PT91197B

PT91197B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo 3,4-dihidro- -2h-benzopiranos substituidos apropriados para o tratamento de perturbacoes funcionais obstrutivas do pulmao e/ou perturbacoes das vias urinarias descendentes

Info

Publication number: PT91197B
Application number: PT91197A
Authority: PT
Inventors: Bernward Scholkens; Heinrich Christian Englert; Dieter Mania; Erik Klaus
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1988-07-19
Filing date: 1989-07-18
Publication date: 1995-07-18
Also published as: AU621388B2; PH26696A; DK355489D0; DK171782B1; PT91197A; FI893460A; EP0560399A1; IE892323L; DE3824446A1; NZ229961A; IE63872B1; IL91015A; DK355489A; EP0351720A3; KR900001367A; HUT55988A; CZ417091A3; DE58908228D1; FI893460A0; EP0351720B1

Description

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se ao processo para a preparaçao de composições farmacêuticas contendo 3,4-dihidro-2H-benzo[bjpiranos da fórmula geral I

na qual

R¹ representa H, OH, alcoxi ou NR⁴R^, em que R⁴ e em Cj-C2» alquilo em C^-C2 são iguais ou diferentes e

BAD ORIGINAL

representam H, alquilo em C^^ ou alquilo em C^-Cg-carbonilo;

3R e R sao iguais ou diferentes e representam alquilo 1-4 átomos de carbono:

Ar representa um sistema aromático ou betero-aromático, que é não substituído ou substituído por 1 a 3 ra- ! dicais iguais ou diferentes que podem ser alquilo em C^-C?, alcoxi em C-,-C₉, halogénio, trifluormetilq CN, CO-alquilo em ^ou SO_m~alquilo em Cj-C2, sendo m = 1 ou 2;

n representa 1 ou 2-,

X representa uma cadeia (Cl±2) _r que pode ser interrompida por um hetero-átomo 0, S ou NRg em que Ρθ representa H ou alquilo em C,-C, e r representa 2,3,4 ou 5;

apropriadas para o tratamento de perturbações funcionais obstrutivas do pulmão e/ou perturbações das vias urinárias descendentes.

Por um sistema aromático Ar entende-se de preferência fenilo, naftilo ou bifenililo; um sistema aromático Ar pentagonal ou hexagonal é de preferência um radical de um anel heterocíciico pentagonal ou hexagonal contendo 0, N e/ou S, em especial, furilo, tienilo, isotiazoiilo, oxazolilo, isoxazolilo, um átomo de pirazoiilo, imidazoiilo, tiazolilo, piridilo, piraziuilo, pirimidinilo, piridazinilo ou triazinilo.

Por halogénio entende-se F, Cl, Br ou 1, de preferência F e Cl.

Os átomos de carbono nas posições 3 e 4 do sistema de 3,4-dihidro-2H-benzo[bjpirano (que passará a ser designado abreviadamente por sistema de cromano) da fórmula gerai I são substituídos assimetricamente.

Sao objecto da presente invenção apenasos compostos que apresentam nestes centros configuração ou seja orientação trans dos substituintes nestes átomos de carbono.

)

(originando assim um aromo de carbono assimétrico) são objecto da presente invenção os compostos tanto com centros com a con x rguruçao t* como com a conrrguraça.o R.

Os compostos podem ctpresentar-se sob a forma de isomeros opticcs, de diastereomeros, de racematos ΟVI úfc InÍ.&ÚUicxo COS EQ£S1juC'S·

3ao utilizados de preferencia compostos

- l 3 da formula geral I, na qual R a R e ÀrSC»_n tem as definiçces acima referidas e X representa no entanto uma cadeia (C^) com r - 3 cu 4.

Oao utilizados muito preferencialmente os 1 compostos da formula i na qual R a R*' tem as definições acima mencionadas e Ar representa fenilo não substituído ou substituído como se definiu acima, π - 2 e X representa uma cadeis (CH^} com r -= 3 ou 4.

Dá-se especial preferência à utilização

- _ i 2 ^q ce compostos da formula i na qual R* significa E, R , R~' representam alquilo em C^-C^» Ar representa fenilo não substituído cu monos substituído por alquilo eoi C^-C2, alcoxi Cj-C2 cu halogénio, n representa 2 e X representa uma cadeia (C^) r - 3 ou 4, lá-se iguaimente preferência aos compostos - alquilo em C^-C2» X - (6X2)3» Ar ⁼ 6θΗ^1 f —1 2 e ?.³

Cl e a = 2 bem como aos compostos com R. = X, A e R” - alquilo em C-^-02, Ar = fenilo n - 2 e X = (Cj^)^.

A Patente de Invenção Europeia EP 0 176 6S9 descrave a utilização de beuzopirancs no tratamento ce doenças das vias respiratórias e/ou perturbações do tracto gastrointestinal e/ou do útero, sendo salientadas em especial as perturbações em que se verificam na contracçao dos músculos lisos.

Â Patente de Invenção Europeia EP 207 514 descreve a utilização de betiepiranos em caso de incontinência.

Para além disso, sabe-se através do J.Med. Chem. 1986, 29, 2194-2201, que tais compostos podem possuir

propriedades hipotensoras. |

Surpreendencemente, descobriu-se através de ensaios farmacológicos que os compostos da fórmula gerai I são também adequados para serem utilizados como medicamentos nas doenças das vias respiratórias e/ou perturbações das vias urinárias descendentes.

Assim, a presente invenção refere-se à utilização dos compostos da fórmula geral 1 no tratamento e profilaxia das doenças acima referidas, sendo especialmente preferidos em doenças nas quais existe uma perturbação das contracções da musculatura lisa dos respectivos orgãos, como por exemplo a asma, incontinência ou cólicas renais.

