MXPA05004668A

MXPA05004668A - Procedimiento de estimulacion de crecimiento de pelo usando benzopiranos.

Info

Publication number: MXPA05004668A
Application number: MXPA05004668A
Authority: MX
Inventors: Allen Smith Dennis
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 2002-11-12
Filing date: 2003-11-03
Publication date: 2005-06-08
Also published as: BR0316132A; AU2003274569A1; CA2505500A1; DE60323533D1; HK1085122A1; US20040157856A1; PL376835A1; KR20050074592A; DK1562547T3; CA2505500C; CN1738591A; TW200425890A; WO2004043424A8; NZ539903A; EP1562547A1; CN100337624C; ZA200503752B; IL168345A; US7306789B2; MY135460A

Abstract

La presente invencion se refiere a procedimientos de estimulacion de crecimiento de pelo mediante la administracion de compuestos seleccionados de benzopirano, para uso en la fabricacion de medicamentos para alopecia y a composiciones farmaceuticas para alopecia, especialmente composiciones topicas.

Description

PROCEDIMIENTO DE ESTIMULACIÓN DE CRECIMIENTO DE PELO USANDO BENZOPIRANOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención La invención se refiere al campo de tratamiento de la pérdida de pelo. En particular, la invención se refiere al uso de compuestos particulares de benzopiranos para estimular el crecimiento de pelo y/o evitar la pérdida de pelo en mamíferos. ¾RTE PREVIO La alopecia o pérdida de pelo es un problema cosmético común que puede producir también graves efectos psicológicos negativos. El crecimiento del pelo es cíclico, produciéndose en tres fases: anágeno, la fase activa de crecimiento; catágeno, la fase degenerativa; y telógeno la fase de reposo. Después del telógeno, la fibra de pelo antigua se desprende y se genera nuevo pelo como parte del ciclo repetitivo. La alopecia, o pérdida de pelo, se produce tanto en hombres como en mujeres y se atribuye a numerosas causas que incluyen, edad, niveles hormonales, estrés y quimioterapia. En estas circunstancias, cada vez más folículos pilosos permanecen en la fase telógeno, dando como resultado un descenso gradual en la longitud y diámetro de la fibra de pelo, finalmente alcanzando una fase de calvicie parcial o completa. Se conocen diversos tipos de pérdida de pelo, incluyendo alopecia areata, alopecia androgenética, efluvio anágeno, pérdida de pelo autoinducida, efluvio telógeno y alopecia cicatrizante. La alopecia areata, que se pensó que era un trastorno autoinmune, comienza con la pérdida de pelo en una zona redondeada sobre el cuero cabelludo. La alopecia areata incluye una zona de pérdida de pelo moderada en el cuero cabelludo, así como la pérdida de todo el pelo en el cuero cabelludo, conocida como alopecia total y la pérdida de todo el pelo en el cuero cabelludo y el cuerpo, conocida como alopecia universal. La alopecia androgenética, que incluye calvicie de patrón masculino y femenino, se cree que se produce por una combinación de predisposición genética, edad y niveles hormonales andrógenos. La alopecia androgenética se asocia con un incremento de la estimulación andrógena que afecta adversamente a los folículos pilosos. El aumento de la estimulación andrógena se puede producir por, entre otros mecanismos, niveles elevados de 5-alfa-reductasa, una enzima que convierte la testosterona en dihidrotestosterona. El efluvio anágeno es una pérdida de pelo debida a productos químicos o radiación, tales como tratamiento por quimioterapia o radiación para cáncer. La pérdida de pelo autoinducida incluye pérdida de pelo producida por lesiones autoinducidas consciente o inconscientemente en el pelo. Los dos tipos comunes de pérdida de pelo autoinducida son tricotilomanía, o pérdida de pelo que se produce cuando alguien continuamente se tira o arranca su propio pelo, y la alopecia de tracción, que se ocasiona por tipos de peinado tales como coletas o trenzas que continuamente estiran el pelo. El efluvio telógeno es una pérdida de pelo relacionada con el estrés ocasionado por casos tales como, por ejemplo, cirugía, parto o terminación del embarazo. Las causas adicionales del efluvio telógeno incluyen el uso de anticonceptivos orales u otros fármacos de prescripción, anormalidades del tiroides, diabetes, lupus y estrés emocional. La alopecia cicatrizante incluye la pérdida de pelo ocasionada por la infección e inflamación de los folículos pilosos y pérdida de pelo ocasionada por quemaduras u otro trauma. Debido a que la pérdida de pelo es un problema ampliamente extendido que se considera cosméticamente no atractivo y a menudo ocasiona estrés emocional, existe una gran demanda para el tratamiento de alopecia. Se han probado muchas composiciones por su capacidad de estimular el crecimiento del pelo, por ejemplo, promoviendo o prolongando el anágeno. Los ejemplos de dichas composiciones incluyen abridores de los canales de potasio, tales como minoxidilo (Rogaine®, Pharmacia Corp.) y diazóxido; los inhibidores de 5-alfa-reductasa, tales como finasterida (Propecia®, Merck & Co.); y el inmunosupresor ciclosporina A. Sin embargo, los tratamientos conocidos para estimular el crecimiento de pelo muestran una eficacia limitada y producen efectos secundarios no deseados. Por ejemplo, entre otros efectos no deseados, los abridores de los canales de potasio producen efectos cardiovasculares, la finasterida es insegura para las mujeres embarazadas o que vayan a estar embarazadas, y la ciclosporina A suprime el sistema inmune. Además, incluso cuando se aplica tópicamente a áreas en las que se desea el crecimiento de pelo, los tratamientos conocidos de alopecia ocasionan crecimiento de en zonas del cuerpo no deseadas, tales como pelo en la cara en las mujeres. Dichas desventajas de las composiciones conocidas para tratar alopecia conducen a muchos individuos que experimentan pérdida de pelo a recurrir a pelucas y peluquines. Otros individuos buscan cirugía de transplante de pelo, que es caro, no es eficaz totalmente y algunas veces no es posible, por ejemplo, para los pacientes de quimioterapia. De acuerdo con lo anterior, existe una necesidad de nuevos agentes para tratar la alopecia que sean seguros y eficaces para estimular el crecimiento del pelo solamente en áreas deseadas.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a la necesidad antes mencionada de proporcionar procedimientos de tratamiento de la alopecia mediante la administración de compuestos particulares de benzopiranos que actúan como abridores de los canales de potasio. El tratamiento de la alopecia según los procedimientos de la invención es seguro tanto para machos como para hembras, y proporciona efectos cardiovasculares reducidos y reduce la estimulación de crecimiento de pelo no deseado fuera del área de administración. De acuerdo con lo anterior, en un aspecto, la invención proporciona un procedimiento de tratamiento de alopecia seleccionado del grupo constituido por alopecia areata, pérdida de pelo de patrón femenino, pérdida de pelo como consecuencia del tratamiento quimioterapéutico o de radiación, pérdida de pelo relacionada con el estrés, pérdida de pelo autoinducida, alopecia cicatrizante y alopecia en mamíferos no humanos. El procedimiento comprende la administración a un mamífero, que ha experimentado o se considera en riesgo de experimentar la alopecia, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I). o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es O, S o NH; R y R1 cada uno se seleccionan independientemente entre H y alquilo (Ci - C4) o tomados juntos representan alquileno (C2 - C6); R2 es H o alquilo (Ci R3 es (a) un anillo heterocíclico de 6 eslabones que contiene 1 ó 2 heteroátomos de N, dicho anillo estando unido a X mediante un átomo de carbono del anillo, opcionalmente benzo condensado y opcionalmente sustituido, incluyendo en la porción benzo condensada, por alquilo (Ci - Ce), hidroxi, -OR5, halo, -S(0)mR5, oxo, amino, -NHR5, -N(R5)2, ciano, - C02R5, -CONH2, -CONHR5, o -CON(R5)2, con la condición de que R3 no sea un grupo N-(alquil (C-i - C6))piridonilo; (b) cuando X es NH, un grupo de fórmula (c) cuando X es NH, un grupo de fórmula fenilo sustituido por un grupo hidroxi y opcionalmente además sustituido por 1 ó 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre hidroxi, alquilo (Ci - C6), -OR5, halo, ciano y nitro; R5 es alquilo (Ci - C6); R6 es -OR5, -NHR5, -N(R5)2, -SR5 o -NHR9; R7 es ciano; R8 es -OR5, -NHR5, -N(R5)2 o -NHR9; R9 es fenilo sustituido opcionalmente por alquilo (Ci - CQ), hidroxi, -OR5, halo ciano o nitro; y m es 0, 1 , ó 2. En algunas realizaciones del procedimiento, R3 es un anillo heterocíclico de 6 eslabones que contiene 2 heteroátomos de N, dicho anillo estando unido a X mediante un átomo de carbono del anillo, opcionalmente benzo condensado y opcionalmente sustituido, incluyendo en la porción benzo condensada, por alquilo (d - C6), hidroxi, -OR5, halo, -S(0)mR5, oxo, amino, -NHR5, -N(R5)2, ciano, -C02R5, -CONH2, -CONHR5, o -CON(R5)2, con la condición de que R3 no sea un grupo N-(alquil (Ci - C6))piridonilo. En ciertas realizaciones, X es O o NH; R, R1 y R2 son cada uno alquilo (Ci - C4); R3 es un anillo heterocíclico de 6 eslabones que contiene 2 heteroátomos de N, dicho anillo estando opcionalmente benzo condensado y opcionalmente sustituido, incluyendo en la porción benzo condensada, por alquilo (Ci - C4), hidroxi, halo, u oxo; R4 es fenilo sustituido por uno o dos grupos hidroxi.

