PT90080B

PT90080B - Processo para a preparacao de novos derivados acetilenicos, ciano e alenicos de aristeromicina/adenosina

Info

Publication number: PT90080B
Application number: PT90080A
Authority: PT
Inventors: Michael Louis Edwards; James R Maccarthy; Nellijunja J Prakash
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1988-03-25
Filing date: 1989-03-22
Publication date: 1994-06-30
Also published as: NO891248D0; CN1023804C; NO891248L; JP2829737B2; ES2074060T3; AU3173789A; DE68922235T2; EP0334361A2; FI891339A; DE68922235D1; PH26776A; FI90877B; JPH01283285A; ZA892105B; DK171645B1; AU606792B2; ATE121415T1; FI891339A0; CN1036579A; IE67543B1

Description

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 90 080

REQUERENTE: MERRELL DOW PHARHACEUTICALS INC., norte-ameri.

cana, industrial, com sede em 2110 East Galbraith Road, Cincinnati, Ohio 45215, Estados Unidos da América.

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS ACETILÉNICOS, CIANO E ALÉNICOS DE ARISTEROMICINA/ADENOSINA

INVENTORES: Michael L.Edwards, James R.McCarthy e Nel lijunja J. Prakash.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Estados Unidos da América, em 25 de Mar ço de 1988, sob o n⁵. 173,782.

INPI W0D 113 RF 10732

MERRILL DOW PHARMACEUTICALS INC .

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS ACETILE NICOS, CIANO E ALSNICOS DE ARISTEROMICINA/ADENOSINA’

Antecedentes da Invenção

As reacçoes de transmetilação dependentes da S-Adenosil-L-Metionina (AdoMet) influenciam um grande número de processos biológicos relacionados com o crescimento e a replicação virai, a transformação virai de células, o crescimento de células malignas e processos como a quimiotaxia e a secreção rc onsultar P.M. Veland, Pharm. Reviews, 34, 223 (1982)7. Na generalidade, estas reacçoes de transmetilação são catalisadas por diversas transmetilases que utilizam AdoMet como um substrato dador de grupos metilo na metilação de alguns substratos receptores de grupos metilo tais como catecóis; norepinefrina; histamina; serotonina; triptamina; fosfolípidos da membrana; grupos lisilo, arginilo, histidilo, aspartilo, glutamilo ou carboxilo de certas protéinas; tRNA e mRNA; e DNA. Estas diversas transmetilases produzem S-Adenosina-L-Homocisteína (AdoHcy) como um produto secundário proveniente da transferência de um grupo metilo da AdoMet para o adequado substrato receptor de grupos metilo.

A AdoHcy tem-se revelado com um potente inibidor da regeneração das reacções de transmetilação dependentes da AdoMet. Esta inibição da regeneração das transmetilases é controlada pela biodegradação da AdoHcy pela acção da S-Adenosil-L-Homocistéina-Hidrolase que permite um controlo homeostático dos níveis teciduais de AdoHcy. Os entendidos na matéria consideram que a actividade da S-Adenosil-L-Homocisteína-Hidrolase exerce um importante papel na regulação dos níveis teciduais da AdoHcy e consequentemente no controlo da actividade das reacções de transmetilação dependentes da AdoMet.

Os compostos de acordo com a presente invenção inibem a S-Adenosil-L-Homocisteína-Hidrolase. Consequen temente estes compostos inibem a biodegradação da AdoHcy que ocorre naturalmente o que dá origem a níveis teciduais elevados de AdoHcy. Por sua vez níveis elevados de AdoHcy dão origem à inibição da regeneração endógena de diversas reacções de transmetilação dependentes da AdoMet que estão associadas a processos biológicos relacionados com o crescimento e replicação virai, a transformação virai de células, o crescimento de células malignas, e processos tais como a quimiotaxia e a secreção. Consequentemente os compostos de acordo com a presente invenção são úteis como inibidores destes processos biológicos e numa aplicação prática final como agentes terapêuticos no tratamento de doentes em situações patológicas diversas influenciadas por estes processos como, por exemplo, infecções virais e doenças neoplásicas.

Sumário da Invenção

A presente invenção diz respeito a novos derivados acetilénicos, ciano e alénicos de aristeromicina/adenosina úteis como inibidores da S-Adenosil-L-Homocistéinai-Hidrolase e também como agentes antivirais e antineoplásicos.

A presente invenção diz respeito a novos compostos de fórmula geral

na qual

V representa um grupo oxi, metileno ou tio;

Rj- representa um grupo etinilo ou ciano;

A^ e A? representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi, com a condição de A₂ representar um átomo de hidrogénio quando A^ representa um grupo hidroxi e A^ representar um átomo de hidrogénio quando A^ representa um grupo hidroxi;

representa um átomo de azoto ou um grupo CH, CC1, CBr ou CHH₂;

Y₂ e Y₃ representam, cada um, independentemente, um átomo de azoto ou um grupo CH;

Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo HH₂, NHOH ou NHCH^; e

Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogénéo ou um grupo NH₂;

e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Adicionalmente, a presente invenção fornece também novos compostos de fórmula geral

(la) na qual

V representa um grupo oxi, metileno ou tio;

R₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo

- 5 A^ e Α₂ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um gru po hidroxi com a condição de A representar um átomo de hidrogénio quando representa um gru po hidroxi e A^ representar um átomo de hidrogénio quando A₂ representa um grupo hidroxi;

Y-^ representa um átomo de azoto ou um grupo CH,

CC1, CBr ou CHH₂;

Y₂ e Yg representam, cada um, independentemente, um átomo de azoto ou um grupo CH;

Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo NH₂, NHOH ou NHCHgj e

Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogénêo ou um grupo NH₂;

ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

A presente invenção fornece também um método que permite inibir a actividade de transmetilação dependente da AdoMet num doente e que consiste na administração de uma quantidade inibidora eficaz de um composto de fórmula geral 1 ou la.

Outro objectivo da presente invenção consiste num método de tratamento de doentes com doenças neoplásicas ou no controlo do crescimento de um neoplasma em doentes com doenças neoplásicas que consiste em administrar uma dose antineoplásica eficaz de um composto de fórmula geral 1 ou la.

Um outro objectivo da presente invenção con-

- 6 siste num método de tratamento de um doente com uma infecção virai ou no controlo de uma infecção virai num doente e também na administração de uma quantidade antiviral eficaz de um composto de fórmula geral 1 ou la.

Descrição detalhada da Invenção

Quando utilizado na presente invenção o termo halogéneo diz respeito a um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo e o termo azoto a um átomo de azoto trivalente ligado a dois radicais. 0 termo etinilo diz respeito a um radical de fórmula - CsCH e o termo ciano a um radical - C=N. 0 termo alquilo diz respeito a um radical hidrocarbilo saturado de cadeia linear ou ramificada com um a quatro átomos de carbono.

Os derivados de aristeromicina/adenósina de fórmula geral 1 ou la podem preparar-se utilizando processos e técnicas que os entendidos na matéria bem conhecem.

No Esquema A pode observar-se uma técnica geral de síntese para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual R^ representa um grupo etinilo. Nos esquemas seguintes todos os substitúintes, excepto quando se trans mite outra informação, têm o significado definido antes.

ESQUEMA A

(4) \

ESQUETIA. Α (ccmt.)

(6)

Q

fase (7)

ESQUEMA' A (cont.)

(3)

Na fase a protegem-se grupos hidróxi, amino ou hidroxilamino reactivos diferentes do grupo 5’-hidróxi do material inicial apropriado, de fórmula geral 2, com agentes protectores convencionais bem conhecidos. Estes grupos protectores podem ser grupos protectores convencionais do radical amino em relação aos símbolos Q e Z (quando Q e Z representam um grupo NHg) ou grupos protectores convencionais do radical hidróxi em relação ao grupo 3*-hidroxi, aos símbolos ou (quando A^ ou Ag representam um grupo hidróxi) e ao símbolo Q (quando Q representa um grupo hidroxilamino. Os símbolos Og, A^g, Agg, Qg e Zg no Esquema A representam os grupos 3’-hidróxi, A^, Ag, Q e Z tal como definidos antes protegidos com um grupo protector quan do conveniente.