Tem uma especial importância os compostos da fórmula geral I cujas propriedades hipotensoras são menos ! acentuadas. í

A presente invenção refere-se ainda a uma composição farmacêutica para o tratamento de perturbações fun cionais obstrutivas do pulmão, caracterizada por conter como ingrediente activo um composto da fórmula geral para além dos adjuvantes farmacêuticos usuais: bem como ainda os compostos da fórmula geral I para serem utilizados no tratamento de per turbações funcionais obstrutivas do pulmão e/ou das vias urinárias descendentes.

Dá-se especial preferência à utilização de 3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-(2-clorofenilsulfonil)-trans-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]pirano-3-ol para a preparação de uma composição farmacêutica contra perturbações das vias urinárias descendentes e ã utilização de 3,4-dihidro-2,2 -dimetil-6-fenilsulfonil-trans-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]pirano-3-ol para a preparação de uma composição farmacêutica contra doenças obstrutivas das vias respiratórias.

A presente invenção abrange ainda a utili^ zação dos compostos de acordo com a presente invenção na preparação de composições farmacêuticas que sejam utilizadas no tratamento e profilaxia das doenças acima referidas.

Os compostos da fórmula I podem ser preparados de acordo com os seguintes processos

OH

R na qual

R¹

R³ e ArSO^ são como se definiu acima com lactamas da fórmula geral III

H

b) fazendo reagir compostos da fórmula geral IV

na qual

P? a R³ da e ArSO_ sao como se definiu acima, fórmula Geral III com lactamas

V

c) aciiando compos cos da fórmula, geral V

ArSO

OH

R³ na qual

R. a R e ArSO sao como 3e definiu acima, de modo a obter-se os compostos da fórmula VI í-a

VI na cual

Y representa um grupo lãbil, corno por exemplo cloro ou bromo e _ 1 3 ·*· _ _

R a R e ArSO^ tem as significações acima mencionadas que depois se ciclizam de modo a obter os compostos da fórmula gerai I, ou

d) oxidando compostos de fórmula geral VII

r na qual

R a R ArSO tem as definições acima referidas de modo a obter-se os compostos da fórmula geral I.

Mo caso de os compostos de fórmula I serem obtidos através dos métodos a) ou b), a reacção dos compostos II ou IV com as lactamas III faz-se num solvente adequado, de preferência, um solvente dipolar aprótico como por exemplo sulfóxido de dimetilo ou THF de preferência sob a actuaçao de bases como, por exemplo, hidreto de sódio, e tert-butilato de potássio ou semelhantes reconhecidamente adequadas para a N-alquilação de lactamas. A temperatura da realizaçao da reacção pode variar dentro dum largo intervalo de preferência, trabalha-se entre OQC e a temperatura ambiente, ou a temperaturas ligeiramente acima da temperatura ambiente.

As lactamas da fórmula geral III são em muitos casos conhecidas ou podem ser preparadas facilmente de acordo com métodos conhecidos da literatura. Os compostos das fórmulas II ou IV são novos. Podem, por exemplo, ser preparados através da seguinte via de síntese:

Fazem-se reagir por maneiras de proceder em si já conhecidos, do tipo de acilação de Friedel-Crafts compostos da fórmula VIII

na qual

3P. , R ε ?. tem as definições acima citadas, com cloretos cs acilc Ar-SO -Cl, de modo a obter-se compostos da fórmula geral IX

na qual

3P. , R e R. e Ar sao como se definiu acima. Estes sao submetidos a redução nas condiçoes usuais, como per exemplo com NaBH^ em metanol, de modo a obter-se os compostos da fórmula geral X

e em seguida estes compostos sao submetidos a uma reacçao de eliminação de água, por exemplo com piridina/oxicloreto de fósforo, obtendo-se assim compostos da fórmula geral XI

Os compostos da fórmula XI podem facilmen te ser transformados nos epóxidos IV ou nos bromos hidrinas II de acordo cora as maneiras de proceder usuais.

No caso de nesta sequência de reacções R representar NH₉ ou OH, são eventualmente necessários grupos de protecção como por exemplo o grupo dimetilamino-metileno para o grupo NH₉ ou os grupos acetilo ou metilo para o grupo -OH. Estes são eliminados de novo era fases adequadas do processo, de preferência, após a realização das reacções descritas nos processos a) e b), por meio dos métodos usuais.

Os cromenos da fórmula geral XI são prepa^ rados em alguns casos por processos em em si já conhecidos, por meio de ciclização provocada termicamente dos correspondentes éteres propargílicos XII

Por seu lado, estes podem ser preparados por processos em si. conhecidos a partir dos fenóis XIII e dos cloretos de propargilo XIV.

A utilização dos processos c) e d) é especialmente \rantajosa quando se desejam obter compostos finais da fórmula I enantioméri carente puros. Ao contrário dos compostos I, os compostos V e VII sao básicos e, portanto, capa zes de formar sais com ácidos orgânicos. Mediante cristalização ccm um ácido adequado, opticamente activo como por exem pio ácido (+)-mandélico ou ácido (+)-láctico, podem obter-se compostos enanticmericamente puros, que podem ser transformados pelos processos c) ou d) em compostos finais da fórmula I com a forma de enantiómeros puros.

Os compostos finais I de enantiómericamen te puros podem também ser obtidos a partir de racematos dos compostos I por intermédio dos usuais métodos de separação de racematos, como por exemplo a separação cromatografica utilizando fases quirais ou a derivatização dos produtos racémicos com derivados de ácidos isómeros, puros (foimação de éteres através do grupo 3-hidróxi do sistema cromano) ou com isocianatos opticamente puros (formação de carbamatos através do grupo 3-hidróxi). Os isocianatos ou ésteres diastereoisómericos assim obtidos podem ser separados pelos métodos usuais (cristalização ou cromatografia ) e transformados nos compostos finais da fórmula I opticamente puros mediante a eliminação dos grupos auxiliares opticamente activos. Neste casc, verificou-se ser especialmente vantajosa a separaçao dos

3-mentóxi-acetatos diastereoméricos.

