HU210149B - Process for producing pharmaceutical compositions containing substituted 3,4-dihydro-2h-benzopyranes as active component for treating obstructive functional disorders of the lungs and the respiratory system - Google Patents

Process for producing pharmaceutical compositions containing substituted 3,4-dihydro-2h-benzopyranes as active component for treating obstructive functional disorders of the lungs and the respiratory system Download PDF

Info

Publication number
HU210149B
HU210149B HU893591A HU359189A HU210149B HU 210149 B HU210149 B HU 210149B HU 893591 A HU893591 A HU 893591A HU 359189 A HU359189 A HU 359189A HU 210149 B HU210149 B HU 210149B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
dihydro
dimethyl
benzo
pyran
Prior art date
Application number
HU893591A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT55988A (en
Inventor
Bernward Schoelkens
Heinrich Christian Englert
Dieter Mania
Erik Klaus
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HUT55988A publication Critical patent/HUT55988A/hu
Publication of HU210149B publication Critical patent/HU210149B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives

Description

A találmány tárgya eljárás új, a tüdő és a légutak obstruktív (elzáródásból eredő) funkciózavarainak gyógykezelésére alkalmas, hatóanyagként az (I) általános képletnek megfelelő 2,4-hihidro-2H-benzo[b]pirán-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az (I) általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkoxi-csoport;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Ar jelentése tienilcsoport vagy adott esetben egy 1-2 szénatomos alkilcsoporttal, 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal, cianocsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport;
n értéke 1 vagy 2;
X jelentése -(CH2)r- általános képletű lánc, ahol r értéke 2, 3, 4 vagy 5.
A fenti meghatározásban „halogénatom” jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen fluorvagy klóratom.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű 3,4-dihidro-2H-benzopirán-származékok új, eddigi irodalomban le nem írt termékek, előállítási eljárásuk azonban nem tartozik a jelen találmány körébe, mert az már egy másik, korábbi elsőbbségű, de a jelen bejelentés elsőbbsége napján még közzé nem tett szabadalmi leírás (205 107 számú magyar szabadalmi leírás) tárgyát képezte.
Az (I) általános képletű 3,4-dihidro-2H-benzo[b] pirán gyűrűrendszer) 3- és 4-helyzetű szénatomjai aszimmetrikusan vannak szubsztituálva és így kétféle térbeli konfigurációban, cisz- és transz-alakban létezhetnek; a jelen találmány szerinti gyógyászati készítményekben azonban a hatóanyagként csak olyan (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók, amelyekben az említett két, 3- illetve 4-helyzetű szubsztituens egymással ellentétes irányban, vagyis transz-konfigurációban helyezkedik el.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek esetében, amelyekben az R1, ArSOn, R2 és/vagy R3 szubsztituensek egyike aszimmetria-centrumot tartalmaz, vagy amelyekben az R2 és R3 szubsztituensek egymástól különböznek (és ezzel a hozzájuk kapcsolódó szénatomot aszimmetrikussá teszik), mind az S-, mind az Rkonfigurációjú izomer alkalmazható hatóanyagként a találmány szerinti készítményekben.
A találmány szerinti előállított gyógyászati készítményekben hatóanyagként alkalmazható (I) általános képletű vegyületek közül elsősorban azok előnyösek, amelyek képletében n jelentése 2, az X helyén álló -(CH2)r- alkilénláncban pedig r jelentése 3 vagy 4.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom, R2 és R3 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, Ar jelentése helyettesítetlen vagy 1-2 szénatomos alkilcsoporttal, 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport, n jelentése 2 és X jelentése egy -(CH2)r- általános képletű lánc, ahol r = 3 vagy 4.
Ugyancsak előnyösek az R1 helyén hidrogénatomot, az R2 és R3 helyén 1-2 szénatomos alkilcsoportot, X helyén -(CH2)3- csoportot, Ar helyén C6H4C1 csoportot tartalmazó vegyületek, ahol n = 2, továbbá az R1 helyén hidrogénatomot, R2 és R3 helyén 1-2 szénatomos alkilcsoportot, Ar helyén fenilcsoportot, X helyén —(CH2)3- csoportot tartalmazó vegyületek, ahol n = 2.
Az EP 0 176 689 számú szabadalmi leírás olyan benzopiránokat ismertet, amelyeket a légúti megbetegedéseknél és/vagy a gasztrointesztinális traktus vagy az uterusz zavarainál éspedig különösen a simaizom összehúzódásakor fellépő zavaroknál alkalmaznak.
Az EP 207 614 szabadalmi leírás a széklet és vizelet akarattól független ürítésének befolyásolására alkalmazható benzopiránokat ismertet.
Ismeretes továbbá a J. Med. Chem., 29, 2194-2201 (1986) közleményből, hogy az ilyen vegyületeknek vérnyomáscsökkentő hatásuk lehet.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek a farmakológiai vizsgálatok tanúsága szerint a légutak obstruktív megbetegedéseinek gyógykezelésére ugyancsak eredményesen alkalmazhatók.
Találmányunk tehát az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására irányul, amelyek a fent említett megbetegedések kezelésére és ezek megelőzésére alkalmazhatók. Ezen betegségek közül különösen azoknál alkalmazhatók előnyösen, amelyeknél a zavar a szóbanforgó szerv sima-izomzatának összehúzódásakor lép fel, így például asztma esetén.
Találmányunk a fentiek értelmében a tüdő és a légutak obstruktív (elzáródásból eredő) funkciós zavarainak gyógykezelésére vagy olyan eredetű megbetegedések és zavarok megelőzésére alkalmazható, hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet és a gyógyszerkészítéshez szokásosan alkalmazott segédanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására irányul.
Tapasztalataink szerint az (I) általános képletű vegyületek sorában különösen előnyös a 3,4-dihidro-2,2dimetil-6-(fenil-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-1 -pirrolidinil)-2H-benzo[b]pirán-3-ol és a 3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-(2-klór-fenil-szulfonil)-transz 4-(2-oxo-1 - pírra 1 idinil)-2H-benzo[b]pirán-3-ol hatóanyagként való alkalmazása.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek és optikailag aktív enantiomerjeinek az alábbi eljárásokkal állíthatók elő:
a) valamely (II) általános képletű vegyületet
- ebben a képletben R1, R2, R3 és ArSOn jelentése egyezik a fent megadottal - egy (III) általános képletű laktámmal
- ebben a képletben X jelentése egyezik a fent megadottal
- reagáltatunk; vagy
b) valamely (IV) általános képletű vegyületet ebben a képletben R1, R2, R3 és ArSOn jelentése egyezik a fent megadottal - egy (III) általános képletű laktámmal reagáltatunk; vagy
HU 210 149 Β
c) valamely (V) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3 és ArSOn - jelentése egyezik a fent megadottal - egy Y-X-COOH általános képletű karbonsavval - ahol X jelentése egyezik a fent megadottal, Y jelentése a reakció során kilépő csoport, előnyösen klór- vagy brómatom - vagy ennek reakcióképes származékával N-acilezünk, és a kapott (VI) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3, R3, ArSOn -, X és Y jelentése egyezik a fent megadottal - ciklizáljuk;
és kívánt esetben a racém alakban kapott (I) általános képletű vegyületet optikailag aktív enantiomerjeire választjuk szét.