Os entendidos na matéria dominam bem a selecção e a utilização de grupos protectores especiais. Na generalidade os grupos protectores devem escolher-se de entre f

( aqueles qu® protegem convenientemente os grupos hidróxi ou amino em questão durante as fases de síntese subsequentes e de entre os facilmente elimináveis em condições que não provocam degradação do produto pretendido.

Exemplos de grupos protectores apropriados do radical hidróxi são os grupos alquilo tetra-hidropiranilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, t-butilo, benzilo ou trifenilmetilo. 0 termo alquilo diz respeito a radicais hidrocarbílicos saturados com 1 a 6 átomos de carbono e de cadeia linear ou ramificada ou com configuração cíclica. Os grupos protectores preferidos para o 3*-hidróxi e para o símbolo A (quando Ag representa um grupo hidróxi) incluem o 2*, 3*-O-isopropilideno (formado mediante reacção do composto não protegido com acetona) e o alcoximetildeno ( formado mediante reacção do composto não protegido com trialquilortoformato).

Exemplos de grupos protectores apropriados do radical amino são os grupos henzoílo, acetilo, trifluoro-acetilo, ftalilo, tosilo, benzenossulfonilo, henziloxicarbonilo eventualmente substituído (por exemplo, derivados p-cloro, p-bromo, p-nitro, p-metoxi, o-cloro, ^4-dicloro ou

2,6-dicloro), t-butiloxicarbonilo (Boc), t-amiloxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, 2-(p-bifenil)-isopropiloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, ciclo-hexiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, feniltiocarbonilo ou trifenilmetilo. 0 grupo protector preferido do radical amino é o derivado di-benzoílo preparado fazendo reagir um composto não protegido com cloreto de benzoílo.

Na fase b oxida-se um derivado 5’-hidróxi de /

fórmula geral 3 convenientemente protegido atê à obtenção do aldeido correspondente de fórmula geral 4. 0 reagente de oxidação preferido ê a diciclo-hexilcarbodiimida, o ácido metil-fosfónico ou dicloroacético ou o dimetilsulfóxido.

Eventualmente pode investigar-se a possibilidade de melhorar as características de manuseamento de um aldeído de fórmula geral 4 ou de facilitar a sua purificação utilizando processos e técnicas convencionais. Por exem pio, o derivado 5’,5’~(N,N’-difeniletilenodiamino) pode preparar-se pelo método de Ranganathan et al /J. Org. Chem., , 290 (1974)7.

Na fase c prepara-se um derivado de cloreto de vinilo de fórmula geral 5 fazendo reagir o aldeído de fórmula geral 4 correspondente, com cloreto de clorometiltrifenilfosfônio ou um reagente de alquilaçao similar. Prefere-se o cloreto de clorometiltrifenilfosfónio.

Na fase d elimina-se do derivado de cloreto de vinilo de fórmula geral 5 o halogeneto de hidrogénio (desalidrificação) para se obter um derivado etinílico de fórmula geral 6. 0 reagente preferido para se obter a desalidrificação ê a lítio-diisopropilamida.

Na fase e eliminam-se os grupos protectores do radical amino utilizando processos e técnicas convencionais.Por exemplo, os grupos protectores do radical benzoilamino podem eliminar.-se por hidrólise com uma solução de amoníaco.

Na fase f eliminam-se os grupos protectores do radical hidróxi utilizando processos e técnicas convencionais. Por exemplo, pode eliminar-se o grupo protector

2’, 3’- 0 -isopropilideno fazendo reagir um composto de fórmula geral 7 com uma solução aquosa de ácido trifluoro-acético.

Os entendidos na matéria obtêm facilmente os materiais iniciais utilizados no processo de síntese geral descrito no Esquema A. Por exemplo, no Quadro 1 podem observar-se alguns materiais iniciais utilizados na preparação de diversos compostos de fórmula 1 ou la.

QUADRO I

Exemplos de materiais iniciais utilizados no Esquema A

Composto de fórmula 1 ou la na qual

V	^A1	a₂	^Y1	^Y2	^Y3	Z	Q	Origem do material Inicial
0	H	OH	CH	N	CH	H	KH₂	J.Med.Chem.25, 62ó(1982)
0	OH	H	CH	H	N	H	nh₂	Het.Chem.14, 195(1977)
CH₂	H	OH	CH	N	N	H	hh₂	JACS88,3S85 (1966)
0	H	H	CH	N	N	H	nh₂	2’-Deoxyadenosine( commerciaL ly available)
CH₂	H	OH	CH	N	CH	H	nh₂	J.Med.Chem.25, 626(1982)
0	OH	H	CH	N	N	P	nh₂	JACS 86, 1242 (1964)

QUADRO I (cont.)

Exemplos de materiais iniciais utilizados no Esquema A

Composto de fórnnla 1 ou la na qual

V	h	^A2	^Y1	^Y2	^Y3	Z	Q	Origem do material Inicial
0	H	OH	CH	CH	N	H	MH ₂	Nucleosides & Nucleotides, 1985,o. 625
CH₂	H	OH	CH	N	N	H	nh₂	J.Pharm.Sci.62, 1252 (1973)
r»u ^UiA2	H	ch₂	CH	N	M	nh₂	mh₂	J.Med.Chem. 27, 670 (1984)
CH₂	H	H	CH	N	N	H	MH ₂	J.Med.Chem. 27, 1416 (1934)
ch₂	OH	H	CH	N	M	H	nh₂	J.Med.Chem. 20, 612 (1977)
gh₂	H	OH	m	N	N	H	MH ₂	J.Het.Chem. 10, 601 (1973)
ch₂	H	H	N	N	N	nh₂	nh₂	J.Med.Chem. 27, 1416 (1934)
ch₂	H	H	M	N	N	H	nh₂	J.Het.Chem. 10, 601 (1973)
ch₂	H	H	N	M	N	MH ₂	MH ₂	J.Med.Chem. 27, 1416 (1984)
ch₂	H	OH	N	N	N	mh₂	nh₂	J.Med.Chem. 27, 670 (1984) -
ch₂	OH	H	N	M	N	MH ₂	mh₂	J.Pharm.Sci.69, 1019 (1980)
ch₂	H	OH	CH	CH	N	H	nh₂	Nucleosides Nucleotides 3, 345 (1934)
ch₂	H	OH	CH	CH	N	H	mhch₃	JACS 85, 193 (19637
ch₂	H	OH	CBr	CH	N	H	mh₂	JACS 86, 1242 (19647“
s	H	OH	-GH	N	W	H	nh₂	Biochemistry 9, 2367 (1970)

Materiais iniciais adicionais podem preparar-se utilizando métodos análogos aos descritos no Quadro 1 bem como outros métodos convencionais.

exemplo seguinte apresenta uma síntese característica tal como a descrita no Esquema A. Este exemplo é apenas ilustrativo não limitando de modo algum o âmbito da presente invenção.

EXEMPLO 1

9-( 5 · , 5 * ,6* ,6* -tetra-de-hidro-5 *, 6 ’ -didesoxi-j'?-D-ribo-hexafuranosil)-9-H-purin-6-amina

Passo a: N^-benzoil-2*,3*-O-isopropilideno-adenosina

Utilizando o processo de Smrt et al /Coli. Czech. Chem. Comm, 29 * 224 (1964),7 converte-se a adenosina no seu 2*,3’-acetonido e submete-se depois a uma reacção de benzoilação até à obtenção do derivado Ng-benzoilo.