Como já foi referido, os compostos da fórmula 1 podem ser utilizados como fármacos no tratamento de doenças obstrutivas das vias respiratórias e/ou no tratamento de perturbações das vias urinárias descendentes. As composições farmacêuticas que contêm compostos da fórmula I, podem ser administradas por via oral, parentérica, intravenosa, ractal ou através da inalação, dependendo a forma de aplicação preferida dc tipo de doença a tratar. Os compostos da fórmula geral I podem ser administrados em si sozinhos ou em conjunto com adjuvantes galénicos, e tanto em medicina humana como veterinária.

Os especialistas sabem quais os adjuvantes adequados para a respectiva formulação galénica. Para além de solvente, agentes formadores de geles, excipientes para supositórios, adjuvantes para comprimidos e outros veículos para ingredientes activos, podem por exemplo ser utilizados agentes antioxidantes. agentes emulsionantes, agentes dispersantes, agentes de eliminação de espuma, agentes correctores do paladar, agentes conservantes, agentes codissolventes ou corantes.

Para as formulações galénicas de administração por via oral, os compostos activos são misturados com os adjuvantes adequados, tais como excipientes, estabilizadores ou diluentes inertes, e transformados pelos processos usu ais nas formas de apresentação adequadas, tais como comprimidos, drageias, cápsulas, suspensões aquosas, alcoólicas ou oleosas, ou soluçoes aquosas, alcoólicas ou oleosas. Como excipientes inertes podem ser utilizados, por exemplo, goma arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glucose ou amido, em especial, amido de milho, neste caso, a forma de apresentação pode faser-se sob a forma de granulado húmido ou seco. Como substâncias veiculares ou solventes oleosos interessam por exemplo, óleos vegetais ou animais, como óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau.

Para a administração por via subcutânea ou intravenosa, os compostos sctivos sao incorporados em soluções, suspensões ou emulsões, eventualmente com as substâncias usuais para o efeito, tais como codissolventes, agentes tensio activos ou outros adjuvantes.

- 11 Como solventes interessam, por exemplo, água, solução salina fisiológica ou álcoois, por exemplo,etanol,proparcl, glicerina, e ainda também soluções de açúcares como soluçoes de glucose ou de manitol, ou também com uma mistura dos solventes referidos.

Como formulações galénicas para a adminis^ tração sob a forma de aerossóis ou de sprays” são adequadas por exemplo soluções, suspensões ou emulsões dos compostos activos da fórmula geral I num solvente fisiologicamente acei^ tável, como em especial etanol ou agua, ou uma mistura destes solventes. A formulação pode, se for necessário, conter ainda outros adjuvantes farmacêuticos, tais como agentes tensio-actj. vos, emulsionantes e estabilizadores, bem como um gás propul- ! sor. Uma tal preparação contêm o ingrediente activo geralmen ; te numa concentração entre aproximadamente 0,1 e 10, em especial, cerca de 0,3-3Z em peso.

A dosagem do composto activo da fórmula geral I e a frequência da sua administração dependem do grau de eficácia e da duraçao da acção do composto utilizado e ainda do tipo e gravidade da doença a tratar, bem como do sexo, idade, peso corporal e resposta individual do mamífero a tratar. Em média, a dose recomendada de um composto da fórmula geral I para um doente com aproximadamente 75 kg de peso corporal é pelo menos igual a 0,1 mg, de preferência, pelo menos 1 mg até no máximo 100 mg, de preferência, até no máximo 10 mg. Nos casos de crises agudas da doença, como por exemplo nos ataques de asma ou nas cólicas renais, poderão ser necessárias várias, por exemplo, até 4 doses diárias, enquanto que para a profilaxia poderá ser suficiente apenas uma dose.

Os compostos da fórmula I podem ser administrados sozinhos ou em combinação com outros compostos, por exemplo, no caso da utilização contra perturbações obstrutivas das vias respiratórias com agonistas como Salbutamol ou com teofilina ou com cromoglicato de dissódio.

Na utilização contra perturbações das vias urinárias descendentes interessam por exemplo, como participan tes na combinação compostos com acção antibacteriana ou analgésica.

tos

1)

2)

3)

4)

5)

6)

7)

8)

S)

10)

11)

12)

13)

14)

São especialmente apropriados os composda fórmula geral I apresentados na seguinte Tabela:

2.2- dimetil-3,4-dihidro-7-metcxi-6-(p-clorofenilsulfonil) -trans-4- (2~oxo-l-pirrolidinii) -2H-benzo[b]-piran-3-ol;

2.2- Dimetil-3,4-dihidro-6-(p-elorolenilsulfonil)-traus-4-(2-oxo-l-piperidinil·)-2tí-benzo[b]-piran-3-oi;

2.2- dimetil-3,4-dihidro-6-(p-nitrofenilsulfonil)-trans-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol;

2.2- dimetil-3,4-dihidro-6-(ρ-cianofenilsulfonil)-trans-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]-piran-3-ol;

2.2- dimetil-3,4-dihidro—6-(p-metóxi-fenilsulfonil)-trans -4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]-piran-3-ol;

2.2- dimetil-3,4-dihidro-6-(p-trifiuormetilfenilsulfonil)-trans-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol;

2.2- dimetil-3,4-dihidro-6- (ρ-πΕΐϊΐ3υ1ΐ€Γΐΐ1Γεηίΐ3υ1Γαιΐ1)-1τ9η5--4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol;

2.2- dimetil-3,4-dihidro-6-(p-acetilfenilsulfonil)-trans-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol;

2.2- dimetil-3,4-dihidro-7-inetilamiuo-ó-fenilsuli'onil·-trans-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)2H-banzoíbjpiran-3-ol;

2.2- dimetil-3,4-dihidro-7-fluor-6-fenilsulfonil-trans-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-olj

2.2- dietil-3,4-dihidro-7-fluor-6-fenilsulfonil-trans-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-olj

2.2- dimetil-7-cloro-3,4-dihidro-6-fenilsulfonil-trans-4-(2-cxo-i-pirrolidinii)-2H-benzo[bjpiran-3-oi;

