NO171856B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive adenosinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive adenosinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO171856B NO171856B NO891248A NO891248A NO171856B NO 171856 B NO171856 B NO 171856B NO 891248 A NO891248 A NO 891248A NO 891248 A NO891248 A NO 891248A NO 171856 B NO171856 B NO 171856B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- amino
- derivative
- isopropylidene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical class C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 title description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical class ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims description 6
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 4
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- -1 aspartyl Chemical group 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 108020002202 Adenosylhomocysteinase Proteins 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 102000005234 Adenosylhomocysteinase Human genes 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002487 adenosine deaminase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 5
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100020925 Adenosylhomocysteinase Human genes 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 3
- SXYFAZGVNNYGJQ-UHFFFAOYSA-M chloromethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCl)C1=CC=CC=C1 SXYFAZGVNNYGJQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical group CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283891 Kobus Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 2
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- 230000014723 transformation of host cell by virus Effects 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UGRNVLGKAGREKS-GCXDCGAKSA-N (1r,2s,3r,5r)-3-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)cyclopentane-1,2-diol Chemical class C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1C[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O UGRNVLGKAGREKS-GCXDCGAKSA-N 0.000 description 1
- 150000005206 1,2-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical group C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-UHFFFAOYSA-N L-Homocysteine Natural products OC(=O)C(N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N framycetin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)O[C@@H]1CO PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229940053050 neomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 238000002962 plaque-reduction assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 229940100050 virazole Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/052—Imidazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
S-adenosyl-L-methionin (AdoMet)-avhengige transmethyleringsreaksjoner er implisert i et utall biologiske prosesser beslektet med viral vekst og replikasjon, viral transformasjon av celler, vekst av ondartede celler og prosesser slik som kjemotaxis og sekresjon (se P.M. Ueland, Pharm. Reviews, 3_4, 223 (1982 )). Generelt katalyseres disse transmethyleringsreaksjoner av et utall transmethylaser som anvender AdoMet som et methyl-donorsubstrat ved methyler-ingen av et utall av methyl-akseptorsubstrater slik som catecholer; norepinefrin; histamin; serotonin; tryptamin; membranfosfolipider; lysyl, arginyl, histidyl, aspartyl, glutamyl og carboxylgrupper av visse proteiner; tRNA og mRNA; og DNA. Disse forskjellige transmethylaser produserer S-adenosin-L-homocystein (AdoHcy) som et biprodukt ved overføring av en methylgruppe fra AdoMet til det egnede methy1-akseptorsubstrat.
AdoHcy er blitt vist å være en kraftig "feed-back"-inhibitor av de AdoMet-avhengige transmethyleringsreaksjoner. Denne feed-back-inhibering av transmethylasene reguleres ved bionedbrytningen av AdoHcy med S-adenosyl-L-homocysteinhydrolase som tilveiebringer en homøostatisk kontroll på vevnivå av AdoHcy. Aktiviteten av S-adenosyl-L-homocysteinhydrolase betraktes generelt av fagmannen å
spille en viktig rolle ved regulering av vevnivåene av AdoHcy og derved kontroll av aktiviteten av de AdoMet-avhengige transmethyleringsreaksj oner.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er inhibitorer av S-adenosyl-L-homocysteinhydrolase. Disse forbindelser inhiberer derfor den naturlig forekommende bionedbrytning av AdoHcy og resulterer i forhøyede vev-
nivåer av AdoHcy. Forhøyede nivåer av AdoHcy tilveiebringer i sin tur en endogen feed-back-inhibering av forskjellige AdoMet-avhengige transmethyleringsreaksjoner som er for-bundet med biologiske prosesser beslektet med viral vekst og replikasjon, viral transformasjon av celler, vekst av ondartede celler og prosesser slik som kjemotaxis og sekresjon. Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er derfor anvendbare som inhibitorer av disse biologiske prosesser og er anvendbare i en sluttelig anvendelses-
form som terapeutiske midler ved behandling av pasienter angrepet av forskjellige patologiske tilstander hvori disse prosesser er implisert, slik som virale infeksjoner og neoplastiske sykdomstilstander.
Foreliggende oppfinnelse angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive adenosinderivater av formelen
hvori
R-l er ethynyl, cyano,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
A. et vinylkloridderivat av formelen
hvori
B1 er en aminobeskyttende gruppe, fortrinnsvis
dibenzoylderivatet, og
B2 er en hydroxybeskyttende gruppe, fortrinnsvis 2',3'-0-i sopropy1iden,
dehydrohalogeneres, fortrinnsvis med lithiumdiisopropylamid, under dannelse av en forbindelse av formelen
hvorpå de amino- og hydroxybeskyttende grupper fjernes, fortrinnsvis ved hydrolyse med ammoniakk, og omsetning med en syre, eller
B. et oximderivat av formelen
omsettes med en egnet base, slik som lithiumdiisopropylamid, under dannelse av en forbindelse av formelen
hvor Bx og B2 har de ovenfor angitte betydninger, hvoretter de amino- og hydroxybeskyttende grupper fjernes.