Passo b: N&-bis-benzoil-5*-desoxi-2*, 3*-O-isopropilideno-5* »9’~(N,N’-difeniletilenodiamino)-adenosina

Utilizando a técnica de Ranganathan et al.

Z7J. Org. Chem. 39 , 290 (1974),7 converte-se a N^-benzoil-2’,3*-O-isopropilideno-adenosina na N^-benzoil-5*-desoxi-2’,3*-O-isopropilideno-5’,5*-(N,N*-difeniletilenodiamino)-adenosina. A 2,96 g deste produto em 10 ml de piridina, arrefecida num banho de gelo, adiciona-se 1,15 ml (9,9 mmoles) de cloreto de benzoílo. Agita-se a mistura durante toda a noite à temperatura ambiente e verte-se em água gelada. Extrai-se o produto com 100 ml de clorofórmio e seca-se com sulfato de magnésio. Evapora-se a solução num evapora-

dor rotativo e adiciona-se tolueno. Repete-se a evaporação no vazio e separam-se 4,07 g de uma espuma amarela. Submete-se o produto a uma cromatografia rápida numa coluna (40 mm x 10 cm) de gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo a 4%/diclorometano a 96%. Reunem-se e evaporam-se as fracções apropriadas obtendo-se um óleo amarelo que se dissolve no etanol e se evapora três vezes atê à obtenção de um sólido. Tritura-se o sólido com 50 ml de etanol e filtra-se. Seca-se o sólido no vazio obtendo-se 2,67 g do composto em título. P.P. 135°- 138°C.

RMN (CDC1₃, 90 MHz): /1,30 (3H, S) 1,50 ( 3H, S), 3,3-3,7 (4H, ra), 4,55 (1H, m), 5,1 (2H, d, J =2), 5,65 (1H, d, J = = 2), 6,1 (1H, S), 6,3-7,8 21H, M), 8,40 (1H, S).

Passo b (continuação): N£,N^-bisbenzoil-2’, 3* -O-isopropilideno-adenosina-5*-aldeído

A temperatura de 0°C adiciona-se a 2,64 g (3,73 mmoles) de N^,N^-bis-benzoil-5’-desoxi-2’,3’-0-isopropilideno-5’,5’-(N,N*-difeniletilenodiamino)-adenosina em 370 ml de diclorometano uma solução de 1,56 g (8,2 mmoles) de ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado em 180 ml de acetona. Agita-se a mistura durante 90 minutos e filtra-se. Evapora-se o filtrado num evaporador rotativo e partilha-se o resíduo entre 200 ml de diclorometano e água. Seca-se a solução de diclorometano com sulfato de magnésio e evapora-se até à obtenção de uma espuma. Dissolvem-se 2,10 g dessa espuma em 200 ml de benzeno e aquece-se a refluxo durante 1 hora num dispositivo de Dean-Stark. Evapora-se o dissolvente obtendo-se 2,06 g do composto em título. 0 espectro de RMN revela mais de 80% do produto sob a forma de aldeído.

RMN (CDC1₃, 90 MHz):/ 1.40 (3H, S) 1.70 (3H, S), 4.65 (1H, S), 5.3 (1H, d, J = 7), 5.45 (1H, broad d, J = 7),

6.2 (1H, S), 7.2-7.8 (10H, m), 8.10 (1H, S), 8.45 (major) and 8.55 (1H together, two S). 9.3 (1H, S, CHO).

Passo c: H^,N^-bls-benzoil-2*,3’-0-isopropilideno-9-(6*-cloro-5* ,6»-didesoxi-^-D-ribo-hexe-5*-enofuranosil·)-9-H-purin-6-amina

A uma solução de 20 mmoles de lítio-diisopropilamina em 500 ml de tetra-hidrofurano (THF) que se arrefeceu até â temperatura de -30°C, adicionam-se 6,8 g (20 mmoles) de cloreto de clorometiltrifenilfosfénio. Aquece-se a mistura até â temperatura de 0°C e conserva-se a esta temperatura durante 1 hora. Arrefece-se a solução até â temperatura de -70°C e adiciona-se, gota a gota, uma solução de

6,5 g (13 mmoles) de Ng,Hg-bis-benzpil-2*, 3’ -O-isopropilideno-adenosina-5’-aldeído em 100 ml de THF. Agita-se a mistura reaccional durante 2 horas â temperatura de -70°C e verte-se depois sobre água/diclorometano. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e evapora-se até à secura. A cromatografia rápida do resíduo sobre gel de sílica em coluna utilizando como agente de eluiçãó uma mistura de hexano/acetato de etilo (1,5/1) forneceu 4,1 g do composto do título sob a forma de uma espuma branca.

EM: (Cl) MH⁺ = 546

Análise elementar para ^28^24^^5^5 * CH^CCOÍOCgH^:

Calculado. : C,61,14; H,4,68; N, 12,17;

Encontrado : C, 61,35; 11,4,62; N, 12,25.

Passo d: ,N^-bis-benzoil-9-( 5* ,5’ ,6’,6 *-tetra-de-hidro-5*,6*-didesoxi-2*, 3* -Q-isopropilideno-j3 -D-ribo-hexofuranosil-9-H-purin-6-amina

A uma solução de 8 mmoles de lítio-diisopropilamida em 120 ml de THF arrefecida até à temperatura de -70°C adicionou-se, gota a gota, uma solução de Ng,N^-bis-benzoil-2*,3’-0-isopropilideno-9-( 6-cloro-5,6-didesoxi-D-ribo-hexe-5-enofuranosil)-9-H-purin-6-amina em 15 ml de THF. Agita-se a mistura reaccional durante 2 horas â temperatura de -70°C. Verte-se a mistura na água e extrai-se a mistura aquosa com diclorometano. Reunem-se os extractos orgânicos, secam-se sobre sulfato de magnésio anidro e evapora-se o dissolvente orgânico até à secura. A cromatografia rápida do resíduo sobre gel de sílica em coluna utilizando como agente de eluição hexano/acetato de etilo (2:1) forneceu 0,8 g do composto do título sob a forma de uma espuma. EM: (CI) MH⁺ = 510

Passo e: 9-(5* ,5’.6*,6*-tetra-de-hidro-5*,6*-didesoxi-2*,3*-O-isopropilideno- J^-p-ribo-hexofuranosil)-9-H-purin-6-amina

Durante toda a noite e à temperatura ambiente agita-se uma mistura de 800 mg (1,6 mmoles) de Ν^,Ν^-bis-benzoil-9-(5*,5*,6’,6’-tetra-hidro-5’,6’-didesoxi-2*,3’-0-isopropilideno--/3_D_ribo-hexofuranosil) -9-H-purin-6-amina em 10 ml de metanol e 10 ml de uma solução aquosa concentrada de amoníaco. Evapora-se a mistura e submete-se o resíduo a uma cromatografia rápida numa coluna contendo gel de sílica e utilizando como agente de eluição acetato de etilo. Recristaliza-se o composto do título purificado na mistura hexano/acetato de etilo obtendo-se 170 mg de um sólido branco. P.F. 210° - 211°C.

Análise elementar para C^H^N^O^:

Calculado : C, 55,81; H, 5,02; N, 23,24; Encontrado : C, 55,65; H, 5,03; N, 22,98.

EM: (CI) MH⁺ = 302

Passo f: 9-(5’,5*,6’,6’ -tetra-dehidro-5», 6 * -didesoxl-,/9 -D-ribo-hexofuranosil)-9-H-purin-6-amina

Sob atmosfera de azoto aquece-se, durante duas horas, num banho de óleo â temperatura de 50°C uma solução de 270 mg de 9-(5’,5’,6’,6’-tetra-de-hidro-5’,6’-didesoxi-2*,3*-O-isopropilideno-j3-D-ribo-hexofuranosil)-9-H-purin-6-amina em água/ácido fórmico (30:30). Evapora-se a mistura e recristaliza-se o resíduo no metanol obtendo-se 122 mg do composto do título sob a forma de um sólido branco.

