JPH0273015A - 置換３，４‐ジヒドロ‐２ｈ‐ベンゾピラン類の肺の閉鎖性機能障害および／または輸出尿路の障害の治療薬としての使用 - Google Patents

置換３，４‐ジヒドロ‐２ｈ‐ベンゾピラン類の肺の閉鎖性機能障害および／または輸出尿路の障害の治療薬としての使用

Info

Publication number
JPH0273015A
JPH0273015A JP1183848A JP18384889A JPH0273015A JP H0273015 A JPH0273015 A JP H0273015A JP 1183848 A JP1183848 A JP 1183848A JP 18384889 A JP18384889 A JP 18384889A JP H0273015 A JPH0273015 A JP H0273015A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
dihydro
dimethyl
benzo
pyran
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP1183848A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinrich C Englert
ハインリツヒ・クリステイアン・エングレルト
Erik Klaus
エーリク・クラウス
Dieter Mania
デイーター・マニア
Bernward Schoelkens
ベルンヴアルト・シエルケンス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Publication of JPH0273015A publication Critical patent/JPH0273015A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式Ｉ 〔式中、 Ｒ１は、ＨｌｏＨ，（Ｃ１−Ｃ２）−アルコキン、（ｃ
＋−ｃｚ）−７ルキ／ｌ、　！　ｆ：　ハＮＲ’Ｒ’　
（式中Ｒ’オ、ｔヒＲｓは同一かまたは異なり、そして
Ｈｌ（ＣＩ−Ｃ２）−アルキルまたは（ＣＩ−Ｃ３）−
アルキルカルボニルを表わす）を表わし、 Ｒ２およびＲ３は同一かまたは異なりそして１〜４個の
炭素原子を有するアルキルを表わし、Ａ「は未置換であ
るか、または１〜３個の同一のまたは異なる基すなわち
（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル、（ＣＩ−ＣＺ）−アルコキ
シ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＮ、　Ｎｏ、、
Ｃｏ−（ＣＩ−Ｃｚ）−アルキルまたはＳＯ＋＋＋−（
ＣＩ−Ｃ！　）−アルキル（式中、ｍ−１または２）、
により置換された芳香族または複素芳香族系を表わし、 ｎは１または２を表わし、 Ｘは複素原子ｏ１ＳまたはＮＲ’（式中Ｒ６はＨまたは
（ｃｔ−ｃ４）−アルキルを表わす）により中断されて
いてもよい（ｃｕｔ）ｒ鎖（式中ｒは数値２．３．４ま
たは５を表わす）を表わす〕 で示される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラ
ン化合物を肺の閉鎖性機能障害および／または輸出尿路
（ｅｆｆｅｒｅｎｔ　ｕｒｉｎａｒｙ　ｐａｓｓａｇｅ
）の障害の治療薬の製造に用いることに関する。
芳香族系Ａ「は好ましくはフェニル、ナフチルまたはビ
フェニルであり、モして５−または６−員複素芳香族系
Ａｒは好ましくは５−または６−員○、Ｎおよび／また
はＳ複素環のラジカル、特にフリル、チエニル、インチ
アゾリル、オキサシリル、インオキサシリル、ピラゾリ
ル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル
、ピリミジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルであ
る。
ハロゲンはＦ、　ＣＱｌＢｒまたは■、好ましくはＲ８
よびＣＱである。
式Ｉで示される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）
ピラン系（以下簡単に「クロマン系」とも称される）の
３および４位炭素原子は、非対称的に置換されている。
これに関連して、本発明は、これらの中心におい不及対
の立体配置を有する、すなわちこれらの炭素原子におけ
る置換基が「トランス」配位を有する化合物のみに関す
る。置換基Ｒ１、Ａｒ５ｏｎ、　Ｒ”および／またはＲ
３のうち一つが不斉中心を有している場合、またはＲ２
およびＲ３が同一でない（従って不斉炭素原子を生じる
）場合、本発明は、ＳおよびＲ立体配置の両方の中心を
有する化合物に関する。
本発明化合物は、光学異性体、ジアステレオ異性体、ラ
セミ体、またはそれらの化合物の形であってよい。
式１においてＲ１−Ｒ３およびＡｒ５０，１は前述の意
味を有するがＸは（ｃｕｔ）ｒ鎖（式中ｒ−３または４
）を表わす化合物を用いるのが好ましい。
Ｒ１−Ｒ３が前述の意味を有し、Ａ「がフェニルである
かまたは前述の如く置換されたフェニルを表わし、ｎは
２を表わし、モしてＸが（ｃｕｔ）ｒ鎖（式中ｒ−３ま
たは４）を表わす化合物を用いるのが特に好ましい。
Ｒ１がＨを表わしＣＲ２およびＲ１が（ＣＩ−ＣＺ）−
アルキルを表わし、Ａｒがフェニルであるかまたは（Ｃ
Ｉ−Ｃり一アルキル、（ＣＩ−ＣＺ）−アルコキシまｔ
；はハロゲンによりモノ置換されＩ；フェニルを表わし
、ｎが２を表わし、モしてＸが（ｃｕｔ）ｒ鎖（式中ｒ
＝３または４）を表わす化合物を用いるのが格別に好ま
しい。
同様に、Ｒ１がＨであり、Ｒ２およびＲ３が（Ｃ１−Ｃ
２）−アルキルであり、Ｘが（ＣＨＩ）！であり、Ａ「
がＣ，Ｈ，Ｏｆｆであり、そしてｎが２である化合物、
またＲ１がＨであり、Ｒ２およびＲ３が（ＣＩ−Ｃ２）
−アルキルであり、Ａｒがフェニルであり、ｎが２であ
り、そしてＸが（ＣＨｚ）ｓである化合物も好ましい。
欧州特許第０．１７６．６８９号には、ベンゾピラン類
を呼吸管疾患および／または胃腸管疾患および／または
子宮疾患に使用することが記載されており、そして平滑
筋収縮に生じる障害に特に力点が置かれている。欧州特
許第２０７．６１４号には、ベンゾピラン類を失禁に用
いることを記載している。更に、Ｊ、　　Ｍｅｄ、　　
Ｃｈｅｍ、　　１９８６．２９゜２１９４−２２０１は
、このタイプの化合物は血圧低下作用を有し得ることを
開示している。今般驚くべきことに、化合物■も同様に
、呼吸管疾患および／または輸出尿路の障害の治療剤と
して用いるのに適しているこを薬理研究により見出した
。
従って、本発明は式Ｉの化合物を前述の疾患の治療およ
び予防に用いることに関する。この関連で特に好ましい
のは特定臓器の平滑筋収縮の障害が存在する疾患、例え
ば喘息、失禁または腎痛痛などである。この関連で特に
重要なのは、血圧低下作用がさほど顕著でない化合物■
である。
更に、本発明は慣用の添加剤のほかに、活性物質として
化合物Ｉを含有する、肺の閉鎖性機能障害治療用薬、お
よび肺のおよび／または輸出尿路の閉ｇ４性機能障害の
治療用化合物Ｉに関する。
格別に好ましいのは、３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−６−（２−クロロフェニルスルホニル）−トラン
ス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル−２８−ベン
ゾ（ｂ）ピラン−３−オールを輸出尿路障害治療剤の製
造に用いること、および３．４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−６−フェニルスルホニル−トランス−４−（２
−オキソニーピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラ
ン−３−オールを閉鎖性呼吸管疾病治療剤の製造に用い
ることである。
更に、本発明は、本発明化合物を、前述の疾病の治療お
よび予防に用いられる医薬の製造に用いることも包含す
る。
化合物■は、次の方法、すなわち ａ）式■ （式中Ｒｌ　＋＋　ＲｌおよびＡｒ５Ｏｏは前記の意味
を有する） で示される化合物を式■ で示されるラクタムと反応させ、 ｂ）式■ （式中ＲＩ　ｘ　Ｒ！およびＡｒ５ｏｎは前記の意味を