2.2- dimetil-3,4-dihidro-6-(4-cloro-3-metilfenilsulfonil)-trans-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-olj

2.2- dimetil-3,4-dihidro-6-(4-clororenilsulfonil)-trans- (5-oxo-3-tiazolidin.iD-2H-ber.zo [b Jpiran-3-ol;

2.2- dimetiI-3,4-dihidro-trans-4- (4-metil- 2-o?;o-l-piperazinil)-6-fenilsulfonil-2H-benzo[b]piran-3-ol;

ϊύ) 2,2-dimetil-3,4-dihidro-6-fenilsulfonil-trans-4-(2-οχο-1-morfolinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol;

17) ?., 2-dimatil-3,4-dihidro-6-fecilsul·fonil·-trans-4- (5-oxo-3-oxazolinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol;

13) 3,4-di'nidro-2,2-diraetil-b-(p-íluorf anilsuifonil)-traus-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-οΙ;

19) 3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-(o-fluorfenilsulfonil)-trans-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol;

20) 3,4-dihidro-2,2-dinetil-6-(3-pirídilsulfonil)-trans-4- (2-oxo-l-pirrolidinil) -2H-benzo [b]piran-3-ol ,·

21) 3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-(2-pirimidinilsulfonil)-trans-4-(2-oxo-i-pirrolídinil)-2H-benzo[bjpiran-3-o1j

22) 3,4-dihidro-· 2,2-dimetii-6-(2-furiisulfonii)-'traos-4-(2-oxo-l-pirrolidinil·)-2H-benzotb]piran-3-ol.

EXEMPLO 1

3,4-Dihidro-2,2-dimetil-7-metóxi-6-(p-tolilsulfonil)-trans-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2u-benzo[b]piran-3-ol

Dissolvem-se 4,3 g (0,0097 mol) de 3-bromo -3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-metóxi-ó- (p-toiilsuironil) -Zn-benzo [b]piran-4-ol em 28 ml de sulfóxido de dimetilo, juntam-se 3,5 ml de 2-pirrolidinona (0,0465 mol) e 0,78 g de hidreto de sódio (suspensão em óleo a 80Z (0,0325 mol) e agita-se durante 3 horas a 402C. Deixa-se repousar durante a noite, vaza-se a mistura reaccional sobre ãgua com gelo e filtra-se com sucção. Recristaliza-se o precipitado com isopropanol. Cristais brancos com p.f. = 263-2652C.

Preparaçao do composto do partida:

3-Eromo-3,4-dihidro-2,2-áiinetii-7-mtítóxi-b-(p-toiil-sulfooil)-ZK-benno[bJpiran-4-ol obtêm-se a partir de 2,2-dimecil-7-metóxi-6-(p-idilsulicnil)-2H-crcmenc e K-bromo-succinimida numa mistura 9:1 de sulfóxido de diinetilo/H^O·

P.f. : 200-2012C.

2.2- Dimetil-7-metóxi-6-(p-tolilsulfonil)-2H-cromeno obtêm-se a partir de 2,2-dimetil-7-metóxi-6-(p-tolilsulfonil)-croman-4-ol com oxi cloreto de fósforo pirfdfna em benzeno.

P.í. : 132-1332C.

2.2- Dimetil-7-metóxi-6-(p-tolilsulfonil)-croman-4-o1 obtém-se a partir de 2,2-dimetil-7-metõxi-6-(ptolilsulfonil)-croman-4-ona com NaBH, em etanol.

P.f.: 196-972C.

2.2- Dimetil-7-metóxi-6-(p-tolilsulfonil)-croman-4-ona obtém-se a partir de 2,2-dimetil-7-metoxi-croman-4-ona e cloreto de t-tolueno-sulfonilo na presença de cloreto de alumínio em cloreto de metileno.

P.f.: 221-232C.

EXEMPLO 2

3.4- Dihidro-2,2-dimetil-7-metóxi-6-(p-tolilsulfonil)-trans-4-(2-oxo-1-piperidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol

Dissolvem-se 5 g (0,011 mol) de 3-bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-mecóxi-6-(p-tolilsulfonil)-2H-benzc[b]pirano-4-ol em 32 ml de sulfóxido de d-ime ti lo e juntam -se 4,9 g de valero-lactama (0,0526 mol) bem como 0,8 g (0,033 mol) de NaH sob a forma de suspensão a 80Z em óleo e agita-se durante 5 horas a 402C. Vaza -se a mistura reaccional sobre água com gelo e filtra-se sob sucção.

Ferve -se várias vezes o resíduo com metanol.

Cristais brancos com p.f.:261-2632C.

EXEMPLO 3

3.4- Dihidro-2.2-dimetil -7-metóxi-6-fenilsulfonil-trans-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol composto é preparado e.m analogia com o Exemplo 1. a partir de 3-bromo-3,4-dihidri>-2,2-dlitiat.il-7-nietó xi-6-fenilsulfonil-2H-benzo[b]piran-4-ol.

Cristais brancos com p.f.: 227-2292C.

Separação dos antípodas do Exemplo 3a)

Dissolvem-se 1,075 g (0,0025 mol) de (+)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-metóxi-6-fenilsulfcnil-trans-4- (2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol en 5 ml de 1,2-dicloro-benzeno, junta-se 0,9 g de S(-)-1-fenetil-isocianato e agita-se durante aproximadamente 12 horas a 1402C. Em seguida, cromatografa-se toda a mistura sobre gel de sílica usando com o eluente tolueno/acetato de etilo (1:1). 0 carbamato diastereem.érico mais lento pode ser enriquecido e obtido puro per meio de recristalização com tolueno (p.f. 243-2452C).

Por saponificaçao com NaCE em etanol a 8C2C obtém-se (+)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-metóxi-6-fenilsulfonil-trans-4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol com p.f.: 209-2112C e [p4)_D = 1092 (c=0,28; CHC1₃)

Preparaçao dos compostos de partida;

3-Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-metóxi-6-fenil-sulfonil-2H-benzo[b]piran-4-01-obtém-se a partir de 2,2-dimetil-7-metóxi-6-fenilsulfonil-2H-cromeno e N-bromo-succinimida numa mistura 9:1 de sulfóxido de diraetilo e ^G.