Az a) vagy b) eljárás során a (II) illetőleg (IV) általános képletű vegyületet egy alkalmas oldószerben, például dimetil-szulfoxidban vagy tetrahidrofuránban reagáltatjuk a (III) általános képletű laktámmal, célszerűen egy bázis, például nátrium-hidrid. kálium-terc-butilát vagy a laktám-N-alkilezéshez alkalmas hasonló bázis jelenlétében. Az előállítás során a reakció hőmérséklete tág határok között változhat, így 0 °C és szobahőmérséklet közötti, vagy valamivel a szobahőmérséklet feletti lehet.
Az (III) általános képletű laktámok ismertek vagy az irodalomban leírt eljárások szerint könnyen előállíthatok. A (II) és (IV) általános képletű vegyületek újak. Előállításuk például az alábbi eljárásokkal történhet:
Valamely (VIII) általános képletű vegyületet - ebben a képletben R1, R2, és R3 jelentése egyezik a fent megadottal - önmagában ismert módon, Friedel-Crafts acilezési reakcióval egy Ar-SOn-Cl általános képletű savkloriddal - ebben a képletben Ar és n jelentése egyezik a fent megadottal - történő reagáltatás útját a megfelelő (IX) általános képletű vegyületté alakítjuk át - ebben a képletben R1, R2, R3, Ar és n jelentése egyezik a fent megadottal. A kapott vegyületet standard körülmények között végrehajtott redukció útján, például nátrium-bór-hidrid metanolos elegyével lefolytatott redukcióval a megfelelő (X) általános képletű vegyületté alakítjuk, majd piridin/foszfor-oxi-kloriddal végrehajtott vízelvonás útján a megfelelő (XI) általános képletű vegyületet állítjuk elő. A (XI) általános képletű vegyületeket ismert eljárásokkal a megfelelő (IV) általános képletű epoxidokká vagy (II) általános képletű bróm-hidrinekké alakítjuk át.
Amennyiben R jelentése ebben a reakcióban amino- vagy hidroxilcsoport, akkor ezek védelmére védőcsoportokat, például az aminocsoport védelmére dimetil-amino-metilén-csoportot és a hidroxilcsoport védelmére acetil- vagy metilcsoportot alkalmazunk. Ezeket a védőcsoportokat azután a megfelelő reakciólépésben, előnyösen az a) vagy b) módszer szerinti reakció lefolytatása után ismert eljárással ismét lehasítjuk.
A (XI) általános képletű kroméneket egyes esetekben önmagában ismert eljárásokkal a megfelelő (XII) általános képletű propargil-éterből hőhatásra történő ciklizálás útján állítjuk elő. Ezeket azután ismét önmagában ismert módon a megfelelő (XIII) általános képletű fenolokból és a (XIV) általános képletű propargilkloridokból állíthatjuk elő.
A c) eljárás különösen akkor alkalmazható előnyösen, ha enantiomerekben gazdag (I) általános képletű vegyületek előállítása kívánatos. Az (V) és (VII) általános képletű vegyületek ezzel szemben az (I) általános képletű vegyületekhez képest bázikusak, így szerves savakkal történő sóképzésre alkalmasak. Valamilyen alkalmas, optikailag egységes savval, például (+)-mandulasavval vagy (+)-tejsavval történő kristályosítás útján önmagában ismert módon ezeket enantiomerben gazdag termékként állíthatjuk elő, majd a c) eljárással enantiomerben gazdag (I) általános képletű végtermékké alakítjuk át.
Az (I) általános képletű enantiomerek azonban az (I) általános képletű racém végtermékekből is előállíthatok oly módon, hogy a racemátokat szétválasztjuk, például királis fázis alkalmazásával kromatográfiás elválasztással vagy a racém termékből valamilyen optikailag egységes savszármazékkal egy származékot állítunk elő, például a kromán-rendszer 3-hidroxi-csoportján észtercsoportot alakítunk ki, vagy optikailag egységes izocianátokkal a 3-hidroxi-csoporton karbamátot alakítunk ki. Az így kapott diasztereomer izocianátok vagy észterek ismert módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatografálással és a 3-hidroxicsoporton kialakított optikailag aktív segéd-csoportok lehasításával optikailag egységes (I) általános képletű végtermékekké alakíthatók át. Különösen előnyösnek mutatkozott ilyen esetekben a diasztereomer 3-mentoxi-acetátok elválasztása.
A fentebb adott meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket orális, parenterális, intravénás, rektális vagy inhalációs kezelési módon alkalmazhatjuk, mimellett az előnyös kezelési mód a kezelendő betegség természetétől függ. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban vagy alkalmas gyógyászati segédanyagokkal összekeverve alkalmazhatjuk a humán- és az állatgyógyászat területén egyaránt. A gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazott segédanyagok kiválasztása a szakember számára ismert módon történik. Oldószerek, kúp-alapanyagok, tablettázási segédanyagok és más hatóanyaghordozók mellett például antioxidánsok, diszpergálószerek, emulgeátorok, habzásgátlók, ízanyagok, tartósítószerek, oldószer-közvetítők vagy színezőanyagok is alkalmazhatók.
Orális kezelési módhoz a hatóanyagot alkalmas segédanyagokkal, például hordozóanyagokkal, stabilizátorokkal vagy inért hígítószerekkel összekeverjük, majd szokásos módon alkalmas gyógyszerkészítményeket, például tablettákat, drazsékat, kapszulákat, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenziókat vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldatokat készítünk belőlük. Inért hordozóanyagként alkalmazható például a gumiarábikum, magnéziumpor, magnézium-karbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, elsősorban kukoricakeményítő. Készíthetünk száraz és nedves granulátumot is. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként például a növényi vagy állati eredetű olajok jönnek számításba, így például napraforgóolaj vagy csukamájolaj.
