DE19622734A1 - Xanthinverbindungen mit terminal aminierten Alkinol-Seitenketten - Google Patents

Xanthinverbindungen mit terminal aminierten Alkinol-Seitenketten

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Xanthinderivate mit mindestens einer basisch substituierten Alkinol-Seitenkette in 1- oder 7-Stellung des Xanthins, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Wirkstoffe in Arzneimitteln insbesondere für die Behandlung und/oder Prophylaxe zerebrovaskulärer Erkrankungen, die durch ischämisch bedingte Schädigung und nachfolgenden nekrotischen Untergang von Nervenzellen (Neuronen) ge­ kennzeichnet sind.
Der postischämische neuronale Zelltod und die durch ihn bedingten fatalen Funktionsausfälle mit entsprechend schwerwiegenden neurologischen und/oder psychischen Symptomen sind das gemeinsame klinische Krankheitsbild einer Vielzahl zerebrovaskulärer Erkrankungen. Hierzu zählen beispielsweise Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken (TIA), Multiinfarktdemenz, Demenz des gemischten Typs mit vaskulärer und degenerativer (Alzheimer) Komponente, Rückenmarkschädigungen, Hirntrauma infolge von Kopfverletzungen und neuronale Schäden nach Herzstillstand, (neonataler) Asphyxie und Reanimation sowie gefäßchirurgischen Eingriffen (z. B. Bypass- Operationen) im Bereich der das Gehirn versorgenden Hauptarterien.
In der klinischen Praxis dominiert der Schlaganfall, synonym auch Gehirn- oder Hirnschlag, Apoplexie, Apoplexia cerebri, oder apoplektischer Insult genannt. Er liegt rund 15% aller Todesfälle zugrunde (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, Walter de Gruyter-Verlag, 255. Auflage, 1986, Seite 105) und steht damit in der Todesursachenstatistik nach Herz- und Krebskrankheiten an dritter Stelle (Pharmazeutische Zeitung 1994, 139/31 : 2482-2483). Frauen und Männer sind gleichermaßen betroffen, wobei ab dem 6. Dezennium eine drastische Morbiditätszunahme zu verzeichnen ist. Die Inzidenzrate beträgt derzeit weltweit etwa 0,8% der Bevölkerung mit kontinuierlich steigender Prävalenz insbesondere in den industrialisierten Ländern, da hier die mittlere Lebenserwartung stetig zunimmt.
Wird ein Schlaganfall überlebt, so hinterläßt er in der Regel bleibende Schäden, beispielsweise Lähmungen, Sprachstörungen und/oder Krampfanfälle, die eine fortdauernde intensive Pflege der Patienten mit enormem Leidensdruck auch für die Angehörigen und immensem Kostendruck auf das Gesundheitswesen erforderlich machen. So wird der Kostenaufwand für die Behandlung und Nachsorge von Schlaganfallpatienten allein in den USA gegenwärtig auf jährlich 20 Milliarden US Dollar veranschlagt. Darüber hinaus erleiden ungefähr 10% aller überlebenden Schlaganfallopfer im Laufe des ersten Folgejahres erneut einen Hirninfarkt mit erheblich verschlechterter Prognosis vitam.
Mithin stellen Entwicklung und klinische Etablierung einer effektiven medi­ kamentösen Therapie, die sowohl die akute Mortalität als auch das Ausmaß der neurologischen Defizite und die Rezidivrate reduziert und damit die Lebensqua­ lität nach überwundenem Schlaganfall deutlich verbessert, für die pharmazeu­ tische Forschung eine gewaltige Herausforderung von sozialmedizinischer Tragweite dar.
Schlaganfallursache ist stets eine mit Sauerstoffmangel einhergehende Kreis­ laufstörung im Bereich einer umschriebenen Hirnregion. Die klinische Sympto­ matik wird bestimmt durch Bewußtseinsstörungen bis zum Koma, häufig spastische Hemiplegie, verschiedenste zentrale motorische, sensible und sensorische Ausfallerscheinungen und fokale oder generalisierte Krampfanfälle. Ätiologisch hat man zu unterscheiden zwischen der mit hoher Letalität behaf­ teten Hirnblutung oder Enzephalorrhagie (primär blutiger Insult; ca. 15% der Fälle; häufig als Massenblutung) nach Gefäßruptur vornehmlich der striolentikulären Arterien infolge von Hypertonie, Arteriosklerose oder intrakraniellem Aneurysma als Grund leiden und dem Hirninfarkt oder Enzephalomalazie (primär unblutiger Insult; ca. 85% der Fälle) mit Ausbildung eines ischämischen Erweichungsherdes (Nekrose), verursacht entweder durch funktionelle Ischämie unter anderem infolge einer zumeist kardial bedingten Blutdruckabfallkrise oder vorwiegend durch progrediente oder persistierende Ischämie aufgrund von stenosierenden bzw. obliterierenden Gefäßprozessen arteriosklerotischer, thrombotischer und embolischer Genese im Bereich der extra- und/oder intrakraniellen Arterien mit bevorzugter Lokalisation in der Arteria carotis interna, cerebri media und vertebralis. Die seltene, sich langsam entwickelnde Symptomatik einer Enzephalomalazie bezeichnet man als "progressive stroke".
Als Vorboten eines drohenden Hirninfarkts gelten die häufig rezidivierenden transitorischen ischämischen Attacken (TIA) von 2- bis 15-minütiger Dauer mit passager auftretenden neurologischen Ausfallsymptomen, denen eine vorübergehende, stenotisch bedingte oder durch Mikroembolien verursachte umschriebene Durchblutungsstörung zugrunde liegt und die sich innerhalb von Minuten bis spätestens 24 Stunden unter vollständiger Restitution zurückbilden. Einer wirkungsvollen Behandlung dieser ischämischen Attacken käme daher große Bedeutung für die Prophylaxe des Schlaganfalls zu.
Epidemiologisch gesicherte Risikofaktoren, die die Entstehung zerebraler Ischä­ mien begünstigen, stellen beispielsweise arterielle Hypertonie, Hyperlipidämie, Hyperurikämie, Diabetes mellitus, rheologische Störungen des Blutes, Herzinsuf­ fizienz und die Einnahme von hormonellen Kontrazeptiva dar (Pschyrembel, Klin­ isches Wörterbuch, Walter de Gruyter-Verlag, 255. Auflage, 1986, Seite 1840). Die heute praktizierte Therapie der zerebrovaskulären Erkrankungen beschränkt sich auf Maßnahmen ohne direkten Einfluß auf die zerebrale Ischämie (Schweiz. Med. Wochenschr. 1994, 124/45 : 2005-2012). Therapeutisches Ziel ist allein die Aufrechterhaltung einer ausreichenden Perfusion im noch intakten Randge­ biet des Ischämieherdes, um so bestensfalls die fortschreitende Infarzierung des Hirngewebes zu begrenzen. Eine vorrangige Rolle spielen bei gegebener Indikation gefäßchirurgische Maßnahmen wie die intramurale Desobliteration oder die Überbrückung von Gefäßstenosen mittels extra-intrakraniellem Bypass, die allerdings mit einem relativ hohen Operationsrisiko verbunden sind. Insbe­ sondere die derzeit verfügbaren medikamentösen Maßnahmen gestatten keine kausale Behandlung, sondern sind ausschließlich auf die Behebung klinischer Symptome gerichtet. Hierzu zählen in erster Linie die Sicherstellung einer aus­ reichenden Herzfunktion durch Verabreichung von Digitalisglykosiden und Anti­ arrhythmika, die Regulierung des Blutdruckes, Beseitigung von Stoffwechsel- Störungen vornehmlich im Elektrolyt- und Glukose-Haushalt und die Verhin­ derung weiterer Thromboseherde durch antithrombotische Therapie mit Acetyl­ salicylsäure oder Heparin, während Antikoagulantien vom Typ der Vitamin-K- Antagonisten (Cumarine) wegen erhöhter Blutungsgefahr kontraindiziert sind. Daneben wird auch der Ausschaltung vorgenannter Risikofaktoren therapeutische Bedeutung beigemessen.
Die medikamentöse Akutbehandlung der zerebralen Ischämie stellt somit ein noch ungelöstes klinisches Problem dar (Ann. Radiol. 1994, 37/1-2 : 132-135). Zu diesem Ergebnis kommt auch eine kürzlich publizierte kritische Analyse aller bislang durchgeführten klinischen Therapiestudien (Lancet 1992, 339/8792: 537-539), wobei nochmals hervorgehoben wird, daß Mortalitätssenkung und Begrenzung der neurologischen Folgeschäden bei den Überlebenden gleichrangige Bewertungskriterien für den Behandlungserfolg sind.
Von den Klinikern werden neue, mehr kausal ausgerichtete Therapiekonzepte gefordert. Erfolgversprechende Ansätze hierfür bieten die komplexen pathophy­ siologischen Prozesse auf vaskulärer und zellulärer Ebene, die in Form von Circuli vitiosi dem progressiven Verlauf der akuten zerebralen Ischämie zugrunde liegen. Nach gegenwärtigem Kenntnisstand ist die pathogenetische Strecke zwischen Zellischämie und Zelltod durch eine Kaskade physiologischer und biochemischer Vorgänge unter Beteiligung einer Vielzahl von Mediator­ systemen gekennzeichnet, die mit Mangelversorgung, Aufzehrung der energiereichen Verbindungen und Zusammenbruch des Energiestoffwechsels beginnt und über exzessive Ausschüttung exzitatorischer Neurotransmitter, wie Glutamat und Aspartat, bei eingeschränkter oder fehlender Wiederaufnahme zum pathologischen Konzentrationsanstieg des intrazellulären Kalziums als Hauptträger der Zytotoxizität führt. Hand in Hand mit der fatalen Störung der Kalziumhomöostase tragen weitere deletäre Prozesse zum Verlust der Zellinte­ grität bei. Hierzu gehören unter anderem die Aktivierung membranständiger Phospholipasen und des Arachidonsäure-Stoffwechsels unter Bildung freier Fettsäuren und deren Abbau über den Cyclooxygenase- und Lipoxygenase- Reaktionsweg zu Prostaglandinen oder Leukotrienen als Entzündungsmedia­ toren, die Produktion aggressiver Sauerstoffradikale mit ausgeprägtem Zell­ membran-schädigendem Potential, der drastische Anstieg der Membranpermea­ bilität, die Ausbildung vasogener und zytotoxischer Hirnödeme und die durch Kalziumionen getriggerte Proteolyse der zelleigenen Eiweißstrukturen. Da alle diese Mechanismen zeitabhängig sind, besteht zwischen dem Auftreten der Ischämie und dem Zelluntergang eine Latenzzeit von etwa 6 bis höchstens 12 Stunden, und nur in diesem Zeitfenster können medikamentöse Interventionen überhaupt Aussicht auf Erfolg haben (Rev. Med. Interne 1994, 15/5 : 350-356).
Neue kausale Therapieversuche konzentrieren sich nun darauf, durch gezielte Eingriffe in die pathogenetische Reaktionskaskade den progredienten Verlauf der akuten zerebralen Ischämie so frühzeitig wie möglich zu unterbrechen und damit den postischämischen neuronalen Zellverlust nachhaltig einzudämmen. Derzeit werden im wesentlichen zwei Strategien verfolgt (Stroke 1990, 21/8 Suppl. I : I-130-I-131); zum einen die Thrombolyse von thromboembolischen und atherothrombotischen Verschlüssen mit Fibrinolytika, wie Streptokinase, Urokinase oder dem rekombinanten Gewebe-Plasminogen-Aktivator r-tPA, zwecks frühzeitiger Rekanalisation der arteriellen Strombahn und zum anderen die Zytoprotektion, die auf das Überleben der Neuronen unter ischämischen Bedingungen abzielt.
Zu den neuroprotektiven Therapieprinzipien, die besonders pharmakologisch, teilweise aber auch bereits klinisch intensiv untersucht werden, gehören beispielsweise die Unterdrückung des neuronalen Kalziumeinstroms mit Kalzium- Antagonisten (z. B. Nimodipin, Nicardipin, Flunarizin und Levemopamil), EAA(excitatory amino acids)-Antagonisten (z. B. kompetitiven und nicht­ kompetitiven NMDA(N-Methyl-D-Aspartat)- sowie Nicht-NMDA-Antagonisten) oder Gangliosiden (z. B. GM-1); die Blockade der Arachidonsäure-Kaskade sowie die Ausschaltung ihrer schädlichen Stoffwechselprodukte mit Phospholipase-, Cyclooxygenase- und Lipoxygenase-Inhibitoren bzw. PAF(plättchenaktivierender Faktor)-, Thromboxan- und Leukotrien-Antagonisten; die Hemmung der Zell­ membran-schädigenden Lipidperoxidation mit Sauerstoffradikalfängern (z. B. Superoxiddismutase, Katalase, alpha-Tocopherol, Ascorbinsäure, Ginkgo- Folium, Allopurinol, Tirilazad und Melatonin) oder Schwermetall-Chelatoren (z. B. Deferoxamin); die Begrenzung der Ödemausbreitung mit antiödematösen Wirkstoffen (z. B. Kortikosteroiden); die Herabsetzung der Thromboseneigung mit Antikoagulantien (z. B. Heparin) und Thrombozyten-Aggregationshemmern (z. B. ASS, Ticlopidin, Prostazyklin und dessen stabileren synthetischen Derivaten); und die Unterstützung endogener Schutzfaktoren mit Serotonin-1A- Agonisten (z. B. Urapidil und Ipsapiron), Adenosin-Modulatoren (z. B. Propento­ fyllin und Vinpocetin) oder neurotrophen Wachstumsfaktoren (z. B. dem Trans­ forming Growth Factor TGF-β1 und dem Brain-Derived Neurotrophic Factor) und deren Freisetzungsaktivatoren (Prog. Neuro-Psychophar-macol. Biol. Psychiatry 1993, 17/1 : 21-70; Clin Neuropharmacol 1990, 13 Suppl 3: S9-25).
Die größten Erfolgschancen werden dabei naturgemäß einem multifaktoriellen Eingriff in die pathogenetische Reaktionskaskade mit ihrem komplexen Netzwerk von einander wechselseitig amplifizierenden Mediatorsystemen eingeräumt (Drugs 1988, 35/4 : 468-476), sei es nun durch Kombination verschiedener selektiv wirkender Pharmaka oder vorteilhafter durch ein Monopharmakon mit möglichst breitem pharmakologischem Wirkungsspektrum. Neben dem bereits erwähnten Propentofyllin (3-Methyl-1-(5-oxo-hexyl)-7-propylxanthin) sind auch andere Xanthine, wie die in der Natur weitverbreiteten Methylxanthine Theophyllin (1,3-Dimethylxanthin), Theobromin (3,7-Dimethylxanthin) und Koffein (1,3,7-Trimethylxanthin) sowie die synthetischen 1,3,7-Trialkyl-Derivate Pentoxifyllin (3,7-Dimethyl-1-(5-oxohexyl)-xanthin; Drugs & Aging 1995, 7/6: 480-503) und Denbufyllin (1,3-Dibutyl-7-(2-oxopropyl)-xanthin), mehr oder weniger breit pharmakologisch und größtenteils auch klinisch untersucht worden, ohne daß sich bislang ein eindeutiger therapeutischer Nutzen bei der Prophylaxe und Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls nachweisen ließ. Die natürlichen Methylxanthine können im Gegenteil sogar zu einer Verschlechterung der klinischen Situation führen (Schweiz. Rundsch. Med. Prax. 1989, 78/23: 663-666) und sollten daher kontraindiziert sein. Allein Propentofyllin scheint jedoch aufgrund seines exklusiven pharmakologischen Wirkprofils (Gen. Pharmac. 1994, 25/6: 1053-1058; Drug Dev. Res. 1993, 28/3: 438-444) eine gewisse Ausnahmestellung einzunehmen; allerdings sind weitere kontrollierte klinische Studien mit ausreichend großer Patientenzahl erforderlich, um die therapeutische Wertigkeit des Präparates sicher beurteilen zu können (J. Cereb. Blood Flow Metab. 1993, 13/3: 526-530).
Überraschend wurde nun gefunden, daß die Einführung von Alkinol-Seitenket­ ten mit terminaler Aminofunktion in die 1- und/oder 7-Stellung des Xanthins zu Verbindungen führt, die in relevanten experimentellen Modellen dem Propento­ fyllin deutlich überlegen sind und daher ein größeres therapeutisches Potential für Prophylaxe und Behandlung zerebrovaskulärer Erkrankungen haben.
Die Erfindung betrifft neue Xanthinverbindungen der Formel I,
wobei R¹, R³ oder R¹ und R³ für ein Alkinol der Formel Ia oder Ib steht,
A für unverzweigtes oder verzweigtes (C₁-C₄)-Alkylen steht,
R⁴ für Wasserstoffatom oder (C₁-C₃)-Alkyl steht,
R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander für
a) Wasserstoffatom,
b) (C₁-C₆)-Alkyl,
c) (C₃-C₆)-Cycloalkyl,
d) (C₄-C₈)-Cycloalkyl-alkyl,
e) Ar-(C₁-C₂)-Alkyl oder
f) Tri(C₁-C₄)alkylsilyl stehen, oder
R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Ring bilden, wobei der Ring
a) unsubstituiert ist,
b) ein- bis dreifach durch (C₁-C₄)Alkyl substituiert ist oder
c) ein Kohlenstoffatom des Ringes durch einen Rest aus der Gruppe O, S, SO, SO₂ und NH ersetzt ist, worin der Rest NH unsubstituiert oder durch (C₁-C₄)- Alkyl substituiert ist, und
Z- für das Anion einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure steht, und
wenn nur ein R¹ oder R³ für ein Alkinol der Formel Ia oder Ib steht das andere
R¹ oder R³ für
a) Wasserstoffatom oder
b) R⁸ steht, worin R⁸
1) geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₆)-Alkyl,
2) (C₃-C₆)-Cycloalkyl oder
3) (C₄-C₈)-Cycloalkyl-alkyl bedeutet, und
R² für
a) geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₅)-Alkyl,
b) (C₃-C₆)-Cycloalkyl oder
c) (C₄-C₈)-Cycloalkyl-alkyl steht.