P.f. : 202-2032C.

2.2- Dimetil-7-metóxi-6-fenilsulfonil-2K-cromeno obtém-se a partir de 2,2-dimetil-4-hidróxi-7-metcxi-6-fenilsulfonil-cromeno com piridina oxicloreto de fósforo em ber.zeno.

P.f. : 140-1412C.

2.2- Dimetil-4-hidróxi-7-metóxi-ó-fenilsulfonil-cromeno obtém-se a partir de 2,2-dimetil-7-metóxi-6-fenilsulfonil-croman-4-ona com boro hiareto de sódio em metanol.

P.f. : 14Ó-1472C.

2.2- Dimetil-7-metóxi-6-fenilsulfonil-croman-4-ona obtém-se a partir de cloreto de fenilsuifonilo, 2,2-dimetil-7-metóxi-croman-4-ona e cloreto de alumínio em cloreto de metiieno.

P.f. : 223-2252C.

EXEMPLO 4

3,4-Dihidro-2,2-dimetil-6-(4-metilfenilsulfonil)-trans-4-(216

-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol

A 8,2 g (0,02 mol) de 3-bromo-3,4-dihidro -2,2-metil -6-(4-metilfenilsulfonil)-2H-benzo[b]piran-4-ol em 30 til de sulfóxido de dimstilo junta-se 0,75 g (0,025 mol) de Mall a 80’. Depois de agitar durante uma hora a 202C junta-se mais 0,75 g (0,025 mol) de NaH a 80Z e 1,9 ml (0,025 mol) de 2-pirrolina e agita-se durante 45 minutos a 402C e 6 horas a 202C. Depois de se vazar sobre água com gelo, filtra-se o precipitado sob sucção seca-se e recristaliza-se várias vetes con metanol.

Cristais com p.f.: 242-243QC.

Preparação do composto de partida:

3-Rromo-3,4-dihídro-2,2-dimetil-6-(4-metilfenilsulfonil)-2H-benz.o [b] pir.an-4-ol

A 12,6 g (0,04 mol) cio 2,2-dimetil-ó-(4-mctixíenilsulfonii)-croaeno numa soiuç.no de 70 ml de sulfóxido de dimetilo e 1,4 ml de água adicionem-se a cerca de I5£C (sob arrefecimento com isspropanoi/gelo seco) 14,2 g (0,02 mol) de ií-bromo-succinimida recentemenca recristaliuadu. A temperatura aumenta para um valor superior a 272C. Arrefece-se a 2G1C e depois de se agitar durante 1 hora, vaza -se sobre gelo/acetato de etilo. Lava-se várias vezes a fase de acetato de etilo com agua e seca-se sobre na-So,.

_ ^z 4

Por concentração, cristaliza o derivado da bromohidrina. Cristais com p.f.: 14Í-1422C.

EXEMPLO 5

3,4-Dihidro-2,2-dimetil-6-feniisulfonil-trans-4-(2-oxo-i-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-oi

A uma suspensão de 0,6 g (0,02 mol) de NaH a 80Z em 10 ml de DMSO adiciona-se gota a gota a 20°C uma solução de 6,3 g (0,02 mol) de 3,4-dihidro-2, ?.-dimetil-3,4-epóxi-6-fenilsulfonil-2H-benzo[b]piran em 20 ml de DMSO.

Em seguida juntam-se 2,3 ml (0,03 mol) de 2-pirrolidona e agita-se durante 1 hora a 452C.

7

Depois de se deixar repousar durante a noite, a 20QC, vaza-se sobre água com gelo. Filtra-se o precipitado sob sucção, lava-se até reacçao neutra, seca-se e cromatografa-se sobre gel de sílica com cloreto de metileno/metanol 19:1.

Recolhem-se fracções de 30 ml. As fracções 12-25 são evaporadas e o resíduo recristalizado com acetonitrilo.

P.f. : 201-2022C.

Preparação dos compostos de partida:

3,4-Dihidro-2,2-dimetil-3,4-epóxi-6-f enilsulfonii-211-benzo [b ] pirano obtém-se a partir de 3-bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fenilsulfonil-2!l-benzo[b]piran-4-cl com Nalí em DiiSO.

P.f. : 103-1052C.

3- Bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-feniisulfonil-2H-benzo[bjpiran-4-ol obtém-se a partir de 2,2-dimetil-6-fenil·sulfonil-2H-cromeno e de R-bromo-succinimida numa mistura de dimetilsuifóxido/H^O^:1.

P.f. : 12Õ2C.

2,2-dimetil-6-f enilsulfonil-2H-cromeno com o p.f. : 70—71f?C foi preparado pelos processos já conhecidos a partir de éter

4- fenilsulfonilfenil-1,1-dimetilpropargílico.

Este éter obtêm-se igualmente por meio de processos conhecidos, a partir de 4-fenilsulfonilfenil e 3-metil-3-clorobutino.

(+) -3,4-Dihidro-2,2-diuietii-ó-fenilsulfonii-4- (2-oxc-l-pirrolidiuil)-2E-benzo[b]piran-3-ol (Exemplo 5a).

Esterifica-se pelos processos usuais (+)-3,4-dihidro-2,2-dime til-ó-íenrisuifoníl-4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-2h-benzo[b]pfran -3-ol com cloreto de (-)-metóxi-acetato. Separaram-se os ésteres diastereomêricos numa coluna de gel de sílica com cloreto de metileno/acetato de etilo (9:1) e saponifica-se com solução álcoolica de metilato de sódio a 202C sob agitação. Depois de se diluir com água fria, filtra-se o precipitado por aspiração e lava-se até reacção neutra, e tritura-se com éter. Obtêm-se (+)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fenilsulfonil-4 - (2-oxo-l-pii-rolidinil) -2H-benzo íb]piran-3-ol

P.f. : 122-123QC l = + 3y.5y(c = 1, etanol)

EXEMPLO 6

6- (4-Clorofenilsulfonil)-3,4-dibidro-2,2-dimetil-7-rnetóxi-trans-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[bJpiran-3-ol composto é obtido em analogia com o Exemplo 1, a partir de 3-bromo-6-(4-clorofenilsulfonil)-3,4-dihidro2,2-dimetil-7-metõxi-2H-benzo[b]piran-4-ol.

