 e um grupo Re em R3, de acordo com a fórmula I; ou de acordo com a variante do processo B, um composto de fórmula II, V ou VI, analogamente à variante do processo A, são alquilados com um composto de fórmula VIII, 7 χ

   (VII!) em que A e R4 sâo definidos de acordo com a fórmula I, e X definido de acordo com a fórmula III, num composto de fórmula IX

   em que ou R9 e R10 constituem dois grupos iguais ou diferentes de fórmula IXa

   (IXa) ou, em que R9 ou R10 significam um grupo de fórmula IXa e o outro grupo R10 ou R9 significa um átomo de hidrogénio ou R8, em que R2, A, R4 e R8 são definidos de acordo com a fórmula I, e de seguida o composto de fórmula IX em condições reaccionais da reacção de Mannich é transformado com formaldeido e uma amina de fórmula X,

   em que R5 e R6 estão definidos de acordo com a fórmula I, sendo aminometilados no(s) grupo(s) etinilo ou nas zonas terminais, originando compostos de fórmula Ic, Id, Ie ou If; ou 8 i

   de acordo com a variante C transformam-se xantinas 1,3 disubstituídas, ou 3,7-disubstituidas ou 1,3,7-trisubstituídas de fórmula XI,

   em que ou R11 e R12 representam dois grupos iguais ou diferentes de fórmula Xla

   ou então apenas R11 ou R12 significam um grupo de fórmula Xla e o outro grupo R11 ou R12 representa um átomo de hidrogénio; em que R2, A, R4 e R8 estão definidos de acordo com a fórmula I, com um composto organometálico de fórmula XII,

   em que R5 e Rb são definidos de acordo com a fórmula I e M constitui um metal alcalino, metal alcalinoterroso ou metal pesado, originando por alquinilização do(s) grupo(s) carbonilo um composto de fórmula Ic, Id, Ie, If ou Ig 9

   com um grupo alquinol de fórmula Ia como R1 e um átomo de hidrogénio como R3 de acordo com a fórmula I, ou de acordo com a variante do processo D, uma xantina de fórmula XI, em que R11 e/ou R12 significam o grupo de fórmula Xla, é transformada por etinilização do(s) grupo (s) carbonilo, de acordo com a reacção de Nef ou com uma acetilida de fórmula XIII HCsC-M (XIII) em que M é definido de acordo com a fórmula XII, ou então é transformada com uma acetilida protegida na zona terminal de fórmula XIV, Ra-OC-M (XIV) em que M é definido de acordo com a fórmula XII e Ra um grupo facilmente abandonante originando por etinilização um composto de fórmula IX, em que R" e/R10 significam um grupo de fórmula IXa, e de seguida o composto IX obtido é submetido a uma aminometilação com formaldeido e uma amina de fórmula X, de acordo com a variante do processo B através de uma reacção de Mannich, originando o composto de fórmula Ic, Id, le, If ou Ig; ou 10 de acordo com a variante do processo E, um composto de fórmula Ic, Id, Ie ou If, preparado de acordo com qualquer das variantes de processo de A a D, ou um composto Ig preparado de acordo com qualquer das variantes de processo C ou D, em que R5 e/R6 significam ambos um átomos de hidrogénio, é alquilado redutivamente uma ou duas vezes com um derivado oxo (aldeído ou cetona) de (Ci-C6) -alquenos, (C3-C6) -ciclo-alcanos, (C4-C8) -ciclo-alquil-alcanos ou Ar-(Ci-C2)-alcanos; ou de acordo com a variante de processo F um composto preparado de acordo com qualquer das variantes de processo de A a E, é transformado com um ácido HZ inorgânico ou orgânico, fisiologicamente compatível, obtendo-se um sal de adição de ácido de fórmula I, em que R1 e/ou R3 representam o grupo alquinol de fórmula Ib, em que R7 significa um átomo de hidrogénio e R2 é definido de acordo com a fórmula I; ou de acordo com a variante de processo G, um composto preparado de acordo com qualquer das variantes de processo de A a E, é transformado num sal de amónio quaternário, com um agente de alquilação de fórmula VII R7-Z (VII) em que R7 é definido de acordo com a fórmula I com a excepção de hidrogénio e Z é definido de acordo com a fórmula III para X, é transformado num sal de amónio quaternário de fórmula I, em que R1 e/ou R3 significam o grupo alquinol de fórmula Ib e R2 é definido de acordo com a fórmula I; ou 11 V Γ

   t de acordo com a variante de processo H, um composto preparado de acordo com qualquer das variantes de processo de A a G é separado nos estereoisómeros puros, através de cromatografia ou de cristalização fraccionada.
5. 8. Medicamento caracterizado por conter uma quantidade terapêutica efectiva de pelo menos um composto de fórmula I numa forma estereoisomericamente pura ou na forma de uma mistura de estereoisómeros, de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 6, ou preparado de acordo com a reivindicação 7.
6. 9. Medicamento de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por adicionalmente conter uma quantidade efectiva de pelo menos um composto activo do grupo constituído por fibrinolíticos, antagonistas de cálcio, excitadores, antagonistas de aminoácidos, gangliosídeos, inibidores de fosfolipase, ciclo-oxigenase ou lipoxigenase, PAF (factor de activação de plaquetas), antagonistas de tromboxanos e leucotrienos, armadilhadores de radicais de oxigénio, quelantes de metais pesados, compostos activos anti-edematósitos, anticoagulantes, inibidores de agregação de trombócitos, antagonista de serotonina IA, moduladores de adenosina e factores de crescimento neurotróficos ou seus activadores de libertação.
7. 10. Utilização de composto de fórmula I, de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 6 ou preparado de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de um medicamento para o tratamento curativo ou profilático de doenças vascularcerebrais.
8. 11. Utilização de acordo com a reivindicação 10 para o 12

   y tratamento curativo ou profilático de uma doença do grupo constituído por trombose, ataque isquémico transitório, demência multi-infarte, demência de tipos mistos com componente vascular e degenerativa /Alzheimer), danos da espinal medula e trauma cerebral como consequência de ferimento na cabeça.
9. 12. Utilização de acordo com a reivindicação 10 para o tratamento curativo ou profilático de danos neuronais após paragem cardíaca, asfixia, asfixia neonatal, reanimação ou intervenção cirúrgica em vasos, no âmbito das artérias principais do cérebro.
10. 13. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações de 10 a 12 para a prevenção primária, tratamento agudo e profilaxia secundária de doenças vascularcerebrais.
11. 14. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações de 10 a 13 para aplicação parenteral, oral, rectal ou transdérmica.
12. 15. Processo para a preparação de um medicamento de acordo com as reivindicações 8 ou 9, caracterizado por se transformar pelo menos um composto de fórmula I, de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 6 numa forma de administração adequada, com um agente veicular farmaceuticamente aceitável e fisiologicamente compatível e agentes adicionais, agentes de diluição e/ou outros compostos activos ou auxiliares. Lisboa 26 de Junho de 2001 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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