En generell synteseprosedyre for fremstilling av forbindelser av formel (1) hvori R-^ er ethynyl, er angitt i reaksjonsskjerna A. I de etterfølgende reaksjonsskjemaer er alle substituenter som tidligere definert med mindre annet er angitt.
I trinn a blokkeres en reaktiv hydroxy-, amino-eller hydroxylaminogruppe forskjellig fra 5'-hydroxygruppen av det egnede utgangsmateriale som representert ved formel (2) med standard blokkeringsmidler velkjente innen faget. Disse blokkerende grupper kan hensiktsmessig være aminobeskyttende grupper og konvensjonelle hydroxybeskyttende grupper B2.
Valg og anvendelse av en bestemt blokkerende gruppe er velkjent innen faget. Generelt skal de blokkerende grupper velges som riktig beskytter de angjeldende amino- eller hydroxygrupper i de etterfølgende syntese-trinn og som er lett fjernbare under betingelser som ikke vil forårsake nedbrytning av det ønskede produkt.
Eksempler på egnede hydroxybeskyttende grupper er C-^-Cg-alkyl, tetrahydropyranyl, methoxymethyl, methoxy-ethoxymethyl, t-butyl, benzyl og trifenylmethyl. Uttrykket C^-Cg-alkyl angir et mettet hydrocarbylradikal med 1 til 6 carbonatomer med rettkjedet, forgrenet eller cyklisk kon-figurasjon. De foretrukne blokkerende grupper B2 innbefatter 2<1>,3<1->O-isopropyliden (dannet ved omsetning av den ublokkerte forbindelse med aceton) og alkoxymethylen (dannet ved omsetning av den ublokkerte forbindelse med trialkylortho-formiat).
Eksempler på egnede aminobeskyttende grupper er benzoyl, formyl, acetyl, trifluoracetyl, fthalyl, tosyl, benzensulfonyl, benzyloxycarbony1, substituert-benzyloxy-carbonyl (f.eks. p-klor-, p-brom-, p-nitro-, p-methoxy-, o-klor-, 2,4-diklor- og 2,6-diklor-derivater), t-butyloxy-carbonyl (Boe), t-amyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, 2-(p-bifenyl)-isopropyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, adamantyl-oxycarbonyl, fenylthiocarbonyl og trifenylmethyl. Den foretrukne aminobeskyttende gruppe er di-benzoylderivatet dannet ved omsetning av den ublokkerte forbindelse med benzoylklorid.
I trinn b oxyderes det egnede blokkerte 5<1->hydroxyderivat (3) til det tilsvarende aldehyd (4). Det foretrukne oxydasjonsreagens er dicyclohexylcarbodiimid, methylfosfon- eller dikloreddiksyre og dimethylsulfoxyd.
Aldehydet (4) kan eventuelt derivatiseres for å
forbedre håndteringsegenskapene av forbindelsen eller for å lette rensingen derav ved hjelp av prosedyrer og teknikker velkjente innen faget. Eksempelvis kan 5',51 -(N,N1-difenyl-ethylendiamino)-derivatet fremstilles ved metoden ifølge Ranganathan et al. (J. Org. Chem., 39, 290 (1974)).
I trinn c dannes vinylkloridderivatet (5) ved omsetning av det tilsvarende aldehyd (4) med klormethyltrifenylfosfoniumklorid eller lignende alkyleringsreagens. Klormethyltrifenylfosfoniumklorid er foretrukket.
I trinn d dehydrohalogeneres vinylkloridderivatet (5) under dannelse av ethynylderivatet (6). Det foretrukne reagens for å bevirke dehydrohalogeneringen er lithiumdiisopropylamid.
I trinn e fjernes de aminobeskyttende grupper under anvendelse av prosedyrer og teknikker velkjente innen faget. Eksempelvis kan de benzoylaminoblokkerende grupper fjernes ved hydrolyse med ammoniakk.
I trinn f fjernes de hydroxybeskyttende grupper i henhold til konvensjonelle prosedyrer og teknikker velkjente innen faget. Eksempelvis kan den 2',3'-0-isopropyliden-blokkerende gruppe fjernes ved omsetning av (7) med vandig trifluoreddiksyre.
Utgangsmaterialer for anvendelse ved den generelle synteseprosedyre vist i reaksjonsskjema A, er lett til-
gjengelige for fagmannen.
Det etterfølgende eksempel viser en typisk syntese som beskrevet i reaksjonsskjerna A.
Eksempel 1
9-( 5', 5', 6', 6'- tetradehydro- 5', 6'- dideoxy- tf- D- ribohexo-furanoxyl)- 9H- purin- 6- amin
Trinn a: N^- ben2oyl- 2', 3'- O- isopropyliden- adenosin
Omdann adenosin til dets 2<1>,3'-acetonid etterfulgt av benzoylering til N^-benzoylderivatet i hht. prosedyren ifølge Smrt et al. (Coll. Czech. Chem. Comm. 29_, 224 (1964)).