Bevorzugt ist die Verbindung der Formel I, bei der nur einer der beiden Reste R¹ oder R³ eine basisch substituierte Alkinolgruppe der Formel Ia oder Ib darstellt und der andere Rest ein Wasserstoffatom oder R⁸ bedeutet. Insbesondere bevorzugt ist die Verbindung der Formel I, bei der R¹ für eine basisch substituierte Alkinolgruppe der Formel Ia oder Ib steht und R³ für Wasserstoffatom oder R⁸ steht.
Ferner ist die Verbindung Formel I bevorzugt, wobei
R¹ für ein Alkinol der Formel Ia oder Ib steht, worin
A für unverzweigtes (C₁-C₅)-Alkylen steht,
R⁴ für Wasserstoffatom, Methyl oder Ethyl steht,
R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, (C₁-C₄)Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl oder Benzyl stehen,
R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Ring bilden aus der Gruppe Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin, Piperazin oder 4-(C₁-C₂)-Alkyl­ piperazin,
Z- für das Anion einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure steht,
R³ für a) Wasserstoffatom oder b) R⁸ steht, worin
R⁸
1) geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₆)-Alkyl,
2) Cyclopropyl oder
3) Cyclopropylmethyl bedeutet, und
R² für geradkettiges (C₁-C₄)Alkyl, Cyclopropyl oder Cyclopropylmethyl steht.
Besonders bevorzugt ist die Verbindung der Formel I, wobei R¹ ein Alkinol der Formel Ia oder Ib ist
A für unverzweigtes (C₂-C₄)Alkylen steht,
R⁴ für Methyl steht,
R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, (C₁-C₄)Alkyl oder Benzyl stehen,
R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, den Pyrrolidinring bilden,
Z- das Anion einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure bedeutet,
R³ für geradkettiges (C₂-C₄)Alkyl steht und
R² für (C₁-C₃)Alkyl steht.
Insbesondere bevorzugt sind 1-(8-Diethylamino-5-hydroxy-5-methyl-oct-6-inyl)- 3-methyl-, 1-(5-Hydroxy-5-methyl-8-pyrrolidino-oct-6-inyl)-3-methyl-, 1-(6- Dipropylamino-3-hydroxy-3-methyl-hex-4-inyl)-3-methyl- und 1-(Diethylamino-4- hydroxy-4-methyl-hept-5-inyl)-3-ethyl-7-propylxanthin sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Der Ausdruck "(C₄-C₈)-Cycloalkyl-alkyl" definiert solche Alkylreste, die mit (C₃-C₆)Cycloalkyl substituiert sind, wobei die Summe aller C-Atome kleiner oder gleich 8 ist. Dies sind der Cyclopropyl-methyl bis -pentyl-, Cyclobutyl-methyl- bis -butyl-, Cyclopentyl-methyl- bis -propyl- sowie Cyclohexyl-methyl- und -ethyl-Rest. Unter dem Begriff "Ar" werden Reste verstanden, die sich von Phenol, Benzol, Anthracen, Biphenol oder Naphtol ableiten. Der Begriff 4- bis 7-gliedriges gesättigtes Ring (-NR⁵R⁶) steht für Reste, die sich beispielsweise von Azetidin, Pyrrolidin, 2,5-Dimethylpyrrolidin, Piperidin, 2,6-Dimethyl- und 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin, Perhydroazepin (Azepan), Morpholin, Thiomorpholin und dessen Sulfoxid und Sulfon sowie Piperazin und dessen 4-(C₁-C₄)Alkylderivaten ableiten.
Für die Bildung physiologisch verträglicher Säureadditions- und quartärer Ammoniumsalze gemäß Formel I mit dem Strukturelement der Formel Ib eignen sich unter anderen Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- und Iodwasserstoffsäure, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Milch-, Malein-, Fumar-, Oxal-, Wein-, Zitronen-, D-Glucon-, 4-Toluolsulfon-, Methansulfon-, Benzolsulfon- und Cyclohexylsulfamidsäure oder deren jeweiliges Anion Z-.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I weisen aufgrund der sekundären oder tertiären Alkoholstruktur in der Alkinolgruppe der Formel Ia oder Ib ein Chiralitätszentrum auf und existieren somit in enantiomeren Formen. Darüber hinaus liegen bei unsymmetrisch verzweigtem Alkylrest in den Positionen von R² und/oder R⁵ bis R⁸ und/oder bei unsymmetrisch verzweigter Alkylengruppe A weitere asymmetrische C-Atome vor, so daß die Verbindungen der Formel I nunmehr in diastereomeren Formen auftreten. Die Erfindung schließt daher sowohl alle stereoisomerenreinen Verbindungen als auch deren Gemische mit ein.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I. Eine Ausführungsform (Verfahrensvariante A) besteht beispielsweise darin, daß man ein 3-Alkylxanthin der Formel II,
worin R² wie in Formel I definiert ist, in Gegenwart eines basischen Kondensa­ tionsmittels oder in Form eines seiner Salze mit der Verbindung der Formel III,
worin X für Halogenatom, vorzugsweise Chlor, Brom oder Iod, oder eine Sulfon­ säureester- oder Phosphorsäureester-Rest steht und A, R⁴, R⁵ und R⁶ wie in Formel I definierten sind,
zu einer Verbindung der Formel Ic,
umsetzt und anschließend die Verbindung der Formel Ic in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder in Form eines Salzes der Verbindung der Formel Ic entweder mit demselben oder einem anderen Reagenz der Formel III zu einer Verbindung der Formel Id umsetzt,
oder die Verbindung der Formel Ic oder ein Salz der Verbindung Ic mit einem Reagenz der Formel (IV),
R⁸-X (IV)
worin R⁸ wie in Formel I und X wie in Formel Ill definiert sind, zu einer Verbindung der Formel Ie
alkyliert, oder
ein 1,3-Dialkylxanthin der Formel V,
worin R² und R⁸ wie in Formel I definiert sind, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder ein Salz der Verbindung der Formel V mit einem Reagenz der Formel Ill in 7-Stellung zu einer Verbindung der Formel Ie umsetzt, oder
ein 3,7-Dialkylxanthin der Formel VI,
worin R² und R⁸ wie in Formel I definiert sind,
in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder ein Salz der Verbindung der Formel VI mit einem Reagenz der Formel III in 1-Stellung zu einer Verbindung der Formel If umsetzt,
oder eine Verbindung der Formeln Ic bis If, in der R⁵ und/oder R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, ein- oder zweifach mit einem Oxoderivat (Aldehyd oder Keton) von (C₁-C₆)-Alkanen, (C₃-C₆)-Cycloalkanen, (C₄-C₈)-Cycloalkyl­ alkanen oder Ar-(C₁-C₂)-Alkanen reduktiv alkyliert, und gegebenenfalls anschließend die Verbindung der Formeln Ic bis If mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure HZ in ein Säureadditionssalz der Formel I, mit dem Strukturelement der Formel Ib (R⁷ = H) in der Position von R¹ und/oder R³, überführt oder
die Verbindung der Formeln Ic bis If mit einem Alkylierungsmittel der Formel VII,
R⁷-Z (VII)
worin R⁷ wie in Formel I definiert ist und Wasserstoffatom ausgenommen ist und Z wie in Formel III für X definiert ist, in ein quartäres Ammoniumsalz der Formel I mit dem Strukturelement der Formel Ib in der Position von R¹ und/oder R³ umwandelt.
Bei der Verfahrensvariante B wird eine Verbindung der Formel II, V oder VI mit einem Reagenz der Formel VIII,
worin A und R⁴ wie in Formel I und X wie in Formel III definiert sind, zu einer Verbindung der Formel IX alkyliert,
worin R⁹ und R¹⁰ zwei gleiche oder verschiedene Reste der Formel IXa zeigen,
oder aber nur eine Gruppe der Formel IXa aufweist und in der anderen Position ein Wasserstoffatom oder den Rest R⁸ trägt, wobei R², A, R⁴ und R⁸ wie in Formel I definiert sind,
und anschließend die Verbindung der Formel IX unter den Bedingungen der Mannich-Reaktion (RÖMPP Chemie Lexikon, 9. Auflage, Band 4 (1991), Seite 2632) mit Formaldehyd und einem Amin der Formel X,
worin R⁵ und R⁶ wie in Formel I definiert sind, an der (oder den) terminalen Ethinylgruppe(n) zu einer Verbindung der Formeln Ic, Id, Ie oder If ami­ nomethyliert, die anschließend - wie bei Verfahrensvariante A beschrie­ ben - gegebenenfalls nach vorheriger reduktiver Alkylierung der terminalen Aminogruppe in der Alkinol-Seitenkette, wenn R⁵ und/oder R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, in ein Säureadditions- oder quartäres Ammoniumsalz der Formel I mit dem Strukturelement der Formel Ib in der Position von R¹ und/oder R³ umgewandelt werden.
Bei der Verfahrensvariante C wird ein 1,3- oder 3,7-di- oder 1,3,7- trisubstituiertes Xanthin der Formel XI,
worin R¹¹ und R¹² zwei gleiche oder verschiedene Gruppen der Formel XIa aufweisen,
oder nur eine Gruppe der Formel XIa aufweist und der andere Rest ein Wasserstoffatom oder den Rest R⁸ trägt, wobei R², A, R⁴ und R⁸ wie in Formel I definiert sind und das man mit einer Organometall-Verbindung der Formel XII,
worin R⁵ und R⁶ wie in Formel I definiert sind und M Alkalimetall wie Natrium, Kalium oder insbesondere Lithium; Erdalkalimetall, wie Kalzium oder insbesondere Magnesium, in Form einer Grignard-Verbindung (-Mg-Halogenid); oder Schwermetall wie Cer, Kupfer oder Silber; bedeutet, unter reduktiver Alkinylierung der Carbonylgruppe(n) zu einer Verbindung der Formeln Ic, Id, Ie, If oder Ig umsetzt,
und anschließend - wie bei Verfahrensvariante A beschrieben - gegebenenfalls nach vorheriger reduktiver Alkylierung der terminalen Aminogruppe in der Alkinol-Seitenkette, wenn R⁵ und/oder R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, in ein erfindungsgemäßes Säureadditions- oder quartäres Ammoniumsalz der Formel I mit dem Strukturelement der Formel Ib in der Position von R¹ und/oder R³ umwandelt.
Bei der Verfahrensvariante D wird ein Xanthin der Formel XI mit dem Strukturelement der Formel XIa in der Position von R¹¹ und/oder R¹² zunächst nach Art der Nef-Reaktion (RÖMPP Chemie Lexikon, 9. Auflage, Band 4 (1991), Seite 2954) mit einem Acetylid der Formel XIII,
HC≡C-M (XIII)
in der M die bei Formel XII beschriebene Bedeutung hat, oder mit einem endständig geschützten Acetylid der Formel XIV,
Ra-C≡C-M (XIV)
in der M ebenfalls die bei Formel XII beschriebene Bedeutung hat und Ra eine nachträglich leicht eliminierbare Abgangsgruppe darstellt wie die unter Fluorid- Katalyse abspaltbare Trimethylsilyl(TMS)gruppe, unter Ethinylierung der Carbonylgruppe(n) zu einer Verbindung der Formel IX mit dem Strukturelement der Formel IXa in der Position von R⁹ und/oder R¹⁰ umgesetzt, und diese wird anschließend durch Mannich-Reaktion mit Formaldehyd und einem Amin der Formel X gemäß Verfahrensweise B zu einer Verbindung der Formeln Ic, Id, Ie, If oder Ig aminomethyliert, die anschließend - wie bei Verfahrensvariante A beschrieben - gegebenenfalls nach vorheriger reduktiver Alkylierung der terminalen Aminogruppe in der Alkinol-Seitenkette, wenn R⁵ und/oder R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, in ein Säureadditions- oder quartäres Ammoniumsalz der Formel I mit dem Strukturelement der Formel Ib in der Position von R¹ und/oder R³ umgewandelt wird.
Die bei den Verfahrensvarianten A bis D als Ausgangsstoffe verwendeten Xanthine der Formel II, V, VI oder XI; Alkylierungsmittel der Formel III, IV, VII oder VIII; Organometall-Verbindungen der Formel XII, XIII oder XIV; und Amine der Formel X sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden herstellen. So können die basisch substituierten Alkinole der Formel III beispielsweise durch metallorganische Synthese erhalten werden, indem man die sterisch nicht gehinderten Halogenaldehyde oder -ketone der Formel Hal-A- CO-R⁴ in einer sogenannten Aufbaureaktion unter reduktiver Alkinylierung der Carbonylfunktion mit den 2-Propinylamin-Metallverbindungen der Formel XII (R⁵R⁶N-CH₂-C≡C-M), vorzugsweise in Form der Lithium- oder Halogenmagne­ sium(Grignard)-Verbindungen, unter Standardbedingungen (wie nachfolgend bei den metallorganischen Umsetzungen gemäß Verfahrensvarianten C und D detaillierter beschrieben) umsetzt.
Gleichartige Reaktion der Halogenaldehyde und -ketone mit Acetyliden der Formel XIII (HC≡C-M) oder XIV (Ra-C≡C-M) führt - nach Abspaltung der Schutzgruppe Ra bei Einsatz von XIV - zu den Alkinolen der Formel VIII.
Die den Organometall-Verbindungen der Formel XII zugrunde liegenden 2- Propinylamine (R⁵R⁶N-CH₂-C≡CH) lassen sich aus 2-Propinylbromid und den Aminen der Formel X durch unmittelbaren Halogen-Amin-Austausch oder auf dem Umweg über die intermediär erzeugten Metallamide in folgender, aus der Literatur (Tetrahedron 1992, 48/30: 6231-6244) bekannten Eintopfreaktion problemlos aufbauen:
Die Umsetzung der mono- und disubstituierten Xanthinderivate II oder Ic, Ig, V, VI und IX mit den betreffenden Reagenzien der Formel III, IV oder VIII erfolgt gewöhnlich in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Verteilungs- oder Lösungsmittel. Als solche kommen vor allem dipolare, aprotische Solventien, beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl­ pyrrolidon, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylsulfoxid in Frage; es können aber auch Formamid, Acetonitril, Aceton, Butanon oder Alkohole, wie Methanol, Ethylenglykol und dessen Mono- bzw. Di(C₁-C₄)alkylether, Ethanol, Propanol, Isopropanol und die verschiedenen Butanole; Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylole; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Chloroform; Pyridin sowie Mischungen der genannten Lösungsmittel oder deren Gemische mit Wasser Verwendung finden.
Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart eines basischen Kondensa­ tionsmittels durchgeführt. Hierfür eignen sich beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, -carbonate, -hydride, -alkoholate und organische Basen wie Trialkylamine, z. B. Triethyl- oder Tributylamin, quartäre Ammonium- oder Phosphoniumhydroxide und vernetzte Harze mit fixierten, gegebenenfalls substituierten Ammonium- oder Phosphoniumgruppen. Die Xanthinderivate können aber auch unmittelbar in Form ihrer gesondert hergestellten Salze, etwa der Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierten Ammonium- oder Phosphoniumsalze, eingesetzt werden. Weiterhin lassen sich die Xanthin­ verbindungen sowohl in Gegenwart der vorgenannten anorganischen Kondensa­ tionsmittel als auch in Form ihrer Alkali- oder Erdalkalisalze unter Mithilfe von sogenannten Phasentransferkatalysatoren, beispielsweise tertiären Aminen, quartären Ammonium- oder Phosphoniumsalzen oder auch Kronenethern, bevorzugt in einem zweiphasigen System unter den Bedingungen einer Phasentransferkatalyse, bequem alkylieren. Geeignete, zumeist kommerziell erhältliche Phasentransferkatalysatoren sind unter anderen Tetra(C₁-C₄)alkyl- und Methyltrioctylammonium- und -phosphonium-, Methyl-, Myris-tyl-, Phenyl- und Benzyl-tri(C₁-C₄)alkyl- und Cetyltrimethylammonium- sowie (C₁-C₁₂)Alkyl- und Benzyl-triphenylphosphoniumsalze, wobei sich in der Regel jene Verbin­ dungen, die das größere und symmetrischer gebaute Kation besitzen, als effektiver erweisen.
Hierbei wird im allgemeinen bei Reaktionstemperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des jeweils verwendeten Reaktionsmediums gearbeitet, vorzugsweise zwischen 20°C und 130°C, gegebenenfalls bei erhöhtem oder vermindertem Druck, aber gewöhnlich bei Atmosphärendruck, wobei die Reaktionszeit von weniger als einer Stunde bis zu mehreren Stunden betragen kann.