P.F. 213° - 214°C.

Análise elementar para C-^H^N^Oy 3/4 H₂0:

Calculado : 0,48,08; H, 4,58; N, 25,49; Encontrado : 0,48,43; H, 4,52; N, 25,12.

EM: (CI) MH⁺ =

262

- 19 Oa compostos específicos seguintes podem preparar-se utilizando processos análogos aos descritos antes no Exemplo 1:

3-( 5’,5’,6*,6’-tetrade-hidro-5*,6’-didesoxi- β -D-ribofuranosil) -3H-1,2,3-triazolo/*4, 5-d/pirimidin-7-amina l-(5’ ,5*,6’,6’-tetrade-hidro-5*,6’-didesoxi- J3-D-rihofuranosil)-lH-imidazol^,5-o/pirimidin-4-amina

9~(5’,5*,6’,6’-tetrade-hidro-5’,6’-didesoxi-4-tio- J3 -D-ribohe xofuranosil)-9H-purin-6-amina

9-( 5’ , 5’,6’,6’-tetrade-hidro-5’,6’-didesoxi- J3 -D-arabinohexofuranosil)-9H-purin-6-amina lR-( 1. alfa.,2.alfa.,3.beta.,5.beta.)-3-(9H-purin-6-amina-9-il)-5-etinil-l,2-ciclopentanodiol

Os derivados de aristeromicina/adenosina de fórmula geral 1 na qual R^ representa um grupo ciano podem preparar-se utilizando processos e técnicas convencionais.

No Esquema B pode observar-se um processo de síntese geral.

esquema b

(11) (12)

Na fase a converte-se o derivado aldeído de fórmula geral 4 na qual se protegeram os grupos hidróxi e amino apropriados, utilizando uma técnica similar à descrita no Esquema A, no derivado oxima correspondente de fórmula geral 9. 0 reagente preferido para esta reacção é a O-benzil-hidroxilamina que dá origem à O-benziloxima. Alternativamente pode converter-se o derivado aldeído de fórmula geral 4 na ôxima livre mediante reacção com o cloridrato de hidroxilamina.

Na fase b converte-se depois o derivado óxima de fórmula geral 9 no derivado ciano de fórmula geral 10, mediante reacção com uma base apropriada tal como a lítio-diisopropilámina., Quando se utiliza a ôxima livre o reagente preferido é o cloreto de tosilo no seio de uma base apropriada.

Nas fases c e d eliminam-se os grupos protectores dos radicais hidróxi ou amino utilizando uma técnica similar à descrita no Esquema A (fases e e f).

Alternativamente, podem preparar-se derivados de aristeromicina/adenosina de fórmula geral 1 na qual R^ representa um grupo ciano mediante conversão do 5’-ácido ou éter correspondente apropriado /em que os grupos reactivos hidróxi, amino ou hidroxilamino de acordo com a técnica descrita no Esquema A (fase a)_/ na 5’ -carboxamida utilizando processos convencionais. Esta 5*-carboxamida pode depois desidratar-se até à obtenção do nitrilo pretendido utilizando um grande número de reagentes tais como, por exemplo, pen tóxido de fósforo, cloreto de fosforilo/piridina ou triclorometilo-cloroformato. Os grupos protectores podem eliminar22

-se depois de acordo com a técnica descrita no Esquema A(fase e e f).

O exemplo seguinte apresenta uma síntese característica tal como a descrita no Esquema B. Este exemplo pretende apenas ser ilustrativo não limitando de modo algum o âmbito da presente invenção.

EXEMPLO 2

9-( β-D-ribofuranilnitrilo)-9H-purin-6-amina

Passo a: N_|<,N^-bisbenzoil-5*-desoxi-2^>, 3* -O-isopropilideno-adenosina-5’-carboxaldeído-O-benziloxima

Utilizando a técnica descrita no Exemplo 1 prepara-se o N^Ng-bis-benzoil-P’,3*-O-isopropilideno-adenosina-5*-aldeído. Reunem-se 2,6 g (3,7 mmoles) do derivado de adenosina-aldeído e 0,85 g (4 mmoles) de O-benzilhidroxilamina em 50 ml de etanol e aquece-se à temperatura de 60°C num banho de óleo até à conclusão da reacção. Evapora-se a mistura reaccional e submete-se o resíduo a uma cromatografia rápida numa coluna de gel de sílica utilizando como agente de eluição a mistura acetato de etilo/hexano. Obtem-se o composto do título sob a forma de uma espuma.

Passo b: N^N^-bis-benzoil-g-C 2*, 3’ -O-isopropilideno--D-ribofuranilnitrilo)-9-H-purin-6-amina

Adicionam-se 618 mg (lmmole) de Νθ,Ν^-bis-benzoil-5’-desoxi-2*,3’-O-isopropilideno-adenosina-5*-carboxaldeído-O-benziloxima a uma solução contendo 2 mmoles de litio-diisopropilamida em 25 ml de tetra-hidrofurano que se arrefeceu até à temperatura de -70°C. Agita-se a mistura reaccional à temperatura de -70°C até à conclusão da reacção o que se detecta por cromatografia fina. Verte-se a mistura sobre água/diclorometano e aguarda-se a separação das fases. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e evapora-se até à secura. Submete-se o resíduo a uma cromatografia rápida sobre gel de sílica contida numa coluna e utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano. Obtem-se o composto do título sob a forma de uma espuma.

Passos c e d; 9-( -D-ribofuranilnitrilo)-9-H-purin-6-amina

Desprotege-se sequencialmente a N^.Ng-bisbenzoil-9-(2*,3*-O-isopropilideno-β-D-ribofuranilnitrilo)-9-H-purin-6-amina utilizando as técnicas descritas nas fases e e f do Exemplo 1. Obtem-se o composto em título que se recristaliza no metanol.

Os compostos específicos seguintes podem preparar-se utilizando processos similares aos descritos antes rio Exémplo 2:

9-(7^-D-arabinofuranonitrilo)-9H-purin-é-amina

9-(4-tio-β-D-ribofuranonitrilo)-9H-purin-6-amina lR-(l.alfa., 2.alfa., 3.beta., 5.beta.)-3-(9H-purin-6-amina-9-íl)-5-ciano-l,2-ciclopentanodiol

1_(p -D-ribofuranonitrilo)-lH-imidazoZ4,5-c/piridin-4-amina

Os derivados alénicos de aristeromicina/adenosina de fórmula geral la podem preparar-se utilizando processos convencionais. No Esquema C pode observar-se um processo de síntese geral para a preparação de compostos de fórmula geral la.

/

Q Q

ESQUEMA C

(7) (13)

Q

-Tr fase b

Na fase a isomeriza-se com uma base o derivado acetilénico parcialmente desprotegido de fórmula geral 7, que se prepara de acordo com os processos delineados no Esquema A e comporta grupos protectores num qualquer dos radicais hidroxi reactivos, para se obter o derivado alênico pretendido de fórmula geral 13. Quando se pretende um composto de fórmula geral la na qual R₂ representa um átomo de hidrogénio o derivado acetilénico pode reagir com etóxido de sódio. Quando se pretende um composto de fórmula geral la na qual R₂ representa um grupo alquilo trata-se um derivado acetilénico de fórmula geral 7 com uma base tal como a lítio

-diisopropilamida e faz-se reagir com um halogeneto de alquilo apropriado de acordo com processos convencionais.

Isto permite a preparação conveniente de um derivado acetilénico alquilado que se pode fazer reagir depois tal como se descreveu antes nas fases (a) e (b).

Na fase b podem eliminar-se depois os grupos protectores do radical amino utilizando uma técnica similar à descrita no Esquema A (fase f).

exemplo seguinte apresenta uma síntese característica tal como a descrita no Esquema C. Este exemplo pretente apenas ser ilustrativo não limitando de modo algum o âmbito da presente invenção.