En realizaciones particulares X es O; R, R1 y R2 son cada uno metilo; R3 es 3-hidroxipiridazin-6-ilo, 2,3-dihidro-2-metil-3-oxopiridazin-6-ilo, 2,3-dihidro-2-etil-3-oxopiridaz'in-6-ilo, 1,2-dihidro-1-oxo-2H-ftalazin-4-ilo, 1 ,2-dlhidro-2-metil-1-oxoftalazin-4-ilo, o 2-cloropirimidin-4-ilo; y R4 es 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo o 3,4-dihidroxihiroxifenilo. En las realizaciones específicas, R3 es 2,3-dihidro-2-metil-3-oxopiridaz¡n-6-ilo y R4 es 3-hidroxifenilo o 4-hidroxifenilo. En algunas realizaciones del procedimiento, el compuesto de fórmula (I) tiene la configuración mostrada en la fórmula (IA): En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre el grupo constituido por 3,4-d¡hidro-4-(2,3-dihidro-2-metil-3-oxopiridazin-6-il)ox¡-3-hidroxi-6-(3-hidroxifen¡l)sulfonil-2,2,3-trimetil-2H-benzo[b]pirano; 3,4-dihidro-4-(2,3-d¡hidro-2-metil-3-oxopiridazin-6-i1)oxi-3-h¡droxi-6-(4-hidroxifenil)sulfonil-2,2,3-trimetil-2H-benzo[b]pirano y las formas estereoisómerícas (3S, 4R) de los mismos. En las realizaciones particulares, el compuesto de fórmula (I) es 4R)-3,4-dihidro-4-(2,3-dihidro-2-metil-3-oxop¡ridazin-6-il)ox¡-3-hidroxi-6-(3-hidroxifenil)sulfonil-2,2,3-trimetil-2H-benzo[b]pirano de fórmula (II): En algunas realizaciones del procedimiento, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en forma de una composición que comprende además un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, la composición se administra tópicamente a un área diana en el mamífero. En algunas realizaciones, la composición se retira del área diana después de la administración. En otras realizaciones el compuesto se fabrica en un medicamento para aliviar la alopecia. En ciertas realizaciones del procedimiento, el mamífero es un ser humano. En realizaciones particulares, la alopecia tratada se selecciona entre el grupo constituido por alopecia areata, pérdida de pelo de patrón femenino, pérdida de pelo como consecuencia de tratamiento de quimioterapia o radiación, pérdida de pelo relativa al estrés, pérdida de pelo autoinducida y alopecia cicatrizante. En algunas realizaciones, el mamífero no es un ser humano.