Die wahlfreie reduktive Alkylierung von Verbindungen der Formeln Ic bis Ig mit terminaler primärer (R⁵ und R⁶ = H) oder sekundärer (R⁵ oder R⁶- H) Aminogruppe in der Alkinol-Seitenkette zu sekundären bzw. tertiären Aminen erfolgt durch Umsetzung mit einem der durchweg literaturbekannten Oxoderivate (Aldehyde oder Ketone) von (C₁-C₆)Alkanen, (C₃-C₆)Cycloalkanen, (C₄-C₈)Cycloalkyl-alkanen oder Ar(C₁-C₂)alkanen in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels. Die Reduktion der intermediär aus Oxoverbindung und Amin gebildeten Azomethine gelingt beispielsweise mit Ameisensäure und deren Derivaten; bevorzugt ist aber die Hydrierung mit komplexen Metallhydriden, wie Lithiumalanat, Lithium- oder Natriumboranat und insbesondere Natriumcyanoboranat. Hierbei wird zweckmäßig in einem gegenüber den Reaktanten inerten Verteilungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise einem Ether, wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran; einem niederen Alkohol, vorzugsweise Methanol oder Ethanol; Wasser oder deren Mischungen untereinander bei Temperaturen zwischen 20°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches gearbeitet.
Die Überführung der Xanthine Ic bis Ig mit den Säuren HZ in die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze gehört zum Stand der Technik. Zur Herstellung der physiologisch verträglichen quartären Ammoniumsalze aus den Xanthinen Ic bis If durch Alkylierung mit den Reagenzien der Formel VII, vorzugsweise in Form von Alkylhalogeniden (R⁷Hal), insbesondere den Iodiden R⁷I, oder Dialkylsulfaten (R⁷₂SO₄), arbeitet man zweckmäßigerweise in inerten Verteilungs- oder Lösungsmitteln, wie Di(C₁-C₄)alkylethern, cyclischen Ethern, aromatischen oder halogenierten Kohlenwasserstoffen oder Ketonen (z. B. Aceton), oder auch in Gemischen aus diesen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20°C und dem Siedepunkt des betreffenden Reaktionsmediums, wobei in der Regel mehrere Stunden bis zur vollständigen Umsetzung benötigt werden. Die quartären Salze fallen hierbei gewöhnlich in kristalliner Form an. Falls erwünscht, läßt sich deren Anion Z- nachträglich mit Hilfe von Anionenaustauschern beliebig variieren.
Die Dreikomponenten-Kondensation nach Mannich zur Aminomethylierung (Weygand/Hilgetag: Organisch-chemische Experimentierkunst, 4. Auflage, 1970, Seiten 990-993) der Zwischenverbindungen IX an der terminalen, CH-aciden Acetylengruppe kann prinzipiell mit Ammoniak, primären oder vorzugsweise sekundären Aminen der Formel X in Gegenwart von Formaldehyd als Carbonylkomponente (eingesetzt entweder in wäßriger Lösung oder vorteilhafter in fester Form als Paraformaldehyd) unter dem katalytischen Einfluß sowohl von Basen als auch Säuren durchgeführt werden. Bevorzugt ist jedoch das Säure-katalysierte Verfahren, bei dem man die Amine X in Form ihrer Salze, beispielsweise der Hydrochloride oder Acetate, zur Reaktion bringt. Häufig bewährt sich der Zusatz katalytischer Mengen an Metallsalzen, wie etwa Zink(II)-, Eisen(III)- oder insbesondere Kupfer(I)chlorid (J. Med. Chem. 1990, 33: 3182-3189).
Als Reaktionsmedium werden im allgemeinen niedere Alkohole, Di-(C₁-C₄)alkyl­ ether oder bevorzugt cyclische Ether, vor allem Dioxan, verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich zwischen 20°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen 30 und 70°C, wobei Reaktionszeiten bis zu mehreren Stunden die Regel sind.
Die bei den metallorganischen Umsetzungen gemäß den Verfahrensvarianten C und D als Ausgangsstoffe eingesetzten 3-alkylierten Mono- oder Di­ oxoalkylxanthine der Formel XI sind unter anderem aus den deutschen Druckschriften DOS 23 30742 und DOS 24 02908 zumeist bekannt oder lassen sich aus den Mono- oder Dialkylxanthinen der Formel II bzw. V oder VI und den Halogenaldehyden oder -ketonen der Formel Hal-A-CO-R⁴, gegebenenfalls auch in Form ihrer offenkettigen oder ringförmigen Acetale bzw. Ketale, unter den vorangehend ausführlich geschilderten Alkylierungsbedingungen leicht herstellen. Dabei sind solche Verbindungen XI, die in der Position von R¹² ein Wasserstoffatom und in der Position von R¹¹ einen Oxoalkylrest der Formel XIa tragen, auf dem Umweg über 1-Oxoalkyl-3,7-dialkylxanthine, in denen der 7-ständige Alkylrest eine leicht eliminierbare Abgangsgruppe etwa in Form der reduktiv entfernbaren Benzylgruppe oder des hydrolytisch abspaltbaren Meth-, Eth-, Prop- oder Butoxymethylrestes darstellt, nach der in der WO 87/00523 detailliert beschriebenen Methodik ohne Schwierigkeiten zugänglich. Unter den für die Alkinylierung der Carbonylgruppen geeigneten Organometall- Verbindungen der Formel XII, XIII oder XIV nehmen die Lithium- und Halogen­ magnesium(Grignard)-Derivate wegen ihrer leichten Zugänglichkeit und Handhabung eine Vorzugsstellung ein. So lassen sich die voranstehend beschriebenen 2-Propinylamine der Formel R⁵R⁶N-CH₂-C≡CH und die einseitig geschützten Acetylene der Formel Ra-C≡CH, vorzugsweise Ethinyl­ trimethylsilan, mit (C₁-C₄)Alkyllithium-Verbindungen, bevorzugt Butyllithium, in einem der nachstehend aufgezählten Lösungsmittel, vornehmlich wasserfreiem Tetrahydrofuran, bei tiefen Temperaturen zwischen -50 und -80°C oder mit (C₁-C₄)Alkylmagnesiumhalogeniden, beispielsweise Methyl- oder Ethylmagnesiumchlorid oder -bromid, in einem niedrig siedenden Ether, in der Regel Diethylether, bei Siedetemperatur quantitativ zu den Verbindungen der Formel XII bzw. XIV metallieren, die ohne Zwischenisolierung mit den Carbonylverbindungen XI umgesetzt werden. Als Reagenz der Formel XIII kann vorteilhaft kommerziell erhältliches Lithiumacetylid in Form des stabilen Ethylendiamin-Komplexes eingesetzt werden, wobei zur Reaktivitätssteigerung der Zusatz von trockenem Cer(III)chlorid in mindestens stöchiometrischer Menge empfohlen wird (Tetrahedron Letters 1984, 25/38 : 4233-4236). Die stark nucleophilen metallorganischen Verbindungen sind sehr hydrolyse- und oxidationsempfindlich; ihre sichere Handhabung erfordert daher den konsequenten Ausschluß von Feuchtigkeit und gegebenenfalls ein Arbeiten unter Schutzgasatmosphäre.
Übliche Lösungs- oder Verteilungsmittel für die Alkinylierungsreaktion sind vornehmlich jene, die sich auch für die Herstellung der Organometall- Verbindungen eignen. Als solche kommen vor allem Ether mit einem oder mehreren Ethersauerstoffatomen, beispielsweise Diethyl-, Dipropyl-, Diisopropyl- oder Dibutylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Tetrahydropyran, Furan und Anisol, und aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Petrolether, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylole, Diethylbenzole und Tetrahydronaphthalin in Frage; es können aber auch tertiäre Amine, wie Triethylamin, oder dipolare, aprotische Solventien, etwa Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid und Dimethylsulfoxid, sowie Mischungen der genannten Lösungsmittel verwendet werden.
Die Alkinylierungsreaktion wird in der Regel bei Temperaturen zwischen -40°C und +100°C, vorzugsweise zwischen -20°C und +70°C oder bei Raum­ temperatur ohne Außenkühlung, durchgeführt, wobei man üblicherweise die jeweilige metallorganische Verbindung in geringfügigem Überschuß anwendet. Die Reaktionszeiten reichen dabei gewöhnlich von einigen Minuten bis zu mehreren Stunden. Die Zersetzung der gebildeten Alkoholate erfolgt vorzugs­ weise mit Wasser, wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung oder verdünnter Salz- oder Essigsäure.
Die Desilylierung sowohl der aus den Carbonylverbindungen XI durch Umsetzung mit Lithiumtrimethylsilylacetylid (XIV) gewonnenen ethinylständig geschützten Alkinole zu den Zwischenverbindungen der Formel IX als auch der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I mit N-trialkylsilylierten Alkinolseitenketten kann vorteilhaft durch Methanolyse in Gegenwart katalytischer Mengen Kaliumfluorid vorgenommen werden, die bei Temperaturen zwischen 20°C und dem Siedepunkt des Methanols innerhalb weniger Stunden quantitativ verläuft.
Zur Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I in stereoisomerenreiner Form kann man entweder von sterisch einheitlichen Ausgangsstoffen der Formel III oder VIII (gegebenenfalls auch II, IV, V, VI, VII, X und/oder XI) und Zwischenverbindungen der Formel IX ausgehen oder bei den Verfahrensvarian­ ten C und D die Alkinolbildung aus den prochiralen Carbonylverbindungen XI mit den Organometall-Verbindungen XII, XIII oder XIV durch asymmetrische Induktion in Gegenwart chiraler Hilfsstoffe enantioselektiv gestalten.
Bevorzugt ist jedoch die nachträgliche Trennung der stereoisomeren Formen mit Hilfe an sich bekannter Methoden. Da Diastereomere im Gegensatz zu Enantiomeren unterschiedliche physikalische und chemische Eigenschaften aufweisen, bereitet die Trennung ihrer Gemische, beispielsweise durch fraktionierende Kristallisation oder chromatographische Verfahren, in der Regel keine Schwierigkeiten. Demgegenüber erfordert die physikalische Racematspaltung in die enantiomeren Formen (Antipoden) zusätzliche Vorkehrungen; so gelingt die fraktionierende Kristallisation erst nach Bildung diastereomerer Salze mit einer optisch aktiven Säure HZ und die chromatographische Trennung nur bei Verwendung chiraler stationärer Phasen, die zu den Enantiomeren eine unterschiedliche räumliche Affinität zeigen.
Die Alkinole der Formel IX stellen nicht nur wertvolle Zwischenprodukte zum Aufbau der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I dar, sondern lassen darüber hinaus bereits dieselbe pharmakologische Wirkungsrichtung wie die Endprodukte der Formel I erkennen, der wenngleich sie eine geringere Wasserlöslichkeit aufweisen.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich aufgrund ihrer wertvollen pharmakologischen Eigenschaften in hervorragender Weise für die Verwendung als Wirkstoffe in Arzneimitteln, insbesondere in solchen, die eine effektive kurative und prophylaktische Behandlung von ischämiebedingten zerebrovas­ kulären Erkrankungen wie Schlaganfall, transitorischen ischämischen Attacken (TIA), Multiinfarktdemenz, Demenz des gemischten Typs mit vaskulärer und degenerativer (Alzheimer) Komponente, Rückenmarkschädigungen, Hirntrauma infolge von Kopfverletzungen, und neuronalen Schäden nach Herzstillstand, (neonataler) Asphyxie und Reanimation sowie gefäßchirurgischen Eingriffen (z. B. Bypass-Operationen) im Bereich der das Gehirn versorgenden Haupt­ arterien gestatten. Dabei können die Verbindungen der Formel I entweder für sich allein, beispielsweise in Form von Mikrokapseln, in Mischungen unter­ einander oder in Kombination mit geeigneten Trägerstoffen verabreicht werden.
Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der Formel I als Wirkstoff enthalten.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung einerseits den Einsatz der erfindungsge­ mäßen Arzneimittel im Rahmen aller gegenwärtig bei zerebrovaskulären Erkrankungen praktizierten Therapieformen (Schweiz. Med. Wochenschr. 1994, 124/45 : 2005-2012), wie die Primärprävention zur Unterdrückung drohender Ischämie-Attacken, die Akutbehandlung zur Begrenzung der Infarzierung des Gewebes nach Ischämie-Eintritt und für die Sekundärprophylaxe zur Senkung der Rezidivrate nach überstandener Ischämie-Episode, und andererseits die Anwendung der Arzneimittel in Form von pharmazeutischen Zubereitungen vor allem für die parenterale und orale, gegebenenfalls aber auch rektale oder transdermale Verabreichung.
Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Tabletten, Dragees, (Mikro)Kapseln, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Gele, Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, Zäpfchen, wirkstoffabgebende Pflaster, Aerosole, Tropfen und vor allem injizierbare Lösungen in Form von Ampullen oder Injektionsflaschen für die Dauerinfusion, bei deren Herstellung üblicherweise Hilfsmittel, wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacks­ stoffe, Süßungsmittel oder Lösungsvermittler, Verwendung finden. Als häufig verwendete Hilfsstoffe seien z. B. Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Laktose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Vitamine, Cellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle, Polyethylenglykole und Lösungsmittel, wie etwa steriles Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Alkohole, Glycerin und andere mehrwertige Alkohole (Polyole) genannt.
Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Präparate in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine bestimmte Dosis einer Verbindung gemäß Formel I enthält. Bei festen Dosierungseinheiten, wie Tabletten, Kapseln und Suppositorien, kann diese Dosis bis zu 1000 mg, bevorzugt jedoch 100 bis 600 mg, und bei Injektionslösungen in Ampullenform bis zu 300 mg, vorzugsweise aber 20 bis 200 mg, betragen.
Für die Behandlung eines erwachsenen Patienten sind - je nach Wirksamkeit der Verbindungen gemäß Formel I am Menschen und Schweregrad der lebensbedrohlichen Erkrankung - Tagesdosen von 100 bis 5000 mg Wirkstoff, vorzugsweise 300 bis 3000 mg, bei oraler Verabreichung und von 30 bis 3000 mg, bevorzugt 50 bis 2000 mg, bei intravenöser Applikation indiziert. Die Ver­ abreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer ein­ zelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Zeitintervallen erfolgen.
Bei intravenöser Dauerinfusion beträgt die Tagesdosis 100 bis 5000 mg, vorzugsweise 500 bis 2000 mg, entsprechend einer Infusionsgeschwindigkeit von 0,1 bis 3 mg pro kg Körpergewicht und Stunde (h), bevorzugt von 0,3 bis 1 mg/kg/h.
Bei allen Applikationsformen können jedoch unter Umständen auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein.
Die Verbindungen der Formel I können auch zusammen mit anderen geeigneten Wirkstoffen, insbesondere mit solchen, die ebenfalls regulierend in die patho­ genetische Reaktionskaskade der akuten zerebralen Ischämie eingreifen; z. B. mit Fibrinolytika, Kalzium-Antagonisten, EAA (excitatory amino acids)-Antago­ nisten, Gangliosiden, Phospholipase-, Cyclooxygenase- und Lipoxygenase- Inhibitoren, PAF (plättchenaktivierender Faktor)-, Thromboxan- und Leukotrien- Antagonisten, Sauerstoffradikalfängern, SchwermetaIl-Chelatoren, antiödema­ tösen Wirkstoffen, Antikoagulantien, Thrombozytenaggregationshemmern, Serotonin-1A-Agonisten, Adenosin-Modulatoren oder neurotrophen Wachstums­ faktoren und deren Freisetzungsaktivatoren; verabreicht oder bei der Herste­ llung der galenischen Zubereitungsformen gemeinsam formuliert werden.
Nachfolgend wird anhand repräsentativer Herstellungsbeispiele der Aufbau der nach Strukturgesichtspunkten in Tabelle 1 zusammengefaßten Verbindungen gemäß Formel I näher erläutert. In Tabelle 2 sind die Verbindungen der Formel IX zusammengestellt. Für alle präparativ hergestellten Zwischen- und Endprodukte wurde die Struktur sowohl ¹H-NMR-spektroskopisch als auch durch Elementaranalyse oder Massenspektrum gesichert.
Beispiel 1 1-(8-Diethylamino-5-hydroxy-5-methyl-oct-6-inyl)-3-methyl-7- propyl-xanthin Hydrochlorid (nach Verfahrensvariante D) D1) 1-(5-Hydroxy-5-methyl-hept-6-inyl)-3-methyl-7-propylxanthin
Zu einer Suspension von 75,5 g (0,82 mol) Lithiumacetylid als Ethylendiamin- Komplex in 500 ml Dioxan wurde unter Feuchtigkeitsausschluß und Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 153,2 g (0,5 mol) 3-Methyl-l-(5-oxohexyl)-7- propylxanthin in 750 ml Dioxan tropfenweise hinzugefügt. Die dabei einsetzende, schwach exotherme Reaktion beendete man durch 6-stündiges Rühren und Erwärmen auf 70°C. Anschließend wurde bei Raumtemperatur mit Wasser versetzt, das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck weitestgehend abdestilliert, die wäßrige Phase ausgiebig mit Chloroform extrahiert, der Extrakt nach dem Trocknen über Natriumsulfat unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand durch Filtration über eine Kieselgel-Säule im Fließmittel Chloroform gereinigt, wobei 150,4 g (91% der Theorie) öliges Produkt anfielen, das sich allmählich verfestigte und aus Essigsäureethylester unter Zusatz von Petrolether in der Siedehitze umkristallisieren ließ.
Ausbeute: 136,8 g (82% der Theorie); Schmelzpunkt: 98°C
C₁₇H₂₄N₄O₃ (MG = 332,41 g/mol)
Analyse:
Berechnet:
C 61,42; H 7,28; N 16,86%;
Gefunden:
C 61,48; H 7,37; N 16,68%.
D2) 1-(8-Diethylamino-5-hydroxy-5-methyl-oct-6-inyl)-3-methyl-7- propylxanthin
16,6 g (50 mmol) der Zwischenverbindung aus Stufe D1), 1,8 g (60 mmol) Paraformaldehyd, 7,3 g (0,1 mol) Diethylamin und 0,8 g Zink(II)chlorid wurden in 250 ml trockenem Dioxan 5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Danach destillierte man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und reinigte den rötlichen, öligen Rückstand durch Filtration über eine Kieselgel-Säule im Fließmittel Chloroform/Methanol (19 : 1). Ausbeute: 12,6 g (60% der Theorie); hellgelbes Öl; C₂₂H₃₅N₅O₃ (MG = 417,56 g/mol).