EXEMPLO 3

9-4’, 5’ ,5*,6’-tetra-hidro-5*,6*-didesoxi-jff-D-riho-hexofuranosil)-9-H-purin-6-amina

Passo a: 9-(4* ,9* ,9* ,6’ -tetra-de-hidro-5 ’,6’ -didesoxi-yS -D-ribo-hexofuranosil)-9-H-purin-6-amina

Utilizando a técnica descrita no Exemplo 1 prepara-se a 9-( 5’,5*,6’,6’-tetra-de-hidro-5*,6’-didesoxi-2*,3*-O-isopropilideno-vâ-D-ribo-hexofuranosil)-9-H-purin-6-amina . Adicionam-se 600 mg de um derivado acetilénico parcialmente protegido a uma solução de etóxido de sódio em etanol que se preparou dissolvendo 100 mg de sódio metálico em 20 ml de etanol. Sob atmosfera de azoto aquece-se a refluxo, durante 1 hora, a mistura reaccional. Arrefece-se a mistura, verte-se sobre água/diclorometano e aguarda-se a separação da fase orgânica. Seca-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e evapora-se até à secura. A re/

-26-/ cristalização na mistura de hexano/diclorometano/metanol forneceu 23O mg do composto em título sob a forma de um pó branco. P.F. 209°C (início da fusão 182°C).

EM: (CI) MH⁺ = 302

Análise elementar para Ο-^Η^Ν^Ο^:

Calculado : C, 55,81; H 5,02; N, 23,24;

_λ Encontrado : 0,55,36; H, 5,03; N, 23,46.

RMN ( C): exibe um C alénico central a 196,25 ppm.

Utilizando uma técnica similar pode preparar-se a 9-(4’,5*,5’,6^,-tetra-de-hidro-5’,6’-didesoxi-2’,3’-0-ètoximetilideno-^-D-ribohexoíuranosil)-9-H-purin-6-amina a partir da 9-(4*,5*,5*,6’-tetra-de-hidro-5’,6*-didesoxi-2*,3*-O-etoximetilideno-β-D-ribo-hexofuranosil)-9-H-purin-6-amina que se prepara fazendo reagir o material inicial apropriado com trietilorformato em ácido tricloroacético e seguindo depois as técnicas apresentadas no Esquema A.

Passo b: 9-(4’ ,5*, 5 * ♦ ó* -tetra-de-hidro-5’, 6* -rdidesoxi-£?-D-ribo-hexofuranosil)-9-H-purin-6-amina

A 5 ml de uma solução aquosa de acetonitrilo adicionam-se 50 mg de 9-(4’,5’,5*,6’-tetra-de-hidro-5*,6’-didesoxi-2*,3’-O-isopropilideno-T^-D-ribo-hexofuranósil)-9-H-purin-6-amina e 5 mg de PdCl₂ (CHgCN)₂ e agita-se até à conclusão da reacção. Evapora-se a mistura reaccional e recristaliza-se 0 produto no metanol obtendo-se o composto em título sob a forma de um sólido branco.

Quando se utiliza um derivado 2*,3’-0-etoximetilideno, agita-se a solução contendo 50 mg de 9-(4’,5’,5’,6’- 27

-tetra-de-hidro-5’,6’-didesoxi-2’,3’-O-etoximetilideno- /?-D-ribohexofuranosil)-9-H-purin-6-amina e 50 mg de p-toluenossulfonato de piridínio em 12 ml de etanol e 6 ml de água, à temperatura de 40°C, até se cindirem os grupos protectores etoximetilideno, Evapora-se a mistura reaccional e recristaliza-se o produto final no metanol.

Os compostos específicos seguintes podem preparar-se utilizando técnicas similares às descritas antes no Exemplo 3:

lR-(l.alfa., 2.alfa, 3.beta.)-3-(9H-purin-6-amina-9-il)-5-propadienil-l,2-ciclopentanodiol

3-( 4’, 5*, 5’,6’-tetrade-hidro-5’, 6’ -didesoxi-^-D-ribohexofuranosil) -3H-imidazo/4, 5-b7piridin-7-amina

3-( 4*, 5 ’, 5 *,6’-tetrade-hidro-5*,6’-didesoxi-4’-tio-/? -D-ribohexofuranosil)-3H-imidazo/4,5-^7piridin-7-amina

9-( 4’, 5’, 5’ ,6’-tetrade-hidro-5’ ,6’ -didesoxi-4’ -tio-z^-D-ribohexofuranosil)-9H-purin-6-amina

Um processo alternativo para preparar derivados acetilénicos, ciano e alénicos de adenosina de fórmula geral 1 ou la está delineado no Esquema D. Este método envolve a preparação, separadamente, da base adenosílica e dos radicais ribosílicos e depois a condensação destes radicais.

- / i *

ESQUEMA D

(6)

Os derivados acetilénicos de ribosilo de fór mula geral 15 preparam-se de acordo com técnicas e processos convencionais que os entendidos na matéria bem conhecem. Por exemplo, estes compostos podem preparar-se a partir de derivados apropriados de ribosilo utilizando métodos similares aos descritos no Esquema A, Os materiais iniciais apropriados adquirem-se facilmente.

Na fase a hidrolizam-se os derivados de fórmula geral 15 utilizando um ácido como, por exemplo,o ácido acético. Na fase b convertem-se depois os derivados hidrolisados de fórmula geral 16 nos ésteres correspondentes do ácido acético de fórmula geral 17, mediante reacção com anidrido acético no seio de piridina.

Processos para preparar um derivado da adenina de fórmula geral 18 envolvem também técnicas e processos convencionais que os entendidos na matéria bem conhecem.

Pode condensar-se um éster do ácido acético de fórmula geral 17 com um derivado apropriado de adenina de fórmula geral 18 por meio de uma reacção de fusão ou por meio de uma reacção de condensação na presença de bis-trimetilsililacetamida e um ácido de Lewis como, por exemplo, o trimetilsililtrifluorometanosulfonato.

produto condensado de fórmula geral 6 pode depois desproteger-se por hidrólise tal como no Esquema A (fases e e f) ou continuar-se a reacçao para se obterem compostos de fórmula geral la tal como se descreveu no Esquema C .

Compostos de fórmula geral 1 na qual R^ representa um grupo ciano podem preparar-se também de acordo com métodos similares aos descritos no Esquema D.

Os materiais iniciais que se utilizam no processo geral de síntese apresentado no Esquema C são facilmen te adquiridos pelos entendidos na matéria. Por exemplo, o Quadro 2 apresenta materiais iniciais utilizados na preparação de diversos compostos de fórmula geral 1.

QUADRO 2

Exemplos de materiais iniciais utilizados no Esquema D

Composto de fórmula geral 1 ou la em que

V	^A1	^A2	u	^Y2		Z	Q	Origem do composto inicial
0	H	OH	CH	N	N	Cl	nh₂	2-Cloroadenina e Tet. Lett. 1977, 3433
0	H	OH	CH	N	N	H	nh₂	Adenina
ch₂	H	OH	CH	N	CH	H	nh₂	3-deazaadenina

Utilizando métodos similares aos descritos no Quadro 2 bem como outros métodos convencionais podem preparar-se materiais iniciais adicionais.

Num outro aspecto, a presente invenção fornece um método que permite inibir num doente a actividade de transmetilação dependente da Ado-Met e que consiste em administrar uma quantidade inibitória eficaz de um composto de fórmula geral 1 ou la. A expressão quantidade inibitória eficaz diz respeito a uma quantidade suficiente para inibir a actividade de transmetilação dependente da Ado-Met após a administração de uma dose unitária ou múltipla.

Quando utilizado na presente invenção o ter- 31 /

mo doente diz respeito a um animal de sangue quente como, por exemplo, um mamífero que sofre de uma determinada doença. Compreende-se que cães, gatos, ratos, murganhos, cavalos, gado bovino, gado ovino e o homem são exemplos de animais incluídos no âmbito do significado daquele termo.