Szubkután vagy intravénás kezeléshez a hatóanyagot kívánt esetben szokásos segédanyagokkal, például
HU 210 149 Β oldószer-közvetítővel, emulgeátorral vagy további segédanyagokkal keverjük össze és így oldatokat, szuszpenziókat vagy emulziókat készítünk belőlük. Oldószerként alkalmazhatunk vizet, fiziológiás só-oldatot vagy alkoholokat, például etanolt, propánok, glicerint és mellette cukor-oldatokat, például glükóz- vagy mannit-oldatot vagy a felsorolt oldószerek elegyeit.
Aeroszol vagy spray készítésére például az (I) általános képletű hatóanyagokat tartalmazó oldatok, szuszpenziók vagy emulziók alkalmasak, mimellett oldószerként előnyösen vizet vagy etanolt, vagy ezek elegyeit alkalmazzuk. A készítmények az igényektől függően más gyógyászati segédanyagokat is, például tenzideket, emulgeátorokat és stabilizátorokat, továbbá hajtógázokat is tartalmazhatnak. Az ilyen készítmények 0,1-10 tömeg%, előnyösen 0.3-3 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.
Az (I) általános képletű hatóanyag adagolása és a kezelés gyakorisága a hatóanyag hatékonyságától és a hatás időtartamától, továbbá a kezelendő betegség jellegétől és súlyosságától, a beteg nemétől, korától, súlyától és egyéni adottságaitól függ. Átlagosan egy 75 kg tömegű beteg számára az (I) általános képletű vegyületből ajánlott napi adag legalább 0,1 mg, előnyösen legalább 1 mg és legfeljebb 100 mg, előnyösen legfeljebb 10 mg. A betegség akut fázisában, például asztmás roham vagy vesegörcs esetében több, így naponta 4 adag is szükséges lehet, miközben a profilaxiás kezeléshez egyetlen adag is elegendő lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek egyedüli hatóanyagként vagy más, a hatás-spektrumot additív módon kiszélesítő, de nem szinergetikus hatóanyagokkal kombinálva is alkalmazhatók; így például elzáródásból eredő légúti zavaroknál p2-antagonistákat, mint salbutamolt, teofillint vagy di-nátrium-kromoglikátot is alkalmazhatunk kombinációként.
Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek közül különösen előnyösek az alábbiak:
2.2- dimetil-3,4-dihidro-7-metoxi-6-(p-klór-fenil-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-1 -pirrolidinil)-2H-benzo[b]pirán-3-ol;
2.2- dimetil-3,4-dihidro-6-(p-klór-fenil-szulfonil)-transz4-(2-oxo-l-piperidinil)-2H-bezo[b]pirán-3-ol;
2.2- dimetil-3,4-dihidro-6-(p-ciano-feniI-szulfonil)-transz4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]-pirán-3-ol;
2-2-dimetil-3,4-dihidro-6-(p-metoxi-fenil-szulfonil)transz-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benz[b]-pirán-3-ol;
2.2- dimetil-3,4-dihidro-6-(p-metil-szulfoni]-fenil-szulfonil)transz-4-(2-oxo-l-pnTolidinil)-2H-benzo[b]pirán-3-ol;
2.2- dimetil-3,4-dihidro-6-(4-klór-3-metil-fenil-szulfonil)transz-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]pirán-3-ol;
2.2- dimetil-3,4-dihidro-6-(4-klór-fenil-szulfonil)transz-(5-oxo-3-tiazolidinil)-2H-benzo[b]-pirán-3-ol;
2.2- dimetil-3,4-dihidro-transz-4-(4-metil-2-oxo-lpiperazinil)-6-fenil-szulfonil-2H-benzo[b]pirán-3-oI;
2.2- dimetil-3,4-dihidro-6-fenil-szulfonil-transz-4-(2oxo-l-morfolinil)-2H-benzo[b]pirán-3-oI;
2.2- dimetil-3,4-dihidro-6-fenil-szulfonil-transz-4-(5oxo-3-oxazolinil)-2H-benzo[b]pirán-3-ol;
3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-(p-fIuor-fenil-szuIfonil)transz-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]pirán-3-ol;
3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-(o-fluor-fenil-szulfonil)-tran sz-4-(2-oxo-1 -pirrolidinil)-2H-benzo[b]pirán-3-ol;
A találmány szerinti előállított készítményekben hatóanyagként alkalmazható (I) általános képletű vegyületek előállítását az alábbi példák szemléltetik;
1. példa
3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-6-(p-tolil-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]pirán-3-ol előállítása
4,3 g (0,0097 mól) 3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil7-metoxi-6-(p-tolil-szulfonil)-2H-benzo[b]pirán-4-olt 28 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, majd 3,5 ml (0,0465 mól) 2-pirrolidinont és 0,78 g (0,0325 mól) nátrium-hidridet (80%-os olajos szuszpenzió) adunk hozzá. A kapott elegyet 3 óra hosszat 40 °C-on keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk, utána az elegyet jeges vízbe öntjük és leszívatjuk. A kapott csapadékot izopropanolból átkristályosítjuk. Termékként fehér kristályokat kapunk. Op.: 263-265 °C.
A kiindulási anyag előállítása:
A 3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-6-(ptolil-szulfonil)-2H-benzo[b]pirán-4-ol-t 2,2-dimetil-7metoxi-6-(p-tolil-szulfonil)-2H-kroménből és N-brómszukcinimidből állítjuk elő dimetil-szulfoxid és víz 9:1 arányú elegyében. Op.: 200-201 °C.
A 2,2-dimetil-7-metoxi-6-(p-tolil-szulfonil)-2Hkromén-t 2,2-dimetil-7-metoxi-6-(p-tolil-szulfonil)kromán-4-oI és foszfor-oxi-klorid/piridinből állítjuk elő benzolban. Op.: 132-133 °C.
A 2,2-dimetil-7-metoxi-6-(p-tolil-szulfonil)-kromán-4-ol-t 2,2-dimetil-7-metoxi-6-(p-tolil-szulfonil)kromán-4-on és nátrium-bór-hidrid etanolban történő reakciója útján állítjuk elő. Op.: 196-197 ’C.
A 2,2-dimetil-7-metoxi-6-(p-tolil-szulfonil)-kromán-4-on-t 2,2-dimetil-7-metoxi-kromán-4-on-ból és p-toluol-szulfonsav-kloridból állítjuk elő alumíniumklorid metilén-kloridban készített elegyének jelenlétében történő reakciója útján. Op.: 221-223 ’C.
