CN102746304B - 一种嘌呤胺类化合物及其制备方法 - Google Patents
一种嘌呤胺类化合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102746304B CN102746304B CN201210205892.XA CN201210205892A CN102746304B CN 102746304 B CN102746304 B CN 102746304B CN 201210205892 A CN201210205892 A CN 201210205892A CN 102746304 B CN102746304 B CN 102746304B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- amino
- purine
- compound
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- -1 Purinamine compound Chemical class 0.000 title abstract 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical class NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 abstract description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 abstract description 5
- 238000012449 Kunming mouse Methods 0.000 abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- FVLAYJRLBLHIPV-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-amine Chemical compound NC1=CN=CN=C1 FVLAYJRLBLHIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 6
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 6
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 4
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(N)=NC2=C1 UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 235000006508 Nelumbo nucifera Nutrition 0.000 description 3
- 240000002853 Nelumbo nucifera Species 0.000 description 3
- 235000006510 Nelumbo pentapetala Nutrition 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 *C(C(F)(F)F)=CC=CC=C(C=CS(N)(=O)=O)N Chemical compound *C(C(F)(F)F)=CC=CC=C(C=CS(N)(=O)=O)N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- RXOWDIXKLLEFLK-KCDKBNATSA-N C[C@@H]([C@H]1O)O[C@H](C[N+]([O-])=O)[C@@H]1O Chemical compound C[C@@H]([C@H]1O)O[C@H](C[N+]([O-])=O)[C@@H]1O RXOWDIXKLLEFLK-KCDKBNATSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003725 endotheliocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Abstract
本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种嘌呤胺类化合物及其制备方法。通过对荷Lewis肺癌昆明小鼠肿瘤生长的抑制作用试验发现，本发明化合物具有明显抑制肿瘤生长作用，可作为制备治疗高增殖疾病药物尤其是肿瘤药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，具体涉及到一种嘌呤胺类化合物及其制备方法。
背景技术
癌症是严重威胁人类健康最主要的疾病之一。目前癌症治疗的主要手段分为三类：外科手术切除、放射治疗和药物化学治疗。外科手术切除和放射治疗同为局部疗法，适用于早期无转移的癌症患者。而对于中晚期癌症患者来说，由于癌细胞的扩散或转移导致了前两种方法即外科手术切除和放射治疗的治疗效果不理想，因此化学治疗就成了中晚期癌症患者的唯一有效治疗方法。
传统的药物化学疗法不仅可以杀死局部的癌细胞，且能杀伤全身的转移病灶，但是其对正常的细胞存在严重的毒性。另外，传统药物在使用过程中，癌细胞因为突变而产生耐药性，使得癌症的复发率极高。例如cisplatin有肾毒性；bleomycin会引起肺纤维化，oncovin及taxol紫衫醇有外围神经毒性等。
医学研究表明，实体肿瘤的生长和转移依赖于新生血管生成，由此认识到肿瘤血管生成与肿瘤生长、侵袭和转移等过程密切相关。因此，以肿瘤血管生成为靶点，通过肿瘤血管生成抑制剂（TAI）抑制或破坏肿瘤血管的生成，从而阻断肿瘤细胞的生长与转移的作用成为抗肿瘤领域的研究热点。大量的实验研究结果表明，血管内皮细胞生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）在肿瘤血管的形成、生长及调节中发挥重要作用。VEGF是人体内的一类糖蛋白，能够选择性的作用于VEGF受体(VEGFR)。VEGFR是一类酪氨酸激酶跨膜蛋白，包括VEGFR-1,VEGFR-2和VEGFR-3。VEGF通过与VEGFR的结合，使其构象发生改变，并导致受体二聚化，其细胞内段的酪氨酸位点发生自磷酸化，激活下游的信号传导通路。其中，VEGFR-2是最重要的促进内皮细胞增值和分化的信号传导蛋白，因此，VEGF与VEGFR-2的结合是肿瘤血管生成的关键步骤。本发明中所涉及的嘌呤胺类化合物可以有效的抑制VEGF与VEGFR-2的结合，阻断肿瘤血管的生成，从而阻断肿瘤细胞的生长、侵袭和转移，进而达到改善和治愈癌症的目的。
发明内容
本发明的目的在于，提供了一种新的具有药用价值的嘌呤胺类化合物及其制备方法。
本发明具体涉及通式（I）结构所示的化合物：
其中：R1是
R2是H或C1-C4烷基；
R3是H、C1-C4烷基、芳香烷基、酰基、
本发明涉及的式I结构化合物中，优选部分化合物为：
5-((6-(苯并[d]噻唑-6-基(甲基)氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺；
5-((6-(苯并[d]噻唑-2-基(甲基)氨基)-9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-甲基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺；
5-((6-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-5-基(甲基)氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺；