Pensa-se que os compostos de fórmula geral 1 e la manifestam a sua acção inibitória sobre a transmetilação dependente da Ado-Met inibindo a Adoficy-hidrolase e con sequentemente originando um aumento de AdoHcy nos níveis teciduais que por sua vez provoca a inibição da regeneração da transmetilação dependente da AdoMet. No entanto deve ter-se em atenção que a presente invenção não está limitada por qualquer teoria particular respeitante ao mecanismo que permite explicar a sua eficácia na aplicação prática.

Como é do conhecimento dos entendidos na matéria diversas doenças como, por exemplo, certas doenças neoplásicas e infecções virais caracterizam-se por uma actividade excessiva de transmetilação dependente da 'AdoMet. Quan do utilizado na presente invenção o termo excessiva significa um nível de actividade que permite a progressão da doen ça.

Mais especificamente a presente invenção fornece um método para o tratamento de um doente sofrendo de uma doença neoplásica que se caracteriza por actividade de transmetilação dependente da AdoMet excessiva, que consiste em administrar uma quantidade antineoplásica eficaz de um composto de fórmula geral 1 ou la. A expressão doença neoplásica utilizada na presente invenção refere-se a uma situação anormal caracterizada pela proliferação rápida do

- 32 crescimento celular ou de neoplásmas. Doenças neoplásicas que se caracterizam por excessiva actividade de transmetilação dependente da AdoKet e para as quais o tratamento com

Ί um composto de fórmula geral 1 ou la será particularmente útil são, por exemplo: leucemias tais como, embora não só, a linfoblástica aguda, a linfática crónica, a mieloblástica aguda e a mielóide crónica; carcinomas tais como, embora não só, os do colo do útero, os do esófago, os do estômago, os do intestino delgado, os do cólon e os dos pulmões; sarcomas tais como, embora não só, osteoma, osteossarcoma, lipoma, lipo.ssarcoma, hemangioma, hemangiossarcoma; melanomas, incluindo os amelanócitos e os melanócitos; e tipos mistos de neoplasicas tais como, embora não só, carcinossarcomas, as do tecido linfóide, as do retículo folicular, o sarcoma celular e a doença de Hodgkins.

Uma quantidade antineoplásica efectiva de um composto de fórmula geral 1 ou la significa uma quantidade eficaz, apôs administração de uma dose unitária ou múltipla ao doente, no controlo do crescimento do neoplasma ou no prolongamento da sobrevivência do doente para alem do período esperado na ausência deste tratamento. Quando utilizada na presente invenção a expressão controlo do crescimento do neoplasma significa retardação, interrupção, controlo ou suspensão do seu crescimento e metastases e não indica necessariamente uma eliminação total do neoplasma.

Adicionalmente a presente invenção fornece um método para o tratamento de um doente com uma infecção virai que se caracteriza por excessiva actividade de transmetilação dependente da AdoMet e que consiste na administra

- 33 ção de uma quantidade antiviral eficaz de um composto de fór mula 1 ou la. A expressão infecção virai quando utilizada na presente invenção diz respeito a uma situação anormal caracterizada por transformação virai de células, replicação virai e proliferação. As infecçães virais que se caracterizam por uma excessiva actividade de transmetilação dependente da . AdoMet e para as quais um tratamento com um composto de fórmula geral 1 ou la será particularmente útil incluem: retrovirus tais como, embora não só, HTLV-I, HTLV-II, virús da imunodeficiência humana, HTLV-III (virus da SIDA) ou outros similares; virus do tipo RNA tais como, embora não só, influenza tipo À, B e C, papeira, sarampo, rinovirus, dengue (febre dos três dias), rubéola, raiva, hepatite A, virus da encefalite ou outros similares; virus do tipo DNA tais como, embora não só, herpes, virus da vacina, virus do papiloma (verruga), hepatite B ou outros similares.

Uma quantidade antiviral eficaz de um composto de fórmula geral 1 ou la significa uma quantidade eficaz no controlo de virus. Este controlo virai significa retardação, interrupção, controlo ou suspensão da transformação virai das células ou da replicação e proliferação do virus e não indica necessariamente uma eliminação total do virus.

A dose eficaz pode ser facilmente determinada pelo médico.utilizando técnicas convencionais e observando os resultados obtidos em circunstâncias análogas. Para determinar a dose eficaz o médico considera um certo número de factores tais como, embora não só: a espécie animal, a sua idade e dimensão e o estado geral de saúde; doenças específicas envolvidas; o grau desse envolvimento ou a gravi- 34 dade da doença; a resposta de cada doente; o composto administrado; a via de administração; as características da biodisponibilidade da composição administrada; a posologia escolhida; o uso simultâneo de outros medicamentos e outras circunstâncias relevantes.

Pensa-se que as quantidades antineoplásicas e antivirais eficazes de um composto de fórmula geral 1 ou la variam entre cerca de 0,lmg/kg de peso corporal e por dia (mg/kg/dia) e cerca de 100 mg/kg/dia. Espera-se que as quantidades preferidas estejam compreendidas entre cerca de 0,5 e cerca de 10 mg/kg/dia.

Num outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um método para o tratamento de um doente com uma doença neoplásica ou uma infecção virai, que consiste em administrar uma quantidade antineoplásica ou antiviral eficaz de um composto de fórmula geral 1 ou la em que Q representa um grupo N^ em associação com uma quantidade inibitória eficaz de um inibidor da Adenosina-desaminase (ADA). 0 termo em associação engloba a co-administração de um composto de fórmula geral 1 ou la com um inibidor da ADA essencialmente ao mesmo tempo, ou o tratamento do doente com um inibidor da ADA antes ou depois do tratamento com um composto de fórmula geral 1 ou la. Uma quantidade inibitória eficaz de um inibidor da ADA é uma quantidade que actua inibindo significativamente a ADA no doente.

A ADA desamina compostos de fórmula geral 1 ou la em que Q representa um grupo NHg e consequentemente degrada os compostos activos até metabolitos relativamente inactivos. Quando se administra,· simultaneamente um compos- 35 to de fórmula geral 1 ou la em que Q representa um grupo NH₂e um inibidor da ADA, a dose será menor em quantidade ou frequência de administração do que a necessária quando se administra apenas um composto de fórmula geral 1 ou la.

Podem utilizar-se diversos inibidores não tóxicos da ADA aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico como, por exemplo, desoxicoformicina. Uma quantidade eficaz do inibidor da ADA pode variar entre cerca de 0,05 mg/kg/dia e cerca de 0,5 mg/kg/dia e de preferência entre cerca de 0,1 mg/kg/dia e cerca de 0,3 mg/kg/dia. A desoxicoformicina é o inibidor da ADA preferido para se utilizar em associação com compostos de fórmula geral 1 ou la em que Q representa um grupo amino.

No tratamento eficaz de um doente que sofra de uma das doenças citadas antes pode administrar-se um composto de fórmula geral 1 ou la sob qualquer forma galénica ou através de qualquer via de administração o que torna o composto biodisponível em quantidades eficazes, incluindo as vias de administração oral ou parentérica. Por exemplo, podem administrar-se compostos de fórmula geral 1 ou la por via oral, subcutânea, intramuscular, endovenosa, transdérmica, intranasal, rectal ou outra similar. Na generalidade prefere-se a administração oral. Os especialistas em tecnologia farmacêutica podem escolher facilmente a forma galénia e a via de administração apropriadas o que depende das características particulares do composto escolhido, da doença a tra tar, do estádio da mesma e de outras circunstâncias relevantes.