D3) 1-(8-Diethylamino-5-hydroxy-5-methyl-oct-6-inyl)-3-methyl-7- propylxanthin Hydrochlorid
Zur Salzbildung löste man die 12,6 g (30 mmol) der Base aus Stufe D2) in 30 ml 1 N Salzsäure, dampfte unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein, trocknete den festen Rückstand über unter vermindertem Druck, nahm mit heißem Ethanol auf, entfärbte die Lösung mit Aktivkohle, filtrierte heiß, versetzte in der Siedehitze mit Diisopropylether bis zur Trübung und ließ das Hydrochlorid unter Erkalten auskristallisieren.
Ausbeute: 11,5 g (84% der Theorie); Schmelzpunkt: 132°C
C₂₂H₃₆ClN₅O₃ (MG = 454,03 g/mol)
Analyse:
Berechnet:
C 58,20; H 7,99; Cl 7,81%; N 15,43%;
Gefunden:
C 58,12; H 8,24; Cl 7,84%; N 15,37%.
Nach Verfahrensvariante C C1) N,N-Diethyl-2-propinylamin
Eine Mischung aus 100 ml (0,16 mol) einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan und 100 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren auf -78°C abgekühlt und bei dieser Temperatur tropfenweise mit 11,7 g (0,16 mol) Diethylamin versetzt; anschließend ließ man auf Raumtemperatur kommen, rührte eine Stunde nach, kühlte erneut auf -20°C ab und tropfte eine Lösung von 9,04 g (76 mmol) 2-Propinylbromid in 50 ml Tetrahydrofuran hinzu. Das Reaktions­ gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann in eine kalte wäßrige Phosphatpufferlösung eingerührt, mit Chloroform ausgiebig extrahiert, der Extrakt über Natriumcarbonat getrocknet, eingeengt und der Rückstand über eine Kolonne fraktionierend destilliert.
Ausbeute: 6,2 g (73% der Theorie); Siedepunkt: 117°C (Literatur: 119°C)
C₇H₁₃N(MG = 111,19 g/mol).
C2) 1-(8-Diethylamino-5-hydroxy-5-methyl-oct-6-inyl)-3-methyl-7- propylxanthin
Zu 5,8 g (52 mmol) in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöstem N,N-Diethyl- 2-propinylamin aus Stufe C1) tropfte man zwischen -60 und -65°C in 30 Minuten 32,4 ml (52 mmol) einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan. Es wurde eine Stunde bei -70°C nachgerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und in 20 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 12,3 g (40 mmol) 3-Methyl-1-(5-oxohexyl)-7-propylxanthin in 60 ml Tetrahydrofuran versetzt, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung bis auf 35°C anstieg. Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur fügte man 100 ml kalte 1 N Salzsäure hinzu, schüttelte mehrmals mit Dichlormethan aus, stellte die wäßrige Phase mit Natriumcarbonat alkalisch, extrahierte das Reaktionsprodukt mit Dichlormethan, trocknete über Natriumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein. Der ölige Rückstand wurde durch Filtration über eine Kieselgel-Säule im Fließmittel Chloroform/Methanol (19 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 13,9 g (83% der Theorie); farbloses Öl
C₂₂H₃₅N₅O₃ (MG = 417,56 g/mol).
C3) 1-(8-Diethylamino-5-hydroxy-5-methyl-oct-6-inyl)-3-methyl-7- propylxanthin Hydrochlorid
Die Umwandlung der 13,9 g (33,3 mmol) Base aus Stufe C2) in das Hydrochlorid erfolgte analog Beispiel 1D3), wobei allerdings auf die Anwendung von Aktivkohle bei der Umkristallisation aus Ethanol/Diisopropylether verzichtet werden konnte.
Ausbeute: 13,8 g (91% der Theorie); Schmelzpunkt: 132°C
C₂₂H₃₆ClN₅O₃ (MG = 454,03 g/mol)
Analyse:
Berechnet:
C 58,20; H 7,99; Cl 7,81; N 15,43%;
Gefunden:
C 58,02; H 8,26; Cl 7,94; N 15,27%.
Nach Verfahrensvariante B B1) 1-Chlor-5-hydroxy-5-methyl-6-heptin
200 g (2,17 mol) Lithiumacetylid in Form des Ethylendiamin-Komplexes wurden in 800 ml trockenem Dioxan suspendiert und unter kräftigem Rühren und Eiskühlung mit 269,2 g (2,0 mol) 1-Chlor-5-hexanon in rascher Tropfenfolge versetzt, wobei die Temperatur bis auf 48°C anstieg. Man ließ die exotherme Reaktion unter 3-stündigem Nachrühren ohne weitere Außenkühlung abklingen, fügte vorsichtig 500 ml Wasser hinzu, filtrierte, destillierte den größten Teil des Dioxans unter vermindertem Druck ab, extrahierte die wäßrige Phase ausgiebig mit Chloroform, trocknete den Extrakt über Natriumsulfat, dampfte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und unterwarf den Rückstand einer fraktionierenden Destillation.
Ausbeute: 190,2 g (59% der Theorie); Siedepunkt (8 mbar): 87-88°C
C₈H₁₃ClO (MG = 160,65 g/mol).
B2) 1-(5-Hydroxy-5-methyl-hept-6-inyl)-3-methyl-7-propylxanthin
Das Gemisch aus 6,25 g (30 mmol) 3-Methyl-7-propylxanthin, 4,8 g (30 mmol) des Chloralkinols aus Stufe B1) und 4,15 g (30 mmol) Kaliumcarbonat in 150 ml Dimethylformamid wurde 3 Stunden bei 130°C gerührt, anschließend heiß filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Man nahm den Rückstand in Chloroform auf, wusch zunächst mit 1 N Natronlauge und dann mit Wasser neutral, trocknete über Natriumsulfat, destillierte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisierte aus Essigsäureethylester unter Zusatz von Petrolether in der Siedehitze um. Ausbeute: 3,6 g (36% der Theorie); Schmelzpunkt: 98°C; C₁₇H₂₄N₄O₃ (MG = 332,41 g/mol)
Analyse:
Berechnet:
C 61,42; H 7,28; N 16,86%;
Gefunden:
C 61,63; H 7,41; N 16,87%.
Diese mit dem Produkt des Beispiels 1D1) identische Zwischenverbindung ließ sich - wie dort beschrieben - durch Mannich-Reaktion mit Paraformaldehyd und Diethylamin sowie anschließende Salzbildung gemäß Beispiel 1D2) und 1D3) in das Endprodukt überführen.
Nach Verfahrensvariante A A1) 1-Chlor-8-diethylamino-5-hydroxy-5-methyl-6-octin
Zu einer Lösung von 2,0 g (18 mmol) N,N-Diethyl-2-propinylamin in 50 ml Tetrahydrofuran tropfte man langsam bei -78°C 12,37 ml (19,8 mmol) einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan. Nach einer Stunde bei -78°C wurde auf Raumtemperatur erwärmt und mit 2,42 g (18 mmol) 1-Chlor-5- hexanon versetzt. Man rührte eine Stunde bei Raumtemperatur nach, stellte mit 2 N Salzsäure auf pH 7 und verteilte zwischen 5%iger Natriumhydrogencar­ bonat-Lösung und Dichlormethan. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 4,38 g (99% der Theorie); öliges Produkt C₁₃H₂₄ClNO (MG = 245,83 g/mol); ¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 0,97 (t, 6H, N(CH₂CH₃)₂); 1,33 (s, 3H, CH₃); 1,40-1,85 (m, 6H, CH₂); 2,45 (q, 4 H, N(CH₂CH₃)₂); 3,33 (s, 2H, NCH₂C≡C); 3,63 (t, 2H, CH₂Cl); 5,12 (s, 1H, OH).
Die Substanz konnte ohne weitere Reinigung direkt in die Alkylierungsreaktion gemäß Stufe A2) eingesetzt werden.
A2) 1-(8-Diethylamino-5-hydroxy-5-methyl-oct-6-inyl)-3-methyl-7- propylxanthin
Zu einer 60°C heißen Lösung von 2,0 g (9,6 mmol) 3-Methyl-7-propylxanthin in 60 ml Dimethylformamid gab man 2,12 g (15,3 mmol) Kaliumcarbonat und rührte eine Stunde bei 60°C. Dann fügte man tropfenweise 3,07 g (12,5 mmol) 1-Chlor-8-diethylamino-5-hydroxy-5-methyl-6-octin aus Stufe A1) hinzu und rührte 12,5 Stunden bei 80°C. Anschließend ließ man auf Raumtemperatur abkühlen, gab Wasser zu und extrahierte dreimal mit tert.-Butyl-methylether. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermin­ dertem Druck eingeengt und flash-chromatographisch gereinigt, Dichlormethan- Methanol = 19/1. Ausbeute: 2,29 g (57% der Theorie); gelbliches Öl
C₂₂H₃₅N₅O₃ (MG = 417,56 g/mol).
Die Substanz war mit den in Beispiel 1D2) und 1C2) hergestellten Produkten identisch und ließ sich analog Beispiel 1D3) in das Hydrochlorid umwandeln.
Beispiel 1a: (+)-1-(8-Diethylamino-5-hydroxy-5-methyl-oct-6-inyl)-3-methyl-7- propyl-xanthin Hydrochlorid
und 1b: (-)-1-(8-Diethylamino-5-hydroxy-5-methyl-oct-6-inyl)-3-methyl-7- propyl-xanthin Hydrochlorid.
Das in Beispiel 1 nach Verfahrensvariante A, B, C oder D hergestellte racemische 1-(8-Diethylamino-5-hydroxy-5-methyl-oct-6-inyl)-3-methyl-7- propylxanthin Hydrochlorid wurde durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) an einer Säule (250 × 4,6 mm) mit chiralem Trägermaterial (CSP Chiralpak AD) im Elutionsmittel n-Hexan/2-Propanol (85 + 15) unter Zusatz von 0,1% Diethylamin in die enantiomerenreinen Basen getrennt.
C₂₂H₃₅N₅O₃ (MG = 417,56 g/mol)
(+)-Enantiomer: Retentionszeit 11,61 Minuten optische Reinheit 100%
(-)-Enantiomer: Retentionszeit 14,46 Minuten optische Reinheit 100%.
Die Umwandlung der enantiomeren Basen in die Hydrochloride erfolgte gemäß Beispiel 1C3). C₂₂H₃₆ClN₅O₃ (MG = 454,03 g/mol)
(+)-Enantiomer 1a: Ausbeute 82%; Schmelzpunkt 86°C
(-)-Enantiomer 1b: Ausbeute 70%; Schmelzpunkt 89°C.
Beispiel 2 1-(8-Diethyl-methylammonio-5-hydroxy-5-methyl-oct-6-inyl)-3- methyl-7-propylxanthin Iodid
1 g (2,4 mmol) 1-(8-Diethylamino-5-hydroxy-5-methyl-oct-6-inyl)-3-methyl-7- propylxanthin - hergestellt nach Beispiel 1A2), 1C2) oder 1D2) - wurde in 30 ml Diethylether vorgelegt, mit 425 mg (3,0 mmol) Methyliodid versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach gab man nochmals 212 mg (1,5 mmol) Methyliodid hinzu und rührte 2 Stunden unter Rückfluß. Das entstandene Kristallisat wurde abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 813 mg (60% der Theorie); Schmelzpunkt: 160°C
C₂₃H₃₈IN₅O₃ (MG = 559,51 g/mol); Massenspektrum: 432 (100%, M⁺)
Beispiel 3 1-(6-Dimethylamino-3-hydroxy-3-methyl-hex-4-inyl)-3-methyl-7- propyl-xanthin Fumarat (nach Verfahrensvariante C) C1) 1-(6-Dimethylamino-3-hydroxy-3-methyl-hex-4-inyl)-3-methyl-7-propyl­ xanthin
4,32 g (52 mmol) N,N-Dimethyl-2-propinylamin, 32,4 ml (52 mmol) n-Butyllithium als 1,6 M Lösung in n-Hexan und 11,1 g (40 mmol) 3-Methyl-1-(3- oxobutyl)-7-propylxanthin wurden in Tetrahydrofuran analog Beispiel 1C2) umgesetzt und aufgearbeitet, wobei man allerdings Chloroform anstelle von Dichlormethan als Extraktionsmittel verwendete. Ausbeute: 13,2 g (91% der Theorie); öliges Produkt; C₁₈H₂₇N₅O₃ (MG = 361,45 g/mol).
C2) 1-(6-Dimethylamino-3-hydroxy-3-methyl-hex-4-inyl)-3-methyl-7-propyl­ xanthin Fumarat
Zur Umwandlung der Base in das Fumarat wurden die 13,2 g (36,5 mmol) ölige Substanz aus Stufe Cl) in 50 ml Ethanol aufgenommen und mit einer heißen Lösung von 4,24 g (36,5 mmol) Fumarsäure in 100 ml Ethanol versetzt. Anschließend engte man bis zur beginnenden Trübung ein, kochte auf und ließ das Salz auskristallisieren.
Ausbeute: 14,1 g (81% der Theorie); Schmelzpunkt: 170°C
C₂₂H₃₁N₅O₇ (MG = 477,53 g/mol).
Nnach Verfahrensvariante D: D1) 1-(3-Hydroxy-3-methyl-pent-4-inyl)-3-methyl-7-propylxanthin
Zu einer Suspension von 36,8 g (0,4 mol) Lithiumacetylid als Ethylendiamin- Komplex und 98,6 g (0,4 mol) wasserfreiem Cer(III)chlorid in einer Mischung aus jeweils 500 ml trockenem Dioxan und Toluol tropfte man in 45 Minuten unter Rühren bei 50°C eine Lösung von 55,7 g (0,2 mol) 3-Methyl-1-(3- oxobutyl)-7-propylxanthin im Gemisch aus jeweils 200 ml Dioxan und Toluol. Dann wurde 7 Stunden bei 50°C nachgerührt, abgekühlt, mit kaltem Wasser versetzt, mit 2 N Salzsäure angesäuert, intensiv mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Filtration über eine Kieselgel-Säule im Fließmittel Chloroform/Methanol (50 : 1) gereinigt, wobei man 35,0 g (58% der Theorie) Feststoff erhielt, der aus Ethanol verlustreich umkristallisiert wurde. Ausbeute: 18,0 g (30% der Theorie); Schmelzpunkt:
149°C; C₁₅H₂₀N₄O₃ (MG = 304,36 g/mol)
Analyse:
Berechnet:
C 59,20; H 6,62; N 18,41%;
Gefunden:
58,72; H 6,51; N 18,33%.
Diese Zwischenverbindung ließ sich durch Mannich-Reaktion mit Paraformaldehyd und Dimethylamin Hydrochlorid analog Beispiel 1D2) und anschließende Salzbildung gemäß Beispiel 3C2) zum Endprodukt umsetzen.
Beispiel 4 1-(5-Hydroxy-5-methyl-8-pyrrolidino-oct-6-inyl)-3-methyl-7-propyl­ xanthin Fumarat (nach Verfahrensvariante B oder D)
Das Gemisch aus 9,97 g (30 mmol) der Zwischenverbindung 1-(5-Hydroxy-5- methyl-hept-6-inyl)-3-methyl-7-propylxanthin aus Beispiel 1D1) oder hergestellt gemäß Beispiel 1B2), 1,02 g (34 mmol) Paraformaldehyd, 2,05 g (34 mmol) Eisessig, 2,42 g (34 mmol) Pyrrolidin und 0,6 g Kupfer(I)chlorid in 150 ml trockenem Dioxan wurde 18 Stunden lang bei 45°C gerührt, anschließend unter vermindertem Druck eingeengt, in Dichlormethan aufgenommen, dreimal mit je 70 ml 1 N Salzsäure extrahiert, der saure Extrakt mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und das Produkt mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck fiel die Mannich- Base (C₂₂H₃₃N₅O₃; MG = 415,55 g/mol) als öliges Rohprodukt in nahezu quantitativer Ausbeute an, das man mit 3,5 g (30 mmol) Fumarsäure analog Beispiel 3C2) in das Fumarat überführte. Ausbeute: 12,4 g (78% der Theorie); Schmelzpunkt: 151°C; C₂₆H₃₇N₅O₇ (MG = 531,62 g/mol)
Analyse:
Berechnet:
C 58,74; H 7,02; N 13,17%;
Gefunden:
C 58,18; H 6,81; N 12,68%.
Beispiel 5 1-(9-Diethylamino-6-hydroxy-6-methyl-non-7-inyl)-3-methyl-7- propyl-xanthin Hydrochlorid (nach Verfahrensvariante D) D1) 1-(6-Hydroxy-6-methyl-oct-7-inyl)-3-methyl-7-propylxanthin
Unter Stickstoffatmosphäre, Feuchtigkeitsausschluß und Rühren versetzte man 2,55 g (26 mmol) Ethinyltrimethylsilan in 25 ml Tetrahydrofuran bei -60 bis -70°C in 45 Minuten tropfenweise mit 16,2 ml (26 mmol) 1,6 M n-Butyllithium- Lösung in n-Hexan, rührte eine Stunde bei -70°C nach, ließ auf Raumtem­ peratur kommen und tropfte in 20 Minuten 6,4 g (20 mmol) 3-Methyl-1-(6-oxo­ heptyl)-7-propylxanthin in 20 ml Tetrahydrofuran zu. Dann wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, 50 ml kalte 1 N Salzsäure hinzugefügt, mit Chlo­ roform ausgiebig extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrock­ net, unter vermindertem Druck eingedampft und der ölige Rückstand durch Filtration über eine Kieselgel-Säule im Fließmittel Chloroform/Methanol (10 : 1) gereinigt, wobei man 6,8 g (81% der Theorie) des ethinylständig trimethylsily­ lierten Alkinols C₂₁H₃₄N₄O₃Si (MG = 418,62 g/mol; Schmelzp. 91°C) erhielt.