2. példa
3.4- dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-6-(p-tolil-szulfonil)-transz-4-( 2-oxo-1 -peridinil)-2H-benz[b]pirán3-ol előállítása g (0,011 mól) 3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7metoxi-6-(p-tolil-szulfonil)-2H-benzo[b]pirán-4-ol-t 32 ml dimetil-szulfoxidban oldunk és 4,9 g (0,0526 mól) valero-laktámmal, továbbá 0,8 g (0,033 mól) nátriumhidrid 80%-os olajos szuszpenziójával reagáltatjuk, majd a kapott elegyet 5 óra hosszat 40 ’C-on keverjük. Jeges vízbe öntés után az elegyet leszívatjuk, majd a maradékot metanollal többször kifőzzük. Termékként fehér kristályokat kapunk. Op.: 261-263 ’C.
3. példa
3.4- dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-6-fenil-szidfoniltransz-4-(2-oxo-l-pirrolidmil)-2H-benzo[b]pirán3-ol előállítása
A fenti vegyületet az 1. példa szerinti eljárással 3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-6-fenil-szul4
HU 210 149 Β fonil-2H-benzo[b]pirán-4-ol-ból állítjuk elő. Termékként fehér kristályokat kapunk. Op.: 227-229 °C.
3a) példa
Az antipódok szétválasztása
1,075 g (0,0025 mól) (±)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7metoxi-6-fenil-szulfonil-transz-4-(2-oxo-1 -pírról idi ni 1) -2H-benzo[b]pirán-3-ol-t 5 ml 1,2-diklór-benzolban oldunk, majd 0,9 g S(-)- 1-fenil-etil-izocianátot adunk hozzá és 140 °C-on mintegy 12 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet Kieselgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, miközben eluálószerként toluol és ecetsavészter 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A lassabban futó diasztereomer karbamátot feldúsíthatjuk, és toluolból történő kristályosítás útján tisztán megkaphatjuk. Op.: 243-245 ’C. Nátrium-hidroxiddal és etanollal 80 ’C-on történő elszappanosítás útján (+)-3,4-dihidro2,2-dimetil-7-metoxi-6-fenil-szulfonil-transz-4-(2-oxol-pirrolidinil)-2H-benzo[b]pirán-3-ol-t kapunk. Op.: 209-211 ’C. [a]D = +109° (C = 0,28; CHC13).
A kiindulási anyag előállítása:
A 3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-6-fenil-szulfonil-2H-benzo[b]pirán-4-ol-t a 2,2-dimetil-7metoxi-6-fenil-szulfonil-2H-kromén és N-bróm-szukcinimid kiindulási anyagokból állítjuk elő dimetil-szulfoxid és víz 9:1 arányú elegyében. Op.: 202-203 ’C.
A 2,2-dimetil-7-metoxi-6-fenil-szulfonil-2H-kromént a 2,2-dimetil-4-hidroxi-7-metoxi-6-fenil-szulfonil-kroménből állítjuk elő piridin és foszfor-oxi-klorid benzolos elegyével történő reakció útján. Op.: 140— 141 ’C.
A 2,2-dimetil-4-hidroxi-7-metoxi-6-fenil-szulfonilkromán-t 2,2-dimetil-7-metoxi-6-fenil-szulfonil-kromán-4-on ból állítjuk elő nátrium-bór-hidrid metanolos elegyével történő reagáltatás útján. Op.: 146-147 ’C.
A2,2-dimetil-7-metoxi-6-fenil-szulfonil-kromán-4on-t fenil-szulfonil-klorid és 2,2-dimetil-7-metoxi-kromán-4-on, továbbá alumínium-klorid metilén-kloridos elegyével történő reakciója útján állítjuk elő. Op.: 223225 ’C.
4. példa
3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-(4-metil-fenil-szulfonÍl)transz-4-(2-oxo-l-pirmlidinil)-2H-benzo[b]pirán3-ol előállítása
8,2 g (0,02 mól) 3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6(4-metil-fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]pirán-4-ol 30 ml dimetil-szulfoxiddal készített elegyéhez 0,75 g (0,025 mól) 80%-os nátrium-hidridet adunk. Egy óra hosszat tartó 20 ’C-on történő keverés után további, 0,75 g (0,025 mól) 80%-os nátrium-hidridet és 1,9 ml (0,025 mól) 2-pirrolidint adunk hozzá, majd a kapott elegyet 40 ’C-on 45 percig és utána 20 ’C-on 6 óra hosszat keverjük. Ezt követően az elegyet jeges vízbe öntjük, majd a csapadékot leszűrjük, utána szárítjuk és metanolból többször átkristályosítjuk. A kristályos termék olvadáspontja: 242-243 ’C.
A kiindulási anyag előállítása:
3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-(4-metil-fenilszulfonil)-2H-benzo[b]pirán-4-ol
12.6 g (0,04 mól) 2,2-dimetil-6-(4-metil-fenil-szulfonil)-kromén 70 ml dimetil-szulfoxiddal és 1,4 ml vízzel készített oldatához izopropanollal és szárazjéggel történő hűtés közben mintegy 15 ’C-on 14,2 g (0,08 mól) frissen átkristályosított N-bróm-szukcinimidet adunk. A hőmérséklet eközben 27 ’C-ra emelkedik. 20 ’C-ra történő hűtés és egy óra hosszat tartó keverés után jeges ecetsav-észtert adunk hozzá. Az ecetsav-észteres fázist vízzel többször mossuk, majd nátrium-szulfáttal szárítjuk. Beszűkítés után a brómhidrin-származék kristályosodik ki. Op.: 141-142 °C.
5. példa
3.4- dihidro-2,2-dimetil-6-fenil-szulfonil-transz-4(2-oxo-l-pirrolidiml)-2H-benzo[b]pirán-3-ol előállítása
0,6 g (0,02 mól) 80%-os nátrium-hidrid 10 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához 20 °C-on
6,3 g (0,02 mól) 3,4-dihidro-2,2-dimetil-3,4-epoxi-6fenil-szulfonil-2H-benzo[b]pirán 20 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát csepegtetjük. Ezután 2,3 ml (0,03 mól) 2-pirrolidonon-t adunk hozzá és a kapott elegyet 45 ’C-on 1 óra hosszat keverjük, majd éjszakán át 20 °C-on állni hagyjuk és utána jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük, semlegesre mossuk, szárítjuk és Kieselgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, miközben eluálószerként metilén-klorid és metanol 19:1 arányú elegyét használjuk. 30 ml-es frakciókat fogunk fel. A 12-15 frakciókat beszűkítjük és a maradékot aceto-nitrilből átkristályosítjuk. Op.: 201— 202 ’C.
A kiindulási anyag előállítása:
3.4- dihidro-2,2-dimetil-3,4-epoxi-6-fenil-szulfonil2H-benzo[b]pirán-t állítunk elő 3-bróm-3,4-dihidro2,2-dimetil-6-fenil-szulfonil-2H-benzo[b]pirán-4-ol és nátrium-hidrid dimetil-szulfoxidos elegyének reagáltatása útján. Op.: 103-105 °C.