Estes compostos podem administrar-se indivi/

- 36 -y f

dualmente ou sob a forma de composições farmacêuticas em associação com veículos ou excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico cuja proporção e natureza se determinam pela solubilidade e propriedades químicas do composto escolhido, pela via de administração escolhida e pela prática farmacêutica convencional. Adicionalmente, os compostos de fórmula geral 1 ou la em que Q representa um grupo NHg podem administrar-se tal como se descreveu antes em associação com um inibidor da ADA. Os compostos de acordo com a pre sente invenção, embora eles próprios eficazes, podem preparar-se e administrar-se sob a forma de sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico por motivos de estabilidade, conveniência de cristalização, aumento de solubilidade ou outros factores similares.

Num outro aspecto a presente invenção diz respeito a composições farmacêuticas constituídas por uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral 1 ou la incorporada ou associada de outro modo com um ou mais veículos ou excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Adicionalmente a presente invenção fornece composições farmacêuticas constituídas por uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral 1 ou la em que Q representa um gru po NHg e de um inibidor da ADA incorporadas ou associadas de outro modo com um ou mais veículos ou excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A expressão quantidades eficazes quando aplicada a compostos de fórmula geral 1 ou la diz respeito a quantidades inibidoras, antineoplásicas ou virais eficazes quando conveniente.

Estas composições farmacêuticas preparam-se

utilizando uma técnica convencional. 0 veículo ou excipiente pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido que pode servir como veículo ou meio para o ingrediente activo. Veículos ou excipientes apropriados são os convencionais. Estas composições farmacêuticas podem preparar-se para administração oral ou parentérica utilizando-as os doentes sob a forma de comprimidos, cápsulas,' supositórios, soluções, suspensões ou outra similar.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem administrar-se por via oral, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo comestível. Podem acondicionar-se em cápsulas de gelatina ou comprimir-se. Quando se escolhe a administração por via oral, os compostos podem ser incorporados em excipientes e utilizados sob a forma de comprimidos, pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstias, pastilha elástica ou outra similar. Estas composições devem conter pelo menos 4% de um composto de acordo com a presente invenção, como ingrediente activo, embora esta percentagem possa variar, de acordo com a forma galénica, sendo conveniente que esteja compreendida entre 4% e cerca de 70% do peso da forma unitária, A quantidade do composto presente nestas composições é tal que se obtem a dose apropriada. As composições de acordo com a presente invenção preparam-se de tal modo que uma dose unitária para administrar por via oral contem entre 5,0 e 300 mg de um composto de acordo com a presente invenção.

Comprimidos, pilulas, cápsulas, pastilhas e outras formas similares podem conter também um ou mais dos adjuvantes seguintes: agentes aglutinantes tais como celulo

- 38 %___ /

i * se microcristalina, goma tragacanta ou gelatina; excipientes tais como amido ou lactose; agentes desagregantes tais como ácido algínico, Primogel, anido de milho ou outros similares; agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio ou Sterotex; agentes deslizantes tais como dióxido de silicone coloidal; e agentes edulcorantes tais como sacarose ou sacarina ou agentes aromatizantes tais como peppermint, salicilato de metilo ou aroma de laranja. Quando a dose unitária é uma cápsula pode conter adicionalmente aos materiais do tipo citado antes, um veículo líquido tal como polietilenoglicol ou um óleo gordo. Outras formas unitárias podem conter outros materiais deversos que modificam a sua forma física como, por exemplo, revestimentos. Assim comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com açúcar, shellac ou outros agentes de revestimento entérico. Um xarope pode conter, adi. cionalmente aos compostos de acordo com a presente invenção, açúcar como agente edulcorante e certos agentes conservantes, corantes ou aromatizantes. Os materiais que se utilizam na preparação das diversas composições devem ser puros sob o ponto de vista farmacêutico e não tóxicos nas quantidades utilizadas.

Quando a via de administração escolhida é a parentérica como, por exemplo, a via intramuscular, endovenosa ou subcutânea, os compostos de acordo com a presente invenção podem incorporar-se numa solução ou suspensão. Estas composições devem conter pelo menos 0,1% de um composto de acordo com a presente invenção mas esta percentagem pode variar entre 0,1 e cerca de 50% do seu peso. A quantidade do composto de acordo com a presente invenção presente nestas composições é tal que se obtém uma dose apropriada. As composições preferidas de acordo com a presente invenção preparam-se de tal modo que uma dose unitária para administrar por via parentérica contenha 5,0 a 100 mg de um composto de acordo com a presente invenção.

Estas soluções ou suspensões podem incluir também um ou mais dos seguintes adjuvantes: diluentes estéreis como água para injectáveis, uma solução de soro fisiológico, óleos estáveis, polietilenoglicóis, glicerina, propilenoglicol ou outros dissolventes sintéticos; agentes antibactérianos tais como álcool benzílico ou metilparabeno; agentes antioxidantes tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes tais como ácido etilenodiaminotetracético; tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes que permitem ajustar a tonicidade como, por exemplo, o cloreto de sódio ou a dextrose. Composições para administrar por via parentérica podem acondicionar-se em ampolas, seringas prontas a utilizar ou frascos-ampolas de doses múltiplas de vidro ou de plástico.

Qualquer uma das composições farmacêuticas descritas antes que contêm compostos da fórmula geral 1 ou la em que Q representa um grupo NH₂ podem conter também uma quantidade inibitória eficaz de um inibidor da ADA incorporado nos ingredientes descritos antes ou associado de qualquer outro modo.

Tal como acontece com qualquer grupo de compostos relacionados sob o ponto de vista estrutural que possuem uma utilidade genérica especial existem certos grupos e configurações preferidas relativamente aos compostos de

- / fórmula geral 1 ou la no que diz respeito à sua aplicação prática.

Relativamente ao símbolo R^, os compostos em que este símbolo representa um grupo etinilo ou ciano são geralmente os preferidos. Relativamente ao símbolo R₂ preferem-se geralmente os compostos em que esse símbolo representa um átomo de hidrogénio.

Relativamente aos símbolos A^ e A₂ preferem-se, geralmente, os compostos em que um desses símbolos representa um grupo hidroxi e o outro um átomo de hidrogénio. Compostos especialmente preferidos são aqueles que A^ representa um átomo de hidrogénio e A₂ representa um grupo hidroxi.

Apresentamos seguidamente outros aspectos preferidos: compostos de fórmula geral 1 na qual V representa um grupo oxi, compostos de fórmula geral la na qual V representa um grupo metileno ou tio, compostos de fórmula geral 1 ou la em que Y^ representa um grupo CH, compostos de fórmula geral 1 ou la em que Y₂ representa um átomo de azoto, compostos de fórmula geral 1 ou la em que Y^ representa um átomo de azoto e compostos de fórmula geral 1 ou la em que Z representa um átomo de hidrogénio. Rinalmente, no que diz respeito ao símbolo Q preferem-se, geralmente, os compostos de fórmula geral 1 ou la em que esse símbolo representa um grupo NH₂ ou NHCH^, preferindo-se especialmente aqueles em que Q representa um grupo NH₂·

A lista seguinte identifica compostos de fór mula geral 1 ou la que constituem aspectos particularmente preferidos da presente invenção:

- 41 Ζ 9-(5’,5’,6’, 6 ’-tetrade-hidro-5*,6’-didesoxi- /?-D-ribo-hexofuranosil)-9H-purin-6-amina

9-( 4’, 5*,6’,6’-tetrade-hidro-5’,6’-didesoxi-JÍ-D-ribo-hexofuranosil)-9H-purin-6-amina

9-(β -D-ribofuranonitrilo)-9H-purin-6-amina

9-( β -D-arabinofuranonitrilo)-9H-purin-6-amina

9-( 4’ ,5’ ,5’ ,6’ -tetrade-hidro-5’,6’-didesoxi-4’ -tio- /3-D-ribo-hexofuranosil)-9H-purin-6-amina

A lista descrita antes pretende apenas ilustrar aspectos particularmente preferidos da presente invenção não limitando, de modo algum, o âmbito da mesma.