Cristais brancos, com p.f.: 260-262QC.

Preparação dos compostos de partida:

Em analogia com o Exemplo 1:

3-Bromo-6-(4-clorofenilsulfonil)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-metóxi-2H-benzo[b[piran-4-ol com p.f.: 175-1772C.

6-( -Clorofenilsulfonil)-2,2-dimetil-7-metóxi-cromeno com p.f.: 142-143Í/C.

EXEMPLO 7

6-(4-bromofenilsulfonil)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-metóxi-trans-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2E-benzo[bjpiran-3-ol

Era analogia com o Exemplo 1, a partir de 3-bromo-6-(4- bromofenilsulfonil)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-metóxi-2H-benzo[b]piran-4-ol.

Cristais brancos com p.f.: 28I-2829C.

EXEMPLO 8

3,4-Dihidro-2,2-diraetil-7-metóxi-6-(4-metóxifenilsulfonil)-trans-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol composto é preparado em analogia, com o Exemplo 1, a partir de 3-bromo-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-metóxi-6-(4-metoxifenilsulfonil) -2H-benzo [bjpiran-4-οΙ e tem um P.f.: 286-287^0.

EXEMPLO 9

3,4-Dibidro-2.2-dimetil-7-iretóxi“6- (2-ti?:iilsulfc’iil) -trans· - 4 - (2 > o x o -1 - p i r r o 1 i d i n i 1) - 2 H - b e η z ο Γ b ] p i r a; ι - 3 - ·.ο I

- 19 I

Em analogia com o Exemplo 1, a partir de 3-bromo-3,4-óihidro-2,2-dimetil-7-metóxi-6-(2-tienilsulfonil)-2H-benzo[bjpiran-4-ol;

p.f.: 135-I362C.

EXEMPLO 10

3,4-Dihidro-2,2-dimetil-7-etóxi-6-fenilsulfoniI-trans-4-(2-oxo-l-pirrolidinil) -2'ri-benz.o [b]piran-3-ol

Era analogia cora o Exemplo 1, a partir de 3-hromo-3,4-dihidro-2,2-diractil-7-etóx.i-6-fenílsulfonil-2H-benzo[b]niran-4-ol. P.f.: 197-1982C.

EXEMPLO 11

3,4-Dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-6-fenilsulfonil-trans-4-(2-οχα-1-piperidinil)-2H-benzo[bJpiran-3-ol

Em analogia com o Exemplo 1, -2,2-dimetil-7-metóxi-6-feni

Cristais brancos co;i p.f.: 157-1582C.

a partir de 3-bromo-3,4-dihidrosulfonil- 2H-b enzo [ b 1 p ira: ι - 4 - o 1.

EXEMPLO 12 ó-(4-Cianofenilsulfonil)-3,4-dibidro-2,2-dimetil-tcans-4-(2-oxo-1-pir rolidini1)~2ri-benzoí b J ρ ir an-3-o1

Em analogia com o Exemplo 1, a partir de 3-bromo-6-(4-cianofenilsulfonil)-3,4-dihidro-2,2-dimetiI-2H-benzo[b]piran-4-ol. Cristais brancos com p.f.: 234-2352C.

Preparação do composto de partida:

3-bromo-3-(4-ciancfenilsulfonil)-5,4-dinicro-2,2-dimstil-2H-t-enzo [b] pirnn-4-cl obtém-se pelo processo descrito no Exemplo 3, a partir de 6-(4-ciauofeuilsulfonil)-2,2-dimetii-cromeno.

P.f.: 157-15620.

EXEMPLO 13

3,4-Dihidro-2,2-dimetil-6-(2-metoxifenilsulfonil)-trans-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol

E». analogia ccm o Exemplo 1, a partir de 3-bromo-3,4-dihidro,2-dime til-6- (2 -metcxifer.il sul fenilo) -2H-benzc [ b ] piran-4-ol.

Cristais brancos com p.f.: 196-1982C.

EXEMPLO 14

3,4-Dihidro-2,2-dimetil-6-(2-metilfenilsulfonil)-trans-4-(2-cxo-l-pirrolidinil)-2H-berzc[b]piran-3-ol

Em analogia com o Exemplo 1.

Cristais brancos com p.f.: 214-216EC.

EXEMPLO 15

3,4-Dihidro-2,2-dimetil-6- (2-clorofenilsulfon.il) - trans-4- (2-oxo-l-pirrolidinil) -2ii-benzo [b]piran-3-ol

Em analogia com o Exemplo 1.

Cristais brancos com o p.f.: 85-872C.

EXEMPLO 16

Preparação de 3,4-dibidro-2,2-dimetil-6-fenilsulfonil-trans-4-(2-oxc-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol.

(Composto do Exemplo 5, segundo a variante de processo c)).