3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fenil-szulfonil2H-benzo[b]pirán-t állítunk elő 2,2-dimetil-6-fenilszulfonil-2H-kromén és N-bróm-szukcinimid dimetilszulfoxid és víz 9:1 arányú elegyében történő reagáltatása útján. Op.: 126 ’C.
A 2,2-dimetil-6-fenil-szulfonil-2H-kromén-t (op.: 70-71 ’C) önmagában ismert módon 4-fenil-szulfonilfenil-l,l-dimetil-propargil-éterből állítjuk elő. Ezt az étert ismert módon 4-fenil-szulfonil-fenolból és 3-metil-3-klór-butinból állítjuk elő.
5a) példa (+)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fenil-szulfoml-4-(2oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]pirán-3-ol előállítása (±)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fenil-szulfonil-4-(2oxo- l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]pirán-3-ol-t standard eljárással (-)-mentoxi-ecetsav-kloriddal észterezünk. A diasztereomer észtereket Kieselgéllel töltött oszlopon metilén-klorid és ecetsav-észter 9:1 arányú elegyével elválasztjuk és alkoholos nátrium-metilát-oldattal keverés közben 20 ’C-on elszappanosítjuk. Hideg vízzel történő hígítás után a csapadékot leszívatjuk és semle5
HU 210 149 Β gesre mossuk, majd éterrel eldörzsöljük. Termékként (+)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fenil-szulfonil-4-(2-oxo -l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]pirán-3-ol-t kapunk; op.: 122-123 ’C. [a]D = +39,5° (c = 1, etanol).
6. példa
6-(4-klór-fenil-szulfonil)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7metoxi-transz-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]pirán-3-ol előállítása
A fenti vegyületet az 1. példa szerinti eljárással 3-bróm-6-(4-klór-fenil-szulfonil)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-2H-benzo[b]pirán-4-ol-ból állítjuk elő. Termékként fehér kristályokat kapunk. Op.: 260262 ’C.
A kiindulási vegyületek előállítása:
Az 1. példához hasonló módon járunk el.
3-bróm-6-(4-klór-fenil-szulfonil)-3,4-dihidro-2,2dimetil-7-metoxi-2H-benzo[b]pirán-4-ol. Op.: 175— 177 ’C.
6-(4-klór-fenil-szulfonil)-2,2-dimetil-7-metoxi-kromén. Op.: 142-143 ’C.
7. példa
6- ( 4-bróm-fenil-szulfoml)-3,4-dihidro-2,2-dimetil7- metoxi-tansz-4-(2-oxo-1 -pirroliditiil)-2H-benZo[b]pirán-3-ol előállítása
Az 1. példa szerinti eljárással analóg módon állítjuk elő a cím szerinti terméket, miközben kiindulási anyagként 3-bróm-6-(4-bróm-fenil-szulfonil)-3,4-dihidro2.2- dimetil-7-metoxi-2H-benzo[b pirán-4-ol-t alkalmazunk. Termékként fehér kristályokat kapunk. Op.: 281 — 282 ’C.
8. példa
3.4- dihÍdro-2,2-diinetil-7-metoxi-6-(4-metoxi-fenilsztdfonil)-transz-4-( 2-oxo-l-pirmlidinil)-2H-benzo[b]pirán-3-ol előállítása
A cím szerint vegyületet az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, kiindulási anyagként 3-bróm-3,4-dihidro2.2- dimetil-7-metoxi-6-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-2Hbenzo[b]pirán-4-ol-t alkalmazunk. Op.: 286-287 ’C.
9. példa
3.4- dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-6-(2-tienil-szulfonil )-transz-4-(2-oxo-l -pirrolidinil)-2H-benzo[b ]pirán-3-ol előállítása
Az 1. példa szerinti eljárással analóg módon járunk el, azonban kiindulási anyagként 3-bróm-3,4-dihidro2.2- dimetil-7-metoxi-6-(2-tienil-szulfonil)-2H-benzo [b]-pirán-4-ol-t alkalmazunk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 135-136 ’C.
10. példa
3.4- dihidro-2,2-dimetil-7-etoxi-6-fenil-szulfoniltransz-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]pirán3-ol előállítása
Az 1. példa szerinti eljárással analóg módon járunk el, azonban kiindulási anyagként 3-bróm-3,4-dihidro2.2- dimetil-7-etoxi-6-fenil-szulfonil-2H-benzo[b]pirán4-ol-t alkalmazunk. Op.: 197-198 ’C.
11. példa
3.4- dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-6-fenil-szulfoniltransz-4-( 2-oxo-I-piperidinil)-2H-benzo[b ] pirán3-ol előállítása
A 2. cím szerinti eljárással analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, miközben kiindulási anyagként 3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-6fenil-szulfonil-2H-benzo[b]pirán-4-ol-t alkalmazunk. Termékként fehér kristályokat kapunk. Op.: 157158’C.
12. példa
6-(4-cián-fenÍl-szulfonil)-3,4-dihidm-2,2-dimetiltransz-4-(2-oxo-pirrolidinil)-2H-benzo[b]pirán-3ol előállítása
Az 1. példa szerinti eljárással analóg módon állítjuk elő 3-bróm-6-(4-cián-fenil-szulfonil)-3,4-dihidro-2,2dimetil-2H-benzo[b]pirán-4-ol-ból a cím szerinti terméket fehér kristályos alakban. Op. 234-235 ’C.
A kiindulási vegyület előállítása:
A 3-bróm-6-(-cián-fenil-szulfonil)-3,4-dihidro-2,2dimetil-2H-benzo[b]pirán-4-ol-t a 3. példa szerinti eljárással állítjuk elő 6-(4-cián-fenil-szulfonil)-2,2-dimetil-3-kroménből. Op.: 157-158 ’C.
13. példa
3.4- dihidro-2,2-dimetil-6-(2-metoxi-feml-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]pirán-3-ol előállítása
Az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő a cím szerinti terméket 3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-(2metoxi-fenil-szulfonil)-2H-benzo[b]pirán-4-ol-ból, így fehér kristályokat kapunk. Op.: 196-198 ’C.
14. példa
3.4- dihidro-2,2-dimetil-6-(2-metil-fenil-szulfonil)transz-4-( 2-oxo-1 -pirrolidinil-2H-benzo[b]pirán-3ol előállítása
Az 1. példa szerinti eljárással analóg módon járunk el, így termékként fehér kristályokat kapunk; op.: 214— 216’C.
75. példa
3.4- dihidro-2,2-dimetil-6-(2-klór-fenil-szulfoni)transz-4-(2-oxo-l-pirrolidiml)-2H-benzo[b]pirán3-ol előállítása
Az 1. példa szerinti eljárással analóg módon járunk el, így fehér kristályos terméket kapunk. Op.: 8587 ’C.