Zur Desilylierung rührte man eine Lösung von 4,19 g (10 mmol) dieses Produktes in 50 ml Methanol nach Zusatz von 58,1 mg (1 mmol) Kaliumfluorid für 2 Stunden unter Rückfluß. Danach engte man unter vermindertem Druck ein, nahm in Chloroform auf, wusch mit Wasser, trocknete über Natriumsulfat und entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der ölige Rück­ stand kristallisierte nach längerem Stehen durch und wurde in Petrolether aus­ gerührt. Ausbeute: 3,2 g (92% der Theorie); Schmelzpunkt: 79°C
C₁₈H₂₆N₄O₃ (MG = 346,44 g/mol)
Analyse:
Berechnet:
C 62,41; H 7,56; N 16,17%;
Gefunden:
C 62,23; H 7,41; N 16,41%.
Diese Zwischenverbindung war auch durch Umsetzung des Oxoalkylxanthins mit Lithiumacetylid sowohl analog Beispiel 1D1) als auch in Cer(III)chlorid­ unterstützter Reaktion gemäß Beispiel 3D1) herstellbar, allerdings lagen die Ausbeuten mit 30 bis 50% deutlich niedriger, da sich in diesem Beispiel die Tendenz des Acetylenmoleküls, beidseitig mit dem Keton unter Bildung des Alkindiols C₃₄H₅₀N₈O₆ (MG = 666,84 g/mol; Schmelzpunkt: 129°C) als Nebenprodukt zu reagieren, besonders störend bemerkbar machte und die Reinisolierung des erwünschten monosubstituierten Produktes außerordentlich verlustreich gestaltete.
D2) 1-(9-Diethylamino-6-hydroxy-6-methyl-non-7-inyl)-3-methyl-7- propylxanthin
10,4 g (30 mmol) der nach Stufe D1) hergestellten Zwischenverbindung wurden analog Beispiel 4 unter Einsatz von 2,49 g (34 mmol) Diethylamin anstelle von Pyrrolidin der Mannich-Reaktion unterworfen. Das gewonnene ölige Rohprodukt reinigte man durch Filtration über eine Kieselgel-Säule im Fließmittel Chloroform/Methanol (10 : 1). Ausbeute: 8,3 g (64% der Theorie); öliges Produkt; C₂₃H₃₇N₅O₃ (MG = 431,59 g/mol).
D3) 1-(9-Diethylamino-6-hydroxy-6-methyl-non-7-inyl)-3-methyl-7- propylxanthin Hydrochlorid
Die 8,3 g (19,2 mmol) Mannich-Base aus Stufe D2) wurden in Methanol gelöst und mit einer stöchiometrischen Menge methanolischer Salzsäure versetzt. Man destillierte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, trocknete den Rückstand im Hochvakuum, digerierte mit trockenem Diethylether und nutschte den Feststoff ab. Ausbeute: 8,8 g (98% der Theorie); Schmelzpunkt: ca. 100°C (hygroskopisch); C₂₃H₃₈ClN₅O₃ (MG = 468,05 g/mol).
Beispiel 6 1-(6-Dibutylamino-3-hydroxy-3-methyl-hex-4-inyl)-3-methyl-7- propyl-xanthin Hydrochlorid (nach Verfahrensvariante C) C1) 1-(6-Dibutylamino-3-hydroxy-3-methyl-hex-4-inyl)-3-methyl-7-propyl­ xanthin
Zu einer Lösung von 2,09 ml (10,77 mmol) N,N-Dibutyl-2-propinylamin in 20 ml Tetrahydrofuran tropfte man langsam bei -65 bis -70°C 6,73 ml (10,77 mmol) einer 15%igen Butyllithium-Lösung in n-Hexan. Es wurde eine Stunde bei -60 bis -65°C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und eine Lösung von 2,0 g (7,18 mmol) 3-Methyl-1-(3-oxobutyl)-7-propylxanthin in 30 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 30 Minuten war die leicht exotherme Reaktion beendet. Es wurde mit 1 N Salzsäure auf pH 5-6 gestellt und zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das ölige Rohprodukt wurde flash-chromatographisch gereinigt, Dichlormethan/Methanol = 19/0,75. Ausbeute: 2,37 g (74% der Theorie); Schmelzpunkt: 73°C; C₂₄H₃₉N₅O₃ (MG = 445,61 g/mol).
C2) 1-(6-Dibutylamino-3-hydroxy-3-methyl-hex-4-inyl)-3-methyl-7- propylxanthin Hydrochlorid
597 mg (1,34 mmol) des in Stufe C1) hergestellten Xanthins wurden in 1,34 ml 1 N Salzsäure gelöst, im Hochvakuum eingeengt, 2 Tage mit Diethylether ausgerührt und filtriert. Ausbeute: 591 mg (91% der Theorie); Schmelzpunkt:
179°C; C₂₄H₄₀ClN₅O₃ (MG = 482,07 g/mol)
Massenspektrum: 446,5 (100%, M+H); 428,5 (32%).
Beispiel 7 1-(6-N-Benzyl-N-methylamino-3-hydroxy-3-methyl-hex-4-inyl)-3- methyl-7-propylxanthin Fumarat (nach Verfahrensvariante C) C1) 1-(6-N-Benzyl-N-methylamino-3-hydroxy-3-methyl-hex-4-inyl)-3-methyl--7- propylxanthin
1-(6-N-Benzyl-N-methylamino-3-hydroxy-3-methyl-hex-4-inyl)-3-methyl--7-propyl­ xanthin wurde unter Verwendung von 3-Methyl-1-(3-oxobutyl)-7-propylxanthin und N-Benzyl-N-methyl-2-propinylamin gemäß Beispiel 6C1) als ölige Substanz in 86%iger Ausbeute hergestellt. C₂₄H₃₁N₅O₃ (MG = 437,55 g/mol).
C2) 1-(6-N-Benzyl-N-methylamino-3-hydroxy-3-methyl-hex-4-inyl)-3-methyl--7- propylxanthin Fumarat
540 mg (1,23 mmol) des in Stufe Cl) hergestellten Xanthins wurden in Ethanol gelöst, mit einer heißen Lösung von 146 mg (1,23 mmol) Fumarsäure in Ethanol versetzt und 30 Minuten bei 50°C gerührt. Es wurde im Hochvakuum eingeengt, mit Diethylether ausgerührt und filtriert. Ausbeute: 570 mg (83% der Theorie); Schmelzpunkt: 104°C; C₂₈H₃₅N₅O₇ (MG = 553,62 g/mol)
Massenspektrum: 438,4 (100%, M+H); 420,4 (87%).
Beispiel 8 1-(4-Hydroxy-4-methyl-7-[4-methylpiperazino]-hept-5-inyl)-3- methyl-7-propylxanthin Fumarat (nach Verfahrensvariante C) C1) 4-Methyl-1-(2-propinyl)-piperazin
Zu einer Lösung von 22,2 ml (0,20 mol) N-Methylpiperazin in 100 ml Toluol gab man unter Eiskühlung 11,1 ml (0,10 mol) einer 80%igen 2-Propinylbromid- Lösung in Toluol. Nach 30 Minuten unter Rückfluß wurde das entstandene N- Methylpiperazin-Hydrobromid abgesaugt, mit Toluol gewaschen, das Filtrat je 2 mal mit 15%iger Natronlauge und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, eingeengt und unter Vakuum destilliert.
Ausbeute: 4,19 g (30% der Theorie); Siedepunkt: 100°C/47 mbar (GC: 98,6%) C₈H₁₄N₂ (MG = 138,21 g/mol); Massenspektrum: 139,2 (100%, M+H); 138,2 (22%); 101,1 (24%); ¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 2,10-2,54 (m, 8H, CH₂); 2,13 (s, 3H, NCH₃); 3,12 (t, 1H, C≡CH); 3,23 (d, 2H, NCH₂C≡C).
C2) 1-(4-Hydroxy-4-methyl-7-[4-methylpiperazino]-hept-5-inyl)-3-methyl-7-- pro-pylxanthin Fumarat
1-(4-Hydroxy-4-methyl-7-[4-methylpiperazino]-hept-5-inyl)-3-methyl-7-- propylxanthin wurde unter Verwendung von 3-Methyl-1-(4-oxopentyl)-7- propylxanthin und 4-Methyl-1-(2-propinyl)-piperazin aus Stufe C1) gemäß Beispiel 6C1) als ölige Substanz in 82%iger Ausbeute hergestellt. Die Salzbildung mit Fumarsäure gelang gemäß Beispiel 7C2) in 55%iger Ausbeute. Schmelzpunkt: 168°C; C₂₆H₃₈N₆O₇ (MG = 546,63 g/mol); Base C₂₂H₃₄N₆O₃
(MG = 430,56 g/mol); Massenspektrum: 431,4 (100%, M+H); 413,4 (7%)
nach Verfahrensvariante D:
D1) 1-(4-Hydroxy-4-methyl-hex-5-inyl)-3-methyl-7-propylxanthin
Diese Zwischenverbindung der Formel IX wurde aus 3-Methyl-1-(4-oxopentyl)- 7-propylxanthin sowohl durch Cer(III)chlorid-unterstützte Ethinylierung mit Lithiumacetylid gemäß Beispiel 3D1) in 67%iger Ausbeute als auch durch Umsetzung mit lithiiertem Ethinyltrimethylsilan und anschließender Desilylierung analog Beispiel 5D1) in einer Gesamtausbeute von 69% aufgebaut.
C₁₆H₂₂N₄O₃ (MG = 318,38 g/mol); Schmelzpunkt: 108°C
Analyse:
Berechnet:
C 60,36; H 6,97; N 17,60%;
Gefunden:
C 60,09; H 7,10; N 17,39%.
Die Umsetzung dieses Produktes mit N-Methylpiperazin und Paraformaldehyd nach Mannich unter den in Beispiel 4 beschriebenen Reaktionsbedingungen führte ebenfalls zur Titelverbindung vorliegenden Beispiels.
Beispiel 9 1-(5-Diethylamino-2-hydroxy-2-methyl-pent-3-inyl)-3-methyl-7- propyl-xanthin Fumarat (nach Verfahrensvariante C)
1-(5-Diethylamino-2-hydroxy-2-methyl-pent-3-inyl)-3-methyl-7-propylx-anthin wurde unter Verwendung von 3-Methyl-1-(2-oxopropyl)-7-propylxanthin und N,N-Diethyl-2-propinyl-amin gemäß Beispiel 6C1) als ölige Substanz in 48%iger Ausbeute hergestellt. Die Salzbildung mit Fumarsäure gelang gemäß Beispiel 7C2) in 98%iger Ausbeute. Schmelzpunkt: 109°C; C₂₃H₃₃N₅O₇ (MG = 491,56 g/mol), Base C₁₉H₂₉N₅O₃ (MG = 375,48 g/mol); Massenspektrum: 376,2 (30%, M+H); 358,2 (66%); 285,1(100%); 150,2 (48%)
Beispiel 10 1-(7-Dipropylamino-4-hydroxy-4-methyl-hept-5-inyl)-3-ethyl-7- propyl-xanthin Hemifumarat (nach Verfahrensvariante C) C1) 1-(7-Dipropylamino-4-hydroxy-4-methyl-hept-5-inyl)-3-ethyl-7-propyl­ xanthin
Zu einer Lösung von 1,36 ml (7,8 mmol) N,N-Dipropyl-2-propinylamin in 6 ml Tetrahydrofuran wurden bei -78°C 5,3 ml (8,45 mmol) einer 15%igen Butyllithium-Lösung in n-Hexan langsam zugetropft und eine Stunde bei -78°C gerührt. Nach Erwärmung auf Raumtemperatur gab man eine Lösung von 2,0 g (6,5 mmol) 3-Ethyl-1-(4-oxopentyl)-7-propylxanthin in 8 ml Tetrahydrofuran zu. Nach 7 Stunden bei Raumtemperatur wurde mit 4 N Salzsäure auf pH 6-7 gestellt und zwischen 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und flash-chromatographisch gereinigt, Methylenchlorid/Methanol = 19/1. Ausbeute: 0,71 g (24% der Theorie), öliges Produkt; C₂₄H₃₉N₅O₃ (MG = 445,62 g/mol).
C2) 1-(7-Dipropylamino-4-hydroxy-4-methyl-hept-5-inyl)-3-ethyl-7-propyl­ xanthin Hemifumarat
Die Salzbildung zum Hemifumarat gelang mit 1 Äquivalent Fumarsäure gemäß Beispiel 7C2) in 86%iger Ausbeute. Schmelzpunkt: 117°C; C₂₆H₄₁N₅O₅ (MG= 503,65 g/mol); Massenspektrum: 446,2 (100%, M+H); 329,2 (50%); 307,1 (56%); 100,1 (83%); ¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 0,79 (t, 6H, N((CH₂)₂CH₃)₂); 0,83 (t, 3H, N⁷(CH₂)₂-CH₃); 1,23 (t₁ 3H, N³CH₂CH₃); 1,33 (s, 3H, CH₃); 1,26-1,89 (m, 10H, CH₂); 2,32 (t, 4H, N(CH₂CH₂CH₃)₂); 3,31 (s, 2H, NCH₂C≡C); 3,88 (t, 2H, N¹-CH₂); 4,03 (q, 2H, N³-CH₂); 4,20 (t, 2H, N⁷-CH₂); 5,12 (s, 1H, OH); 6,61 (s, 1H, C=CH-COOH); 8,10 (s, 1H, N=CH).
Beispiel 11 1-(8-Dimethylamino-5-hydroxy-5-methyl-oct-6-inyl)-3-ethyl-7- propyl-xanthin Fumarat (nach Verfahrensvariante C)
1-(8-Dimethylamino-5-hydroxy-5-methyl-oct-6-inyl)-3-ethyl-7-propylxa-nthin wurde unter Verwendung von 3-Ethyl-1-(5-oxohexyl)-7-propylxanthin und N,N- Dimethyl-2-propinylamin gemäß Beispiel 6C1) als ölige Substanz in 57%iger Ausbeute hergestellt. Die Salzbildung zum Fumarat gelang gemäß Beispiel 7C2) in 51%iger Ausbeute. Schmelzpunkt: 117°C
C₂₅H₃₇N₅O₇ (MG = 519,60 g/mol); Base C₂₁H₃₃N₅O₃ (MG = 403,54 g/mol)
Massenspektrum: 404,2 (100%, M+H); 386,2 (44%); 321,2 (49%).
Beispiel 12 3-Ethyl-1-(3-hydroxy-3-methyl-6-pyrrolidino-hex-4-inyl)-7-propyl­ xanthin Fumarat (nach Verfahrensvariante C)
3-Ethyl-1-(3-hydroxy-3-methyl-6-pyrrolidino-hex-4-inyl)-7-propylxant-hin wurde mit 3-Ethyl-1-(3-oxobutyl)-7-propylxanthin und N-(2-Pro-pinyl)-pyrrolidin gemäß Beispiel 6C1) als ölige Substanz in 50%iger Ausbeute hergestellt. Salzbildung zum Fumarat erfolgte wie in Beispiel 7C2); Ausbeute 90%. Schmelzpunkt:
133°C; C₂₅H₃₅N₅O₇ (MG = 517,59 g/mol); Base C₂₁H₃₁N₅O₃ (MG = 401,52 g/mol); Massenspektrum: 402,2 (100%, M+H); 116,9 (65%).
Beispiel 13 3,7-Dipropyl-1-(5-hydroxy-5-methyl-8-[4-methylpiperazino]-oct-6- inyl)-xanthin Fumarat (nach Verfahrensvariante C)
3,7-Dipropyl-1-(5-hydroxy-5-methyl-8-[4-methylpiperazino]-oct-6-inyl-)-xanthin wurde unter Verwendung von 3,7-Dipropyl-1-(5-oxohexyl)-xanthin und 4- Methyl-1-(2-propinyl)-piperazin aus Beispiel 8C1) gemäß Beispiel 6C1) als ölige Substanz in 71%iger Ausbeute hergestellt. Die Salzbildung zum Fumarat gelang gemäß Beispiel 7C2) in 95%iger Ausbeute. Schmelzpunkt: 98°C; C₂₉H₄₄N₆O₇ (MG = 588,71 g/mol); Base C₂₅H₄₀N₆O₃ (MG = 472,64 g/mol); Massen­ spektrum: 473,2 (98%, M+H); 335,1 (95%); 138,9 (100%); 85,1 (67%).
Beispiel 14 3-Butyl-1-(5-hydroxy-5-methyl-8-piperidino-oct-6-inyl)-7- propylxanthin Hydrochlorid (nach Verfahrensvariante C) C1) 3-Butyl-1-(5-hydroxy-5-methyl-8-piperidino-oct-6-inyl)-7-propylxanth-in
3-Butyl-1-(5-hydroxy-5-methyl-8-piperidino-oct-6-inyl)-7-propylxanth-in wurde unter Verwendung von 3-Butyl-1-(5-oxohexyl)-7-propylxanthin und N-(2- Propinyl)-piperidin gemäß Beispiel 6C1) als ölige Substanz in 58%iger Ausbeute hergestellt. C₂₆H₄₁N₅O₃ (MG = 471,65 g/mol).