Agita-se durante 8 horas a 502C em autoclave sob uma pressão de 8 bar de NH^, uma solução de 3-bromo -3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fenilsulfonil-2H-benzo[b]piran-4-ol em. etanol. Depois de se arrefecer, evapora-se ã secura e recristaliza-rse com acetato de etilo. Obtêm-se o 4-amino-3,4-dihidro-2,2-dim.etil-6-f enilsulfonil-2H-benzo [b]piran-3-ol ccm p.f.: 160-1632C. que é imediatamente submetido a uma acilação ccm, cloreto de 4-cloro-butirilo. Para tal, agita-se o composto e o cloreto de acilo em Cl^C^ e em mistura bifásica com KaOH 2W, durante 24 horas à temperatura ambiente. Após o processamento usual, obtêm-se o 4-(4-clorobutirilamino)-3,421

-dihidro-2,2-dimetil-6-fenilsulfonil-2H-benzo[b]piran-4-ol com p.f.: 155-1572C. A ciclização de modo a obter-se o composto em epígrafe faz-se através de dissolução do composto em tetrahidrofurano, adição de uma quantidade estequiométrica de suspensão de NaH em óleo a 80Z e agitação da mistura durante 24 horas á temperatura ambiente. 0 composto finai é idêntico ao obtido por meio do processo b).

P.f.: 200-2012C. Se o 4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-fenilsulfonil-2H-benzo[b]piran-3-ol fôr submetido a uma separação do racemato, é possível obter a partir do seu (+)-enantió mero o (+)-enantiómero puro do Exemplo 5a), com as características aí indicadas.

EXEMPLO 17

3,4-Dihidro-2,2-dimetil-6-fenilsulfóxi -trans-4-(2-oxo-l-pir rolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol

Em analogia com o Exemplo 1.

P.f.: 211-2122G.

Dados Farmacológicos

Efeitos Sobre Perturbações das Vias Respiratórias

Inf luência_sobre_a_bronco2çonstrigão_grovocada._gor_histamina em cobaias

Método

Cobaias Albino de ambos os sexos, com um pese corporal ertre 450 e 550 g, foram narcotizadas com 60 mg/kg de pentobarbital i.p.. Após traqueotomia, a.respiração foi mantida por meio de um .insuflador de Starling (Firma Eraun, M-alsungen). 0 volume respiratório foi seleccionado ce modo a arejar bem os pulmões. A pressão de respiração foi mantida em 80 μ ILC tom ⁰ auxílio de uma coluna de água (Rosenthal e Dervinis). A frequência respiratória era de 30 inspirações/minuto.

vara un rrasco :cco dr pressão do agua. Sc ce insufla ar por meio do

Um excesso do ar de respiração disponível podo, ser transferido «através de uma via. secundária no tubo de inspiração, lavagem ligado sob a forma de válvula de Sc st insuflado de Starling através do tubo de inspiração para os pulmões, estes enchem-se até a pressão no sistema atingir o valor dcaerminado pala altura da coluna de água (-30 mm H.,0) . 0 ar insuflado em excesso passa através da válvula de sobre pressão para, o frasco de lavagem. Sste excesso de ar que se escapa para o frasco ao ultrapassar a pressão estabelecida, é medido com o auxílio de um registador de êmbolo e serve com uru indicaçao de alterações da resistência respiratória. A mtsdiaçao realizou-se por meio de uma modificação ligeira d retoco original de Konzett-hõssler, sendo o registador de êm bolo substituído por um tubo de pressão de retenção segundo Fleiscii (Tipo 0000). As diferenças de pressão observadas fo ram registadas com um transformador de diferenças de pressão Statham PM 57 TC. Para o registo dos valores medidos utilizou-se um registador de canais múltiplos da firma Hellige.

Os compostos a ensaiar foram administrados sob a forma de aerossóis, por meio de um microdifusor ultrassónico (uonughan M 650). A câmara de nebulisação é li da ao tubo da inspiração do insuflador do ar de respiração e os animais respiraram o aerossol durante 1 minuto. 0 volu me nebulicado era de 0,02 mi/min.

Procedeu-se à nebulisação de uma solução calina fisiológica â qual fsi adicionado o composto a ensaia sob a forma de solução em propanodiol.

dum ensaio de controlo constatou-se que p solvente propanodicl/soluçxao salina fisiológica nao possui -LCjilCãá t.-áCaCiú pXwpiájLu.·

Λ bro.icjcoy.bCiiçao c trrovocada oor admi' ruç.iO sL bicloriáretc de histamina (o-12 ^ug/kg i.v.).

I I J <_

A injecção fez-se ;;través da um catéter introduzido na vei jugusa . n .A dosagem *oi s.elaccioxiada de rodo a obter um emcesso resperatorno d.-. cOf co volume respiratório oferecido durante a bro_t;c:;--const?*ieso nrovocadu nela histamina.

As aplicações de histamina foram efectuadas com intervalos de 5 minutos. Após pelo menos 3 constrições brônquicas bem reprodutíveis foram administrados os compostos a ensaiar, sob a forma de aerossol durante 1 minuto. Ao fim de um período de acção de 2 minutos de acção de 2 minutos provocou-se novamente a bronco-constrição e repetiu-se com intervalos de 5 minutos.

grau de iniciação da bronco-constrição provocada pela histamina após tratamento prévio com os compostos a ensaiar foi considerado como medida de eficácia bronco-dilatadora e expresso como alteração em Z relativamente aos valores de controlo.

Todos os resultados são submetidos a uma análise de regressão linear e determinou-se a

RESULTADOS !

Z da inibição de bronco-constrição provocada pela histamina Composto_Doso._n_Z de inibição

Exemplo 5a) (+)-3,4-dihidro-2,2- 1 dimetil-6-fenilsulfonil- 3 trans-4-(2-oxo-±-pirro- 10 lidinil)-2H-benzo[b] -piran-3-ol jug/kg 6 14 + 4 Jjg/kg 6 35 + 4 pg/kg o 77 + 7

DI 50 ^{: 4} ,39 pg/kg

Vias Urinárias Descendentes ^fj3_i_tc__sobxe__a_s_ t_í_tjnicas_ jnxn/oj:_axio_s_'-iíl

B2í_KÇl_em_uréteres_de_cobaias.

Cobaias do sexo masculino foram sacrificadas através de pancada na nuca e sangria na carõtida.