La expresión "estimulación del crecimiento de pelo" como se usa en esta memoria descriptiva comprende no solamente promover crecimiento de pelo, sino también evitar, detener y/o restituir la pérdida de pelo. "Promoción del crecimiento de pelo" incluye la estimulación de un incremento en el total de la masa y/o longitud de pelo. Dicho incremento incluye incremento de la longitud y/o velocidad de crecimiento de ejes de pelo, incremento del número de pelos y/o aumento del espesor de pelo. Alguno o todos de los resultados finales anteriores se puede llevar a cabo prolongando o activando anágeno, la fase de crecimiento del ciclo de pelo, o acortando o retrasando las fases catágeno y telógeno. El término "alopecia" como se usa en esta memoria descriptiva, comprende la calvicie parcial o total, pérdida de pelo, y/o debilidad de pelo. "Tratamiento de alopecia" se refiere a la estimulación de crecimiento de pelo en mamíferos que han experimentado o se consideran en riesgo de experimentar alopecia. El término mamífero" incluye los seres humanos. Como se utiliza en esta memoria descriptiva "farmacéuticamente aceptable" significa adecuado para uso en mamíferos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La FIG. 1 es una representación gráfica que ilustra el porcentaje de hembras de ratones C3H (n = 9) que muestran crecimiento de pelo un número de días después del tratamiento tópico una vez al día durante cinco días (finalizando el día 5) con un compuesto de benzopirano como se describe en esta memoria descriptiva (0,3%), minoxidilo (2,5% ó 5%), vehículo de control (propilenglicol/etanol o propilenglicol/etanol/agua). La FIG. 2 es una representación gráfica que ilustra el porcentaje de hembras de ratones C3H (n = 9) que muestra crecimiento de pelo en función del tiempo, tras el tratamiento tópicamente una vez al día cinco días a la semana durante cuatro semanas (finalizando el día 28) con un compuesto de benzopirano como se describe en esta memoria descriptiva (0,3%), minoxidilo (2,5% o 5%), o vehículo control (propilenglicol/etanol o propilenglicol/etanol/agua). DESCRIPCIÓN DETALLADA Las patentes expedidas, solicitudes de patentes publicadas y referencias bibliográficas citadas en esta memoria descriptiva se incorporan en esta memoria descriptiva como referencia en el mismo grado como si cada una se indicara específicamente e individualmente para incorporarse como referencia. Cualquier incoherencia entre estas publicaciones y la presente descripción se resolverá a favor de la presente descripción. La presente invención proporciona procedimientos de estimulación de crecimiento de pelo mediante la administración de compuestos particulares de benzopirano que actúan como abridores de canales de potasio. Los compuestos de benzopirano usados según los procedimientos de la invención son seguros para uso general tanto por machos como hembras. Estos compuestos de benzopirano se metabolizan rápidamente y por lo tanto producen efectos cardiovasculares reducidos cuando se compara con otros abridores de canales de potasio conocidos. Los procedimientos de la invención incluyen la estimulación del crecimiento de pelo mediante la administración a un mamífero de un compuesto de benzopirano de fórmula (I): (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es O, S o NH; R y R1 cada uno se seleccionan independientemente entre H y alquilo (Ci - C4) o tomados juntos representan alquileno (C2 - C6); R2 es H o alquilo (Ci - C4); R3 es (a) un anillo heterocíclico de 6 eslabones que contiene 1 ó 2 heteroátomos de N, dicho anillo estando unido a X mediante un átomo de carbono del anillo, opcionalmente benzo condensado y opcionalmente sustituido, incluyendo en la porción benzo condensada, por alquilo (Ci - Ce), hidroxi, -OR5, halo, -S(0)mR5, oxo, amino, -NHR5, -N(R5)2, ciano, - C02R5, -CONH2, -CONHR5, o -CON(R5)2, con la condición de que R3 no sea un grupo N-(alquil (C1 - C6))piridonilo; (b) cuando X es NH, un grupo de fórmula (c) cuando X es NH, un grupo de fórmula fenilo sustituido por un grupo hidroxi y opcionalmente además sustituido por 1 ó 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre hidroxi, alquilo (C-i - C6), -OR5, halo, ciano y nitro; R5 es alquilo (Ci - C6); R6 es -OR5, -NHR5, -N(R5)2, -SR5 o -NHR9; R7 es ciano; R8 es -OR5, -NHR5, -N(R5)2 o -NHR9; R9 es fenilo opcionalmente sustituido por alquilo (Ci - Ce), hidroxi, -OR5, halo ciano o nitro; y m es 0, 1 , ó 2. En las definiciones anteriores, el término "halo" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Los grupos alquilo que contienen tres o más átomos de carbono pueden ser de cadena lineal o ramificada. En algunas realizaciones, X es O o NH. En las realizaciones particulares, X es O. En algunas realizaciones R, R1 y R2 son cada uno alquilo (Ci - C4). En ciertas realizaciones R, R1 y R2 son cada uno metilo. En realizaciones particulares R3 es un anillo heterocíclico de 6 eslabones que contiene dos heteroátomos de N, dicho anillo estando unido a X mediante un átomo de carbono del anillo, opcionalmente benzo condensado y opcionalmente sustituido, incluyendo en la porción benzo condensada, por alquilo (C1 - C6), hidroxi, -OR5, halo, -S(0)mR5, oxo, amino, -NHR5, -N(R5)2, ciano, -C02R5, -CONH2, -CONHR5, o -CON(R5)2, con la condición de que R3 no sea un grupo N-(alquil (Ci - C5))piridonilo. En algunas realizaciones R3 es (a) un anillo heterocíclico de 6 eslabones que contiene 1 ó 2 heteroátomos N, dicho anillo opcionalmente benzo condensado y opcionalmente sustituido por alquilo (Ci - C4), hidroxi, halo u oxo y opcionalmente no totalmente saturado; o (b) un grupo de fórmula (c) un grupo de fórmula En ciertas realizaciones R3 es 1 ,2-dihidro-2-oxo-1 H-p¡ridin-4-ilo, 1 ,2-dihidro-5,6-dimeti[-2-oxo-1 H-piridin-4-ilo, 3-h¡droxipiridazin-6-¡Io, 2,3-dihidro-2-metil-3-oxopiridazin-6-ilo, 2,3-dihidro-2-etil-3-oxopiridazin-6-ilo, 1 ,2-dihidro-1-oxo-2H-ftalazin-4-iIo, 1 ,2-dihidro-2-met¡l-1-oxoftalazin-4-iIo, 2-cIoropirimidin-4-ilo, 3,4-dioxo-2-etoxiciclobut-1-en-1-ilo o 3-ciano-2-metilisotioureido. En las realizaciones específicas, R3 es1 ,2-dihidro-2-oxo-1 H-pirid¡n-4-ilo o 2,3-dihidro-2-metil-3-oxopiridazin-6-ilo. En algunas realizaciones, R4 es fenilo sustituido con uno o dos grupo (s) hidroxi. En las realizaciones particulares R4 es 2-, 3- ó 4-hidroxifenilo, o es 3,4-dihidroxifenilo. En las realizaciones específicas R4 es 3-hidroxifenilo o 4-hidroxifenilo. En algunas realizaciones R6 es -SR5. En realizaciones particulares, Rs es metiltio. En algunas realizaciones R8 es -OR5. En realizaciones particulares R8 es etoxi. Al menos algunos compuestos de fórmula (I) contienen uno o más átomos de carbono asimétrico y de esta manera poseen dos o más formas estereoisoméricas. Los procedimientos de la invención comprenden el uso de estereoisómeros individuales, así como mezclas de los mismos, juntos, cuando sea apropiado, con todas las formas tautómeras de los compuestos de fórmula (I). La separación de diastereoisómeros se consigue mediante técnicas convencionales, tales como por ejemplo, cristalización fraccionada, cromatografía, o HPLC o una mezcla estereoisómera de un compuesto de fórmula (I) o una sal adecuada o derivado del mismo. Un enantiómero individual de un compuesto de fórmula (I) se prepara de un intermedio correspondiente ópticamente puro, o mediante resolución, tal como mediante HPLC del racemato correspondiente usando un soporte quiral adecuado o mediante cristalización fraccionada de las sales diastereoisómeras formadas por la reacción del racemato correspondiente con un ácido o base ópticamente activos adecuados. En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula (I) tienen la configuración mostrada en la fórmula (IA): cuando X, R, R , R2, R3 y R4 son como se ha definido previamente en la fórmula (I). En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo constituido por 3,4-dih¡dro-4-(2,3-dih¡dro-2-metil-3-oxopiridazin-6-il)oxi-3-hidroxi-6-(3-hidroxifenil)sulfonil-2,2,3-tr¡metil-2H-benzo[b]pirano; 3,4-d¡hidro-4-(2,3-dihidro-2-metil-3-oxop¡r¡dazin-6-il)oxi-3-hidroxi-6-(4-hidroxifenil)-sulfonil-2,2,3-trimetil-2H-benzo[b]pirano; y formas (3S, 4R)-estereoisómeras de las mismas. En las realizaciones específicas, el compuesto de fórmula (I) es (3S, 4R)-3,4-dihidro-4-(2,3-dihidro-2-metil-3-oxopiridazin-6-il)oxi-3-hidroxi-6-(3- h¡droxifenil)sulfon¡l-2,2,3-tr¡met¡l-2H-benzo[b]pirano de fórmula (II): Las sales farmacéuticamente aceptables de fórmula (I) incluyen sales básicas y sales de adición de ácido de los mismos. Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos no limitantes incluyen sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, benzoato, metanosulfonato, bencenosulfonato y p-toluenosulfonato. Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos no limitantes incluyen sales de aluminio, calcio, magnesio, cinc y dietanolamina. Para una revisión de las sales adecuadas, véase Berge y col., J. Pharm. Sci. 66: 1 - 19 ( 977). Los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se preparan según técnicas conocidas en la técnica. Por ejemplo, los compuestos se preparan según se describe en las patentes de Estados Unidos números 5.912.244 y 6.071.938. Los procedimientos de la invención son útiles en la estimulación del crecimiento de pelo, es decir, evitando, deteniendo y/o restituyendo la pérdida de pelo, así como promover el crecimiento de pelo, en mamíferos machos y hembras. En algunas realizaciones el mamífero es un ser humano. Los procedimientos de la invención son también útiles para tratar otros mamíferos tales como, por ejemplo, perros, gatos y ovejas. El tratamiento de tales mamíferos incluye, pero no se limita a, prevención, detención o restitución de la pérdida de pelo debido a la sarna u otras causas, así como la potenciación de la producción de lana o piel. La invención incluye procedimientos de tratamiento de alopecia en mamíferos que han experimentado o se considera que tienen riesgo de experimentar calvicie parcial o total, pérdida de pelo o debilidad de pelo. Los tipos de alopecia adecuados para tratamiento según los procedimientos de la invención incluyen, pero no se limitan a, alopecia areata, que incluye alopecia total y alopecia universal; alopecia androgenética; efluvio anágeno o pérdida de pelo debida a productos químicos o radiación; tales como tratamiento por quimioterapia o radiación para cáncer; pérdida de pelo auto inducida, tal como tricotilomanía o alopecia por tracción; el efluvio telógeno, o pérdida de pelo relativa a estrés ocasionada por casos tales como, por ejemplo, cirugía, parto, terminación de embarazo, uso de anticonceptivos orales u otros fármacos de prescripción, anormalidad de tiroides, diabetes, lupus o estrés emocional; la alopecia cicatrizante tal como la pérdida de pelo ocasionada por la infección e inflamación de los folículos pilosos, o pérdida de pelo ocasionada por quemaduras u otro trauma; y alopecia en mamíferos no humanos. En algunas realizaciones, los procedimientos de la invención se usan para tratar alopecia areata, pérdida de pelo de patrón femenino, pérdida de pelo como consecuencia del tratamiento quimioterapéutico o radiación, pérdida de pelo relacionada con el estrés, pérdida de pelo autoinducida, alopecia cicatrizante y alopecia en mamíferos no humanos. En las realizaciones particulares, los procedimientos de la invención se usan para tratar alopecia areata. En ciertas realizaciones,, los procedimientos de la invención se usan para tratar la pérdida de pelo de patrón femenino. Según los procedimientos de la invención, el crecimiento de pelo se estimula mediante la administración a un sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para estimular el crecimiento de pelo en un mamífero tratado con el compuesto. Un experto en la técnica entenderá que cantidades eficaces varían basándose en factores que incluyen la especie, sexo, edad, área de superficie corporal, peso, y estado físico del mamífero que se está tratando, así como la vía elegida de administración, el uso de vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticos y cualquier coterapia, por ejemplo, coadministración de agentes adicionales para promover el crecimiento de pelo. Un médico o veterinario usa las metodologías habituales conocidas en al técnica para determinar la dosificación y frecuencia de la administración de un compuesto de benzopirano para estimular el crecimiento de pelo según procedimientos de la invención. El tratamiento según los procedimientos de la invención se continúa hasta que el crecimiento de pelo deseado se ha producido, y después según se necesite para mantener dicho crecimiento de pelo. Cuando la causa de la pérdida pelo es continuada, tal como la pérdida de pelo debida a genética o edad, el tratamiento se continúa indefinidamente para mantener crecimiento de pelo. En algunas realizaciones, el compuesto de benzopirano se administra tópicamente a un mamífero en una o más áreas donde se desea el crecimiento, es decir, áreas diana. Cuando se administra tópicamente, el compuesto de benzopirano estimula el crecimiento de pelo localmente en el área diana de administración, aunque produce ligero crecimiento indeseado en otros áreas del cuerpo tales como, por ejemplo, pelo facial en mujeres. La administración tópica del compuesto de benzopirano también permite efectos cardiovasculares reducidos, ya que el efecto del compuesto de benzopirano se localiza en el área de administración. Por ejemplo, el compuesto se administra en el cuero cabelludo, pecho o cara de un mamífero. Alternativamente, el compuesto se administra en las zonas calvas en la piel de un animal, tal como un perro o gato, o la piel completa para mejorar la calidad de toda la piel en un animal tal como el visón que se cría por su piel. En algunas realizaciones, la formulación tópica se retira del área diana después de la administración, por ejemplo, enjuagando con agua u otros líquidos que son fisiológicamente compatibles con la piel. Antes de la separación, la formulación tópica se deja en la piel durante un período de tiempo suficiente para que el compuesto de benzopirano sea farmacéuticamente eficaz. Por ejemplo, la formulación se deja en la piel durante aproximadamente 2 minutos hasta aproximadamente 12 horas antes de la separación. Cualquiera de los efectos secundarios potenciales del compuesto de benzopirano están probablemente reducidos debido a una rápida eliminación del compuesto absorbido. Los experimentos in vivo de metabolismo con (3S, 4R)-3,4-dihidro-4-(2,3-d¡hidro-2-metil-3-oxopiridazin-6-il)oxi-3-hidroxi-6-(3-hidroxifenil)sulfonil-2,2,3-tr¡metil-2H-benzo[b]p¡rano indican que la tasa de conjugación es alta, sugiriendo una alta eliminación en plasma ¡n vivo . Los experimentos ¡n vivo en rata, perro y seres humanos demuestran una rápida eliminación, correspondiente una a baja exposición a fármacos sin cambiar que siguen a la administración oral o sistémica. El compuesto se elimina mediante conjugación para producir los metabolitos glucurónido y sulfato. El compuesto y sus metabolitos se recogen rápidamente por el hígado y se excretan por la bilis. De esta manera, después de la administración tópica, cualquier benzopirano absorbido se somete a alta extracción hepática y de esta manera a una baja exposición sistémica. Las composiciones que incluyen un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se formulan para administración tópica según técnicas habituales conocidas en la técnica (véase, por ejemplo, Reminqton's Pharmaceutical Sciences, edición 17, Mack Publishing Co. (1990); Pharmaceutical Dosaqe Forms and Drug Deliverv Systems, edición 6, Williams y Wilkins (1995)). Los ejemplos no limitantes de formulaciones farmacéuticas convencionales para administración tópica incluyen geles, pomadas, lociones, pastas, gelatinas, soluciones, espumas, pulverizaciones, aerosoles, polvos espolvoreables, champús y los similares adaptados para aplicación a la piel. Las formulaciones tópicas para uso en los procedimientos de la invención incluyen un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo, diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los materiales vehículos, diluyentes y excipientes adecuados se conocen bien en la técnica (véase, por ejemplo, Reminqton's Pharmaceutical Sciences, edición 17, Mack Publishing Co. (1990)) e incluyen, pero no se limitan a, agua; solución salina; alcoholes; geles farmacéuticamente aceptables, tales como gel de aloe vera; alantoína; glicerina; aceites, tales como aceites de vitamina A y E, aceites vegetales, y aceites minerales; y glicoles farmacéuticamente aceptables, tales como polietilenglicoles y propilenglicol. Algunas veces, la composición para administración tópica incluye otros aditivos conocidos en la técnica, tal como, por ejemplo, fragancias y otros ingredientes cosméticos, agentes potenciadores de penetración, agentes tensioactivos, y estimulantes adicionales de crecimiento de pelo. Los ejemplos no limitantes de agentes tensioactivos adecuados, o agentes emulsionantes, incluyen agentes tensioactivos no iónicos, tales como, por ejemplo, nonilfenoxipolietoxietanol, éteres de polioxietileno y copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, y agentes tensioactivos iónicos, tales como, por ejemplo, lauril sulfato sódico y compuestos similares (véase, por ejemplo, McCutcheon's Deterqents and Emulsifiers, North American Ed., Allured Publishing Co. (1986)). Los agentes potenciadores de penetración adecuados incluyen, pero no se limitan a, 2-metilpropan-2-ol, propan-2-ol, 2-hidroxipropanoato de etilo, hexan-2,5-diol, POE(2) etiléter, di(2-hidroxipropil)éter, pentan-2,4-diol, acetona, POE(2).metiléter, ácido 2-hidroxipropiónico, ácido 2- idroxioctanoico, propan-1-ol, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, butan-1 ,4-diol, dipelargonato de propilenglicol, éter estearílico de polioxipropileno 15, alcohol octílico, éster POE de alcohol oleico, alcohol oleico, alcohol laurílico, adipato de dioctilo, adipato de dicaprilo, adipato de diisopropilo, sebacato de diisopropilo, sebacato de dibutilo, sebacato de dietilo, sebacato de dimetilo, sebacato de dioctilo, suberato de dibutilo, azelato de dioctilo, sebacato de dibencilo, ftalato de dibutilo, azelato de dibutilo, miristato de etilo, azelato de dimetilo, miristato de butilo, succinato de dibutilo, ftalato de didecilo, oleato de decilo, caproato de etilo, salicilato de etilo, palmitato de isopropilo, laurato de etilo, pelargonato de 2-etil-hexilo, isostearato de isopropilo, laurato de butilo, benzoato de bencilo, benzoato de butilo, lalurato de hexilo, caprato de etilo, caprilato de etilo, estearato de butilo, salicilato de bencilo, ácido 2-hidroxipropanoico, ácido 2-hidroxioctanoico, dimetilsulfóxido, ?,?