5-((6-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-5-基(甲基)氨基)-9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺。
本发明的另一个目的在于，公开了嘌呤胺类化合物的制备方法。
式I化合物的制备路线：
本发明所述化合物制备路线包括以下步骤：R3取代的2,6-二氯嘌呤在碱性条件下与伯胺反应得到中间体II，中间体II再与卤代烷反应得到中间体III，中间体III在浓盐酸的催化下与5-氨基-2-(三氟甲基)苯磺酰胺反应得到式I化合物。
本发明通过对荷Lewis肺癌昆明小鼠肿瘤生长的抑制作用试验发现，本发明化合物具有明显抑制肿瘤生长作用，可作为制备治疗高增殖疾病药物尤其是肿瘤药物中的用途。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
实施例中室温是指10至25摄氏度的环境温度。
实施例1中间体[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备
将100g 5-氯[1,2,4]-三唑[1,5-c]嘧啶溶解于200ml饱和的氨气甲醇溶液，室温下搅拌24小时，旋蒸除去溶剂，向残留物中加入少量的水，搅拌至固体生成，过滤生成固体[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-5-胺43.7g，收率50%，MS：[M+H]+136.1。
实施例2中间体N-(2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备
在室温下，将10g 2,6-二氯-9-甲基-9H-嘌呤溶解于100ml无水乙醇中，向此溶液中加入7g二异丙基乙胺和7.32g由实施例1制备的[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-5-胺，回流过夜，旋蒸除去溶剂，向残留物中加入冷水，生成固体，过滤，真空干燥得到N-(2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备12g，收率为81%，MS，m/Z：[M+H]+302.7。
实施例3中间体N-(2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-N-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-5-胺的制备
在室温下，将5g实施例2制备的N-(2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-5-胺溶解在50ml DMF中，向此溶液中加入2.36g碳酸钾。将此反应液降温至0℃，加入3.53g碘甲烷，然后室温搅拌12小时。将反应液慢慢倒入搅拌的水中，过滤产生的固体，干燥得到N-(2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-N-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-5-胺5.18g，收率99%。MS：[M+H]+316.7。
实施例4化合物5-((6-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-5-基(甲基)氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺的制备
在室温下，将1g实施例3制备的N-(2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-N-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-5-胺和0.76g 5-氨基-2-(三氟甲基)苯磺酰胺溶解在10ml异丙醇中，向此溶液中加入0.5ml浓盐酸。将混合物加热至回流过夜。冷却至室温后，过滤收集沉淀物，用冷的乙醇洗涤。干燥得到5-((6-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-5-基(甲基)氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺1.07g，收率为65%。
MS：[M+H]+520.5
1H-NMR(CD3OD):δ8.60(d,1H),8.21(brs,1H),8.07(brs,1H),7.40(d,1H),7.68(d,1H),7.06(s,1H),6.60(d,1H),3.73(s,3H),3.02(s,3H)。
实施例5化合物5-((6-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-5-基(甲基)氨基)-9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺的制备
参照实施例2的制备方法，将2,6-二氯-9-甲基-9H-嘌呤替换成(2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧甲基)-5-(2,6-二氯-9氢-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二乙酸酯与[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-5-胺反应得到(2R,3R,4R,5R)-2-(6-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-5-基-氨基)-2-氯-9氢-嘌呤-9-基)-5-(乙酰氧甲基)四氢呋喃-3,4-二乙酸酯；
该化合物再参照实施例3的制备方法在碳酸钾的作用下与碘甲烷反应得到(2R,3R,4R,5R)-2-(6-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-5-基(甲基)氨基)-2-氯-9氢-嘧啶-9-基)-5-(乙酰氧甲基)四氢呋喃-3,4-二乙酸酯；
参照实施例4的制备方法，(2R,3R,4R,5R)-2-(6-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-5-基(甲基)氨基)-2-氯-9氢-嘧啶-9-基)-5-(乙酰氧甲基)四氢呋喃-3,4-二乙酸酯与5-氨基-2-(三氟甲基)苯磺酰胺反应得到(2R,3R,4R,5R)-2-(6-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-5-基(甲基)氨基)-2-((3-氨基磺酰基-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-9氢-嘌呤-9-基)-5-(乙酰氧甲基)四氢呋喃-3,4-二乙酸酯。
在室温下，将1g(2R,3R,4R,5R)-2-(6-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-5-基(甲基)氨基)-2-((3-氨基磺酰基-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-9氢-嘌呤-9-基)-5-(乙酰氧甲基)四氢呋喃-3,4-二乙酸酯溶解在20ml饱和的氨气甲醇溶液中，该反应液在30oC下反应24小时。旋蒸除去溶剂，残留物用甲醇和乙醚重结晶即可得到0.68g 5-((6-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-5-基(甲基)氨基)-9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，收率为81%。
MS：[M+H]+638.2