有する） で示される化合物を式■で示されるラクタムと反応させ
、 Ｃ）式Ｖ （式中Ｙは離脱基（ｌｅａｖｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ）　、
例えば塩素または臭素であり、モしてＲｌ　、、、　Ｒ
１およびＡｒ５ｏｎは前記の意味を有する） で示される化合物とし、そして後者を環化して化合物■
とし、 ｄ）式■ （式中Ｒ１−Ｒ１およびＡｒ５Ｏｎは前記の意味を有す
る） で示される化合物をアシル化して式■ （式中Ｒｌ、、　Ｒ３およびＡｒ５Ｏｎは前記の意味を
有する） で示される化合物を酸化して化合物■とすることにより
製造することができる。
化合物■を方法ａ）またはｂ）により製造する場合、こ
れは化合物■または■を、適当な溶媒、好ましくは双極
性非プロトン溶媒例えばジメチルスルホキシドまたはＴ
ＨＦ中、ラクタム■と、好ましくは塩基例えば水素化ナ
トリウム、カリウムｔｅｒｔ、−ブチレートまたはラク
タムＮ−アルキル化に適切であることが知られている一
同様の塩基を作用させて反応させることによって行われ
る。この反応のだめの温度は、広い範囲にわたり変える
ことができる。すなわち、反応は好ましくは００〜室温
あるいは室温よりやや高くてもよい温度で行うのが好ま
しい。
式■のラクタムは多くの場合知られており、あるいはそ
れらは、文献に知られる方法により容易に製造すること
ができる。化合物■または■は新規である。それらは例
えば次の合成経路により製造することができる： 式■ （式中Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前記の意味を有する）で
示される化合物を酸クロライドＡｒ−５ｏ、１−Ｃ（２
とフリーデル−クラフッアシル化の一タイプとして自体
知られた方法により反応させて式■（式中Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ１およびＡ「およびｎは前記の意味を有する） で示される化合物とする。後者を標準的条件下での還元
により、例えばメタノール中ＮａＢＨ、により、化合物
Ｘ に転換し、それを次いで例えばピリジン／オキシ塩化燐
などによる水脱離反応にかけて式■で示される化合物と
する。化合物■は標準的方法によりエポキシド■または
ブロモヒドリン■に容易に転化し得る。
この反応シーケンスにおいてＲがＮＨ２またはＯＨを意
味するときは、保護基、例えばＮＨ，にはジメチルアミ
ノメチレン基、またはＯＨ基にはアセチルまたはメチル
基などが必要となる場合がある。これらは適当な段階で
、好ましくは方法ａ）またはｂ）に記載の反応が行われ
た後、常法により再び脱離される。
式■のクロメン類は、場合により、自体知られた方法で
相当するプロパルギルエーテル■を熱的に誘起される環
化反応により製造される。
後者の方は自体知られた方法により次のフェノールＸ■
およびプロパルギルクロライドＸＩＶがら製造すること
ができる。
最終生成物Ｉが純粋なエナンチオマーとして所望される
場合には、方法Ｃ）およびｄ）を用いることが可能であ
りそして特に有益である。化合物Ｖおよび■は、化合物
■とは対照的に、塩基性であり、従って有機酸と塩を形
成することができる。適当な光学的に純粋な酸例えば（
＋）−マンデル酸または（＋）−乳酸を用いて自体知ら
れた方法で結晶化することによりそれらを純粋なエナン
チオマーとして得、そしてそれらを方法Ｃ）およびｄ）
を純粋なエナンチオマーとして最終生成物に転化するこ
とができる。
しかしながら、最終生成物■はラセミ体最終生成物Ｉか
ら、常法によるラセミ体分割により、例えばキラール相
を用いてクロマトグラフィ分離することにより、または
ラセミ体生成物を光学的に純粋な酸誘導体で誘導体化す
る（クロマン系の３−ヒドロキン基を介してエステルを
形成する）かまたは光学的に純粋なイソシアネートで誘
導体化する（３−ヒドロキン基を介してカルバメートを
形成する）ことにより、純粋なエナンチオマーとして得
ることもできる。このようにして得られたジアステレオ
異性体インシアネートまたはエステルは常法（結晶化ま
たはクロマトグラフィー）により分離しそして３−ＯＨ
基の光学活性補助基を脱離させて光学的に純粋な最終化
合物■に転化することができる。これに関してはジアス
テレオマー３−メトキシアセテート類の分離が特に有利
であることが判明しｊこ　。
前述の如く、化合物Ｉは、本発明に従って、閉鎖性呼吸
管疾病の治療剤および／または輸出尿路障害の治療剤と
して用いることができる。
これに関連して、化合物■を含む医薬は、経口、非経口
、静脈内、直腸内または吸入により投与することができ
、また好ましい投与剤形は治療すべき疾患に依存する。
これに関連して、化合物■は単独で、あるいは薬学的助
剤と共に、具体的には動物医療、および人間の医療のい
ずれにも用いることができる。
当業者はその専門知識に基づいて、所望の薬学的組成物
に適した助剤を熟知している。溶媒、ゲル形成剤、生薬
基剤、錠剤助剤および他の活性物質のほかに、例えば、
抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、香味剤、保存剤、
可溶化剤または色素などを用いることができる。
経口投与用剤層には、活性化合物をこの目的に適した助
剤、例えば賦形剤、安定化剤または不活性希釈剤と混合
し、そして常法により適当な投与剤形例えば錠剤、被覆
錠剤、硬ゼラチンカプセル、水性、アルコール性または
油性懸濁液または水性、アルコール性または油性溶液に
転化する。使用できる不活性ビヒクルとしては例えば、
アラビアガム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カ
リウム、ラクトース、グルコースまたはスターチ、特に
コーンスターチなどが挙げられる。この調製は乾燥およ
び湿潤顆粒のいずれとしても行うことができる。適当な
油性賦形剤または溶媒としては例えば動植物油、例えば
ヒマワリ油または魚肝油などが挙げられる。
皮下または静脈内投与には、活性化合物を所望によりこ
の目的に慣用される物質、例えば可溶化剤、乳化剤また
はその他の助剤と共に、溶液、懸濁液または乳濁液に転
化する。適当な溶媒としては例えば水、生理学的食塩水
またはアルコール、Ｎ工ｌ；ｆ’エタノール、プロバノ
ールマたはグリセロール、および糖溶液例えばグルコー
スまたはマンニトール溶液、あるいは前述の各種溶媒の
混合物などが挙げられる。
エアロゾルまたはスプレーの形で投与するのに適した薬
学的組成物としては、式Ｉの活性物質の薬学的に許容し
得る溶媒、例えば特にエタノールまたは水、またはかか
る溶媒の混合物中の溶液、懸濁液または乳濁液などが挙
げられる。
この組成物は、必要に応じ、他の薬学的助剤、例えば界
面活性剤、乳化剤および安定化剤、および噴射ガスなど
を含有してもよい。このタイプの組成物は、通常活性物
質を約０．１−１０、特に約０．３〜３重量％の濃度で
含有する。
投与されるべき式Ｉの活性物質の服用量および投与頻度
は、作用強度、および使用化合物の作用持続時間、そし
て更に、治療すべき疾病の性質および軽重、および治療
対象哺乳動物の性別、年令、体重および個々の反応に依
存する。
平均的に、体重約７５ｋｇの患者に対し推奨される式Ｉ
の化合物の毎日の服用量は、少くとも０．１ｍｇ、好ま
しくは少くともｌ　ｍｙ、最高１００ｍｇまで、好まし
くは最高１０ｍｇまでである。これに関して、疾病の急
性の発現、例えば喘息発作や腎仙痛などには１日あたり
数回、例えば４回までの単一用量が必要となることがあ
り、一方予防には１回の用量で十分なこともある。
これに関連して、化合物Ｉは、単独で、あるいは、他の
化合物、例えば閉鎖性呼吸管障害に用いるときはβ２−
アゴニスト例えばサルブタモール（ｓｕｌｂｕｔａｍｏ
１）、まＩ；はテオフィリン、またはクロモグリク酸二
ナトリウムなどと共に投与することができる。輸出尿路
の障害に用いるときは併用相手の例は抗細菌または鎮痛
活性を有するものである。
以下に列挙した式１の化合物は、特に適したものである
： １）　　２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−７−メ
ドキシー６−（ｐ−クロロフェニルスルホニル）−トラ
ンス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−
ベンゾ（ｂ）ピラン−３−オール、２）　　２．２−ジ
メチル−３，４−ジヒドロ−６−（ｐ−クロロフェニル
スルホニル）−トランス−４−（２−オキソ−１−ピペ
リジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−３−オール、 ３）　　２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−６−（
ｐニトロフェニルスルホニル）−トランス−４−（２−
オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ〕ピラ
ン−３−オール、 ４）　　２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−６−（
ｐ−シアノフェニルスルホニル）−トランス−４−（２
−オキソ−■−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピ
ラン−３−オール、 ５）　　２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−６−（
ｐ−メトキシフェニルスルホニル）−トランス−４−（
２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）
ピラン−３−オール、 ６）　　２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−６−（
ｐ−トリフルオロメ゛チルフェニルスルホニル）−トラ
ンス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−
ベンゾ（ｂ）ピラン−３−オール、７）　　２．２−ジ
メチル−３，４−ジヒドロ−６−（ｐメチルスルホニル
フェニルスルホニル）−トランス−４−（２−オキソ−
１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−３−
オール、８）　　２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ
−６−（ｐ−アセチルフェニルスルホニル）−トランス
−４−（２−オキソ−ｌ−ピロリジニル）−２Ｈ−ベン
ゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、 ９）　　２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−７−メ
チルアミノ−６−フェニルスルホニル−トランス４−（
２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）
ピラン−３−オール、 １０）　２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−７−フ
ルオロ−６−フェニルスルホニル−トランス−４−（２
−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピ
ラン−３−オール、 １１）　２．２−ジエチル−３，４−ジヒドロ−７−フ
ルオロ−６−フェニルスルホニル−トランス−４−（２
−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピ
ラン−３−オール、 １２）　２．２−ジメチル−７−クロロ−３，４−ジヒ
ドロ−６−フェニルスルホニル−トランス−（２−オキ
ソ−ｌ−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−
３−オール、 １３）　２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−６−（
４−クロロ−３−メチルフェニルスルホニル）−トラン
ス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベ
ンゾ（ｂ）ピラン−３−オール、１４）　２．２−ジメ
チル−３，４−ジヒドロ−６−（４クロロフエニルスル
ホニル）−トランス−４−（５−オキソ−３−チアゾリ
ジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−３−オール、 １５）　２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−トラン
ス−４−（４−メチル−２−オキソ−１−ピペラジニル
）−６−フェニルスルホニル−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラ
ン−３−オール、 １６）　２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−６−フ
ニニルスルホニルートランスー ｌ−モルホリニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−
オール、 １７）　２．２−ジメチル−３．４−ジヒドロ−６−フ
ェニルスルホニル−トランス−４−（５−オキソ−３−
オキサゾリニル）−２ｏ−ベンゾ〔ｂ〕ビラン−３−オ
ール、 ＋８）　３．４−ジヒドロ−２．２−ジメチル−６−（
ｐ−フルオロフェニルスルホニル）−トランス−４−（
２−オキソ−ｌ−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）
ピラン−３−オール、 １９）　３．４−ジヒドロ−２．２−ジメチル−６−（
０−フルオロフェニルスルホニル）−トランス−４−（
２−オキソ−１−ピロリジニル）−２８−ベンゾＣｂ）
ピラン−３−オール、 ２０）　３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−（
３−ピリジルスルホニル）−トランス−４−（２＝オキ
ソ−ｌ−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−
３−オール、 ２１）　３．４−ジヒドロ−２．２−ジメチル−６−（
２−ピリミジニルスルホニル）−トランス−４（２−オ
キソ−■ーピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン
−３−オール、 ２２）　３．４−ジしドロー２，２−ジメチル−６−（
２−フリルスルホニル）−トランス−４−（２オキソ−
１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−３−
オール。
実施例　１ ３、４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メドキシー
６−（ｐ−トリルスルホニル）−トランス−４−（２−
オキソ−ｌ−ピロリジニル）−２Ｈベンゾ（ｂ）ピラン
−３−オール ４、３ｇ（０．００９７モル）の３−ブロモ−３，４−
ジヒドロ−２．２−ジメチル−７−メドキシー６−（ｐ
−トリルスルホニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−４
−オールを２８ｍ１２のジメチルスルホキシドに溶解し
、そして３．５ｍＱ．の２−ピロリジノン（０．０４６
５モル）および０　、　７８９の水素化ナトリウム（油
中８０％懸濁液）（０．０３２５モル）を添加し、そし
てその混合物を４０°Ｃで３時間撹拌する。それを−夜
装置し次いで氷水に注ぎそして吸引濾過する。沈澱をイ
ンプロパツールから再結晶する。
融点２６３〜６５°Ｃの白色結晶。
出発化合物の製造 ３−ブロモ−３．４−ジヒドロ−２．２−ジメチル７−
メドキシー６−（ｐ−）リルスルホニル）２Ｈ−ベンゾ
（ｂ）ピラン−４−オールは、ジメチルスルホキシドお
よびＨ２Ｏの９：ｌ混合物中、２、２−ジメチル−７−
メドキシー６−（ｐ−トリルスルホニル）−２８−クロ
メンおよＵＮ−＃ロモスクシンイミドから得られる。融
点：２００〜２０１’Ｃ。
２、２−ジメチル−７−メドキシー６−（ｐ−トリルス
ルホニル）−２Ｈ−クロメンはベンゼン中、２、２−ジ
メチル−７−メドキシー６　−（ｐ−トリルスルホニル
）クロマン−４−オールおよびオキシ塩化燐／ピリジン
から得られる。融点１３２〜３３℃。
２、２−ジメチル−７−メドキシー６−（ｐ−トリルス
ルホニル）クロマン−４−オールは、エタノール中、２
．２−ジメチル−７−メドキシー６−（ｐ−）！Ｊルス
ルホニル）クロマン−４−オンおよびＮａＢＨａから得
られる。融点１９６〜９７℃。
２．２−ジメチル−７−メドキシー６−（ｐ−トリルス
ルホニル）クロマン−４−オンは、メチレンクロライド
中塩化アルミニウムの存在下に２．２−７ジメチルー７
−メトキシクロマンー４−オンおよびｐ−トルエンスル
ホニルクロライドから得られる。融点：２２１〜２３°
Ｃ０実施例　２ ３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メドキシー
６−　（ｐ−トリルスルホニル）−トランス−４−（２
−オキソ−１−ピペリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピ
ラン−３−オール ５９（０，０１１モル）の３−ブロモ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−７−メドキシー６−（ｐ　−ト
リルスルホニル ４−オールを３２ｍＱのジメチルスルホキシドに溶解し
、そして４．９ｇのバレロラクタム（０．０５２６モル
）および０．８ｇ（０．０３３モル）のＮａＨ　（油中
８０％懸濁液）を添加し、そしてその混合物を４０°Ｃ
で５時間撹拌する。それを氷水に注ぎ、そして吸引濾過
する。残留物をメタノールと共に数回煮沸することによ
り抽出する。融点２６１〜６３℃の白色結晶。
実施例　３ ３、４−ジヒドロ−２．２−ジメチル−７−ノドキシ６
−フェニルスルホニル−トランス−４−（２−オキソ−
１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−３−
オール この化合物は、実施例１と同様にして、３−ブロモ−３
．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７メトキシー６ー
フエニルスルホニルー２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−４−
オールから製造される。融点２２７〜２９°Ｃの白色結
晶。
対掌体の分離、実施例３ａ １、０７５９（０．００２５モル）の（±）−３．４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メドキシー６−７エ
ニルスルホニルートランスー４−（２−オキソ−１−ピ
ロリジニル）−２８−ベンゾ（ｂ）ピラン−３−オール
を５Ｔｎ＋２の１．２−ジクロロベンゼンに溶解し、そ
して０．９９のＳ（−）−１−フェニルエチルイソシア
ネートを添加し、そしてその混合物を１４０″Ｃで約１
２時間撹拌する。その完全な混合物を次いで、トルエン
／酢酸エチルのｌ：ｌ溶媒系を用いてシリカゲルでのク
ロマトグラフィにかける。より低速で移動するジアステ
レオマーカルバメートは濃縮されそしてトルエンから結
晶化することにより純粋に得ることができる（融点：　
２４３−２４５°Ｃ）。８　０　’ＯでＥｔＯＨ中Ｎａ
ＯＨで加水分解すると融点２０９〜２　１　１　’Ｏお
よび〔α〕。＝＋　１０９’（　ｃ　　Ｏ．２８　；　
ＣＨＣＩ２３）の（＋）−３．４−ジヒドロ−２．２−
ジメチル−７−ノドキシ−６フエニルスルホニルートラ
ンスー４−（２−オキソ−ｌ−ピロリジニル）−２Ｈ−
ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オールが得られる。
出発物質の製造： ３−ブロモ−３．４−ジヒドロ−２．２−ジメチル−７
−メドキシー６−７エニルスルホニルー２Ｈ−ベンゾ（
ｂ）ピラン−４−オールはジメチルスルホキシドおよび
Ｈ，０の９：ｌ混合物中２．２−ジメチル−７−ノドキ
シ−６−フェニルスルホニル−２Ｈ−クロメンおよびＮ
−ブロモスクシンイミドから得られる。融点：２０２〜
２０３°ｃ０２、２−ジメチル−７−メドキシー６−７
エニルスルホニルー２Ｈ−クロメンはベンゼン中２．２
−ジメチル−４−ヒドロキシ−７−ノドキシ−６−フェ
ニルスルホニルクロメンおよびピリジン／オキシ塩化燐
から得られる。融点：　１４０〜４１　’Ｏ。
２２−ジメチル−４−ヒドロキシ−７−メドキシー６−
フエニルスルホニルクロマンハ、メタノール中、２．２
−ジメチル−７−ノドキシ６−フェニルスルホニル−ク
ロマン−４−オンおよびホウ水素化ナトリウムから得ら
れる。融点＝１４６〜１４７°Ｃ０ ２，２−ジメチル−７−ノドキシ−６−フェニルスルホ
ニルクロマン−４−オンは、メチレンクロライド中、フ
ェニルスルホニルクロライド、２．２−ジメチル−７−
メドキシクロマンー４−オンおよび塩化アルミニウムか
ら得られる。融点：２２３〜２５°Ｃ０ 実施例　４ ３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−（４−メチ
ルフェニルスルホニル）−トランス−４−（２オキソ−
１−ピロリジニル）−２８−ベンゾ（ｂ）ピラン−３−
オール ０．７５　（０，０２５モル）の８０％ＮａＨを３０ｍ
（ｌのジメチルスルホキシド中の８．２ｇ（０，０２モ
ル）の３−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−６（４−メチルフェニルスルホニル）−２Ｈ−ベン
ゾＣｂ）ピラン−４〜オールに導入する。２０°で１時
間撹拌した後、更に０．７５ｇ（０，０２５モル）の８
０％ＮａＨおよび１．９１Ｒｆｆ（０，０２５モル）の
２−ピロリドンを添加し、そしてその混合物を４０°で
４５分間、そして２０°で６時間撹拌する。それを氷水
に導入し、次いで沈澱を吸引濾過し、乾燥し、そしてメ
タノールから数回再結晶する。融点２４２〜２４３°Ｃ
の結晶。
出発物質の製造 ３−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６
−（４−メチルフェニルスルホニル）−２８−ベンゾ〔
ｂ〕ピラン−４−オール １４．２９（０，０８モル）の再結晶したばかりのＮ−
ブロモスクシンイミドを約１５°Ｃで冷却（インプロパ
ツール／ドライアイス）しながら、　７０ｍ１２のジメ
チルスルホキンドと１．４ｍＱの水より成る溶液中、１
２−６９　（０，０４モル）の２．２−ジメチル−６−
（４−メチルフェニルスルホニル）クロメンに導入する
。温度は過渡的に２７°Ｃに上昇する。
それを２０°Ｃに冷却し、そして１時間撹拌後、氷／酢
酸エチルに導入する。その酢酸エチル相を数回水洗し、
モしてＮａ　２　Ｓｏ　４で乾燥する。濃縮するとブロ
モヒドリン誘導体が結晶化する。融点１４１〜１４２°
Ｃの結晶。
実施例　５ ３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フェニルス
ルホニル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−３−オール ６．３ｇ（０，０２モル）の３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−３，４−エポキシ−６−フェニルスルホニ
ル−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピランの２０ｍＱのＤＭＳＯ中
の溶液を、０．６ｇ（０，０２モル）の８０％ＮａＨの
ＤＭＳＯＩＯｍＱ中の懸濁液に滴加する。次に２．３ｍ
Ｑ　（０，０３モル）の２−ピロリジノンを添加し、そ
してその混合物を４５°で１時間撹拌する。２０°で一
夜放置後、それを氷水に導入する。沈澱を吸引濾過し、
中性となるまで洗浄し、乾燥し、そしてメチレンクロラ
イド／メタノール（１９：　１）ｌ］いてシリカゲルで
のクロマトグラフィにかける。３ＯｍＱずつのフラクシ
ョンを集める。フラクション１２−２５を濃縮し、そし
て残留物をア七ト二トリルから再結晶する。融点＝２０
１〜２０２’。
出発物質の製造： ３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４−エポキ
シ−６−フェニルスルホニル−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラ
ンは、ＤＭＳＯ中３−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−６−フェニルスルホニル−２Ｈ−ベンゾ
（ｂ）ピラン−４−オールおよびＮａＨから得られる。
融点：１０３〜１０５°。
３−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６
−フェニルスルホニル−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−４
−オールは、ジメチルスルホキシドおよびＨ，Ｏの９：
１混合物中、２．２−ジメチル−６−フェニルスルホニ
ル−２Ｈ−クロメンおよヒＮ−ブロモスクシンイミドか
ら得られる。融点：１２６°。
２．２−’；メチル−６−フェニルスルホニル−２Ｈ−
クロメン（融点７０〜７１６）は、４−フェニルスルホ
ニルフェニル１．１−ジメチルプロパルギルエーテルか
ら既知の方法により製造される。
このエーテルは、同じく既知の方法により４−フェニル
スルホニルフェノールおよび３−メチル−３−クロロブ
チンから得られる。
（＋）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フ
ェニルスルホニル−４−（２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）−２８−ベンゾ（ｂ）ピラン−３−オール（実施例
５ａ） （±）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フ
ェニルスルホニル−４−（２−オキソ−ｉ−ピロリジニ
ル）−２８−ベンゾ（ｂ）ピラン−３−オールを標準的
方法により、（−）−メトキシアセチルクロライドでエ
ステル化する。ジアステレオマーエステルをメチレンク
ロライド／酢酸エチル（９：　１）を用いてシリカゲル
カラムで分離し、そしてアルコール性ナトリウムエチラ
ート溶液と共に２０″で撹拌することにより加水分解す
る。冷水で希釈後、沈澱を吸引が過し、中性になるまで
洗浄し、そしてエーテルで唐砕する。
（＋）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６フエ
ニルスルホニルー４−（２−オキソ−１−ピロリジニル
）−２Ｈ−ペン／（ｂ　）ピラン−３−オール 融点：　１２２−１２３’　　Ｃａ　）、　−＋３９．
５＠（ｃ　−１、エタノール） 実施例　６ ６−（４−１０ロフエニルスルホニル）−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシ−トランスー４
−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（
ｂ）ピラン−３−オールこの化合物は実施例１と同様に
して、３−ブロモー６−（４−クロロフェニルスルホニ
ル）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メド
キシー２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−４−オールから製造
される。融点２６０〜２６２°Ｃの白色結晶。
出発化合物の製造： 実施例１と同様： ３−／ロモー６−（４−クロロフェニルスルホニル）−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メドキシー
２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−４−オール、融点：１７５
〜１７７℃ ６−（４−１０ロフエニルスルホニル）−２，２−・ジ
メチル−７−メドキシクロメン、融点：１４２〜１４３
℃ 実施例　７ ５−（４−ブロモフェニルスルホニル）−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシ−トランスー４
−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２８−ベンゾ（
ｂ）ピラン−３−オール実施例１と同様にして３−ブロ
モ−６−（４−ブロモフェニルスルホニル）−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メドキシー２Ｈ−ベ
ンゾ（ｂ）ピラン−４−オールから得られる。
融点２８１〜２８２°Ｃの白色結晶。
実施例　８ ３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メドキシー
６−（４−メトキシフェニルスルホニル）−トランス−
４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ
（ｂ）ピラン−３−オールこの化合物は、実施例１と同
様にして、３−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−７＝メトキシ−５−（４−メトキシフェニルス
ルホニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−４−オールか
ら得られ、そして２８６〜２８７°Ｃの融点を有する。
実施例　９ ３．４−ジヒドロ−２，２〜ジメチル−７−メドキシー
６−（２−チエニルスルホニル）−トランス−４−（２
−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピ
ラン−３−オール 実施例１と同様にして３−ブロモー３．４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−７−メドキシー６−（２−チエニル
スルホニル）−２１（−ベンゾ〔ｂ〕ビラン−４−オー
ルから得られる。融点＝１３５〜１３６°Ｃ０ 実施例　１０ ３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−エトキシ−
６−フェニルスルホニル−トランス−４−（２−オキソ
−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３
−オール 実施例１と同様にして３−ブロモ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−７〜エトキシ−６フエニルスルホニ
ルー２８−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−４−オールから得られ
る。融点＋　１９７−１９８°ｃ０実施例　１．１ ３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ノドキシ−
６−フェニルスルホニル−トランス−４−（２−オキソ
−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−３
−オール 実施例２と同様にして３−ブロモ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−７−ノドキシ−６−フェニルスルホ
ニル−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−４−オールから得ら
れる。融点１５７〜１５８°Ｃの白色結晶。
実施例　１２ ６−（４−シアノフェニルスルホニル）　−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−（２−オキ
ソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−
３−オール 実施例１と同様にして３−ブロモ−６−（４シアノフエ
ニルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−４−オールから得られ
る。融点２３４〜２３５°Ｃの白色結晶。
出発物質の製造： ３−ブロモ−６−（４−シアノフェニルスルホニル）−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈベンゾ（ｂ
）ピラン−４−オールは実施例３に記載の如＜、６−　
（４−シアノフェニルスルホニル）−２，２−ジメチル
−３−クロメンから得られる。融点＝１５７〜１５８°
Ｃ０ 実施例　１３ ３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−（２−メト
キシフェニルスルホニル）−トランス−４（２−オキソ
−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−３
−オール 実施例１と同様にして３−ブロモ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−６−（２−メトキシフェニルスルホ
ニル）−２１１−ベンツ（ｂ　）ピラン４−オールから
得られる。融点１９６〜１９８°Ｃの白色結晶。
実施例　１４ ３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−（２−メチ
ルフェニルスルホニル）−トランス−４−（２−オキソ
−■−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ビラン−３
−オール 実施例１と同様。融点２１４〜２１６°Ｃの白色結晶。
実施例　１５ ３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−（２−クロ
ロフェニルスルホニル）−トランス−４−（２−オキソ
−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−３
−オール 実施例１と同様。融点８５〜８７°Ｃの白色結晶。
実施例　１６ ３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フェニルス
ルホニル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピラン−３−オール（変法
Ｃ）による実施例５の化合物）の製造 ３−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６
−フェニルスルホニル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ビラン−４
−オールのエタノール中の溶液を５０℃で８バールのＮ
Ｈ，圧下にオートクレーブ中で８時間振盪する。その混
合物を冷却し、次いで蒸発乾個しそして酢酸エチルから
再結晶する。４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−６−フェニルスルホニル−２Ｈ−ベンゾ（ｂ
）ピラン−３−オール（融点：１６０〜１６３℃）を得
、これを直ちに４−クロロブチリルクロライドによるア
シル化にかける。このために、前記物質をその酸クロラ
イドと共にＣＨｚＣＬに溶解し、そして２Ｎ水酸化ナト
リウム溶液との二相混合物中で室温で２４時間撹拌する
。通常の後処理の後、融点１５５〜１５７°Ｃの４−（
４−クロロブチリルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−６−フェニルスルホニル−２Ｎ−ペン／
（ｂ　）ピラン−４−オールが得られる。標記化合物を
得るための環化は、その物質をテトラヒドロフランに溶
解し、化学量論量の８０％ＮａＨ油中懸濁液を添加し、
そしてその混合物を室温で２４時間撹拌することにより
行われる。最終生成物は、方法ｂ）により得られた生成
物と同一である。融点＝２００〜２０１’Ｃ０４−アミ
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フェニ
ルスルホニル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ビラン−３−オール
をラセミ体分割にかければ、その（＋）エナンチオマー
から、実施例５ａからのそこに示されたデータを有する
純粋な（＋）エナンチオマーを得ることができる。
実施例　１７ ３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フェニルス
ルホキシ−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール 実施例１と同様。融点７２１１〜２１２°Ｃ０薬理デー
タ ａ）呼吸管障害に対する作用 モルモットにおけるビスタミン誘発気管支収縮に対する
作用 方法： 体重４５０〜５５０９の雌雄モルモットを６０講９　／
　ｋ　９ベンドパルビタールで（ｉ、ｐ、）麻酔した。
気管切開後、それらをスターリング（Ｓｔａｒｌｉｎｇ
）ポンプ（Ｂｒａｕｎ、　Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ）を用い
て通気する。肺に十分通気が行われるように１回呼吸容
量を選択する。通気圧を水柱（Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ　ａ
ｎｄ　Ｄｅｒｖｉ−ｎｉｓ）を用いて８０ｍｍＨ２Ｏに
調整した。呼吸速度は３０呼吸／分とした。過剰の利用
呼吸気は吸入管のバイパスを通って水圧逃がし弁として
設計された洗浄ビンに達することができる。スターリン
グポンプにより吸入管から肺に空気を吹き込むとそれら
は、系の圧力が水柱の高さにより設定された値（８０ｍ
ｍＨ，Ｏ）に達するまでふくらむ。
継続して流入する空気は、圧力逃がし弁を通って洗浄ビ
ンに流れる。設定圧力を超えた後ビンに逃げ込むこの過
剰な空気をピストン記録計を用いて測定しそして気道抵
抗の測定値とする。
測定は、ピストン記録計をＦｌｅｉｓｃｈダイナミック
圧力管（タイプ００００）で置き換えることにより、本
来のＫｏｎｚｅＬｔ−Ｒ５ｓｓｌｅｒ法を幾分修正した
方法で行った。生じた圧力差をＳＬａｔｈａｍ　ＰＭ　
９７ＴＣ差圧トランスデユーサ−を用いて検出した。
Ｈｅｌｌｉｇｅマルチチャネルペン記録計を用いて測定
値を記録した。
供試物質を超音波霧化器（Ｍｏｎａｇｈａｎ　Ｍ　６５
０）を用いてエアロゾルとして投与する。霧化器室を通
気ポンプの吸入管に内挿しそして動物にそのエアロゾル
を１分間吸収させる。霧化されるべき容量は０．０２ｍ
ｆｆ／分とする。
供試物質をプロパンジオール中の溶液として添加した生
理食塩水を霧化に用いる。
対象実験で、溶媒プロパンジオール／生理食塩水がそれ
自体全く作用を有しないことが保証される。
気管支収縮は二塩酸ヒスタミンの服用量（６〜１２μｇ
／ｋｇ、　ｉ、ｖ、）により誘発させる。注入は、頚静
脈内に導入されたカテーテルを通して行う。
服用量は、提供された呼吸容量の６０％の呼吸「オーバ
ー７０−」がヒスタミン誘発気管支収縮中に生じるよう
に選択される。ヒスタミン服用量は５分間おきに投与さ
れる。少くとも３回の十分再現性のある気管支収縮の後
、供試物質をエアロゾルとして１分間投与し、そして２
分間の作用時間の後にあらためて気管支収縮を誘発させ
そして５分間おきに反復する。
供試物質で前処理した後のヒスタミン誘発気管支収縮の
抑制度を気管支拡張活性の測定値とみなし、そして対照
からの変化率（％）として記録する。
すべての結果を直線回帰にかけ、そしてＩＤ、。
を測定する。
結果： ヒスタミン誘発気管支収縮の抑制率（％）化　　合　　
物　　　　　　　服用量　　ｎ　抑制率（％）実施例５
ａ ｌμｇ／ｋｇ６　　　１４±４ ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ） ピラン−３−オール ＋Ｄ、。：４．３９μｇ／ｋｇ ｂ）輸出尿路 モルモット尿管のＫＣＱ誘発律動性収縮に対する試験管
内作用 方法： 雄モルモットを首の後部を殴打し頚動脈から瀉血するこ
とにより屠殺した。腎孟近傍領域はそこにペースメーカ
ー活性が存在するので避けながら２本の尿管を直ちに取
り出した。長さ２ｃｍの切片からまずタイロード（Ｔｉ
ｒｏｄｅ）溶液を含んだベトリ皿内で結合組織を取り除
き、そしてそれらを次に各々４．９ｍＮ　（＝　０．５
ｐ）の張力をもって２５ｍＱ臓器浴臓器浴ｅｍａ　Ｌａ
ｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ、　Ｈｏｆｈｅｉｍ）内に懸垂し
た。その臓器浴は次の組成（ｍｍｏｌ／１２）　：　Ｎ
ａ（、Ｑ１３７、ＫＣＱ２．６８、Ｍｇ５Ｏ＊　１．０
５、ＣａＣＱｚ　１．８、ＮａＨｔＰＯ＊　０．４１１
ＮａＨＣＯｓ　１１．９、グルコース５．５５のタイロ
ード溶液を含み、そしてそれを３７°Ｃに保ち、またそ
れにカルポゲン（９５％Ｏ１，５％Ｃ０２）を吹き込ん
だ。
収縮はＧｏｕｌｄ／Ｓｔａｔｈａｍ　ＵＣ２ピックアッ
プを用いて等尺的に（ｉｓｏｍｅｔｒｉｃａｌｌｙ）測
定した。少くとも１５分間の平衡時間の後、Ｋｆｌを４
ＸＩＯ−２ｍｏｌ／Ｑ！度となるまで臓器浴に添加した
。そのアゴニストを浴内に２分間放置すると、その間に
、基線張力には認むべき増加を生じることなく相収縮（
ｐｈａｓｉｃ　ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ）が生じた。
次いで１分間すすぐと律動性収縮は直ちに止んだ。アゴ