-dimetilacetamida, ?,?-dimetilformamida, 2-pirrolidona, 1-metil-2-pirrolidona, 5-2-pirrolidona, 1 ,5-dimetil-2-pirro!idona, 1-etil-2-pirrolidona, óxidos de fosfina, ésteres de azúcares, alcohol tetrahidrofurfural, urea, dietil-m-toluamida y 1-dodecilazacicloheptan-2-ona. Dichos agentes están comercialmente disponibles, por ejemplo, de Sigma - Aldrich Corp., St. Louis, MO. Los estimulantes de crecimiento de pelo adicional, incluyen pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, fenol, estradiol, clorhidrato de difenhidramina, maleato clorfeniramina, derivados de clorofilina, colesterol, ácido salicílico, cisteína, metionina, tintura de pimiento rojo, nicotinato de bencilo, D, L-mentol, aceite de menta, pantotenato de calcio, pantenol, aceite de ricino, hinoquitiol, prednisolona, resorcinol, monosacáridos y monosacáridos esterificados, activadores químicos de las enzimas proteinquinasa C, inhibidores de la captación celular de la cadena de glicosaminoglicano, inhibidores de la actividad glicosidasa, inhibidores de glicosaminoglicanasa, ésteres del ácido piroglutámico, ácidos hexosacáricos o ácidos hexosacáricos adiados, etilenos aril sustituidos, aminoácidos N-acilados, ciclosporinas, tales como ciclosporina A, bloqueadores de los canales de potasio, tales como minoxidilo, inhibidores de 5- -reductasa, tales como finasterida y antagonistas de receptores de androgenos, tales como acetato de ciproterona. Los estimulantes adicionales de crecimiento de pelo particularmente útiles incluyen minoxidilo, finasterida y ciclosporina A. Los estimulantes de crecimiento de pelo adicionales están disponibles de fuentes comerciales incluyendo Sigma - Aldrich Corp., St Louis, MO. Los aditivos útiles adicionales se exponen, por ejemplo, en el CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, segunda edición (1992), que describe los ingredientes cosméticos y farmacéuticos comunes. Los ejemplos no limitantes de dichos ingredientes incluyen componentes abrasivos, absorbentes y estéticos tales como fragancias y colorantes, aceites esenciales, astringentes, agentes anti apelmazamiento, agentes antiespumantes, agentes antimicrobianos, agentes antioxidantes, aglutinantes, aditivos biológicos, agentes de tamponación, agentes de volumen, agentes quelantes, aditivos químicos, agentes opacificadores, ajustadores de pH, propulsores, agentes reductores, secuestrantes, agentes acondicionadores de piel tales como humectantes, espesantes y vitaminas. En algunas realizaciones, las composiciones para administración tópica incluyen un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, encapsuiados en liposomas para ayudar en la distribución al folículo piloso. En ciertas realizaciones, la formulación tópica es una pomada tal como, por ejemplo, una crema, que tiene una base de tipo oleaginoso, de absorción, hidrosoluble y/o base de tipo emulsión, por ejemplo, vaselina, lanolina, polietilenglicoles y mezclas de los mismos. En otras realizaciones, la formulación tópica es una emulsión que contiene un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un lípido o aceite natural o sintético, opcionalmente un humectante, tal como glicerina y opcionalmente un agente emulsionante iónico o no iónico. Todavía en otras realizaciones, la formulación tópica es un gel que incluye un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un carbómero, un polímero sintético, de alto peso molecular, reticulado de ácido acrílico, un alcohol, tal como etanol o isopropanol, opcionalmente un glicol farmacéuticamente aceptable, tal como propilenglicol y opcionalmente agua. Otras formulaciones tópicas útiles incluyen espumas o pulverizaciones que se aplican directamente desde un recipiente adecuado al área en la que se desea crecimiento de pelo sin establecer contacto con la piel de las manos, evitando de esta manera el riesgo de reproducir crecimiento no deseado en las manos. Particularmente las formulaciones tópicas útiles se absorben en la piel sin dejar un residuo grasiento u oleoso en el área circundante. Un ejemplo no limitante de dicha formulación es una espuma que contiene un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; agua; uno o más alcoholes, tales como etanol, alcohol cetílico, y alcohol estearílico; un glicol farmacéuticamente aceptable, tales como propilenglicol; aditivos farmacéuticos tal como por ejemplo, polisorbato 60, ácido cítrico y citrato potásico; y un propulsor de hidrocarburo. La espuma se dispensa desde un recipiente de aluminio presurízado y se descompone rápidamente por el calor corporal dejando poco residuo en la piel. Una formulación para administración tópica según los procedimientos de la invención contiene entre aproximadamente 0,005 % y aproximadamente 20,0 % en peso, algunas veces entre 0,005 % y aproximadamente 5,0 % en peso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En las realizaciones particulares, la formulación contiene entre aproximadamente 0,01 % y aproximadamente 5,0 % en peso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El resto de la formulación se hace de vehículos, diluyentes, excipientes y otros activos farmacéuticamente aceptables, como se ha expuesto anteriormente. La dosificación y programa de tratamiento para administración tópica se determina por un médico o veterinario, como se ha descrito anteriormente. Por ejemplo, en algunas realizaciones no limitantes, entre aproximadamente 100 pg/cm2 y aproximadamente 3000 pg/cm2 de una formulación tópica de benzopirano se aplica al cuero cabelludo, u otro área de cuerpo deseada, de un ser humano adulto cada día en una sola dosis o varias dosis. El siguiente ejemplo no limitante ilustra además ciertas realizaciones de la invención: EJEMPLO 1 : Modelo de crecimiento de pelo en ratones El efecto del compuesto de benzopirano (3S, 4R)-3,4-dihidro-4-(2,3-dihidro-2-metil-3-oxopiridazin-6-il)oxi-3-hidroxi-6-(3-hidroxifenil)sulfonil-2,2,3-trimetil-2H-benzo[b]pirano (Compuesto 1 ) en crecimiento de pelo se evaluó mediante administración tópica del compuesto a ratones. El compuesto 1 se puede preparar según los procedimientos descritos en las patentes de Estados Unidos números 5.912.244 y 6.071.938. Se usaron para el estudio hembras de ratones C3H/HeN, de 42 - 46 días de edad (Laboratorios Charles River, Raleigh, NC). Los folículos pilosos de ratones de esta edad están en la segunda fase telógeno, que habitualmente dura entre 6 y 9 semanas, proporcionando una ventana suficientemente amplia para ensayar la capacidad de los compuestos de inducir un comienzo temprano de anágeno. Solamente los ratones con piel rosa, una indicación visual de la fase telógeno, se seleccionaron para la inclusión en el estudio. Los compuestos de ensayo, incluyendo el compuesto 1 , el abridor de los canales de potasio minoxidilo (comercializado como Rogaine® conteniendo 2 % de minoxidilo) y ciclosporina A, se disolvieron en un vehículo que constaba de propilenglicol (30 %) y etanol (70 %). Un compuesto de ensayo disuelto en vehículo o un vehículo control (30/70 de propilenglicol/etanol, salvo que se indique otra cosa) se aplicó tópicamente a la región dorsal recortada de los ratones en cada grupo de ensayo (7 - 10 ratones) en un volumen de 20 µ?/cm2. Los tratamientos se aplicaron una vez o dos veces al día, 5 días/semana. El área de tratamiento se observó y se clasificó según signos de crecimiento de pelo e irritación cutánea de piel. La respuesta de crecimiento de pelo se cuantificó mediante el registro, para cada animal, el día en que los signos de crecimiento de pelo aparecieron por primera vez en el área tratada. El primer signo de anágeno fue el oscurecimiento del color de la piel ya que los melanocitos en los folículos comenzaron a sintetizar melanina en preparación para la producción de los pelos pigmentados. El tiempo de respuesta se midió como el número de días después del comienzo de tratamiento cuando el crecimiento de pelo estaba presente en 50 % de los ratones de un grupo dado. Los ratones se observaron durante 35 días o más. Los datos se presentan en la tabla I y las figuras 1 y 2.