/-42ί ' reivindicações

1.- rrocesso para a preparação de compostos de fórmula geral

OH

-4 3-/ i

7, na qual

V representa um grupo oxi, metileno ou tio; representa um grupo etinilo ou ciano;

A^ e A^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidróxi, com a condição de A^ representar um átomo de hidrogénio quando A^ representa um grupo hidróxi e representar um átomo de hidrogénio quando representa um grupo hidróxi, representa''um átomo de azoto ou um grupo CH, CC1, CBr ou C1H ;

Y^ e representam, cada um, independentemente um átomo de azeto ou um grupo CH;

Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo NH^, 1’HOH ou HfíCKy e

Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogér.eo ou um grupo Kh ;

ou dos seus sais aceitáveis sob o por.to de victa farmacêutico, cacacterizado pelo facto de se tratar com um ácido um derivado de aristeromicina/adenocina de fórmula geral

na qual

Claims

Ry, A-^, A_n, Yj _o, Y_x,· 3 e Z têm o significado defi ri·* o a.-.tes;

Og representa um grupo hidroxi protegido; e

Α-,-η e A-., reoresentam, cada um, um qruoo hidroxi prote 13
2b » >» . ι gico quando A^ou A? representam, cada um um grupo hidroxi ou têm o significado definido antes .para os símbolos ou quando estes representam um grupo diferente de um grupo hidroxi.

Processo para a preparação de compostos de fórmula geral
3·- Processo de acordo cora a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual R^ representa um grupo etinilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondenternente substituídos.
4.— rrocesso de acordo com a reivindicação 1, para a prepara ção de compostos de fórmula geral 1 na qual representa um grupo ciano, caracterizado pelo facto dc se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5·- rrocesso de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual V representa um grupo oxi, caracterizado pelo facto dc se utilizar compostos iniciais correspondentemente subctituídos.
6. - *rocesso de acordo eou a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral la na qual V reprec nta um grupo metileno, -caracterizado . pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com a reivi rd icação para a preparação dc compostos de fórmula icral la na qual R^ representa um átomo -de hidrogénio, caracterizado pelo facto de r«; utilizar compostos iniciais correspondenternente substi tuídos.

R₂R₃C na qual

V representa um grupo oxi, rae'iler.o ou tio;

R_ o representam, cada ura, indepo; der.temente, um

É >

átomo de hidrogénio ou uni grupo alquilo A^ e a_o representara, cala ura, irdependenteraente, ura atomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidróxi cora a condição de a? representar ura átomo de hidrogénio quando representa um grupo hidróxi e A^ representar um atomo de hidrogénio quando A? representa ura grupo hidróxi;

*1 representa ura átomo de azoto ou ura grupo CH, 1C1,

C3r ou υ ι · I 2 ί e representara, cada ura, independenteraente, ura átomo de azoto ou um grupo Ch’;

£ renresenta um átomo de hidrogénio ou ura grupo MH?,

NHOH, ou NHCH^; e

Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo NH^;

ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista ^rarmaccutico, caracterizado pelo facio de se tratar com um ácido u-ι derivado de aristeromicina/adenosina de fórmula geral

QB A2^B

r.a qual

V, R₂» ^r-x» ^ai» ^a'>’ ^i_2’ Y'-'’ ^e tê” ⁰ sirnificado definido antes;

representa um grupo hidróxi protegido; e ^A13 ^{6 A}2h ^reP^r’^íS-^ntara> nada um, um grupo hidróxi protegido guando ou A₉ represer. ;am, cada um, ura grupo hidroxi ou têm o significado definico antes para os símbolos ou quando estes representam um grupo diferente de um grupo hidróxi.

-488, - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral la na qual R₂ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos ini-ciais correspondentemente substituídos.
9, - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 ou la em que representa um grupo hidroxi, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10, - rrocesso de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 ou la era que Α_χ representa um grupo hidroxi, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11, - processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 ou la em que Y^ representa um grupo CH, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12, - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 ou la em que Y^ representa um átomo de azoto, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

-4913·- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparaçao de compostos de fórmula geral 1 ou 'la em que Y^ representa um átomo de azoto, caracterizado pelo' facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14. - Processo de acordo com ar. reivindicações 1 ou 2,. para a preparação de compostos de fórmula geral 1 ou la em que Z representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de9-(|3—D-ribofuranonitrilo)-9H-purin-ó-araina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16. - rrocesso de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 9-(j3-£-arabinofuranonitrilo)-9H-purin-6-amina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
17. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 3-(5 ¹,5 ’,6¹,6'-tetradehidro-5’,6'-di-desoxi-p-D-ribofuranosil)-3H-l,2,3-triazolo/4,5-d_7pirimidin-7-amina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

-50-—'7' /
18,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a· preparação de l-(5’_f5*,6',6’-tetradehidro-5’,6'-di-desoxi-p-D-ribofuranosil)-lH-imidazo/~4,5-cJ^piridin-4-amina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
19. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 9-(5',5',6',6’-tetradehidro-5',6’-di-desoxi-4-tio-^-D-ribo-hexofuranosil)-9H-purin-6-amina, caracterizado pelo facto de se uti. lizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
20. - Processo de acordo cora a reivindicação 1, para a preparação de 9-(5',5'»6',6'-tetradehidro-5’,6'-di-desoxi-p-D-arabino-hexofuranosil)-9H-purin-6-amina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
21. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de lR-(l.alza.,2.alza.,3.beta.,5.beta.)-3-(9H-purin-6-amina-9-il)-5-etinil-l,2-ciclopentanodiol, caracterizado pelo fasto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
22. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 9-(4-tio-J3-D-ribofuranonitrilo)-9H-purin-6-araina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

-511
23·- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a. preparação de lR-(l.alza.2.alza.,3.beta.,5.beta.)-3-(9H-purin-6-amina-9-il)-5-ciano-l,2-ciclopentanodiol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
24. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de l-(^-D-ribofuranonitrilo)-lH-imidazo/”4,5-cJ7piridin-4-amina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
25. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de lR-(l.alza.,2.alza,3.beta.)-3-(9H-purin-6-arcina-9-il)-5-propadienil-1,2-ciclopentanodiol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
26. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de 3“(4‘,5’»5',6 '-tetradehidro-5 ’»6 '-di-desoxi-j3-D-ribohexofuranoril)-3H-imidazo274,b-b_7piridin-7-amina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos,
27. - processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de 3-(4',5',5',ó'-tetradehidro-5',ú'-di-desoxi-4'-tio-p-D-ribohexofuranosil)-3H-imidazo/7 4,5-b_7piridin-7-amina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondenteraente substituídos.
28,- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de 9-(4',5’» 5’»6 *-tetradehidro-5¹,6'-di-desoxi—4 '-tio-^-D-ribohexofuranosil)-9H-purin-6-amina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

^9.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de 9-/4’,5'» 5',6'-tetradehidro-5¹,6’-di-desoxi-p-D-ribo-hexofuranosil)-9H-purin-6-amina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

Lisboa, 22. de Março de 1989 U Agente Oucial do Propriedade Industrial

-53RESUMO

ROCESSO PARA A PREPARAÇaO uE NOVOS

DERIVADOS ACETILENICOS, CIANO E ALE NICOS DE ARISTEROKICINA/ADENOSINA

Descreve-se um processo para a preparaçao de compostos de fórmula geral '/

OH

N

-547

OH A₂ que consiste em tratar um composto de fórmula geral

OB

-55R₂R₃C = C qb a₂ ^b respectivamente, com um ácido.

Estes compostos, que inibem as reacções de tran3metilação dependentes de S-adenosil-L-metionina, são úteis nc tratamento de doentes que sofrem de doenças provocadas por vírus ou neoplásicas.

Lisboa, 22 de Março de 1989

O Agente Oficial do Propriedade Industrial