Ambos os ureteres foram imediatamente removidos, evitando-se a zona próxima do cálice renal devido à actividade de ”pace-maker ar existente. Em primeiro lugar, libertaram-se do te eido conjuntivo pedaços de 2 cm numa cápsula de Petri contendo solução de Tyrode, que foram depois colocados num banho de orgãos de 25 ml com uma tensão prévia de 4,9 mN (firma Rhema Labortechnik, Iíofheim). 0 banho de orgãos continha uma solução de Tyrode mantida a 372C e arejada com carbogénio (O2 95%; CO2 5%), com a seguinte composição (ramol/1): NaCl 137;

KCl 2,68; MgSO₄ 1,05; CaCl₉ 1,8; NaH₂PO₄ 0,41; NaHC0₃

11.9; glucose 5,55.

As contracções foram medidas isometricamente, utilizando um Gould/Statham UC2 Gebern. Após um período de estabilização de pelo menos 15 minutos adicionou-se

KCl ao banho de órgãos, atingindo-se uma concentração de 4 X -2 mol/1. 0 agonista foi mantido no banho durante 2 minutos, verificando-se então contracções fásicas que não provocavam um aumento significativo da tensão de base.

Em seguida, lavou-se durante 1 minuto, cessando de imediato as contracções. Após uma segunda adiçao do agonista e de lavagem, juntaram-se os compostos a ensaiar ao banho de órgãos (sob a forma de uma solução em 0,1 ml de etanol, sendo a concentração final em todos os casos igual a _7 mol/1) e separou-se durante 1 minuto antes de se adicionar o KCl. À lavagem seguiram-se mais duas operações de adição de antagonista lavagem. Durante os respectivos períodos de 2 minutos sob o efeito do KCl determinaram-se os seguintes parâmetros:

1. força média de contracção,

2. frequência das contracções e

3. produto da força média de contracção e da frequência.

Consideraram-se critérios de exclusão forças de contracção médias inferiores a 4 mN ou frequências inferiores a 2/min em mais de um dos quatro períodos durante os quais se manteve o agonista KCl no banho.

- 25 Foi avaliada a inibição percentual obtida com cs compostos a ensaiar, em. comparação com o valor médio das duas passagens antepcrr K.C2.

Alem, da media aritmética (r.) , calculou-se ainda o erro padrão médio (SEM).

RESULTADOS

N = número de ureteres

Composto Força média de Frequência v k x v n contracção k (Ζ) (Ζ) (Z)

3,4-Dihidro-2,2-dimetil-6-(2-cloro- 68+11 67 + 14 85+7 4 fenilsulfonil)-trans4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol

Exemplo 15

Bibliografia: R. Schiantarelli e W. Murmann, Arzneimittel-Forschung/Drug Research 30, 1102-1109 (1980)

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lê Processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo 3,4-di-hidro-2H-benzopiranos substitui dos, apropriados para o tratamento de perturbações funcionais obstrutivas do pulmão e/ou perturbações das vias urinárias descendentes, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula geral I (I), na qual r! representa H, OH, alcoxi com C^-C2» alquilo com Cf-Í/ ou NR⁴R⁵, em que

4 5

R e R podem ser iguais ou diferentes e representam H, alquilo com C^-C2 ou alquilcarbonilo com C^-C^ no radical alquilo;
2 3

R e R. podem ser iguais ou diferentes e representam alquilo com 1-4 átomos de carbono;

Ar representa um sistema aromático ou hetero-aromático não substituído ou substituído por 1 a 3 radicais iguais ou diferentes alquilo com alcoxi com ^l^2* trifluormetilo, CN, NC^, CO-alquilo com Cj-C2 ou SO_m-alquilo com Cj-C2, sendo m - 1 ou 2;

n representa 1 ou 2;

X representa uma cadeia (C^).,. que pode ser interromc pida por um hetero-atomo 0, S ou KR , representando R^H ou alquilo com C-^-C^ e r representa cs números 2,3,4 ou 5 com uma mistura veicular e/ou auxiliar farmaceuticam.ente aceitável, de preferência numa percentagem, em peso compreendida entre cerca de 0,1 e 10 por cento de ingrediente activo eespecialmente entre 0,3 e 3 por cento e respectivarcente 99,9 a 10 por cento em peso de substâncias auxiliares.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se empregar um composto da fórmula geral (I) na qual

13 „ ~

R a R e ArSO tem as deriniçoes indicadas na reivindi n — cação 1, e

X representa (CH2)_r com r = 3 ou 4.

- 3ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por na fórmula (I)

R a R terem as significações anteriores,

Ar representar um grupo fenilo não substituído ou substituído conforme definido na reivindicação 1, e

X representar com r = 3 ou 4.

- 4ê Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, na fórmula (I), r! representar H,

2 3

E. e E. representarem um grupo alquilo com Cj-C_c,

Ar representar um grupo fenilo não substituído ou monossubstituído por um grupo alquilo com 0^-62 alcoxi com C^- C2 ou halogénio,

N representar 2 e
7. representar (CH,,) com r = 3 ou 4.

- 53 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por n representar II,

R“ e R^J representarem um grupo alquilo com C₁-C_?,

X representar (Cl^)^,

Ar representar C^íí^Cl, e representar 2.

- 63 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por representar H,

n² . xV V· „3 xv X* r çd o vd rl v.clx. vdtãl vli .1 grupo alquilo com (1^-C₂, Ar representar um grupo fenilo, π representar 2 e V representar (ch₂)₃. - 7e

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se empregar 3,4-dihidro-2,2-diactiI-6-(2-ciorofenilsulfoail·)-trans-4-(2-oro-1-pirrolidinil)-Id-benzo[bj-pirano-3-oi para a preparação da uma composição farmacêutica contra ao perturbações das vias urinárias descendentes.

O f!

- U ír Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se empregar 3,A-dihidro-2,2-dimecii-6-feail sulfonil-trans-4-(2—oxo-1-pirrolidinil)-211-banzo[b]-pirano-3-ol para a preparação da uma composição farmacêutica contra doenças obstrutivas das vias respiratórias.

A requerente reivindica a prioridade do pedido alemã) apresentado em 19 de Julho de 1988, sou ο N2.