16. példa
3.4- dihidro-2,2-dimetil-6-feml-szulfonil-transz-4(2-oxo-l-pirrolidmil)-2H-benzo[b]pirán-3-ol előállítása (Az 5. példa szerinti vegyület a c) élj árás változat szerint)
3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fenil-szulfonil2H-benzo[b]pirán-4-ol etanolos oldatát 8 óra hosszat 50 ’C-on autoklávban 8 bar ammónia-gáz nyomáson
HU 210 149 Β rázatunk. Lehűtés után az elegyet szárazra beszűkítjük és ecet-észterből átkristályosítjuk. Termékként 4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fenil-szulfonil-2H-benzo [b]pirán-3-ol-t kapunk. Op.: 160-163 ’C. A terméket 4-klór-vaj sav-kloriddal azonnal acilezzük. Az acilezés során a reakciópartnereket metilén-kloridban kétfázisú elegyben 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegy szokásos feldolgozása után termékként 4-(4-klór-butiril-amino)3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fenil-szulfonil-2H-benzo[b] pirán-4-ol-t kapunk. Op.: 155-157 ’C. A címvegyületté történő ciklizálás után a terméket tetrahidrofuránban oldjuk, majd sztöchiometrikus mennyiségű 80%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenziót adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. A végtermék a b) eljárás szerint előállított termékekkel azonos. Op.: 200-201 ’C. A 4-amino-3,4-dihidro-2,2dimetil-6-fenil-szuifonil-2H-benzo[b]pirán-3-ol-t racemát-szétválasztásnak vetjük alá, így a (+)-enantiomerből az 5a) példa szerinti tiszta (+)-enantiomert kapjuk az ott megadott paraméterekkel.
17. példa
3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fenil-szulfoxi-transz-4-(2oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]pirán-3-ol előállítása
Az 1. példa szerinti eljárással analóg módon járunk el. Op.: 211-212’C.
18. példa
Gyógyászati készítmény előállítása
100 g (3S,4R)-2,2-dimetil-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)6-fenil-szulfonil)-2H-benzo-b pirán-3-olt Iégsugár-malomban mikronizálunk legalább 10%-ban 10 pm-nál kisebb szemcseátmérőjű őrleménnyé. Az így mikronizált hatóanyagot diklór-difluor-metánban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót egy nyomással működő aeroszol-készülékbe zárjuk. A szuszpenzió koncentrációját úgy választjuk meg, hogy az adagolókészülék egy-egy permettel 0,5 ml propellenssel 0,1 mg és 1 mg között hatóanyagot adagolhasson.
Farmakológiai adatok:
A légutak zavarai
a) A hisztamin-indukált hörgő-összehúzódásokra kifejtett hatás vizsgálata tengerimalacokon
Módszer:
Mindkét nemből származó 450-550 g testtömegű albínó tengerimalacokat 60 mg/kg pentobarbitállal intraperitonálisan narkotizáltunk. Gégemetszés után az állatokat egy Starling-szivattyúval (Braun cég gyártmánya, Melsungen) lélegeztettünk. A légzési térfogatot úgy választottuk meg, hogy a tüdők alaposan kilevegőzzenek. A légzési nyomást egy vízoszlop segítségével 80 mm-re állítottuk be (Rosenthal és Dervinis). A légzési gyakoriság 30 lélegzetvétel/perc volt. A légzésre rendelkezésre álló levegő feleslegét a belégzési cső elágaztatásával egy víz-túlnyomás-szelepként működő vizes palackba vezettük bele. Amikor a Starling-szivattyú segítségével a belégző csövön keresztül levegőt fújattunk a tüdőbe, akkor a tüdő addig töltődött fel, míg a nyomás a rendszerben a vízoszlop magasságával beállított nyomást (80 víz-mm) el nem érte, utána a további beáramló levegő a túlnyomás-szelepen keresztül a vizes palackba áramlott. Ezt a levegő felesleget, amely a beállított nyomás túllépése után a vizes üvegbe eltávozott, egy dugattyú kijelző segítségével mértük és ez a légzési ellenállás mértékéül szolgált. A mérést egy, az eredeti Konzett-Rössler-féle módszerhez képest kis mértékben módosított módszerrel végeztük, amelynek során a dugattyús kijelzőt egy Fleisch-féle (1000 típusú) torlónyomáscsővel helyettesítettük. A fellépő nyomáskülönbséget egy Statham Pm 97 TC típusú differenciál-nyomás-érzékelővel mértük. A mért értékek rögzítésére egy többcsatornás Hellige-féle kiíró szolgált. A vizsgálati anyagokat aeroszolként egy ultrahangos porlasztóval (Monagham M 650) adagoltuk. A porlasztókamrát a lélegeztető szivattyú belégző csövéhez csatlakoztattuk és hagytuk, hogy az állatok 1 percig belélegezzenek. A porlasztandó mennyiség 0,2 ml/perc.
Elporlasztottunk fiziológiás só-oldat, amelyhez hozzáadtuk a vizsgálati anyag propándiolos oldatát.
A kontroli-vizsgálat során azt állapítottuk meg, hogy a propándiol-oldószer és a fiziológiás só-oldat semmilyen saját hatást nem fejtett ki.
6-12 pg/kg intravénásán adagolt hisztamin-dihidroklorid adagolásával hörgőkonstrukciót váltottunk ki. Az injekciózást a véna jugularisba bevezetett katéteren keresztül adagoltuk. Az adagolást úgy választottuk meg, hogy a hisztamin-indukálta hörgőkonstrukció során a rendelkezésre álló belégzési térfogathoz képest 60%-os légzési felesleg volt. A hisztamin-adagolást 5 perc időközönként végeztük. Legalább 3 jól reprodukálható hörgőkonstrukció után a vizsgálati anyagokat aeroszol-ként 1 percig adagoltuk, majd 2 perc elteltével újból hörgőkonstrukciót indukáltunk, amit aztán 5 perces időközönként megismételtünk.
A vizsgálati anyaggal történő előkezelés hatására bekövetkezett hisztamin-indukálta hörgőkonstrukció gátlásának mértékét tekintettük a hörgődilatációs hatékonyság mértékének és ennek %-os változását határoztuk meg a kontrolihoz képest.
Az eredményeket a lineáris regresszió módszerével határoztuk meg és megállapítottuk az ID50 értékeket.