C2) 3-Butyl-1-(5-hydroxy-5-methyl-8-piperidino-oct-6-inyl)-7-propylxanth-in Hydrochlorid
470 mg (1 mmol) des in Stufe C1) hergestellten Xanthins wurden in Methanol gelöst, mit 1 ml 1 N Salzsäure versetzt, am Hochvakuum eingeengt, mit Aceton ausgerührt und filtriert. Ausbeute: 450 mg (84% der Theorie), Schmelzpunkt: 177°C; C₂₆H₄₂ClN₅O₃ (MG = 508,11 g/mol); Massenspektrum: 472,5 (100%, M+H); 454,4 (12%)
Beispiel 15 3-Butyl-1-(6-dipropylamino-3-hydroxy-3-methyl-hex-4-inyl)-7- propyl-xanthin (nach Verfahrensvariante C)
3-Butyl-1-(6-dipropylamino-3-hydroxy-3-methyl-hex-4-inyl)-7-propylxa-nthin wurde unter Verwendung von 3-Butyl-1-(3-oxobutyl)-7-propylxanthin und N,N- dipropyl-2-propinylamin gemäß Beispiel 6C1) in 28%iger Ausbeute hergestellt.
Schmelzpunkt: 101°C; C₂₅H₄₁N₅O₃ (MG = 459,64 g/mol)
Massenspektrum: 460,2 (100%; M+H); 442,2 (15%).
Beispiel 16 3-Butyl-1(5-hydroxy-5-methyl-8-morpholino-oct-6-inyl)-7- propylxanthin Hydrochlorid (nach Verfahrensvariante C)
3-Butyl-1-(5-hydroxy-5-methyl-8-morpholino-oct-6-inyl)-7-propylxanth-in wurde unter Verwendung von 3-Butyl-1-(5-oxohexyl)-7-propylxanthin und N-(2- Propinyl)-morpholin gemäß Beispiel 6C1) als ölige Substanz in 76%iger Aus­ beute hergestellt. Die Salzbildung zum Hydrochlorid gelang gemäß Beispiel 14C2) in 86%iger Ausbeute. Schmelzpunkt: 126°C; C₂₅H₄₀ClN₅O₄ (MG = 510,08 g/mol); Base C₂₅H₃₉N₅O₄ (MG = 473,63 g/mol); Massenspektrum: 474,3 (100%, M+H); 456,4 (83%).
Beispiel 17 7-(8-Diethylamino-5-hydroxy-5-methyl-oct-6-inyl)-3-methyl-1- propyl-xanthin Hydrochlorid (nach Verfahrensvariante C)
7-(8-Diethylamino-5-hydroxy-5-methyl-oct-6-inyl)-3-methyl-1-propylxa-nthin wurde unter Verwendung von 3-Methyl-7-(5-oxohexyl)-1-propylxanthin und N,N-Diethyl-2-propinylamin gemäß Beispiel 6C1) als ölige Substanz in 35%iger Ausbeute hergestellt. Die Salzbildung zum Hydrochlorid gelang gemäß Beispiel 14C2) in 64%iger Ausbeute. Schmelzpunkt: 126°C; C₂₂H₃₆ClN₅O₃ (MG = 454,01 g/mol); Base C₂₂H₃₅N₅O₃ (MG = 417,55 g/mol)
Massenspektrum: 418,3 (100%, M+H); 400,3 (35%)
Nach Verfahrensvariante B B1) 7-(5-Hydroxy-5-methyl-hept-6-inyl)-3-methyl-xanthin
33,2 g (0,2 mol) 3-Methylxanthin in 350 ml Dimethylformamid wurden mit 32,1 g (0,2 mol) 1-Chlor-5-hydroxy-5-methyl-6-heptin aus Beispiel 1B1) in Gegenwart von 13,8 g (0,1 mol) Kaliumcarbonat 6 Stunden bei 120°C gerührt. Danach filtrierte man die heiße Mischung, dampfte unter vermindertem Druck bis zur Trockene ein, nahm in Ethanol auf und versetzte in der Siedehitze mit Diisopropylether bis zur Trübung und ließ unter Erkalten auskristallisieren.
Ausbeute: 38,8 g (67% der Theorie); Schmelzpunkt: 173°C
C₁₄H₁₈N₄O₃ (MG = 290,33 g/mol)
Analyse:
Berechnet:
C 57,92; H 6,25; N 19,30%;
Gefunden:
C 57,62; H 6,27; N 19,20%.
B2) 7-(5-Hydroxy-5-methyl-hept-6-inyl)-3-methyl-1-propylxanthin
19,5 g (67 mmol) der Zwischenverbindung aus Stufe B1), 9,3 g (67 mmol) Kaliumcarbonat und 8,24 g (67 mmol) Propylbromid wurden in 200 ml Dimethylformamid - wie in Stufe B1) beschrieben - umgesetzt. Die Reinigung des öligen Rohproduktes erfolgte durch Filtration über eine Kieselgel-Säule mit Essigsäureethylester als Fließmittel und anschließende Umkristallisation des Feststoffes aus Diisopropylether unter Zugabe von Essigsäureethylester in der Siedehitze bis zur klaren Lösung.
Ausbeute: 15,1 g (68% der Theorie); Schmelzpunkt: 97°C
C₁₇H₂₄N₄O₃ (MG = 332,41 g/mol)
Analyse:
Berechnet:
C 61,42; H 7,28; N 16,86%;
Gefunden:
C 61,20; H 7,39; N 16,74%.
Die Produkte der Stufen B1 und B2) sind als Verbindungen der Formel XIII durch Mannich-Reaktion zugänglich. Die Umsetzung des Alkinols aus Stufe B2) mit Diethylamin und Paraformaldehyd liefert analog Beispiel 4 und Salzbildung gemäß Beispiel 1D3) ebenfalls die Titelverbindung vorliegenden Beispiels.
Beispiel 18 1,7-Bis-(8-diethylamino-5-hydroxy-5-methyl-oct-6-inyl)-3- methylxanthin (nach Verfahrensvariante C)
1,7-Bis-(8-diethylamino-5-hydroxy-5-methyl-6-octin-1-yl)-3-methylxan-thin wurde unter Verwendung von 1,7-Bis-(5-oxohexyl)-3-methylxanthin und N,N-Diethyl-2- propinylamin gemäß Beispiel 6C1) als ölige Substanz in 30%iger Ausbeute hergestellt. C₃₂H₅₂N₆O₄ (MG = 584,82 g/mol); ¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz):
δ = 0,93 und 0,94 (2 t, 12H, N(CH₂CH₃)₂); 1,20-1,62 und 1,71-1,85 (m, 12 H, CH₂); 1,31 (s, 6H, CH₃); 2,32-2,48 (m, 8H, N(CH₂CH₃)₂); 3,35 (2 s, 4H, NCH₂C≡C); 3,42 (s, 3H, 28692 00070 552 001000280000000200012000285912858100040 0002019622734 00004 28573 N³CH₃); 3,80-3,90 (m, 2H, N⁷CH₂); 4,24 (t, 2H, N¹CH₂); 5,10 und 5,11 (2 s, 2H, OH); 8,08 (s, 1H, N=CH).
Beispiel 19 1-(7-Dipropylamino-4-hydroxy-4-methyl-hept-5-inyl)-3- methylxanthin (nach Verfahrensvariante C)
1-(7-Dipropylamino-4-hydroxy-4-methyl-hept-5-inyl)-3-methylxanthin wurde gemäß Beispiel 6C1) aus 3-Methyl-1-(4-oxopentyl)-xanthin und N,N-Dipropyl-2- propinylamin als ölige Substanz mit 51% Ausbeute hergestellt. C₂₀H₃₁N₅O₃ (MG = 389,51 g/mol); Massenspektrum: 390,2 (100%, M+H); 372,2 (47%) ¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ = 0,80 (t, 6H, N(CH₂)₂-CH₃); 1,32-1,88 (m, 8H, CH₂); 1,32 (s, 3H, C(OH)CH₃); 2,32 (m br., 4H, NCH₂-C₂H₅); 3,33 (s, 2 H, NCH₂-C≡C); 3,45 (s, 3H, N³-CH₃); 3,90 (t, 2H, N¹-CH₂); 5,12 (s, 1H, OH); 8,04 (s, 1H, N=CH); 13,53 (s br., 1H, N⁷-H) nach Verfahrensvariante B:
B1) 7-Ethoxymethyl-1-(5-hydroxy-5-methyl-hept-6-inyl)-3-methylxanthin
44,84 g (0,2 mol) 7-Ethoxymethyl-3-methylxanthin wurden analog Beispiel 1B2) mit 32,13 g (0,2 mol) 1-Chlor-5-hydroxy-5-methyl-6-heptin aus Beispiel 1B1) umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 52,3 g (75% der Theorie); Schmelz­ punkt: 106°C; C₁₇H₂₄N₄O₄ (MG = 348,41 g/mol)
Analyse:
Berechnet:
C 58,61; H 6,94; N 16,08%;
Gefunden:
C 58,41; H 7,08; N 15,97%.
B2) 1-(5-Hydroxy-5-methyl-hept-6-inyl)-3-methyl-xanthin
41,8 g (0,12 mol) des Alkinols aus Stufe B1) wurden in jeweils 600 ml 1 N Salzsäure und Eisessig 4 Stunden bei 60°C gerührt. Danach wurde unter vermindertem Druck eingeengt, mit 1 N Natronlauge neutralisiert, das Produkt mit Chloroform extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand nach flash-chromatogra­ phischer Reinigung mit Chloroform als mobiler Phase aus Ethanol/Petrolether umkristallisiert. Ausbeute: 23,6 g (68% der Theorie); Schmelzpunkt: 172°C; C₁₄H₁₈N₄O₃ (MG = 290,33 g/mol)
Analyse:
Berechnet:
C 57,92; H 6,25; N 19,30%;
Gefunden:
C 57,65; H 6,25; N 19,33%.
Die Mannich-Reaktion dieser Zwischenverbindung mit Dipropylamin und Paraformaldehyd gemäß Beispiel 4 führte ebenfalls zur Titelverbindung vorliegenden Beispiels.
Beispiel 20 3-Cyclopropyl-1-(8-diethylamino-5-hydroxy-5-methyl-oct-6-inyl)-7- propyl-xanthin Hydrochlorid (nach Verfahrensvariante C)
3-Cyclopropyl-1-(8-diethylamino-5-hydroxy-5-methyl-oct-6-inyl)-7-pro-pylxanthin wurde gemäß Beispiel 6C1) aus 3-Cyclopropyl-1-(5-oxohexyl)-7-propylxanthin und N,N-Diethyl-2-propinylamin als ölige Substanz in 89%iger Ausbeute hergestellt. Die Salzbildung zum Hydrochlorid gelang gemäß Beispiel 6C2) in 93%iger Ausbeute. Schmelzpunkt: 146°C; C₂₄H₃₈ClN₅O₃ (MG = 480,06 g/mol); Base: C₂₄H₃₇N₅O₃ (MG = 443,60 g/mol)
Massenspektrum: 444,3 (100%; M+H); 426,3 (41%); 253,1 (21%).
Beispiel 21 1-(8-Diethylamino-5-hydroxy-oct-6-inyl)-3-methyl-7-propylxanthin Hydrochlorid (nach Verfahrensvariante C) C1) 1-(8-Diethylamino-5-hydroxy-oct-6-inyl)-3-methyl-7-propylxanthin
Unter Argon und Rühren tropfte man bei -78°C zu einer Lösung aus 676 µl (4,9 mmol) N,N-Diethyl-2-propinylamin in 4 ml Tetrahydrofuran langsam 2,93 ml (4,68 mmol) einer 15%igen Butyllithium-Lösung in n-Hexan. Es wurde eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und eine Lösung aus 1,05 g (3,6 mmol) 3-Methyl-1-(5-oxopentyl)-7-propylxanthin in 5 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben. Nach 1,5 Stunden war die Reaktion been­ det. Es wurde mit 4 N Salzsäure neutralisiert, das Tetrahydrofuran im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Dichlormethan aufgenommen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock­ net, das Trockenmittel abfiltriert und unter vermindertem Druck das Lösungs­ mittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mit dem Laufmittelgemisch Dichlorme­ than/Methanol/gesättigte Ammoniak-Lösung = 19/1/0,05 flash-chromatogra­ phisch gereinigt. Ausbeute: 1,1 g (76% der Theorie); gelbliches Öl; C₂₁H₃₃N₅O₃ (MG = 403,53 g/mol).
C2) 1-(8-Diethylamino-5-hydroxy-oct-6-inyl)-3-methyl-7-propylxanthin Hydrochlorid
430 mg (1,07 mmol) des in C1) hergestellten Xanthins wurden in 1,07 ml 1N Salzsäure gelöst, im Hochvakuum eingeengt, mit Pentan versetzt und 3 Tage gerührt. Nach dem Abziehen des Pentans wurde mit Diethylether versetzt und weitere vier Wochen bis zur vollständigen Kristallisation gerührt. Der Ether wurde abgezogen, und der Rückstand erneut 10 Minuten mit Pentan gerührt. Nach Abziehen des Pentans wurde der Rückstand nochmals mit Pentan behandelt, das anschließend am Rotationsverdampfer und dann im Hochvakuum vollständig entfernt wurde. Das Produkt blieb als weißer Feststoff zurück.
Ausbeute: 460 mg (98% der Theorie); Schmelzpunkt: 65°C; C₂₁H₃₄ClN₅O₃
(MG = 439,99 g/mol); Massenspektrum: 404,3 (100%, M+H).
Beispiel 22 1-(8-Amino-5-hydroxy-5-methyl-oct-6-inyl)-3-methyl-7- propylxanthin Hydrochlorid (nach Verfahrensvariante C) C1) N,N′-Bis-(trimethylsilyl)-2-propinylamin
Unter Argon und Rühren tropfte man bei -78°C zu einer Lösung aus 95 ml Ether und 95 ml (152 mmol) einer 15%igen Butyllithium-Lösung in n-Hexan langsam 32 ml (154 mmol) Hexamethyldisilazan. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur kommen, rührte eine Stunde, kühlte auf -20°C ab und tropfte langsam 8,24 ml (73 mmol) einer 80%igen Lösung aus 2-Propinylbromid in Toluol zu. Nach der Zugabe wurde das Kältebad entfernt und noch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml Phosphat-Puffer gegeben, der sich aus 7,36 g Kaliumdihydrogenphosphat, 5,81 g Dinatriumhydrogenphosphat und 200 ml Wasser zusammensetzte. Der Niederschlag wurde abgesaugt, die Phasen getrennt, die organische Phase mit Wasser gewaschen und über Natriumcarbonat getrocknet, das Trockenmittel abfiltriert, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand durch zweimalige Vakuumdestillation fraktioniert.
Ausbeute: 9,26 g (63% der Theorie); Siedepunkt: 50°C/4 mbar; C₉H₂₁NSi₂ (MG = 199,45 g/mol); ¹H-NMR (DMSO-d₆, 250 MHz): δ = 0,11 (s, 18H, C[Si(CH₃)₃]₂); 3,00 (t, 1H, C≡CH); 3,50 (d, 2H, NCH₂C≡C).
C2) 1-(8-Amino-5-hydroxy-5-methyl-oct-6-inyl)-3-methyl-7-propylxanthin
Unter Argon und Rühren tropfte man bei -40°C zu einer Lösung aus 9,26 g (46,5 mmol) N,N-Bis-(trimethylsilyl)-2-propinylamin in 50 ml Tetrahydrofuran langsam 29 ml (46,5 mmol) einer 15%igen Butyllithium-Lösung in n-Hexan. Anschließend wurde auf Raumtemperatur erwärmt, erneut auf -40°C abgekühlt und eine Lösung aus 14,25 g (46,5 mmol) 3-Methyl-1-(5-oxohexyl)-7- propylxanthin in 40 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben. Nach Entfernen des Kältebads wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in eine 0°C kalte, gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegeben, die wäßrige Phase mit Ether extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, das Trockenmittel abfiltriert und unter vermindertem Druck das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde zunächst mit dem Laufmittelgemisch Dichlormethan/Methanol/gesättigte Ammoniak-Lösung = 19/1,5/2,5 und dann mit 9/1/2,5 flash-chromatographiert. Ausbeute: 9,79 g (58% der Theorie); gelbliches Öl; C₁₈H₂₇N₅O₃ (MG = 361,45 g/mol).
Die Verbindung ist ebenfalls durch direkte Umsetzung mit 2-Propinylamin zugänglich:
Unter Argon und Rühren tropfte man bei -78°C zu einer Lösung aus 630 µl (9,1 mmol) 2-propinylamin in 20 ml Tetrahydrofuran langsam 5,3 ml (8,49 mmol) einer 15%igen Butyllithium-Lösung in n-Hexan. Es wurde eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und eine Lösung aus 2,0 g (6,53 mmol) 3-Methyl-1-(5-oxohexyl)-7-propylxanthin in 5 ml Tetrahydrofuran langsam zur inzwischen gelben Suspension gegeben. Nach 3 Stunden war die Reaktion zum Stillstand gekommen. Es wurde mit 2 N Salzsäure und 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert, mit Dichlormethan extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Trockenmittel abfiltriert und unter vermindertem Druck das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mit dem Laufmittelgemisch Dichlormethan/Methanol/gesättigte Ammoniak-Lösung = 19/1/0,02 flash-chromatographisch gereinigt. Da die erhaltenen 1,4 g Produkt immer noch leicht verunreinigt waren, wurden diese erneut flash-chro­ matographiert (Laufmittelgemisch Dichlormethan/Methanol/gesättigte Ammoniak-Lösung = 19/1,5/0,02). Ausbeute: 1,01 g (43%); gelbliches Öl.