Tratamiento Dosis Dosis Duración Día en el que se produce 50% de incidencia de crecimiento de pelo (%) /dia (semanas) N» de 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 estudio Vehículo - - - >35 >35 21 25 >35 >35 >35 >35 >35 >35 56 >35 56 Compuesto 1 0,03 1 1 >35 >35 >35 >35 Compuesto 1 0.1 1 >35 35 Compuesto 1 0,3 1 1 11 >35 >35 14 16 21 25 >35 28 Compuesto 1 1 1 1 14 11 >35 21 28 >35 16 Compuesto 1 1 2 25 28 Compuesto 1 0,3 4 23 16 35 Compuesto 1 1 4 >35 18 Vehículo 1 1 56 inoxidilo 2,5 1 53 Minoxidilo 5 1 56 Vehículo 1 4 58 Minoxidilo 2,5 4 39 Minoxidilo 5 1 4 37 Ciclosporina 0,5 1 1 <9 9 9 10 11 11 9 11 39 A Los resultados indican que el compuesto 1 estimulaba el crecimiento de pelo cuando se aplicaba tópicamente a 0,3 % ó 1 % una vez o dos veces al día durante cinco días o hasta 4 semanas. Todos los casos de la estimulación de crecimiento de pelo daban como resultado crecimiento total y espeso de pelo en el área tratada. No se observó crecimiento de pelo para concentraciones inferiores al 0,3 % del compuesto 1 (0,1 % a 0,03 %). Las concentraciones mayores que 1 % daban como resultado la precipitación del fármaco en la piel y parecían menos eficaces que dosis inferiores. No se observaron irritación local u otros efectos perjudiciales en ratones tratados durante dos semanas con 5 % de compuesto 1. EQUIVALENTES Aunque la invención antes mencionada se ha descrito en algún detalle para propósitos de claridad y entendimiento, un experto en la técnica apreciará de la lectura de esta descripción que se pueden hacer diversos cambios en la forma y detalle sin salirse del alcance de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento de tratamiento de una alopecia seleccionada del grupo constituido por alopecia areata, pérdida de pelo de patrón femenino, pérdida de pelo debida a tratamiento por quimioterapia o radiación, pérdida de pelo relativa al estrés, pérdida de pelo autoinducida, alopecia cicatrizante y alopecia en mamíferos no humanos, el procedimiento comprende la administración a un mamífero que ha experimentado o se considera en riesgo de experimentar alopecia de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que X es O, S o NH; R y R1 cada uno se seleccionan independientemente entre H y alquilo (Ci - C4) o tomados juntos representan alquileno (C2 - Ce); R2 es H o alquilo (d - C4); R3 es (a) un anillo heterocíclico de 6 eslabones que contiene 1 ó 2 heteroátomos de N, dicho anillo estando unido a X mediante un átomo de carbono del anillo, opcionaimente benzo condensado y opcionaimente sustituido, incluyendo en la porción benzo condensada, por alquilo (C-i - C6), hidroxi, -OR5, halo, -S(0)mR5, oxo, amino, -NHR5, -N(R5)2, ciano, -C02R5, -CONH2> -CONHR5, o -CON(R5)2, con la condición de que R3 no sea un grupo N-(alquil (C^ - C6))p¡ridonilo; (b) cuando X es NH, un grupo de fórmula cuando X es NH, un grupo de fórmula R es fenilo sustituido por un grupo hidroxi y opcionaimente además sustituido por 1 ó 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre hidroxi, alquilo (C-i - C6), -OR5, halo, ciano y nitro; R5 es alquilo (Ci - C6); R6 es -OR5, -NHR5, -N(R5)2, -SR5 o -NHR9; R7 es ciano; R8 es -OR5, -NHR5, -N(R5)2 o -NHR9; R9 es fenilo sustituido opcionalmente por alquilo (Ci - C6), hidroxi, -OR5, halo ciano o nitro; y m es 0, 1 , ó 2.

2. El procedimiento de la reivindicación 1 , en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo constituido por 3,4-dihidro-4-(2,3-dihidro-2-metil-3-oxopiridazin-6-il)oxi-3-hidroxi-6-(3-hidroxifenil)sulfonil-2,2,3-trimetil-2H-benzo[b]pirano; 3,4-dihidro-4-(2,3-dihidro-2-metil-3-oxopiridazin-6-il)oxi-3-hidroxi-6-(4-hidroxifenil)sulfonil-2,2,3-tr¡metil-2H-benzo[b]pirano y las formas estereoisómeras (3S, 4R) de los mismos.

3. El procedimiento de la reivindicación 1 , en el que el compuesto de fórmula (I) es (3S, 4R)-3,4-dihidro-4-(2,3-dihidro-2-metil-3-oxopiridazin-6-il)oxi-3-hidroxi-6-(3-hidroxifenil)sulfonil-2,2,3-trimetil-2H-benzo[b]pirano.

4. Una composición farmacéutica para una alopecia seleccionada del grupo constituido por alopecia areata, pérdida de pelo de patrón femenino, pérdida de pelo debida a tratamiento por quimioterapia o radiación, pérdida de pelo relativa al estrés, pérdida de pelo autoinducida, alopecia cicatrizante y alopecia en mamíferos no humanos que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable en mezcla con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) (D o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es O. S o NH; R y R1 cada uno se seleccionan independientemente entre H y alquilo C4) o tomados juntos representan alquileno (C2 - Ce); R2 es H o alquilo (C-i - C4); R3 es (a) un anillo heterocíclico de 6 eslabones que contiene 1 ó 2 heteroátomos de N, dicho anillo estando unido a X mediante un átomo de carbono del anillo, opcionalmente benzo condensado y opcionalmente sustituido, incluyendo en la porción benzo condensada, por alquilo (C1 - CQ), hidroxi, -OR5, halo, -S(0)mR5, oxo, amino, -NHR5, -N(R5)2, ciano, -C02R5, -CONH2, -CONHR5, o -CON(R5)2, con la condición de que R3 no sea un grupo N-(alquil (C-i - C6))piridonilo; cuando X es NH, un grupo de fórmula cuando X es NH, un grupo de fórmula: R4 es fenilo sustituido por un grupo hidroxi y opcionalmente además sustituido por 1 ó 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre hidroxi, alquilo (Ci - C6), -OR5, halo, ciano y nitro; R5 es alquilo (Ci - C6); R6 es -OR5, -NHR5, -N(R5)2, -SR5 o -NHR9; R7 es ciano; R8es -OR5, -NHR5, -N(R5)2 o -NHR9; R9 es fenilo sustituido opcionalmente por alquilo (Ci - CQ), hidroxi, -OR5, halo ciano o nitro; y m es 0, 1 , ó 2.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4 en la que dicho vehículo es adecuado para administración tópica.