Eredmények:
A hisztamin-indukálta hörgőkonstrukció %-os gátlása
Vegyület Dózis n %-os gátlás
Az 5a) példa szerinti (+)3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fenil-szulfoniltransz-4-(2-oxo-1 -pirrolidinil)-2H-benzo[b]pirán-3-ol lpg/kg 6 14±4
3 pg/kg 6 35±,4
10 Pg/kg 6 77±7
ID50: 4,39 pg/kg
b|) Hisztaminnal, karbakollal vagy E2-prosztaglan7
HU 210 149 Β dinnal indukált légcső-összehúzódás relaxációjának vizsgálata tengerimalac-légcső preparátumon
Módszer: Hím albínó, 300-500 g testtömegű tengerimalacokat leöltünk, légcsövüket gyorsan kimetszettük, Krebs-Henseleit oldatba merítettük, a reájuk tapadó zsírtól és a hozzájuk kapcsolódó szövettől megtisztítottuk, majd két összefüggő porcgyűrűt tartalmazó szeletekre vágtuk fel őket. Mindegyik állattól 6-6 ilyen szeletet egy 10 ml 37 °C hőmérsékletű Krebs-Henseleit oldatot (összetétele: 118,0mM NaCl, 4,6 mM KC1, 2,5 mM CaCl2, 1,15 mM MgSO4, 24,9 mM NaHCO3, 1,15 mM KH2PO4,
5,5 mM glükóz. pH = 7,4) tartalmazó szerv-fürdőbe helyeztünk, és 95 tf% O2 és 5 tf% CO2 tartalmú gázeleggyel kezeltük. Ezután a légcső-gyűrű készítményeket két finom rozsdamentes acéltű közé illesztettük. A felső tű egy izometriás tenzométer-transzduktorhoz (Fleck, Mainz NSZK) volt kapcsolva. A transzduktor jeleit felerősítve egy BBC (DE 460 modell) készülékkel regisztráltuk.
A hisztamin. karbakol (kolin-klorid-karbamát) illetőleg E2-prosztaglandin által indukált kontrakcióra gyakorolt relaxáns hatás mérésére 2,8-106 M indometacinnal történő 15-30 perces inkubálás után az említett reagenseket 10~6, 3x10~8 illetőleg 4xl0-8 M végső koncentrációig adagoltuk a szerv-fürdőhöz. Az előzetes kísérletek azt mutatták, hogy ezek az értékek megközelítőleg EC50, ECg0 illetőleg EC60 koncentrációnak felelnek meg. A teljes 8,69±0,12, 12,32±0,15 illetőleg 7,03±0,26 mN értéknek megfelelő kontrakció beállása (5-10 perc) után a vizsgálandó hatóanyagot adagoltunk a fürdőbe 5xlO_9-3xlO6 M végső koncentrációig. A mutatkozó relaxáns hatást a kontrakciót kiváltó reagens által előidézett kontrakció százalékában fejeztük ki.
b2) A spontán nyelőcső-kontrakcióra gyakorolt relaxáló hatás
A fenti kísérleti berendezéssel a vizsgált hatóanyagot 5xl0“9-3xl0-7 M koncentrációban alkalmaztuk. A tapasztalt relaxáns hatást a 10-5 izoprenalin által indukált relaxáció százalékában fejeztük ki.
A 10“6 M hisztamin, 3xl0-8 M karbakol, illetőleg 4xl0“8 M PGE2 által lizolált légcső-gyűrűn kiváltott illetőleg spontán kontrakcióra gyakorolt relaxáló hatást (10-18 kísérlet eredményeinek geometriai középértéke zárójelben a konfidencia intervallumok) az alábbi táblázatban foglaltuk össze:
Spontán tónus Karbakol Hisztamin pge2
HOE 234 l,26xl0~8 (1.ΙΟΙ,44) 4,68x108 (3,765,82) 3,45xl0-8 (2,28- 5,22) l,64xl0“8 (1,41- 1,89)
BRL 38 227 l,29xl0_7 (1,15- 1,45) l,20xl0-6 (0,97- 1,48) 2,93x10-7 (2,223,87) 9,46x10-8 (8,2610,85)
Alkalmazott hatóanyag:
(3S,4R)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-(fenil-szulfonil)transz-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2-H-benzo[b]pirano-3ol (HOE 234)
Összehasonlításul vizsgált ismert hatóanyag:
(3S,4R)-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-transz-4(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol.
(BRL 38 227).

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű 3,4dihidro-2H-benzo[b]pirán-származékokat - ebben a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport;
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    Ar jelentése tienilcsoport, vagy adott esetben egy 1-2 szénatomos alkilcsoporttal, 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal, cianocsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport;
    n értéke 1 vagy 2;
    X jelentése -(CH2)r - általános képletű lánc, ahol r értéke 2, 3, 4 vagy 5 vagy ennek optikailag aktív enantiomerjét tartalmazó, a tüdő és a légutak obstruktív funkciózavarainak gyógykezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az alábbi eljárások valamelyikével a) valamely (II) általános képletű vegyületet
    - ebben a képletben R1, R2, R3 és ArSOn jelentése egyezik a fent megadottal - egy (III) általános képletű lakiammal - ebben a képletben X jelentése egyezik a fent megadottal - reagáltatunk; vagy
    b) valamely (IV) általános képletű vegyületet - ebben a képletben R1, R2, R3 és ArSOn jelentése egyezik a fent megadottal - egy (III) általános képletű laktámmal - ahol X jelentése a fenti - reagáltatunk; vagy
    c) valamely (V) általános képletű vegyületet ahol R1, R2, R3 és ArSOn - jelentése egyezik a fent megadottal - egy Y-X-COOH általános képletű karbonsavval - ahol X jelentése egyezik a fent megadottal, Y jelentése a reakció során kilépő csoport, előnyösen klór- vagy brómatom - vagy ennek reakcióképes származékával N-acilezünk, és a kapott (VI) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3, ArSOn -, X és Y jelentése egyezik a fent megadottal ciklizáljuk;
    és kívánt esetben a racém alakban kapott (I) általános képletű vegyületet optikailag aktív enantiomerjeire bontjuk - előállított hatóanyagot valamely gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti készítménnyé alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében R1, R2, R3 és Árjelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal, n - 2 és az X helyén álló -(CH2)r- csoportban r jelentése 3 vagy 4.
    HU 210 149 Β
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében
    R1 jelentése hidrogénatom;
    R2 és R3 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport;
    Ar jelentése helyettesítetlen vagy 1-2 szénatomos alkilcsoporttal, 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport;
    n = 2
    X jelentése —(CH2)r— általános képletű csoport és ebben r = 3 vagy 4.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében
    R1 jelentése hidrogénatom;
    R2 és R3jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport;
    Ar jelentése -C6H4C1 csoport, n = és
    X jelentése -(CH2)3 csoport.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű ve5 gyületet alkalmazunk, amelynek képletében R1 jelentése hidrogénatom,
    R2 és R3 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport,
    Ar jelentése fenilcsoport n = 2 és
    10 X jelentése-(CH2)3-csoport.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-(2-klórfenil-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-1 -pirroiidinil)-2H-benzo[b]pirán-3-ol-t alkalmazunk.