C3) 1-(8-Amino-5-hydroxy-5-methyl-oct-6-inyl)-3-methyl-7-propylxanthin Hydrochlorid
940 mg (2,6 mmol) des in C2) hergestellten Xanthins wurden in 2,6 ml 1 N Salzsäure gelöst, im Hochvakuum eingeengt, mit Pentan versetzt und 3 Wochen gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt. Der dabei bereits wieder zerfließende Anteil (hygroskopisch) wurde zurück in den Kolben gegeben, in wenig Wasser gelöst, im Vakuum getrocknet, erneut mit Pentan versetzt und gerührt. Nach zwei Tagen wurde das Pentan abgezogen, und der zurückblei­ bende pulvrige Feststoff vom Harz getrennt.
Ausbeute: 587 mg (57% der Theorie) weißer Feststoff; Schmelzpunkt: 80°C
345 mg (33% der Theorie) Harz; C₁₈H₂₈ClN₅O₃ (MG = 397,91 g/mol); Base: C₁₈H₂₇N₅O₃ (MG = 361,45 g/mol)
Massenspektrum: 362,3 (7%, M+H); 344,2 (59%); 209,0 (100%).
Beispiel 23 1(8-Ethylamino-5-hydroxy-5-methyl-oct-6-inyl)-3-methyl-7- propylxanthin (nach Verfahrensvariante C) C1) N-Ethyl-2-propinylamin
Bei -78°C wurden 33 ml (0,5 mol) Ethylamin in einen ausgeheizten und mit Argon gespülten Kolben einkondensiert. Nach Erwärmen auf 0°C wurden 5,57 ml (50 mmol) einer 80%igen Lösung von 2-Propinylbromid in Toluol über 45 Minuten langsam zugetropft. Im Gaschromatogramm zeigte sich nach einer Stunde vollständige Umsetzung. Das überschüssige Ethylamin wurde nach Entfernen des Eisbads mit Stickstoff ausgetrieben, der Rückstand mit einem Gemisch aus Ether und Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase mehrfach mit Ether extrahiert, die vereinigten Etherphasen mit Kaliumcarbonat getrocknet, das Trockenmittel abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Die anschließende fraktionierende Destillation lieferte 937 mg (18% der Theorie) eines Gemisches aus 83% N-Ethyl-2-propinylamin und 17% Toluol, das direkt weiter umgesetzt wurde. C₅H₉N (MG = 83,15 g/mol)
¹H-NMR (CDCl₃, 250 MHz): δ = 1,12 (t, 3H, CH₂CH₃); 1,30 (s br, NH); 2,20 (t, 1H, C≡CH); 2,74 (q, 2H, CH₂CH₃); 3,42 (d, 2H, NCH₂C≡C).
C2) 1-(8-Ethylamino-5-hydroxy-5-methyl-oct-6-inyl)-3-methyl-7-propylxant-hin
Unter Argon und Rühren tropfte man bei -78°C zu einer Lösung aus 937 mg (9,35 mmol) N-Ethyl-2-propinylamin (83%ig in Toluol) in 30 ml Tetrahydrofuran langsam 5,43 ml (8,69 mmol) einer 15%igen Butyllithium-Lösung in n-Hexan. Es wurde eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und eine Lösung aus 2,05 g (6,68 mmol) 3-Methyl-1-(5-oxohexyl)-7- propylxanthin in 12 ml Tetrahydrofuran langsam zur inzwischen weißen Suspension gegeben. Nach einer Stunde wurde mit 2 N Salzsäure und 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert, mit Dichlormethan extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Trockenmittel abfiltriert und unter vermindertem Druck das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mit dem Laufmittelgemisch Dichlormethan/Methanol/gesättigte Ammoniak-Lösung = 19/1,5/0,02 flash-chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 2,35 g (90%); Öl 1,3 g des noch mit Dichlormethan verunreinigten Produkts wurden in einem Gemisch aus Aceton und Wasser gelöst und anschließend am Rotationsdampfer und dann im Hochvakuum wieder von den Solvenzien befreit. Zurück blieben 1,3 g eines zähen, lösungsmittelfreien Öls. C₂₀H₃₁N₅O₃ (MG = 389,56 g/mol)
Massenspektrum: 390,2 (100%, M+H); 372,2 (28%); 209,1 (47%); ¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 0,85 (t, 3H, N⁷(CH₂)₂CH₃); 0,98 (t, 3H, NCH₂CH₃); 1,30 1,65 (m, 6H, CH₂); 1,30 (s, 3H, C(OH)CH₃); 1,79 (sex, 2H, N⁷CH₂CH₂CH₃); 2,56 (q, 2H, NCH₂CH₃); 3,30 (s, 2H, NCH₂C=C); 3,44 (s, 3 H, N³CH₃); 3,77-3,95 (m, 2H, N¹CH₂); 4,21 (t, 2H, N⁷CH₂); 5,07 (s, 1H, OH); 8,10 (s, 1H, N=CH).
Beispiel 24 1-(8-Ethylpropylamino-5-hydroxy-5-methyl-oct-6-inyl)-3-methyl-7- propylxanthin
650 mg (1,67 mmol) 1-(8-Ethylamino-5-hydroxy-5-methyl-oct-6-inyl)-3-methyl-7- 7-propylxanthin aus Beispiel 23 wurden vorgelegt und in 30 ml Ethanol gelöst. Nach Kühlen auf -78°C wurden 602 µl (8,34 mmol) Propionaldehyd zugegeben, anschließend auf 0°C erwärmt und mit 105 mg (1,67 mmol) Natriumcyano­ borhydrid versetzt. Um die Umsetzung zu vervollständigen, wurden nach 2 Stunden eine Spatelspitze Natriumcyanoborhydrid und nach 3 Stunden erneut 602 µl (8,34 mmol) Propionaldehyd und 105 mg (1,67 mmol) Natriumcyanobor­ hydrid zugegeben. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt, die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Extrakte mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Trockenmittel abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit dem Laufmittelgemisch Dichlormethan/Methanol/gesättigte Ammoniak-Lösung = 19/1/0,02 flash-chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 503 mg (70%); Öl C₂₃H₃₇N₅O₃ (MG = 431,65 g/mol); Massenspektrum: 432,4 (100%, M+H); 414,3 (44%); ¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz): δ = 0,75-0,88 (2 t, 6H, N(CH₂)₂CH₃, N⁷ (CH₂)₂CH₃); 0,94 (t, 3H, NCH₂CH₃); 1,30-1,68 (m, 8H, CH₂); 1,30 (s, 3H, C(OH)CH₃); 1,79 (sex, 2H, N⁷CH₂-CH₂CH₃); 2,24-2,45 (m, 4H, NCH₂CH₂CH₃, NCH₂CH₃); 3,32 (s, 2H, NCH₂C-C); 3,43 (s, 3H, N³CH₃); 3,76-3,95 (m, 2H, N¹CH₂); 4,21 (t, 2H, N⁷CH₂); 5,06 (s, 1H, OH); 8,10 (s, 1H, N=CH).
Tabelle 2
Pharmakologische Prüfung und Ergebnisse
Die ausgeprägte neuronale Schutzwirkung der Verbindungen der Formel I ließ sich in tierexperimentellen, für die Klinik relevanten Eignungsmodellen demonstrieren, wobei das Xanthinderivat Propentofyllin (3-Methyl-1-(5- oxohexyl)-7-propylxanthin), als Vergleichspräparat in die Untersuchungen mit einbezogen wurde.
Die Testergebnisse belegen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen dem Vergleichspräparat deutlich überlegen sind und demzufolge ein größeres therapeutisches Potential für die kurative und prophylaktische Behandlung zerebrovaskulärer Erkrankungen besitzen.
1. Neuroprotektive Wirkung im Modell der transienten globalen Ischämie am Gerbil
Zur Versuchsdurchführung, die nach den Richtlinien des Deutschen Tierschutz­ gesetzes erfolgte, wurden 30 männliche Mongolische Gerbils mit einem Körper­ gewicht zwischen 60 und 70 g randomisiert auf zwei Kollektive mit jeweils 15 Tieren verteilt. Die Tiere des ersten Kollektives erhielten 30 Minuten nach der Ischämieperiode die jeweilige Testsubstanz durch intraperitoneale Injektion, während die Tiere des zweiten Kollektives, das als Kontrollgruppe diente, lediglich das gleiche Volumen des betreffenden Vehikels erhielten.
Zur Erzeugung der temporären Vorderhirnischämie wurden die Tiere unter Halothan-Narkose auf einem beheizten Operationstisch in Rückenlage fixiert, beide Arteria carotides communes vorsichtig freigelegt und mittels Mikroaneurysma-Clips für drei Minuten verschlossen (J. Cereb. Blood Flow Metab. 1987, 7/1 : 74-81). 7 Tage nach der 3-minütigen Ischämieperiode wurden die Tiere in Halothan-Narkose dekapitiert, die Gehirne rasch und schonend entnommen, zunächst in Carnoy′scher Lösung (Ethanol/ Chloroform/Essigsäure 6 : 3 : 1) immersionsfixiert und dann in Paraffin eingebettet, anschließend 4 bis 6 µm dicke Coronarschnitte durch den Hippokampus etwa in Höhe des Bregma hergestellt und diese mit Hämatoxylin und Eosin gefärbt. Danach bestimmte man im Rahmen eines Blindversuches lichtmikroskopisch das Ausmaß der eosinophilen Nekrosen der Pyramidenzellen in der CA1-Region des Hippokampus anhand eines semiquantitativen histopa­ thologischen Scores (0 = keine; 1 = leichte; 2 = mittelschwere; 3 = schwere und 4 = komplette Nekrosen). Als Bewertungsgröße für die neuroprotektive Wirkung diente die prozentuale Änderung der mittleren histopathologischen Scores der Präparatgruppe gegenüber dem der unbehandelten Kontrollgruppe. Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt.
Tabelle 3
Hemmung des ischämischen Nervenzellschadens am Mongolischen Gerbil
Die überraschend gute neuroprotektive Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I konnte auch in den nachfolgend beschriebenen, verfahrenstechnisch noch aufwendigeren Versuchsanordnungen überzeugend nachgewiesen werden.
2. Hemmwirkung auf die neurologische Symptomatik im Modell der permanenten fokalen zerebralen Ischämie an der Ratte
Als Versuchstiere dienten erwachsene, 300 bis 400 g schwere, männliche Sprague-Dawley-Ratten mit experimentell durch permanenten Verschluß der mittleren zerebralen Arterie (MCA) erzeugtem fokalem Hirninfarkt (J. Cereb. Blood Flow Metab. 1981, 1 : 53-60).
Die etwa 20 bis 30 Minuten währende chirurgische Präparation erfolgte unter Anästhesie mit 1 bis 1,2% Halothan-haltigem Lachgas, das der Atemluft bei spontaner Atmung über eine Gasmaske zu gemischt wurde. Nach Katheteri­ sierung der rechten Femoralarterie und -vene für Blutdruckmessung, Blutent­ nahmen und spätere Testsubstanz-Verabreichung wurde der Verschluß der linken MCA unter starker Vergrößerung eines Operationsmikroskopes via subtemporalen Zugang ohne Entfernung von Jochbogen und Schläfenmus­ kulatur durch Elektrokoagulation und anschließende Gefäßdurchtrennung herbeigeführt, wobei man den Operationsverlauf durch kontinuierliche Regis­ trierung des mittleren arteriellen Blutdruckes mit Hilfe eines elektromechani­ schen Druckaufnehmers (Modell 7E Polygraph; Grass, USA) überwachte. Nach dem operativen Eingriffes ließ man die Tiere aus der Narkose erwachen und hielt ihre Körpertemperatur mit einer homöothermen Heizdecke (Homeothermic Blanket System; Harvard Apparatus, UK) im Normbereich um 37°C.
15 Minuten nach dem Gefäßverschluß verabreichte man den Tieren der Präparatgruppe (n = 8) die Prüfsubstanz in Form einer intraperitonealen Bolusinjektion von 10 mg/kg als Startdosis und setzte die Behandlung durch 24-stündige Dauerinfusion von 0,1 mg/kg/min über den venösen Katheter mit Hilfe eines speziellen, frei drehbaren Spannschloßsystems (Harvard Apparatus, UK) fort, während die Tiere der unbehandelten Kontrollgruppe (n = 7) auf entsprechendem Wege lediglich das Vehikel (physiologische Kochsalzlösung) erhielten. 15 Minuten vor und unmittelbar nach der Gefäßokklusion sowie kurz nach Beginn der Dauerinfusion des Prüfpräparates bzw. des Vehikels wurden zur Erfassung von physiologischen Unregelmäßigkeiten die arteriellen Blutgase und der pH-Wert (178 pH/Blutgas-Analysator; Corning, USA) sowie der Hämatokrit und Blutglukosespiegel kontrolliert; danach konnte der arterielle Katheter entfernt werden. Darüber hinaus wurden vom Operationsbeginn bis 10 Minuten nach dem Start der Dauerinfusion und einige Minuten vor Versuchs­ ende die Temperatur der Schläfenmuskulatur bilateral (Therm 2250-1; Ahlborn Meß- und Regeltechnik, BRD) und die Körpertemperatur rektal erfaßt. 24 Stunden nach dem Gefäßverschluß beendete man die Dauerinfusion und bestimmte das Ausmaß des ischämisch bedingten neurologischen Defizits anhand der vierstufigen Symptomenskala nach Bederson et al. (Stroke 1986, 17 : 422-476) mit folgenden Bewertungskriterien: 0 = keine neurologischen Ausfallerscheinungen; 1 = Beugehaltung der Vorderextremitäten; 2 = vermin­ derte Widerstandskraft gegen seitliches Anstoßen ohne Kreisbewegungen; 3 = gleiche Symptomatik wie bei Grad 2, jedoch mit Kreisbewegungen. Zur Analyse der Versuchsdaten wurde die Häufigkeitsverteilung der neurologischen Scores von Präparat- und Kontrollgruppe mit dem Student′s t-Test verglichen (Signifikanzniveau p < 0,05). Hierbei bewirkte beispielsweise die Verbindung aus dem Herstellungsbeispiel 1 eine signifikante Verringerung (p < 0,01) des neurologischen Defizits (1,1 ± 0,4; x ± SD) gegenüber dem der unbehandelten Kontrolltiere (2,3 ± 0,5; x ± SD), entsprechend einer Verbesserung des neurologischen Status um 52%, ohne daß sich irgendein negativer Einfluß auf die untersuchten physiologischen Parameter erkennen ließ.
3. Neuroprotektive Wirkung im Modell der permanenten fokalen zerebralen Ischämie an der Ratte
Die Versuchsanlage entsprach weitestgehend der im Experiment 2 beschrie­ benen Methode. Präparat- und Kontrollgruppe umfaßten jeweils n = 6 Tiere. Die Prüfsubstanzen wurden jedoch unter Verzicht auf die am wachen Tier recht komplizierte intravenöse Dauerinfusion ausschließlich intraperitoneal verabreicht, und zwar durch dreimalige Gabe von jeweils 10 mg/kg im zeitlichen Abstand von 15 Minuten, 3 und 6 Stunden nach dem chirurgischen MCA- Verschluß. Nach 24-stündiger Versuchsdauer wurden die Tiere unter Narkose dekapitiert, die Gehirne rasch und schonend entnommen, für 10 Minuten bei -10°C eingefroren und anschließend die Vorderhirne in definierten Schnittebenen in 8 coronare Schnitte zerlegt, die man mittels Cresyl-Färbetechnik anfärbte. Nach Art eines Blindversuches wurden dann die infarzierten, nicht färbbaren Bezirke der Coronarschnitte nach grafischer Übertragung in ein Diagramm planimetrisch vermessen und durch Integration über alle Flächenwerte (Neurosci. Lett. 1992, 147 : 41-44) das Infarktvolumen in der von der Ischämie betroffenen linken zerebralen Hemisphäre ermittelt. Die Signifikanz (Niveau < 0,05) der Unterschiede zwischen dem unbehandelten Kontrollkol­ lektiv und den Präparatgruppen wurde mit dem Student′s t-Test beurteilt.
Bei der Testung der erfindungsgemäßen Verbindungen im direkten Vergleich mit Propentofyllin führte beispielsweise das Präparat aus dem Herstellungsbeispiel 1 nach intraperitonealer Verabreichung von 3 × 10 mg/kg (entspricht 3 × 22 µmol/kg) zu einer statistisch signifikanten (p < 0,05) 56%igen Reduktion des Infarktvolumens (99 ± 17 µl; Mittelwert ± SD) gegenüber dem der unbehan­ delten Kontrollgruppe (222 ± 43 µl; Mittelwert ± SD), während das Vergleichspräparat Propentofyllin ebenfalls in der Dosis von 3 × 10 mg/kg (entspricht 3 × 33 µmol/kg) eine 43%ige Senkung (127 ± 28 µl; Mittelwert ± SD) bewirkte.
4. Neuroprotektive Wirkung im Modell der permanenten fokalen zerebralen Ischämie an der Maus
In dieser Versuchsanordnung wurde der Effekt der Verbindungen der Formel I im Vergleich mit Propentofyllin als Referenzsubstanz auf den nekrotischen Schaden an der Oberfläche der Großhirnrinde (Cortex) nach permanentem Verschluß der rechten MCA untersucht, der ein verläßliches Maß für das Infarktvolumen darstellt (J. Pharmacol. Methods 1992, 27 : 27-32).