1H-NMR(CD3OD):δ8.55(d,1H),8.36(brs,1H),8.19(brs,1H),7.68(d,1H),7.40(d,1H),7.09(s,1H),6.61(d,1H),6.18(d,1H),4.76-4.73(m,1H),4.52-4.50(m,1H),4.39-4.37(m,1H),3.81-3.80(m,1H),3.55-3.53(m,1H),3.03(s,3H)。
实施例6化合物5-((6-(苯并[d]噻唑-6-基(甲基)氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺的制备
参照化合物实施例2的制备方法，将[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-5-胺替换成2-氨基苯并噻唑反应得到N-(2-氯-9-甲基-9氢-嘌呤-6-基)苯并噻唑-2-胺；
该化合物再参照实施例3的制备方法在碳酸钾的作用下与碘甲烷反应得到N-(2-氯-9-甲基-9氢-嘌呤-6-基)-N-甲基苯并噻唑-2-胺；
参照实施例4的制备方法，N-(2-氯-9-甲基-9氢-嘌呤-6-基)-N-甲基苯并噻唑-2-胺与5-氨基-2-(三氟甲基)苯磺酰胺反应，得到5-((6-(苯并[d]噻唑-6-基(甲基)氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺。
MS：[M+H]+535.2。
1H-NMR(CD3OD)：δ9.25(brs,1H),8.07(brs,1H),7.66(d,1H),7.55(d,1H),7.41(d,1H),7.06(s,1H),7.00(s,1H),6.72(d,1H),3.75(s,3H),3.33(s,3H)。
实施例7化合物5-((6-(苯并[d]噻唑-2-基(甲基)氨基)-9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-甲基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺的制备
参照实施例2的制备方法，将2,6-二氯-9-甲基-9H-嘌呤替换成(2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧甲基)-5-(2,6-二氯-9氢-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二乙酸酯与2-氨基-苯并噻唑反应得到(2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧甲基)-5-(6-(苯并噻唑-2-基-氨基)-2-氯-9氢-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二乙酸酯；
该化合物再参照实施例3的制备方法在碳酸钾的作用下与碘甲烷反应得到(2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧甲基)-5-(6-(苯并噻唑-2-基(甲基)氨基)-2-氯-9氢-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二乙酸酯；
然后参照实施例4的制备方法，(2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧甲基)-5-(6-(苯并噻唑-2-基(甲基)氨基)-2-氯-9氢-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二乙酸酯与5-氨基-2-(三氟甲基)苯磺酰胺反应得到(2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧甲基)-5-(6-(苯并噻唑-2-基(甲基)氨基)-2-((3-氨基磺酰基-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-9氢-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二乙酸酯；
参照实施例5的制备方法，将(2R,3R,4R,5R)-2-(乙酰氧甲基)-5-(6-(苯并噻唑-2-基(甲基)氨基)-2-((3-氨基磺酰基-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-9氢-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3,4-二乙酸酯的乙酰基保护基，即可得到5-((6-(苯并[d]噻唑-2-基(甲基)氨基)-9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-甲基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺。
MS：[M+H]+653.1
1H-NMR(CD3OD):δ8.36(brs,1H),8.20(d,1H),8.00(d,1H),7.68(d,1H),7.55(m,2H),7.41(d,1H),7.06(s,1H),6.18(d,1H),4.78-4.76(m,1H),4.53-4.50(m,1H),4.41-4.38(m,1H),3.79-3.76(m,1H),3.55-3.53(m,1H),3.01(s,3H)。
试验例对荷Lewis肺癌昆明小鼠肿瘤生长的抑制作用
试验动物：清洁级6～8周龄昆明种小白鼠60只，体重（20±2g）雌雄各半。试验组别：所有动物分别腋下注射Lewis肺癌瘤株。造模后随机分成6组。1）生理盐水组：每日灌服生理盐水0.2mL。2）顺铂组：按照5mg/kg剂量给小鼠腹腔注射0.2mL顺铂，隔日1次，共7次。3）实施例4、5、6、7化合物组：分别每日灌服相应化合物混悬液0.2ml，给药剂量为50mg/kg。
造模第2天开始用药，连续给药14天，停药次日，脱颈椎处死小鼠，剥离瘤块，称取瘤重，按下列公式计算抑瘤率。
抑瘤率（%）＝（对照组平均瘤重－给药组平均瘤重)/对照组平均瘤重×100%
表1对荷Lewis肺癌昆明小鼠肿瘤生长抑制作用观察
注：a与生理盐水组比较P＜0.05。
结果显示，与生理盐水组比较，各用药组肿瘤均缩小，表明各用药组均有明显抑制肿瘤生长作用，具有显著统计学差异（P<0.05），顺铂组抑瘤率为34.83%。实施例化合物组抑瘤率为36.29%～43.47%之间。
Claims (5)
1.一种嘌呤胺类化合物，其特征在于，它具有式（I）所示结构：
其中：R1为
R2为C1-C4烷基；
R3为C1-C4烷基或
2.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，R2为甲基。
3.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，R3为甲基或
4.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，所述化合物为：
5-((6-(苯并[d]噻唑-6-基(甲基)氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺；
5-((6-(苯并[d]噻唑-2-基(甲基)氨基)-9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-甲基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺；
5-((6-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-5-基(甲基)氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺；
5-((6-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-5-基(甲基)氨基)-9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺。