ニストを添加し、すすぎを行う第２回目の実験の後、供
試物質（ベンゾビラン誘導体）を臓器浴に添加しく０．
１ｍ１２のエタノール中の溶液として；最終濃度はすべ
ての場合に１０ｍｏｌ／ｆ２とした）、そして１分間作
用させてからＫＣｌ２を添加した。引き続きすすぎを施
した後、最終的にアゴニスト添加／すすぎを２回行つＩ
こ　。
ＫＣＱの作用する各２分間において次のパラメータを測
定した：１．平均収縮力、２．収縮頻度および３．平均
力と収縮頻度の積。
排腺基準は、゛アゴニストであるＫＣｌ２のみを浴内に
存在させた４つの時間帯のうちの２つ以上において、平
均収縮力が４ｍＮより低いか収縮頻度が２／分より低い
場合とした。評価は、供試物質による抑制率（％）を最
初の２回の実験の平均値と比較することにより行った。
算術平均（ｘ）のほかに、漂準平均誤差（ＳＥＭ）を計
算した。
結果： ｎ＝尿管数 平均収縮力　頻度ｖ　　　ｋ、ｖ 化　　合　　物　　　　　ｋ（％）　　　（％）　　　
（％）　　ｎ３．４−ジヒドロ−２，２−ジ メチル−６−（２−クロ ロフェニルスルホニル） −トランス−４−（２− オキンーｌ−ピロリジニ ル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピ ラン−３−オール ６８±１１　　６７±１４８５±７４ 実施例　１５

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）化合物 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、 Ｒ＾１は、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ＿１−Ｃ＿２）−アルコキシ
    、（Ｃ＿１−Ｃ＿２）−アルキルまたはＮＲ＾４Ｒ＾５
    （式中Ｒ＾４およびＲ＾５は同一かまたは異なり、そし
    てＨ、（Ｃ＿１−Ｃ＿２）−アルキルまたは（Ｃ＿１−
    Ｃ＿３）−アルキルカルボニルを表わす）を表わし、 Ｒ＾２およびＲ＾３は同一かまたは異なりそして１〜４
    個の炭素原子を有するアルキルを表わし、 Ａｒは未置換であるか、または１〜３個の同一のまたは
    異なる基すなわち（Ｃ＿１−Ｃ＿２）−アルキル、（Ｃ
    ＿１−Ｃ＿２）−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロ
    メチル、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＣＯ−（Ｃ＿１−Ｃ＿２）−
    アルキルまたはＳＯ＿ｍ−（Ｃ＿１−Ｃ＿２）−アルキ
    ル（式中、ｍ＝１または２）により置換された芳香族ま
    たは複素芳香族系を表わし、 ｎは１または２を表わし、 Ｘは複素原子Ｏ、ＳまたはＮＲ＾６（式中Ｒ＾６はＨま
    たは（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルを表わす）により中
    断されていてもよい（ＣＨ＿２）＿ｒ鎖（式中ｒは数値
    ２、３、４または５を表わす）を表わす〕 の、肺の閉鎖性機能障害および／または輸出尿路の障害
    の治療薬製造のための使用。 ２）慣用の添加剤のほかに化合物 I を活性物質として
    含有する肺の閉鎖性機能障害治療薬。 ３）肺のおよび／または輸出尿路の閉鎖性機能障害の治
    療に用いるための化合物 I 。 ４）Ｒ＾１〜Ｒ＾３およびＡｒＳＯｎが請求項１に記載
    の意味を有し、そして Ｘが（ＣＨ＿２）ｒ（式中ｒ＝３または４）を表わす 請求項１記載の化合物 I の使用。 ５）Ｒ＾１〜Ｒ＾３が前記の意味を有し、 Ａｒが未置換のフェニルであるかまたは請求項１におけ
    る如く置換されたフェニルを表わし、そして Ｘが（ＣＨ＿２）ｒ（式中ｒ＝３または４）を表わす 請求項１記載の化合物 I の使用。 ６）Ｒ＾１が水素を表わし、 Ｒ＾２およびＲ＾３が（Ｃ＿１−Ｃ＿２）−アルキルを
    表わし、 Ａｒがフェニルであるかまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿２）−ア
    ルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿２）−アルコキシまたはハロゲ
    ンによりモノ置換されたフェニルを表わし、ｎが２を表
    わし、そして Ｘが（ＣＨ＿２）ｒ（式中ｒ＝３または４）を表わす請
    求項１記載の使用。 ７）Ｒ＾１が水素を表わし、 Ｒ＾２およびＲ＾３が（Ｃ＿１−Ｃ＿２）−アルキルを
    表わし、 Ｘが（ＣＨ＿２）＿３を表わし、 ＡｒがＣ＿６Ｈ＿４Ｃｌを表わし、そして ｎが２を表わす 請求項１記載の化合物 I の輸出尿路障害治療剤製造の
    ための使用。 ８）Ｒ＾１が水素を表わし、 Ｒ＾２およびＲ＾３が（Ｃ＿１−Ｃ＿２）−アルキルを
    表わし、 Ａｒがフエニルを表わし、 ｎが２を表わし、そして Ｘが（ＣＨ＿２）＿３を表わす請求項１記載の使用。 ９）３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−（２−
    クロロフェニルスルホニル）−トランス−４−（２−オ
    キソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン
    −３−オールの輸出尿路障害治療剤の製造のための使用
    。 １０）３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フエ
    ニルスルホニル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピ
    ロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール
    の閉鎖性呼吸管疾患治療剤の製造のための使用。
JP1183848A 1988-07-19 1989-07-18 置換３，４‐ジヒドロ‐２ｈ‐ベンゾピラン類の肺の閉鎖性機能障害および／または輸出尿路の障害の治療薬としての使用 Pending JPH0273015A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3824446A DE3824446A1 (de) 1988-07-19 1988-07-19 Verwendung substituierter 3,4-dihydro-2h-benzopyrane als heilmittel gegen obstruktive funktionsstoerungen der lunge und/oder stoerungen der ableitenden harnwege
DE3824446.2 1988-07-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH0273015A true JPH0273015A (ja) 1990-03-13

Family

ID=6359009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1183848A Pending JPH0273015A (ja) 1988-07-19 1989-07-18 置換３，４‐ジヒドロ‐２ｈ‐ベンゾピラン類の肺の閉鎖性機能障害および／または輸出尿路の障害の治療薬としての使用

Country Status (18)

Country Link
EP (2) EP0351720B1 (ja)
JP (1) JPH0273015A (ja)
KR (1) KR900001367A (ja)
AT (1) ATE110270T1 (ja)
AU (1) AU621388B2 (ja)
CA (1) CA1336891C (ja)
CZ (1) CZ417091A3 (ja)
DE (2) DE3824446A1 (ja)
DK (1) DK171782B1 (ja)
ES (1) ES2061816T3 (ja)
FI (1) FI893460A (ja)
HU (1) HU210149B (ja)
IE (1) IE63872B1 (ja)
IL (1) IL91015A (ja)
NZ (1) NZ229961A (ja)
PH (1) PH26696A (ja)