Als Versuchstiere dienten männliche Swiss CD1-Mäuse mit einem Körpergewicht zwischen 33 und 40 g, deren rechte MCA durch chirurgischen Eingriff analog Experiment 2 unter Chloralhydrat-Narkose (400 mg/kg i.p.) verschlossen wurde. Vier Mäuse unterzog man einer Scheinoperation, bei der zwar die MCA in gleicher Weise freigelegt, aber nicht okkludiert wurde; diese Tiere bildeten die Kontrollgruppe, mit der ein wo möglicher Einfluß des opera­ tiven Eingriffes auf den Nervenzellschaden quantifiziert werden sollte. Da sowohl Anästhesie als auch Ischämie gewöhnlich eine Hypothermie induzieren, die zu einer Verringerung der Infarktgröße führen kann (Brain Res. 1992, 587: 66-72), wurden auch in diesem Versuchsmodell die Schläfenmuskeltemperatur während der operativen Manipulation mit einer Halogenwärmelampe und die Körpertemperatur über die gesamte Versuchsdauer durch adäquate Adjustierung der Umgebungstemperatur im Normbereich um 37°C gehalten. 5 Minuten sowie 3 und 6 Stunden nach der MCA-Okklusion verabreichte man den Tieren der Präparatgruppe (n = 12) die jeweilige Testsubstanz - gelöst in destilliertem Wasser - durch intraperitoneale (i.p.) Injektion von jeweils 10 mg/kg, während die Tiere der Placebogruppe (n = 12) nur das Vehikel und die Mäuse der Kontrollgruppe (n = 4) weder Präparat noch Vehikel erhielten. 24 Stunden nach dem Gefäßverschluß dekapitierte man die Tiere in Isofluran-Narkose, entnahm die Gehirne und färbte sie innerhalb von 30 bis 40 Minuten in 37°C warmer, 2%iger wäßriger 2,3,5-Triphenyltetrazoliumchlorid(TTC)-Lösung an. Danach wurde die Großhirnrinde der rechten Hemisphäre isoliert und die mit TTC nicht färbbare Infarktfläche durch Bildanalyse (BIOCOM) vermessen. Die statistische Auswertung der Versuchsergebnisse erfolgte mit den nichtparametrischen Tests nach Kruskal-Wallis und Mann-Whitney. Hierbei zeigte sich, daß bei den scheinoperierten Mäusen der Kontrollgruppe so gut wie keine Nekrosen im Cortex auftraten, während die Vehikel-behandelten Tiere der Placebogruppe infolge der fokalen Ischämie signifikante neuronale Schäden mit einer Infarktfläche von 31,3 ± 1,7 mm² (Mittelwert ± SD; p = 0,0002) aufwiesen.
Dieser Schaden ließ sich beispielsweise durch die Verbindung des Beispiels 1 signifikant um 38% auf 19,3 ± 1,5 mm² (Mittelwert ± SD; p = 0,0001) reduzieren, während mit Propentofyllin als Vergleichspräparat eine Schadensbegrenzung um nur 20% auf 25,2 ± 2,1 mm² (Mittelwert ± SD; p = 0,0153) erzielt wurde. Da auch der Unterschied zwischen den beiden Präparatgruppen mit p < 0,05 statistische Signifikanz besaß, erwies sich die erfindungsgemäße Verbindung gegenüber dem Vergleichspräparat als signifikant stärker neuroprotektiv wirksam.

Claims (16)

1. Verbindung der Formel I, und/oder eine gegebenenfalls stereoisomere Form der Verbindung der Formel I, wobei R¹, R³ oder R¹ und R³ für ein Alkinol der Formel Ia oder Ib steht, A für unverzweigtes oder verzweigtes (C₁-C₄)-Alkylen steht,
R⁴ für Wasserstoffatom oder (C₁-C₃)-Alkyl steht,
R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander für
a) Wasserstoffatom,
b) (C₁-C₆)-Alkyl,
c) (C₃-C₆)-Cycloalkyl,
d) (C₄-C₈)-Cycloalkyl-alkyl,
e) Ar-(C₁-C₂)-Alkyl oder
f) Tri(C₁-C₄)alkylsilyl stehen, oder
R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Ring bilden, wobei der Ring
a) unsubstituiert ist,
b) ein- bis dreifach durch (C₁-C₄)Alkyl substituiert ist oder
c) ein Kohlenstoffatom des Ringes durch einen Rest aus der Gruppe O, S, SO, SO₂ und NH ersetzt ist, worin der Rest NH unsubstituiert oder durch (C₁-C₄)- Alkyl substituiert ist, und
Z- für das Anion einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure steht, und
wenn nur ein R¹ oder R³ für ein Alkinol der Formel Ia oder Ib steht das andere R¹ oder R³ für
a) Wasserstoffatom oder
b) R⁸ steht, worin R⁸
1) geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₆)-Alkyl,
2) (C₃-C₆)-Cycloalkyl oder
3) (C₄-C₈)-Cycloalkyl-alkyl bedeutet, und
R² für
a) geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₅)-Alkyl,
b) (C₃-C₆)-Cycloalkyl oder
c) (C₄-C₈)-Cycloalkyl-alkyl steht.
2. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß nur einer der beiden Reste R¹ oder R³ für Alkinol der Formel Ia oder Ib steht und der andere Rest Wasserstoffatom oder R⁸ bedeutet.
3. Verbindung der Formel I gemäß der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für Alkinol der Formel Ia oder Ib steht und R³ für Wasserstoffatom oder R⁸ steht.
4. Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, wobei
R¹ für ein Alkinol der Formel Ia oder Ib steht, worin
A für unverzweigtes (C₁-C₅)-Alkylen steht,
R⁴ für Wasserstoffatom, Methyl oder Ethyl steht,
R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, (C₁-C₄)Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl oder Benzyl stehen,
R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Ring bilden aus der Gruppe Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin, Piperazin oder 4-(C₁-C₂)- Alkyl-piperazin,
Z- für das Anion einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure steht,
R³ für
a) Wasserstoffatom oder
b) R⁸ steht, worin
R⁸
1) geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₆)-Alkyl,
2) Cyclopropyl oder
3) Cyclopropylmethyl bedeutet, und
R² für geradkettiges (C₁-C₄)Alkyl, Cyclopropyl oder Cyclopropylmethyl steht.
5. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 4, wobei
R¹ ein Alkinol der Formel Ia oder Ib ist
A für unverzweigtes (C₂-C₄)Alkylen steht,
R⁴ für Methyl steht,
R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, (C₁-C₄)Alkyl oder Benzyl stehen,
R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, den Pyrrolidinring bilden,
Z- das Anion einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure bedeutet,
R³ für geradkettiges (C₂-C₄)Alkyl steht und
R² für (C₁-C₃)Alkyl steht.
6. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1-(8-Diethylamino-5-hydroxy-5-methyl-oct-6-inyl)-3-methyl-, 1-(5- Hydroxy-5-methyl-8-pyrrolidino-oct-6-inyl)-3-methyl-, 1-(6-Dipropylamino- 3-hydroxy-3-methyl-hex-4-inyl)-3-methyl-, 1-(7-Diethylamino-4-hydroxy-4- methyl-hept-7-inyl)-3-ethyl-7-propylxanthin oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze darstellen.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und/oder eine gegebenenfalls stereoisomere Form der Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man nach Verfahrensvariante A ein 3-Alkylxanthin der Formel II, worin R² wie in Formel I gemäß Anspruch 1 definiert ist, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder in Form eines seiner Salze mit der Verbindung der Formel III, worin X für Halogenatom, vorzugsweise Chlor, Brom oder Iod, oder eine Sulfon-säureester- oder Phosphorsäureester-Rest steht und A, R⁴, R⁵ und R⁶ wie in Formel I definierten sind, zu einer Verbindung der Formel Ic, umsetzt und anschließend die Verbindung der Formel Ic in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder in Form eines Salzes der Verbindung der Formel Ic entweder mit demselben oder einem anderen Reagenz der Formel III zu einer Verbindung der Formel Id umsetzt, oder die Verbindung der Formel Ic oder ein Salz der Verbindung Ic mit einem Reagenz der Formel (IV),R⁸-X (IV)worin R⁸ wie in Formel I und X wie in Formel III definiert sind, zu einer Verbindung der Formel Ie alkyliert, oder
ein 1,3-Dialkylxanthin der Formel V, worin R² und R⁸ wie in Formel I definiert sind, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder ein Salz der Verbindung der Formel V mit einem Reagenz der Formel III in 7-Stellung zu einer Verbindung der Formel Ie umsetzt, oder
ein 3,7-Dialkylxanthin der Formel VI, worin R² und R⁸ wie in Formel I definiert sind, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder ein Salz der Verbindung der Formel VI mit einem Reagenz der Formel III in 1-Stellung zu einer Verbindung der Formel If umsetzt, oder eine Verbindung der Formeln Ic bis If, in der R⁵ und/oder R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, ein- oder zweifach mit einem Oxoderivat (Aldehyd oder Keton) von (C₁-C₆)-Alkanen, (C₃-C₆)-Cycloalkanen, (C₄-C₈)-Cycloalkyl-alkanen oder Ar-(C₁-C₂)-Alkanen reduktiv alkyliert, und gegebenenfalls anschließend die Verbindung der Formeln Ic bis If mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure HZ in ein Säureadditionssalz der Formel I, mit dem Strukturelement der Formel Ib (R⁷= H) in der Position von R¹ und/oder R³, überführt oder die Verbindung der Formeln Ic bis If mit einem Alkylierungsmittel der Formel VII,R⁷-Z (VII)worin R⁷ wie in Formel I definiert ist und Wasserstoffatom ausgenommen ist und Z wie in Formel Ill für X definiert ist, in ein quartäres Ammoniumsalz der Formel I mit dem Strukturelement der Formel Ib in der Position von R¹ und/oder R³ umwandelt, oder nach Verfahrensvariante B eine Verbindung der Formel II, V oder VI mit einem Reagenz der Formel VIII, worin A und R⁴ wie in Formel I und X wie in Formel III definiert sind, zu einer Verbindung der Formel IX alkyliert, worin R⁹ und R¹⁰ zwei gleiche oder verschiedene Reste der Formel IXa zeigen, oder aber nur eine Gruppe der Formel IXa aufweist und in der anderen Position ein Wasserstoffatom oder den Rest R⁸ trägt, wobei R², A, R⁴ und R⁸ wie in Formel I definiert sind,
und anschließend die Verbindung der Formel IX mit Formaldehyd und einem Amin der Formel X, worin R⁵ und R⁶ wie in Formel I definiert sind, an der (oder den) terminalen Ethinylgruppe(n) zu einer Verbindung der Formeln Ic, Id, Ie oder If aminomethyliert, die anschließend - wie bei Verfahrensvariante A beschrieben - gegebenenfalls nach vorheriger reduktiver Alkylierung der terminalen Aminogruppe in der Alkinol-Seitenkette, wenn R⁵ und/oder R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, in ein Säureadditions- oder quartäres Ammoniumsalz der Formel I mit dem Strukturelement der Formel Ib in der Position von R¹ und/oder R³ umwandelt, oder nach Verfahrensvariante C) ein 1,3- oder 3,7-di- oder 1,3,7- trisubstituiertes Xanthin der Formel XI, worin R¹¹ und R¹² zwei gleiche oder verschiedene Gruppen der Formel XIa aufweisen, oder nur eine Gruppe der Formel XIa aufweist und der andere Rest ein Wasserstoffatom oder den Rest R⁸ trägt, wobei R², A, R⁴ und R⁸ wie in Formel I definiert sind und das man mit einer Organometall-Verbindung der Formel XII, worin R⁵ und R⁶ wie in Formel I definiert sind und M Alkalimetall wie Natrium, Kalium oder insbesondere Lithium; Erdalkalimetall, wie Kalzium oder insbesondere Magnesium, in Form einer Grignard-Verbindung (-Mg- Halogenid), oder Schwermetall wie Cer, Kupfer oder Silber, bedeutet, unter reduktiver Alkinylierung der Carbonylgruppe(n) zu einer Verbindung der Formeln Ic, Id, Ie, If oder Ig umsetzt, und anschließend - wie bei Verfahrensvariante A beschrieben - ge­ gebenenfalls nach vorheriger reduktiver Alkylierung der terminalen Aminogruppe in der Alkinol-Seitenkette, wenn R⁵ und/oder R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, in ein erfindungsgemäßes Säureadditions- oder quartäres Ammoniumsalz der Formel I mit dem Strukturelement der Formel Ib in der Position von R¹ und/oder R³ umwandelt,
oder nach Verfahrensvariante D) ein Xanthin der Formel XI mit dem Strukturelement der Formel XIa in der Position von R¹¹ und/oder R¹² zunächst mit einem Acetylid der Formel XIII,HCC-M (XIII)in der M die bei Formel XII beschriebene Bedeutung hat, oder mit einem endständig geschützten Acetylid der Formel XIV,Ra-CC-M (XIV)in der M ebenfalls die bei Formel XII beschriebene Bedeutung hat und Ra eine nachträglich leicht eliminierbare Abgangsgruppe darstellt wie die unter Fluorid-Katalyse abspaltbare Trimethylsilyl(TMS)gruppe, unter Ethinylierung der Carbonylgruppe(n) zu einer Verbindung der Formel IX mit dem Strukturelement der Formel IXa in der Position von R⁹ und/oder R¹⁰ umsetzt,
und diese wird anschließend durch Mannich-Reaktion mit Formaldehyd und einem Amin der Formel X gemäß Verfahrensweise B) zu einer Verbindung der Formeln Ic, Id, Ie, If oder Ig aminomethyliert, die anschließend - wie bei Verfahrensvariante A beschrieben - gegebenenfalls nach vorheriger reduktiver Alkylierung der terminalen Aminogruppe in der Alkinol-Seitenkette, wenn R⁵ und/oder R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, in ein Säureadditions- oder quartäres Ammoniumsalz der Formell mit dem Strukturelement der Formel Ib in der Position von R und/oder R³ umwandelt,
und gegebenenfalls die nach den Verfahrensvarianten A), B), C) oder D) hergestellten Verbindungen der Formeln Ic bis Ig mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure HZ in ein Säureadditionssalz der Formel I mit dem Strukturelement der Formel Ib (R⁷ = H) in der Position von R¹ und/oder R³ umwandelt oder die nach den Verfahrensvarianten A), B), C) oder D) hergestellten Verbindungen der Formeln Ic bis If mit einem Alkylierungsmittel der Formel VII (R⁷-Z), in der R⁷ die im Anspruch 1 beschriebene Bedeutung außer Wasserstoff hat und Z die bei Formel III für X definierten Reste darstellt, in ein quartäres Ammoniumsalz der Formel I mit dem Strukturelement der Formel Ib in der Position von R¹ und/oder R³ umwandelt, oder
gegebenenfalls die nach den Verfahrensvarianten A), B), C) oder D) hergestellten Verbindungen der Formeln Ic bis Ig oder deren Säureadditions- oder quartären Ammoniumsalze durch fraktionierende Kristallisation oder Chromatographie an chiralen stationären Phasen in die stereoisomeren Formen auftrennt.
8. Verbindungen der Formel IX und/oder eine gegebenenfalls stereoisomere Form der Verbindung der Formel IX, wobei R⁹ und R¹⁰ für zwei gleiche oder verschiedene Reste der Formel IXa stehen, oder nur ein Rest R⁹ oder R¹⁰ für Formel IXa und der andere Rest R⁹ oder R¹⁰ für Wasserstoffatom oder R⁸ steht, wobei R², A, R⁴ und R⁸ wie in Formel I gemäß Anspruch 1 definiert sind.
9. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt einer therapeutisch effektiven Menge von mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder einer gegebenenfalls stereoisomere Form der Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 oder hergestellt nach Anspruch 7.
10. Verwendung der Verbindung der Formel I und/oder einer gegebenenfalls stereoisomeren Form der Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 oder hergestellt nach Anspruch 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur kurativen oder prophylaktischen Behandlung von zerebrovaskulären Erkrankungen.
11. Verwendung nach Anspruch 10 zur kurativen und prophylaktischen Behandlung von Schlaganfall, transitorischen ischämischen Attacken Multiinfarktdemenz, Demenz des gemischten Typs mit vaskulärer und degenerativer (Alzheimer) Komponente, Rückenmarkschädigungen, Hirntrauma infolge von Kopfverletzungen, und neuronalen Schäden nach Herzstillstand, (neonataler) Asphyxie und Reanimation oder gefäßchirurgischen Eingriffen im Bereich der das Gehirn versorgenden Hauptarterien.
12. Verwendung gemäß der Ansprüche 10 oder 11 zur Primärprävention, Akutbehandlung und Sekundärprophylaxe zerebrovaskulärer Erkrankungen.
13. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 10 bis 12 zur parenteralen, oralen, rektalen oder transdermalen Applikation.
14. Arzneimittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich eine effektive Menge mindestens eines Wirkstoffes aus der Gruppe Fibrinolytika, Calcium-Antagonisten, Excitatory Amino Acids- Antagonisten, Gangliosiden, Phospholipase-, Cyclooxygenase- oder Lipoxygenase-Inhibitor, PAF (plättchenaktivierender Faktor)-, Thromboxan- oder Leukotrien-Antagonisten, Sauerstoffradikalfängern, Schwermetall-Chelatoren, antiödematösen Wirkstoff, Antikoagulantien, Thrombozytenaggregationshemmern, Serotonin-1A-Agonisten, Adenosin- Modulatoren und neurotrophen Wachstumsfaktoren, oder deren Freisetzungsaktivatoren, enthält.
15. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß der Ansprüche 9 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 mit pharmazeutisch akzeptalen und physiologisch verträglichen Träger- und Zusatzstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder anderen Wirk- und Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.
16. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt einer therapeutisch effektiven Menge von mindestens einer Verbindung der Formel IX gemäß Anspruch 8.
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