6. La composición farmacéutica según la reivindicación 6 en la que dicho compuesto es (3S, 4R)-3,4-d¡hidro-4-(2,3-dihidro-2-metil-3-oxopiridazin-6-il)oxi-3-hidroxi-6-(3-hidroxifenil)sulfon¡l-2,2,3-trimet¡l-2H-benzo[b]pirano.

7. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es O, S o NH; R y R cada uno se seleccionan independientemente entre H y alquilo C4) o tomados juntos representan alquileno (C2 - Ce); R2 es H o alquilo (C-1 - C4); R3 es (a) un anillo heterocíclico de 6 eslabones que contiene 1 ó 2 heteroátomos de N, dicho anillo estando unido a X mediante un átomo de carbono del anillo, opcionalmente benzo condensado y opcionalmente sustituido, incluyendo en la porción benzo condensada, por alquilo (C1 - C6), hidroxi, -OR5, halo, -S(0)mR5, oxo, amino, -NHR5, -N(R5)2, ciano, -C02R5, -CONH2, -CONHR5, o -CON(R5)2, con la condición de que R3 no sea un grupo N-(alquil (C1 - C6))piridonilo; cuando X es NH, un grupo de fórmula cuando X es NH, un grupo de fórmula R4 es fenilo sustituido por un grupo hidroxi y opcionalmente además sustituido por 1 ó 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre hidroxi, alquilo (Ci - C6), -OR5, halo, ciano y nitro; R5 es alquilo (Ci - C6); R6 es -OR5, -NHR5, -N(R5)2, -SR5 o -NHR9; R7 es ciano; R8 es -OR5, -NHR5, -N(R5)2 o -NHR9; R9 es fenilo sustituido opcionalmente por alquilo (Ci - Ce), hidroxi, -OR5, halo ciano o nitro; y m es 0, 1 , ó 2 en la fabricación de un medicamento para una alopecia seleccionada del grupo constituido por alopecia areata, pérdida de pelo de patrón femenino, pérdida de pelo debida a tratamiento por quimioterapia o radiación, pérdida de pelo relativa al estrés, pérdida de pelo autoinducida, alopecia cicatrizante y alopecia en mamíferos no humanos.

8. El uso según la reivindicación 7, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre 3,4-dihidro-4-(2,3-dihidro-2-metil-3-oxopiridazin-6-il)oxi-3-hidroxi-6-(3-hidroxifenil)sulfonil-2,2,3-trimetil-2H-benzo[b]pirano; 3,4-dih¡dro-4-(2,3-dihidro-2-metil-3-oxopiridazin-6-il)oxi-3-h¡drox¡-6-(4-hidroxifenil)sulfon¡l-2,2,3-trimetil-2H-benzo[b]pirano; y las formas estereoisómeras (3S, 4R) de los mismos.

9. El uso según la reivindicación 7, en el que dicho compuesto es (3S, 4R)-3,4-dihidro-4-(2,3-dihidro-2-metil-3-oxopiridazin-6-il)oxi-3-h h¡droxifen¡l)sulfonil-2,2,3-tr¡met¡l-2H-benzo[b]pirano.