Trinn b: , N^- bis- benzoyl- 5'- deoxy- 2', 3'- O- isopropyliden-5', 5'-( N, N'- difenylethylendiamino)- adenosin
Omdann N^-benzoyl-2',3'-O-isopropyliden-adenosin til N<6->benzoyl-5'-deoxy-2',3<1->O-isopropyliden-5<1>,5'-(N,N'-di-fenylethylendiamino)-adenosin i hht. prosedyren ifølge Ranganathan et al. (J. Org. Chem. 39_, 290 (1974)). Tilsett til 2,96 g av dette produkt i 10 ml pyridin, avkjølt på et isbad, 1,15 ml (9,9 mmol) benzoylklorid. Omrør blandingen over natten ved romtemperatur og hell over i isvann. Ekstraher produktet i 100 ml kloroform og tørk med magnesiumsulfat. Fordamp løsningen på en rotasjonsformdaper og tilsett toluen. Gjenta fordampningen i vakuum og oppsamle 4,07 g av et gult skum. Perkoler produktet i en 40 mm x 10 cm flashsilicagelkolonne med 4% ethylacetat/96% diklormethan. Kombiner og fordamp de egnede fraksjoner og oppsamle en gul olje. Oppløs oljen i ethanol og fordamp tre ganger under dannelse av et fast materiale. Triturer det faste materiale med 50 ml ethanol og filtrer. Tørk det faste materiale i vakuum under dannelse av 2,67 g av tittelforbindelsen (smp. 135-158 grader Celsius (°C)).
NMR (CDC13, 90 MHz): Sl/30 (3H, S) 1,50 (3H, S), 3,3-3,7 (4H, m), 4,55 (1H, m), 5,1 (2H, d, J = 2), 5,65 (1H, d,
J = 2), 6,1 (1H, S), 6,3-7,8 (21H, M), 8,40 (1H, S).
Trinn b fortsatt: N6, N6- bis- benzoyl- 2', 3'- O- isopropyliden-adenosin- 5'- aldehyd
Tilsett til 2,64 g (3,73 mmol) N<6>,N<6->bis-benzoyl-5'-deoxy-2',3'-0-isopropyliden-5',5'-(N,N<1->difenylethylen-diamino )-adenosin i 3 70 ml diklormethan ved 0° en løsning av 1,56 g (8,2 mmol) p-toluensulfonsyremonohydrat i 180 ml aceton. Omrør blandingen i 1,5 time og filtrer. Fordamp filtratet på en rotasjonsfordamper og fordel residuet mellom 200 ml diklormethan og vann. Tørk diklormethanløs-
ningen med magnesiumsulfat og fordamp til et skum. Oppløs 2,10 g av skummet i 200 ml benzen og kok under tilbake-løpskjøling i en Dean-Stark-apparatur i 1 time. Fordamp løsningsmidlet under dannelse av 2,06 g av tittelforbindelsen. (NMR-spektret viste at mer enn 80% av produktet var aldehyd).
NMR (CDC13, 90 MHz): € 1, 40 (3H, S) 1,70 (3H, S), 4,65
(1H, S), 5,3 (1H, d, J = 7), 5^45 (1H, bred d, J = 7),
6,2 (1H, S), 7,2-7,8 (10H, m), 8,10 (1H, S), 8,45 (hoved)
og 8,55 (1H sammen, to S). 9,3 (1H, S, CHO).
Trinn c: , N^- bis- benzoyl- 2', 3'- O- isopropyliden- 9-( 6'-klor- 5', 6'- dideoxy- P- D- ribohex- 5'- enofuranosyl)- 9H- purin-6- amin
Tilsett til en løsning av 20 mmol
lithiumdiisopropylamid i 500 ml tetrahydrofuran (THF) som er blitt avkjølt til -30°C, 6,8 g (20 mmol) klormethyltrifenylfosfoniumklorid. Tillat blandingen å oppvarmes til 0°C og hold den ved denne temperatur i 1 time. Avkjøl løsningen til -70°C og tilsett dråpevis en løsning av 6,5 g (13 mmol) ,N^-bis-benzoyl-21,31 — 0-isopropylidenadenosin-5'-aldehyd i 100 ml THF. Omrør reaksjonsblandingen ved -70°C i 2 timer og hell deretter blandingen over i vann/diklormethan. Separer det organiske lag, tørk med vannfritt magnesium-sulf at og fordamp til tørrhet. Kromatografer residuet på en silicagel-flashkolonne og eluer med hexan/ethylacetat (1,5/1) under dannelse av 4,1 g av tittelforbindelsen som et hvitt skum.
MS: (CI) MH<+> = 54 6
Anal. Beregn, for C28H24C1N505.1/3 CH3<C>(0)OC2<H>5<:> C 61,14, H 4,68, N 12,17
Funnet: C 61,35 H 4,62 N 12,25
Trinn d: N6, N6- bis- benzoyl- 9-( 5', 5', 6', 6'- tetradehydro-5', 6'- dideoxy- 2', 3'- O- isopropyliden- ft- D- ribohexofurano-syl)- 9H- purin- 6- amino
Tilsett til en løsning av 8 mmol lithiumdiisopropylamid i 120 ml THF som er blitt avkjølt til -70°C, dråpevis en løsning av ,N^-bis-benzoyl-2',3'-O-iso-propy liden- 9- (6-klor-5,6-dideoxy-P-D-ribohex-5-enofurano-syl)-9H-purin-6-amin i 15 ml THF. Omrør reaksjonsblandingen ved -70°C i 2 timer. Hell blandingen over i vann og ekstraher den vandige blanding med diklormethan. Kombiner de organiske ekstrakter, tørk over vannfritt MgSO^ og fordamp det organiske løsningsmiddel til tørrhet. Kromatografer residuet på en silicagel-flashkolonne og eluer med hexan/ethylacetat (2/1) under dannelse av 0,8 g av tittelforbindelsen som et skum.
MS: (CI) MH<+> = 510.
Trinn e: 9-( 5', 5', 6', 6'- tetradehydro- 5', 6'- dideoxy- 2', 3'-O- isopropyliden- ft- D- ribo- hexofuranosyl)- 9H- purin- 6- amin
Omrør en blanding av 800 mg (1,6 mmol) N^,N^-bis-benzoyl-9-(5',5<1>,6',6'-tetradehydro-5',6'-dideoxy-2',3<1->O-isopropyliden-p-D-ribo-hexofuranosyl)-9H-purin-6-amin i 10 ml methanol og 10 ml konsentrert, vandig ammoniakk over natten ved omgivende temperatur. Fordamp blandingen og kromatografer residuet på en silicagel-flashkolonne og eluer med ethylacetat. Omkrystalliser den rensede tittelforbindelse fra hexan/ethylacetat under dannelse av 170 mg av et hvitt, fast materiale med et smeltepunkt 210-211°C.
MS: (CI) MH<+> = 302.
Trinn f: 9-( 5', 5', 6', 6'- tetradehydro- 5', 6'- dideoxy- ft- D-ribo- hexofuranosyl)- 9H- purin- 6- amin
Oppvarm en løsning av 270 mg 9-(5566'-tetradehydro-5 1,6'-dideoxy-21,3'-O-isopropyliden-P-D-ribo-hexo-furanosyl)-9H-purin-6-amin i vann/maursyre (30 ml hver) i et 50°C oljebad under en nitrogenatmosfære i 2 timer. Fordamp blandingen og omkrystalliser residuet fra methanol under dannelse av 122 mg av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale med et smeltepunkt på 213-214°C.
MS: (CI) MH<+> = 262.
Adenosinderivatene av formel (1) hvori Rx er cyano, kan fremstilles i henhold til konvensjonelle prosedyrer og teknikker velkjente innen faget. En generell synteseprosedyre er angitt i reaksjonsskjema B.
I trinn a omdannes aldehydderivatet (4) hvori de egnede amino- og hydroxygrupper er blitt blokkert på analog måte med hva som er beskrevet i reaksjonsskjerna A til det tilsvarende oximderivat (9). Det foretrukne reagens for denne reaksjon er O-benzylhydroxylamin som fører til dannelse av O-benzyloxim. Aldehydderivatet (4) kan alternativt omdannes til det frie oxim ved omsetning med hydroxylamin-hydroklorid.
Oximderivatet (9) omdannes deretter til cyanoderi-vatet (10) i trinn b ved omsetning med en egnet base slik som lithiumdiisopropylamid. Hvor det frie oxim anvendes, er det foretrukne reagens tosylklorid i en egnet base.
I trinn c og d kan de amino- og hydroxy-blokkerende grupper deretter fjernes på analog måte med hva som er beskrevet i reaksjonsskjema A (trinn e og f).
Alternativt kan aristeromycin/adenosinderivatene av formel (1) hvori R-^ er cyano, fremstilles ved omdannelse av den egnede 5'-syre eller tilsvarende ester (hvori de reaktive hydroxy-, amino- eller hydroxylamino-grupper er blokkert som beskrevet i reaksjonsskjema A (trinn a)) til 5'-carboxamidet ved prosedyrer velkjente innen faget. Dette 5'-carboxamid kan deretter dehydreres til det tilsvarende nitril ved anvendelse av et utall av reagenser slik som f.eks. fosforpentoxyd, fosforylklorid/pyridin eller tri-klormethylklorformiat. De blokkerende grupper kan deretter fjernes som beskrevet i reaksjonsskjema A (trinn e og f).
Det etterfølgende eksempel representerer en typisk syntese som beskrevet i reaksjonsskjema B. Dette eksempel skal forstås å være illustrerende og ikke begrense oppfinn-elsens ramme.
Eksempel 2
9-( 6- D- ribofuranylnitril)- 9H ~ purin- 6- amin
Trinn a: , N^- bis- benzoyl- 5'- deoxy- 2', 3'- O- isopropyliden-adenosin- 5'- carboxaldehyd- O- benzyloxim
Fremstill N<6>,N<6->bis-benzoyl-2<1>,3'-O-isopropyliden-adenosin-5'-aldehyd som beskrevet i eksempel 1. Kombiner 2,6 g (3,7 mmol) av adenosinaldehydderivatet og 0,85 g (4 mmol) O-benzylhydroxylamin i 50 ml ethanol og oppvarm til 60°C i et oljebad inntil reaksjonen er fullført. Fordamp reaksjonsblandingen og kromatografer residuet på en flash-silicagelkolonne og eluer med ethylacetat/hexan under dannelse av tittelforbindelsen som et skum.
Trinn b: N6, N6- bis- benzoy1- 9-( 2', 3'~ O- isopropyliden- B- D-ribofuranylnitril)- 9H- purin- 6- amin
Tilsett 618 mg (1 mmol) N6,N6-bis-benzoyl-51 - deoxy-2<1>,3<1->0-isopropyliden-adenosin-5<1->carboxaldehyd-O-benzyloxim til en løsning av 2 mmol lithiumdiisopropylamid i 25 ml THF som er avkjølt til -70°C. Omrør reaksjonsblandingen ved -70°C inntil reaksjonen er fullført som- indikert ved tynnskiktskromatografi. Hell blandingen i vann/diklormethan og la lagene få separere. Tørk det organiske lag over vannfritt magnesiumsulfat og fordamp til tørrhet. Kromatografer residuet på en flash-silicagelkolonne og eluer med ethylacetat/hexan under dannelse av tittelforbindelsen som et skum.
Trinn c og d: 9-( 8- D- ribofuranylnitril)- 9H- purin- 6- amin
Avblokker sekvensvis ,N^-bis-benzoyl-9-(21,3'-0-isopropyliden-3-D-ribofuranylnitril)-9H-purin-6-amin som beskrevet i trinn e og f i eksempel 1, under dannelse av tittelforbindelsen. Omkrystalliser produktet fra methanol.
En metode for inhibering av AdoMet-avhengig transmethyleringsaktivitet i en pasient med behov for dette, omfatter administrering av en forbindelse av formel (1) i en effektiv inhiberende mengde. Uttrykket "effektiv inhiberende mengde" angir en mengde tilstrekkelig til å inhibere den AdoMet-avhengige transmethyleringsaktivitet etter enkel eller multippel doseadministrering.
Som anvendt her, angir uttrykket "pasient" et varmblodig dyr, slik som et pattedyr, som er angrepet av en bestemt sykdomstilstand. Det skal forstås at hunder, katter, rotter, mus, hester, kveg, sauer og mennesker er eksempler på dyr innen uttrykkets betydning.
Forbindelsene av formel (1) er antatt å utøve sin inhiberende effekt på AdoMet-avhengig transmethylering ved inhibering av AdoHcy-hydrolase og derved å tilveiebringe en økning i vevnivåer av AdoHcy som i sin tur tilveiebringer en feedback-inhibering av AdoMet-avhengig transmethylering. Imidlertid skal det forstås at foreliggende oppfinnelse ikke er begrenset til noen bestemt teori eller foreslått mekanisme for å forklare effektiviteten ved den sluttelige anvendelse.
Som velkjent innen faget, er forskjellige sykdomstilstander slik som visse neoplastiske sykdomstilstander og virale infeksjoner, karakterisert ved en kraftig AdoMet-avhengig transmethyleringsaktivitet. Som anvendt her, angir uttrykket "kraftig" et aktivitetsnivå som muliggjør at syk-domstilstanden får utvikle seg.
SAH hvdrolaseinhiberende aktivitet og antiviral effekt
Visse forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen ble testet for å bestemme S-adenosyl-L-homocysteinhydrolase-(SAH hydrolase)inhiberende aktivitet og antiviral effekt som følger:
SAH HYDROLASEAKTIVITET
Kinetiske data som beskriver inhibitoren av SAH hydrolase ble oppsamlet for forbindelsene angitt i tabell 1. Kj. og Kinakt ble beregnet for forbindelse 1 og 2, som begge utviste tidsavhengig inhibering.
Rottelever SAH hydrolasebestemmelse: SAH hydrolase ble renset fra rottelever hovedsakelig som beskrevet av Fujioka og Takata (J. Biol. Chem., 1981, 256, 1631) og ut-prøvet i den hydrolytiske retning ved overvåkning kontinuerlig i nærvær av substrat og inhibitor. Dannelse av L-homocystein ble fulgt spektrofotometrisk hovedsakelig ved metoden ifølge Wolfson, et al. (J. Biol. Chem., 1986, 261, 4492). For tidsav-hengige inhibitorer ble forløpskurver tilpasset eksponensialer og pseudo først-ordens hastighetskonstanter (kobs) hvor forskjellige inhibitorkonsentrasjoner ble erholdt. Kz og kinakt ble erholdt fra en kurve av l/kobs mot 1/(inhibitor).
ANTIVIRAL AKTIVITET
Antiviral aktivitet ble bestemt i plakkreduksjonsut-prøvningen under anvendelse av DNA virus vaccinia. Den mini-male inhiberende konsentrasjon for en 50% reduksjon i plakk-dannelse (IC50) i nærvær av virus vaccinia ble bestemt.
Plakkutprøvninger ble utført i VERO-celler. I utprøv-ningen ble mediet sugd opp fra hvert cellemonolag og 0,2 ml virus, fortynnet i opprettholdelsesmedium under dannelse av 20-80 plakkdannende enheter (PFU), fikk absorbere i 60-80 minutter ved 37°C i en fuktet C02-inkubator. Ved slutten av dette tidspunkt ble overskudd av virus sugd opp og hvert raono-lag ble vasket én gang med 1,0 ml opprettholdelsesmedium. Hvert VERO-cellemonolag mottok deretter 2 ml overlag fremstilt ved blanding av like deler 2X testforbindelse i agar-fritt plakkmedium og plakkmedium sammensatt av EMEM supplert med 50 ug/ml penicillin G, 50 ug/ml streptomycinsulfat, 100 ug/ml neomycinsulfat (1% PSN, GIBCO), 1,5% HIFCS, 0,002% DEAE Dextran, 30mM MgC12 og 0,7% Ionagar (Oxoid USA, Inc., Columbia, MO). IC50-verdien for testforbindelsen 9-(5,5,6,6-tetradehydro-5,6-dideoxy-p-D-ribohexofuranosyl)-9H-purin-6-amin ble bestemt til å være 0,05 pM sammenlignet med 76,6 uM for virazol.
ADA deaminerer forbindelsene av formel (1) og ned-bryter derved de aktive forbindelser til relativt inaktive metabolitter. Når en forbindelse av formel (1) og en ADA-inhibitor administreres i ledsagende behandling, vil den administrerte dose være mindre eller hyppigheten lavere enn hva som er nødvendig når forbindelsen av formel (1) administreres alene.
Forskjellige farmasøytisk akseptable ikke-toksiske ADA-inhibitorer kan anvendes, innbefattende deoxycoformycin. En effektiv inhiberende mengde av ADA-inhibitoren vil variere fra 0,05 mg/kg/dag til 0,5 mg/kg/dag og vil fortrinnsvis være fra 0,1 mg/kg/dag til 0,3 mg/kg/dag. Deoxycoformycin er den foretrukne ADA-inhibitor for anvendelse i ledsagende behandling med forbindelser av formel (1).
Ved utførelse av behandling av en pasient angrepet av en sykdomstilstand som ovenfor beskrevet, kan en forbindelse av formel (1) administreres i en hvilken som helst form og på en hvilken som helst måte som gjør forbindelsen biotilgjengelig i effektive mengder, innbefattende oral og parenteral administrering. Eksempelvis kan forbindelsene av formel (1) administreres oralt, subkutant, intramuskulært, intravenøst, transdermalt, intranasalt, rektalt og lignende. Oral administrering foretrekkes generelt. Når det gjelder fremstilling av formuleringer, kan fagmannen lett velge den riktige form og administreringsmåte avhengig av de bestemte karakteristika av den valgte forbindelse og den sykdomstilstand som skal behandles, graden av sykdom og andre relevante omstendigheter.
Forbindelsene kan administreres alene eller i form av et farmasøytisk preparat i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienter, og mengden og arten av disse bestemmes av løseligheten og kjemiske egenskaper av den valgte forbindelse, den valgte administreringsmåte og standard farmasøytisk praksis. I tillegg kan forbindelsene
av formel (1) administreres som ovenfor angitt i ytterligere kombinasjon med en ADA-inhibitor. Selv om forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen i seg selv er effektive, kan de formuleres og administreres i form av deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av stabilitetsgrunner, hensiktsmessig krystallering, økt løselighet og lignende.
Et farmasøytisk preparat omfatter en effektiv mengde av en forbindelse av formel (1) i blanding eller på annen måte i assosiasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienter. Et farmasøytisk preparat omfatter enn videre en effektiv mengde av en forbindelse av formel (1) og en effektiv ADA-inhiberende mengde av en ADA-inhibitor i blanding eller på annen måte i assosiasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienter. Uttrykket "effektive mengder" som anvendt på forbindelsene av formel (1), angir effektive inhiberende, antineoplastiske eller antivirale mengder.
De farmasøytiske preparater fremstilles på kjent måte innen det farmasøytiske fag. Bæreren eller eksipienten kan være et fast, halvfast eller væskeformig materiale som kan tjene som en bærer eller et medium for den aktive bestanddel. Egnede bærere eller eksipienter ér velkjente innen faget. Det farmasøytiske preparat kan tilpasses for oral eller parenteral bruk <q>g kan administreres til pasi-enten i form av tabletter, kapsler, stikkpiller, løsning, suspensjoner eller lignende.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt, f.eks. med et inert fortynningsmiddel eller med en spiselig bærer. De kan være innelukket i gelatin-kapsler eller presses til tabletter. For oral terapeutisk administrering kan forbindelsene inkorporeres med eksipienter og anvendes i form av tabletter, pastiller, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, kjeks, tyggegummi og lignende. Disse preparater bør inneholde minst 4 % av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen, den aktive bestanddel, men kan varieres avhengig av den bestemte form og kan hensiktsmessig være mellom 4 og 70 vekt% av enheten. Mengden av forbindelsen tilstedeværende i preparatene, er slik at en egnet dose vil bli oppnådd. Foretrukne preparater fremstilles slik at en oral doseringsenhetsform inneholder mellom 5,0 og 300 mg av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive adenosinderivater av formelen
hvori
R2 er ethynyl, cyano,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at A. et vinylkloridderivat av formelen
hvori B-l er en aminobeskyttende gruppe, fortrinnsvis dibenzo
ylderivatet, og
B2 er en hydroxybeskyttende gruppe, fortrinnsvis 2',3'-0-i sopropy1iden,
dehydrohalogeneres, fortrinnsvis med lithiumdiisopropylamid, under dannelse av en forbindelse av formelen
hvorpå de amino- og hydroxybeskyttende grupper fjernes, fortrinnsvis ved hydrolyse med ammoniakk, og omsetning med en syre, eller B. et oximderivat av formelen
omsettes med en egnet base, slik som lithiumdiisopropylamid, under dannelse av en forbindelse av formelen
hvor B:L og B2 har de ovenfor angitte betydninger, hvoretter de amino- og hydroxybeskyttende grupper fjernes.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 9-(p-D-ribofuranonitril)-9H-purin-6-amin, 9-(4',5',5',6'-tetradehydro-5',6'-dideoxy-D-ribohexo-furanosyl)-9H-purin-6-amin,
karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/173,782 US4996308A (en) | 1988-03-25 | 1988-03-25 | Derivatives with unsaturated substitutions for the 5'-hydroxymethyl group |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO891248D0 NO891248D0 (no) | 1989-03-21 |
| NO891248L NO891248L (no) | 1989-09-26 |
| NO171856B true NO171856B (no) | 1993-02-01 |
| NO171856C NO171856C (no) | 1993-05-12 |
Family
ID=22633462
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO891248A NO171856C (no) | 1988-03-25 | 1989-03-21 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive adenosinderivater |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4996308A (no) |
| EP (1) | EP0334361B1 (no) |
| JP (1) | JP2829737B2 (no) |
| KR (1) | KR0135529B1 (no) |
| CN (1) | CN1023804C (no) |
| AR (1) | AR247403A1 (no) |
| AT (1) | ATE121415T1 (no) |
| AU (1) | AU606792B2 (no) |
| CA (1) | CA1322195C (no) |
| DE (1) | DE68922235T2 (no) |
| DK (1) | DK171645B1 (no) |
| ES (1) | ES2074060T3 (no) |
| FI (1) | FI90877C (no) |
| HU (1) | HU203561B (no) |
| IE (1) | IE67543B1 (no) |
| IL (1) | IL89689A0 (no) |
| NO (1) | NO171856C (no) |
| NZ (1) | NZ228422A (no) |
| PH (1) | PH26776A (no) |
| PT (1) | PT90080B (no) |
| ZA (1) | ZA892105B (no) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3924424A1 (de) * | 1989-07-24 | 1991-01-31 | Boehringer Mannheim Gmbh | Nucleosid-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel sowie deren verwendung bei der nucleinsaeure-sequenzierung |
| CA2027023C (en) * | 1989-10-11 | 2001-12-25 | Esa T. Jarvi | Inosine/guanosine derivatives |
| AU629988B2 (en) * | 1989-10-11 | 1992-10-15 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Inosine/guanosine derivatives as antineoplastic agents |
| GB8926417D0 (en) * | 1989-11-22 | 1990-01-10 | Wellcome Found | Heterocyclic compounds |
| JPH0421682A (ja) * | 1990-05-11 | 1992-01-24 | Asahi Chem Ind Co Ltd | ２―フルオロネプラノシンａおよびその製造法 |
| GB9205071D0 (en) * | 1992-03-09 | 1992-04-22 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| US5399580A (en) * | 1993-03-08 | 1995-03-21 | Burroughs Wellcome Co. | Therapeutic nucleosides-uses |
| EP0690068A4 (en) * | 1993-03-18 | 1996-07-31 | Akira Matsuda | NOVEL 2'-METHYLIDENENUCLEOTIDE COMPOUND, PROCESS FOR OBTAINING THIS COMPOUND AND ITS PHARMACEUTICAL USE |
| HUT77436A (hu) * | 1994-10-05 | 1998-04-28 | Darwin Discovery Limited | Purin- és guaninszármazékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására |
| GB9600142D0 (en) * | 1996-01-05 | 1996-03-06 | Wellcome Found | Chemical compounds |
| CZ9901996A3 (cs) * | 1999-06-04 | 2001-01-17 | Ústav organické chemie a biochemie AV ČR | Nové 6-fenylpurinové 9-ß-D-ribonukleosidy s antineoplastickým účinkem, jejich použití k přípravě farmaceutických preparátů a farmaceutické přípravky, které je obsahují |
| AU784794B2 (en) * | 1999-06-09 | 2006-06-22 | Anticancer, Inc. | Modulators of methylation for control of bacterial virulence |
| US6579857B1 (en) * | 1999-06-11 | 2003-06-17 | Evanston Northwestern Healthcare Research Institute | Combination cancer therapy comprising adenosine and deaminase enzyme inhibitors |
| NZ547204A (en) * | 2000-05-26 | 2008-01-31 | Idenix Cayman Ltd | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
| US20040162422A1 (en) * | 2001-03-20 | 2004-08-19 | Adrian Hall | Chemical compounds |
| KR20040036417A (ko) * | 2002-10-25 | 2004-04-30 | 정낙신 | 항암 활성을 갖는 티오뉴클레오시드 유도체 및 이를함유하는 약학적 조성물 |
| JP5002851B2 (ja) * | 2005-01-20 | 2012-08-15 | 独立行政法人理化学研究所 | イミダゾピリジン誘導体 |
| CN102746304B (zh) * | 2012-06-21 | 2014-03-19 | 成都苑东药业有限公司 | 一种嘌呤胺类化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1113851A (en) * | 1965-05-29 | 1968-05-15 | Upjohn Co | Decoyinine derivatives |
| US3472837A (en) * | 1966-10-10 | 1969-10-14 | Syntex Corp | Unsaturated nucleosides and process for their preparation |
| US3575959A (en) * | 1969-05-13 | 1971-04-20 | Merck & Co Inc | 5'-substituted ribofuranosyl nucleosides |
| US3585189A (en) * | 1969-06-27 | 1971-06-15 | Syntex Corp | Unsaturated nucleosides and processes for their preparation |
| US3910885A (en) * | 1974-03-12 | 1975-10-07 | Syntex Inc | 4-Alkoxy nucleosides and intermediates therefore |
| IL77133A (en) * | 1984-12-04 | 1991-01-31 | Lilly Co Eli | Antineoplastic pharmaceutical compositions containing pentofuranoside derivatives,some new such compounds and their preparation |
| GB8708050D0 (en) * | 1987-04-03 | 1987-05-07 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| NZ225906A (en) * | 1987-08-26 | 1990-10-26 | Merrell Dow Pharma | Aristeromycin/adenosine derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1988
- 1988-03-25 US US07/173,782 patent/US4996308A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-03-20 ZA ZA892105A patent/ZA892105B/xx unknown
- 1989-03-20 CA CA000594206A patent/CA1322195C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-21 FI FI891339A patent/FI90877C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-03-21 NZ NZ228422A patent/NZ228422A/en unknown
- 1989-03-21 NO NO891248A patent/NO171856C/no unknown
- 1989-03-21 IL IL89689A patent/IL89689A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-03-22 PT PT90080A patent/PT90080B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-03-22 DK DK145289A patent/DK171645B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-03-22 AR AR89313479A patent/AR247403A1/es active
- 1989-03-23 EP EP89105254A patent/EP0334361B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-23 IE IE95389A patent/IE67543B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-23 ES ES89105254T patent/ES2074060T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-23 AT AT89105254T patent/ATE121415T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-23 DE DE68922235T patent/DE68922235T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-24 KR KR1019890003722A patent/KR0135529B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-03-24 JP JP1070752A patent/JP2829737B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-24 CN CN89101682A patent/CN1023804C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-24 HU HU891526A patent/HU203561B/hu unknown
- 1989-03-27 PH PH38380A patent/PH26776A/en unknown
- 1989-03-28 AU AU31737/89A patent/AU606792B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO171856B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive adenosinderivater | |
| US5464826A (en) | Method of treating tumors in mammals with 2',2'-difluoronucleosides | |
| JP3142128B2 (ja) | ２’，３’―ジデオキシ―２’，２’―ジフルオロヌクレオシド類 | |
| CS246075B2 (en) | Method of 2,2-difluoronucleoside production | |
| NO168361B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nye adenosinderivater | |
| US4071680A (en) | 5'-Deoxy-5-fluoropyrimidine nucleosides | |
| WO1991019713A1 (en) | Pyrimidine nucleoside derivative | |
| Uenishi et al. | Syntheses and antitumor activities of D-and L-2′-deoxy-4′-thio pyrimidine nucleosides | |
| JP2967998B2 (ja) | 新規なネプラノシン誘導体類 | |
| NO171857B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2'-halomethyliden-adenosin-derivater | |
| EP0348170A2 (en) | Antiviral pyrimidine derivatives | |
| US4496568A (en) | Antiinflammatory thieno [2,3-c]pyridine derivatives | |
| US4997925A (en) | 5'-deoxy-5',5'-dihalo adenosines and purine analogues | |
| IL25768A (en) | Derivatives of 1-beta-d-arabino-furanosylcytosine 2'-and 3'-phosphates and process for producing same | |
| SHIMIZU et al. | A Convenient Synthesis of 1-β-D-Arabinofuranosylcytosine | |
| US5521162A (en) | Aristeromycin analogues of 4',5'-didehydro-5'-fluoro-adenosine and methods of treating neoplastic and viral disease conditions | |
| US5644043A (en) | 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and intermediates | |
| Maruyama et al. | Synthesis of methylenecyclobutyl-and cyclobutenyl adenine, potent antiviral carbocyclic analogues of oxetanocin A | |
| GB1596007A (en) | Non-glycosidic theophylline-sugar compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| Sekine | A new method for removal of modified trityl and pixyl groups by use of an acid species generated by reaction of diethyl oxomalonate with methanol | |
| 清水文治 et al. | A Convenient Synthesis of 1-β-D-Arabinofuranosylcytosine | |
| DK145825B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af ribofuranosylimidazolderivater |