5.权利要求1-4中任一项所述的化合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210205892.XA CN102746304B (zh) | 2012-06-21 | 2012-06-21 | 一种嘌呤胺类化合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210205892.XA CN102746304B (zh) | 2012-06-21 | 2012-06-21 | 一种嘌呤胺类化合物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102746304A CN102746304A (zh) | 2012-10-24 |
| CN102746304B true CN102746304B (zh) | 2014-03-19 |
Family
ID=47026846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210205892.XA Active CN102746304B (zh) | 2012-06-21 | 2012-06-21 | 一种嘌呤胺类化合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102746304B (zh) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4996308A (en) * | 1988-03-25 | 1991-02-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Derivatives with unsaturated substitutions for the 5'-hydroxymethyl group |
| CN100447143C (zh) * | 2003-08-15 | 2008-12-31 | Irm责任有限公司 | 作为rtk抑制剂的6-取代的苯胺基嘌呤 |
| GB0407723D0 (en) * | 2004-04-05 | 2004-05-12 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN101148448B (zh) * | 2006-09-20 | 2010-08-04 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | N2-喹啉取代的嘌呤衍生物的制备方法 |
-
2012
- 2012-06-21 CN CN201210205892.XA patent/CN102746304B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102746304A (zh) | 2012-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101537006B (zh) | 哒嗪酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途 | |
| ES2865173T3 (es) | Inhibición del canal iónico receptor del potencial transitorio A1 | |
| CN107163026B (zh) | 吡啶胺基嘧啶衍生物的盐及其制备方法和应用 | |
| JP6155026B2 (ja) | プロテインキナーゼ阻害のための新規化合物及びその治療的使用 | |
| CN101575333B (zh) | 一种喹唑啉衍生物及其医药用途 | |
| CN105705493A (zh) | 喹唑啉衍生物、其制备方法、药物组合物和应用 | |
| CN101735276A (zh) | 水溶性磷酸单酯衍生物及其应用 | |
| CN103420923A (zh) | 4-氨基喹唑啉异羟肟酸类化合物及作为抗肿瘤药物应用 | |
| CN101429175B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的紫苏醇衍生物及其用途 | |
| KR100817808B1 (ko) | 암 치료방법 | |
| CN102746304B (zh) | 一种嘌呤胺类化合物及其制备方法 | |
| CN101659676A (zh) | 一种硫代阿德福韦、替诺福韦肝靶向酯前体药物 | |
| CN105209032A (zh) | 使用转录因子调节剂治疗癌症和其他病症 | |
| CN105646354B (zh) | 一种咪唑类化合物 | |
| CN103145706A (zh) | 一类具有抗炎作用的咪唑并吡啶类化合物及其在制备抗炎药物中的应用 | |
| CN104402861A (zh) | 苯磺酰胺衍生物、制备方法及治疗用途 | |
| CN101974016A (zh) | 酰胺类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN102746212B (zh) | β-榄香烯吲哚衍生物及其制备和应用 | |
| US20160102066A1 (en) | Benzothiazole derivative and anti-tumor use thereof | |
| CN104884061A (zh) | 用于治疗Rac-GTP酶介导的病症的化合物 | |
| CN108368117B (zh) | 一种取代的咪唑并喹唑啉化合物及其药物组合物 | |
| CN104672213A (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的酰胺类化合物及其应用 | |
| CN106317175B (zh) | 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
| CN105985321B (zh) | 吡唑酞嗪化合物及其制备方法和用途 | |
| CN108186630B (zh) | 靛红类似物在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20121024 Assignee: Sichuan Aoki Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor: Chengdu Easton Pharmaceutical Co., Ltd. Contract record no.: 2014510000164 Denomination of invention: Purinamine compound and preparation method thereof Granted publication date: 20140319 License type: Exclusive License Record date: 20141023 |
|
| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 611731 Chengdu province high tech Zone, west of the source road, No. 8, No. Patentee after: CHENGDU EASTON BIOPHARMACEUTICALS CO., LTD. Address before: 611731 Chengdu province high tech Zone, west of the source road, No. 8, No. Patentee before: Chengdu Easton Pharmaceutical Co., Ltd. |