PT (1) PT91197B (ja)
ZA (1) ZA895459B (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW244350B (ja) * 1991-12-14 1995-04-01 Hoechst Ag
TW316850B (ja) * 1992-02-28 1997-10-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
HUT72741A (en) * 1992-12-19 1996-05-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Method for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
GB9316111D0 (en) * 1993-08-04 1993-09-22 Pfizer Ltd Benzopyrans
EP1244426A4 (en) * 1999-12-23 2004-10-06 Robert E Coifman METHODS AND FORMULATIONS FOR THE EFFICIENT ADMINISTRATION OF WATER-INSOLUBLE MEDICINES BY MEANS OF A NEBULIATOR
KR100475147B1 (ko) * 2002-09-09 2005-03-10 정의상 알루미나 분진 중의 유해가스 제거를 위한 탈취제 조성물
MXPA05004668A (es) 2002-11-12 2005-06-08 Warner Lambert Co Procedimiento de estimulacion de crecimiento de pelo usando benzopiranos.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0107423B1 (en) * 1982-10-19 1986-07-23 Beecham Group Plc Novel chromans and chromenes
GB8419515D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Beecham Group Plc Treatment
GB8513369D0 (en) * 1985-05-28 1985-07-03 Beecham Group Plc Treatment
DE3881714D1 (de) * 1987-02-04 1993-07-22 Hoechst Ag Alkylsubstituierte n-benzopyranyllactame, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen.
DE3703227A1 (de) * 1987-02-04 1988-08-18 Hoechst Ag Substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
AU621388B2 (en) 1992-03-12
PH26696A (en) 1992-09-15
DK355489D0 (da) 1989-07-18
DK171782B1 (da) 1997-05-26
PT91197A (pt) 1990-02-08
FI893460A (fi) 1990-01-20
EP0560399A1 (de) 1993-09-15
IE892323L (en) 1990-01-19
DE3824446A1 (de) 1990-01-25
NZ229961A (en) 1991-11-26
IE63872B1 (en) 1995-06-14
IL91015A (en) 1994-11-28
DK355489A (da) 1990-01-20
EP0351720A3 (de) 1992-01-02
KR900001367A (ko) 1990-02-27
HUT55988A (en) 1991-07-29
CZ417091A3 (en) 1993-02-17
PT91197B (pt) 1995-07-18
DE58908228D1 (de) 1994-09-29
FI893460A0 (fi) 1989-07-17
EP0351720B1 (de) 1994-08-24
ZA895459B (en) 1990-03-28
CA1336891C (en) 1995-09-05
HU210149B (en) 1995-02-28
ES2061816T3 (es) 1994-12-16
EP0351720A2 (de) 1990-01-24
AU3818989A (en) 1990-01-25
ATE110270T1 (de) 1994-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5071871A (en) Pharmaceutically useful benzo(β)pyranes and pyranopyridines
DE69724108T2 (de) Isochinolinderivate und arzneimittel
JP4316794B2 (ja) イソキノリン誘導体及び医薬
JPS6035350B2 (ja) 右旋性スピローヒダントイン
JP2004517852A (ja) インドール誘導体および５−ｈｔ２ｂおよび５−ｈｔ２ｃ受容体リガンドとしてのそれらの使用
JP2001505567A (ja) 心臓循環系疾患の処置のための新規な置換ピラゾール誘導体
JPH11508283A (ja) ベンゾフリル誘導体類及びそれらの用途
WO1993010783A2 (en) Quinolone derivatives and their use as ampa and nmda receptor antagonists
AU653245B2 (en) Novel benzopyran derivatives
EP1650206A1 (en) Phenylazole compounds, production process, and antioxidants
US4999371A (en) Substituted 3,4-dihydro-2H-benzopyrans, processes for their preparation, their use and pharmaceutical products based on these compounds
IE920449A1 (en) Imidazopyridine PAF/H1 antagonists
JPH0273015A (ja) 置換３，４‐ジヒドロ‐２ｈ‐ベンゾピラン類の肺の閉鎖性機能障害および／または輸出尿路の障害の治療薬としての使用
JPH07505394A (ja) 橋渡しビスアリールカルビノール誘導体，組成物および使用法
JP2008195655A (ja) 糖尿病白内障の治療剤
US5681843A (en) Parabanic acid derivatives
JPH01254665A (ja) ジヒドロピリジン抗アレルギーおよび抗炎症剤
DE60022341T2 (de) Tricyclische kondensierte heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
WO2004022555A1 (en) Isoxazoles and their use in the treatment of ischemic diseases
US5364878A (en) Use of substituted 3,4-dihydro-2H-benzopyrans as remedies for obstructive functional disorders of the lungs
JPH02101074A (ja) ６‐アロイル‐置換３，４‐ジヒドロ‐２ｈ‐ベンゾピランおよびその製造方法
CA2511021C (en) Substituted benzodioxepines
JP3182685B2 (ja) 水和物結晶及びその製造方法
JPH02129184A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
WO2005082886A1 (de) Piperidinderivate