    15 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-(fenil-szulfonil)-transz-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]pirán-3-ol-t alkalmazunk.
HU893591A 1988-07-19 1989-07-17 Process for producing pharmaceutical compositions containing substituted 3,4-dihydro-2h-benzopyranes as active component for treating obstructive functional disorders of the lungs and the respiratory system HU210149B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3824446A DE3824446A1 (de) 1988-07-19 1988-07-19 Verwendung substituierter 3,4-dihydro-2h-benzopyrane als heilmittel gegen obstruktive funktionsstoerungen der lunge und/oder stoerungen der ableitenden harnwege

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT55988A HUT55988A (en) 1991-07-29
HU210149B true HU210149B (en) 1995-02-28

Family

ID=6359009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU893591A HU210149B (en) 1988-07-19 1989-07-17 Process for producing pharmaceutical compositions containing substituted 3,4-dihydro-2h-benzopyranes as active component for treating obstructive functional disorders of the lungs and the respiratory system

Country Status (18)

Country Link
EP (2) EP0351720B1 (hu)
JP (1) JPH0273015A (hu)
KR (1) KR900001367A (hu)
AT (1) ATE110270T1 (hu)
AU (1) AU621388B2 (hu)
CA (1) CA1336891C (hu)
CZ (1) CZ417091A3 (hu)
DE (2) DE3824446A1 (hu)
DK (1) DK171782B1 (hu)
ES (1) ES2061816T3 (hu)
FI (1) FI893460A (hu)
HU (1) HU210149B (hu)
IE (1) IE63872B1 (hu)
IL (1) IL91015A (hu)
NZ (1) NZ229961A (hu)
PH (1) PH26696A (hu)
PT (1) PT91197B (hu)
ZA (1) ZA895459B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW244350B (hu) * 1991-12-14 1995-04-01 Hoechst Ag
TW316850B (hu) * 1992-02-28 1997-10-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
HUT72741A (en) * 1992-12-19 1996-05-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Method for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
GB9316111D0 (en) * 1993-08-04 1993-09-22 Pfizer Ltd Benzopyrans
EP1244426A4 (en) * 1999-12-23 2004-10-06 Robert E Coifman METHODS AND FORMULATIONS FOR THE EFFICIENT ADMINISTRATION OF WATER-INSOLUBLE MEDICINES BY MEANS OF A NEBULIATOR
KR100475147B1 (ko) * 2002-09-09 2005-03-10 정의상 알루미나 분진 중의 유해가스 제거를 위한 탈취제 조성물
MXPA05004668A (es) 2002-11-12 2005-06-08 Warner Lambert Co Procedimiento de estimulacion de crecimiento de pelo usando benzopiranos.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0107423B1 (en) * 1982-10-19 1986-07-23 Beecham Group Plc Novel chromans and chromenes
GB8419515D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Beecham Group Plc Treatment
GB8513369D0 (en) * 1985-05-28 1985-07-03 Beecham Group Plc Treatment
DE3881714D1 (de) * 1987-02-04 1993-07-22 Hoechst Ag Alkylsubstituierte n-benzopyranyllactame, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen.
DE3703227A1 (de) * 1987-02-04 1988-08-18 Hoechst Ag Substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
AU621388B2 (en) 1992-03-12
PH26696A (en) 1992-09-15
DK355489D0 (da) 1989-07-18
DK171782B1 (da) 1997-05-26
PT91197A (pt) 1990-02-08
FI893460A (fi) 1990-01-20
EP0560399A1 (de) 1993-09-15
IE892323L (en) 1990-01-19
DE3824446A1 (de) 1990-01-25
NZ229961A (en) 1991-11-26
IE63872B1 (en) 1995-06-14
IL91015A (en) 1994-11-28
DK355489A (da) 1990-01-20
EP0351720A3 (de) 1992-01-02
KR900001367A (ko) 1990-02-27
HUT55988A (en) 1991-07-29
CZ417091A3 (en) 1993-02-17
PT91197B (pt) 1995-07-18
DE58908228D1 (de) 1994-09-29
FI893460A0 (fi) 1989-07-17
EP0351720B1 (de) 1994-08-24
ZA895459B (en) 1990-03-28
CA1336891C (en) 1995-09-05
ES2061816T3 (es) 1994-12-16
EP0351720A2 (de) 1990-01-24
AU3818989A (en) 1990-01-25
JPH0273015A (ja) 1990-03-13
ATE110270T1 (de) 1994-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3220266B2 (ja) アザヘテロサイクリルメチル−クロマン
US5143936A (en) Benzopyran compound and its pharmaceutical use
US5147866A (en) 1,2-diamino-cyclobuten-3,4-dione derivatives
WO1999020620A1 (fr) Derive d'isoquinoleine et medicament
HUT54673A (en) Process for producing benzopirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
HUT74618A (en) Use of substituted 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid derivatives for producing pharmaceutical compositions suitable for treatment of central nervous system and new substituted 4-phenyl-6-amino-nikotinic-acid
US5250547A (en) Benzopyran derivatives
US4999371A (en) Substituted 3,4-dihydro-2H-benzopyrans, processes for their preparation, their use and pharmaceutical products based on these compounds
HU205755B (en) Process for producing benozpyrane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HU210149B (en) Process for producing pharmaceutical compositions containing substituted 3,4-dihydro-2h-benzopyranes as active component for treating obstructive functional disorders of the lungs and the respiratory system
US5326771A (en) Piperidylmethyl-substituted chroman derivatives
JPH0358987A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
JPH0832652B2 (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
HU207729B (en) Process for producing alkyl-substituted n-benzopyranyl-lactames and pharmaceutical compositions containing them
JPH08508042A (ja) ベンゾピラン類及びそれらを含有する医薬組成物
US5364878A (en) Use of substituted 3,4-dihydro-2H-benzopyrans as remedies for obstructive functional disorders of the lungs
JPH03151381A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
US5719181A (en) Use of acyl-substituted aminopyrans
JPH02101074A (ja) ６‐アロイル‐置換３，４‐ジヒドロ‐２ｈ‐ベンゾピランおよびその製造方法
RU2122000C1 (ru) Бензопираны, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения
AU4720499A (en) 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl)benzodioxane and 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl)chromane derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
JPS62123181A (ja) 新規ベンゾチアジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee