JP2006507317A - ベンゾピラン類を用いて毛成長を刺激する方法 - Google Patents

ベンゾピラン類を用いて毛成長を刺激する方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、選ばれたベンゾピラン化合物を投与することにより毛成長を刺激する方法、脱毛症のための医薬を製造におけるそれらの使用、および、脱毛症のための薬用組成物、特に局所用組成物を目的とするものである。

Description

発明の背景
発明の分野
本発明は、脱毛の処置の分野に関する。特に本発明は、哺乳類の毛成長を刺激しそして/または脱毛を防止するための、特定のベンゾピラン化合物の使用にも関する。
関連技術の要約
脱毛症または脱毛は、重大な負の心理作用をも惹起し得る、一般的な美容上の問題である。毛の成長は周期的であって、3つの段階：活発な成長相である成長期；変性相である退行期；および休止相である休止期、がある。休止期の後、古い毛繊維は抜け落ち、反復周期の一部として新たな毛が生成する。脱毛症または脱毛は男性と女性の両方に起こり、加齢、ホルモンレベル、ストレス、および化学療法を包含する数多くの原因に帰する。こうした状況では、ますます多くの毛包が休止期のままとなり、その結果、毛繊維の長さと直径が漸次的に減少し、ついには部分的または完全な禿頭の段階に到達する。
円形脱毛症、男性型脱毛症、成長期脱毛、自己誘発性脱毛、休止期脱毛、および瘢痕性脱毛症を包含する様々な種類の脱毛が知られている。自己免疫疾患であると考えられている円形脱毛症は、頭皮の円形領域での脱毛で開始する。円形脱毛症は、頭皮上の軽度のパッチ状脱毛、および、全脱毛として知られる全頭髪の喪失、そして全身性脱毛として知られる全ての頭髪および体毛の喪失を包含する。男性および女性の禿を包含する男性型脱毛症は、遺伝的素因、加齢、およびアンドロゲンホルモンレベルの組み合わせによって惹起されると考えられている。男性型脱毛症はアンドロゲン刺激の増大と結び付いており、これは毛包に有害な影響を及ぼす。アンドロゲン刺激の増大は、数あるメカニズムの中でも特に、テストステロンをジヒドロテストステロンに変換する酵素である5-α-レダクターゼのレベル上昇によってもたらされ得る。成長期脱毛は、癌の化学療法または照射処置といった化学物質または照射に起因する脱毛である。自己誘発性脱毛は、意識的または無意識的な毛への自己加害障害が惹起する脱毛を包含する。二つの一般的タイプの自己誘発性脱毛は、抜毛癖、即ち持続的に自己の毛を引っ張ったり引き抜いたりする時に起こる脱毛、および、頻繁に毛髪を引っ張るポニーテールやお下げ髪といった髪型によって引き起こされる牽引性脱毛症である。休止期脱毛は、例えば外科手術、出産、または妊娠の終結といった事象が惹起するストレスに関連した脱毛である。休止期脱毛のさらなる原因には、経口避妊薬またはその他の処方薬の使用、甲状腺異常、糖尿病、狼瘡、および情動ストレスがある。瘢痕性脱毛症は、毛包の感染および炎症が惹起する脱毛、ならびに火傷またはその他の外傷が惹起する脱毛を包含する。
脱毛は、美容上魅力がないと考えられる広く一般的な問題であり、しばしば精神的苦痛を引き起こすため、脱毛症の処置に対する多大な需要がある。例えば成長期を促進または延長することにより毛成長を刺激する能力について、多くの組成物が試験されている。そのような組成物の例には、カリウムチャネル開放薬、例えばミノキシジル（Rogaine(登録商標）、Pharmacia Corp.）およびジアゾキシド；5-α-レダクターゼインヒビター、例えばフィナステリド（Propecia(登録商標）、Merck & Co.）；および免疫抑制剤シクロスポリンAがある。しかしながら毛成長を刺激する既知の処置は限られた有効性を示すに過ぎず、望ましくない副作用を惹起する。例えば、望ましくない副作用の中でも、カリウムチャネル開放薬は心血管作用を惹起し、フィナステリドは妊娠女性または妊娠する可能性のある女性に対して安全ではなく、そしてシクロスポリンAは免疫系を抑制する。さらに、毛成長が望まれる領域に局所的に適用した場合でも、脱毛症に対する既知の処置はしばしば身体の望ましくない領域、例えば女性の顔面の毛の成長を惹起するのである。脱毛症を処置する既知の組成物のこうした不利な点のせいで、脱毛を経験している多くの人々はかつらと部分かつらに頼っている。毛移植手術をしようとする人もいるが、これは高価であり、充分有効であるとは言えず、そして時には化学療法患者の場合のように不可能である。したがって、安全且つ有効であり、また所望領域でのみ毛成長を刺激する、脱毛症を処置するための新たな物質に対するニーズがある。
発明の要約
本発明は、カリウムチャネル開放薬として作用する特定のベンゾピラン化合物を投与して脱毛症を処置する方法を提供することにより、前記ニーズに取り組むものである。本発明方法による脱毛症の処置は、男性および女性の両者にとって安全であり、心血管効果が低く、投与領域以外での望ましくない毛成長の刺激が低い。
したがって或る態様では、本発明は、円形脱毛症、女性の脱毛、化学療法または照射処置に続発する脱毛、ストレス関連脱毛、自己誘発性脱毛、瘢痕性脱毛症、および非ヒト哺乳動物の脱毛症より成る群から選ばれる脱毛症を治療する方法を提供する。本方法は、式(I)：
Figure 2006507317
 ［式中、
XはO、SまたはNHであり；
RおよびR1は各々個別にHおよびC1-C4アルキルから選ばれるか、または合してC2-C6アルキレンを表し；
R2はHまたはC1-C4アルキルであり；
R3は、
(a) 1または2個のNヘテロ原子を含む6員環ヘテロ環［この環は環上炭素原子によりXに結合し、所望によりベンゾ融合していてもよく、また所望によりこのベンゾ融合部分を含めてC1-C6アルキル、ヒドロキシ、-OR5、ハロ、-S(O)mR5、オキソ、アミノ、-NHR5、-N(R5)2、シアノ、-CO2R5、-CONH2、-CONHR5、または-CON(R5)2で置換されていてもよい］であるか（但し、R3はN-(C1-C6アルキル)ピリドニル基ではない）；または、
(b) XがNHである時、式：
Figure 2006507317
 で示される基であるか；または、
(c) XがNHである時、式：
Figure 2006507317
 で示される基であり、
R4は、ヒドロキシ基で置換されている、且つ所望によりヒドロキシ、C1-C6アルキル、-OR5、ハロ、シアノおよびニトロから各々個別に選ばれる1または2個の置換基でさらに置換されていてもよい、フェニルであり；
R5はC1-C6アルキルであり；
R6は、-OR5、-NHR5、-N(R5)2、-SR5または-NHR9であり；
R7はシアノであり；
R8は、-OR5、-NHR5、-N(R5)2または-NHR9であり；
R9は、所望によりC1-C6アルキル、ヒドロキシ、-OR5、ハロ、シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであり；そして、
mは0、1、または2である］
で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩の有効量を、脱毛症を経験しているまたは脱毛症を経験する危険性があると考えられる哺乳動物に投与することを含む。
本方法の幾つかの態様では、R3は、2個のNヘテロ原子を含む6員環ヘテロ環［この環は環上炭素原子によりXに結合し、所望によりベンゾ融合していてもよく、また所望によりこのベンゾ融合部分を含めてC1-C6アルキル、ヒドロキシ、-OR5、ハロ、-S(O)mR5、オキソ、アミノ、-NHR5、-N(R5)2、シアノ、-CO2R5、-CONH2、-CONHR5、または-CON(R5)2で置換されていてもよい］である（但し、R3はN-(C1-C6アルキル)ピリドニル基ではない）。
或る態様では、
XはOまたはNHであり；
R、R1、およびR2は各々C1-C4アルキルであり；
R3は、2個のNヘテロ原子を含む6員環ヘテロ環［この環は所望によりベンゾ融合していてもよく、また所望によりこのベンゾ融合部分を含めてC1-C4アルキル、ヒドロキシ、ハロ、またはオキソで置換されていてもよい］であり；
R4は、1または2個のヒドロキシ基で置換されているフェニルである。
特別な態様では、
XはOであり；
R、R1、およびR2は各々メチルであり；
R3は、3-ヒドロキシピリダジン-6-イル、2,3-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソピリダジン-6-イル、2,3-ジヒドロ-2-エチル-3-オキソピリダジン-6-イル、1,2-ジヒドロ-1-オキソ-2H-フタラジン-4-イル、1,2-ジヒドロ-2-メチル-1-オキソフタラジン-4-イル、または2-クロロピリミジン-4-イルであり；そして、
R4は、2-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニルまたは3,4-ジヒドロキシフェニルである。
具体的な態様では、R3は2,3-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソピリダジン-6-イルであり、R4は3-ヒドロキシフェニルまたは4-ヒドロキシフェニルである。
本方法の幾つかの態様では、式(I)の化合物は式(IA)：
Figure 2006507317
 で示される配置を有する。
或る態様では、式(I)の化合物は、3,4-ジヒドロ-4-(2,3-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソピリダジン-6-イル)オキシ-3-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシフェニル)スルホニル-2,2,3-トリメチル-2H-ベンゾ[b]ピラン；3,4-ジヒドロ-4-(2,3-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソピリダジン-6-イル)オキシ-3-ヒドロキシ-6-(4-ヒドロキシフェニル)スルホニル-2,2,3-トリメチル-2H-ベンゾ[b]ピラン；およびこれらの(3S,4R)-立体異性体型より成る群から選ばれる。
特別な態様では、式(I)の化合物は、式(II)：
Figure 2006507317
 で示される(3S,4R)-3,4-ジヒドロ-4-(2,3-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソピリダジン-6-イル)オキシ-3-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシフェニル)スルホニル-2,2,3-トリメチル-2H-ベンゾ[b]ピランである。
本発明の幾つかの態様では、式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩を、薬学上許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤をさらに含む組成物の形態で投与する。或る態様では、この組成物を哺乳動物の標的領域に局所投与する。幾つかの態様では、投与後にこの組成物を標的領域から取り除く。別の態様では、この組成物を、脱毛症を軽減するための医薬に製造する。
本発明の或る態様では、哺乳動物は人間である。特別な態様では、処置する脱毛症は、円形脱毛症、女性の脱毛、化学療法または照射処置に続発する脱毛、ストレス関連脱毛、自己誘発性脱毛、および瘢痕性脱毛症より成る群から選ばれる。幾つかの態様では、哺乳動物はヒト以外である。
本明細書中使用する「毛成長を刺激する」という語は、毛成長を促進するのみならず、脱毛を防止し、阻止し、そして/または逆転させる事をも包含する。「毛成長を促進する」とは、全体としての毛の質量および/または長さの増大を刺激する事を包含する。このような増大は、毛幹の長さおよび/または成長速度の増大、毛の数の増大、および/または毛の太さの増大を包含する。上記の目的とする結果の幾つかまたは全ては、毛周期の成長相である成長期を延長または活性化することによって、または、退行期および休止期を短縮または遅延させることによって達成できる。本明細書中使用する「脱毛症」という語は、部分的または完全な禿、脱毛、および/または薄毛化を包含する。「脱毛症を治療する」とは、脱毛症を経験しているまたは脱毛症を経験する危険性があると考えられる哺乳動物において毛成長を刺激する事を指す。「哺乳動物」という語は人間を包含する。本明細書中使用する「薬学上許容し得る」とは、哺乳動物における使用に好適であることを意味する。
詳細な説明
本明細書に引用した登録済み特許、公開された特許出願、および参考文献は、引用により、それらの各々が具体的且つ個別的に本明細書の一部であると指摘されている場合と同程度に本明細書に組み入れられるものとする。これらの刊行物と本開示の間の不一致があるとすればそれは、本開示を選択して解消する。
本発明は、カリウムチャネル開放薬として作用する特定のベンゾピラン化合物を投与することにより毛成長を刺激する方法を提供する。本発明方法に従って使用するベンゾピラン化合物は、男性および女性のいずれによる一般的使用にとっても安全である。これらのベンゾピラン化合物は迅速に代謝され、故に他の既知のカリウムチャネル開放薬に比して心血管作用の惹起が少ない。
本発明に係る方法は、式(I)：
Figure 2006507317
 ［式中、
XはO、SまたはNHであり；
RおよびR1は各々個別にHおよびC1-C4アルキルから選ばれるか、または合してC2-C6アルキレンを表し；
R2はHまたはC1-C4アルキルであり；
R3は、
(a) 1または2個のNヘテロ原子を含む6員環ヘテロ環［この環は環上炭素原子によりXに結合し、所望によりベンゾ融合していてもよく、また所望によりこのベンゾ融合部分を含めてC1-C6アルキル、ヒドロキシ、-OR5、ハロ、-S(O)mR5、オキソ、アミノ、-NHR5、-N(R5)2、シアノ、-CO2R5、-CONH2、-CONHR5、または-CON(R5)2で置換されていてもよい］であるか（但し、R3はN-(C1-C6アルキル)ピリドニル基ではない）；または、
(b) XがNHである時、式：
Figure 2006507317
 で示される基であるか；または、
(c) XがNHである時、式：
Figure 2006507317
 で示される基であり、
R4は、ヒドロキシ基で置換されている、且つ所望によりヒドロキシ、C1-C6アルキル、-OR5、ハロ、シアノおよびニトロから各々個別に選ばれる1または2個の置換基でさらに置換されていてもよい、フェニルであり；
R5はC1-C6アルキルであり；
R6は、-OR5、-NHR5、-N(R5)2、-SR5または-NHR9であり；
R7はシアノであり；
R8は、-OR5、-NHR5、-N(R5)2または-NHR9であり；
R9は、所望によりC1-C6アルキル、ヒドロキシ、-OR5、ハロ、シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであり；そして、
mは0、1、または2である］
で示されるベンゾピラン化合物またはその薬学上許容し得る塩を哺乳動物に投与することにより毛成長を刺激する事を包含する。
上の定義において、「ハロ」という語はフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。3またはそれ以上の炭素原子を含むアルキル基は直鎖または分岐鎖であってよい。幾つかの態様では、XはOまたはNHである。特別な態様では、XはOである。幾つかの態様では、R、R1およびR2は各々C1-C4アルキルである。或る態様では、R、R1およびR2は各々メチルである。特別な態様では、R3は2個のヘテロ原子を含む6員環ヘテロ環［この環は環上炭素原子によりXに結合し、所望によりベンゾ融合していてもよく、また所望によりこのベンゾ融合部分を含めてC1-C6アルキル、ヒドロキシ、-OR5、ハロ、-S(O)mR5、オキソ、アミノ、-NHR5、-N(R5)2、シアノ、-CO2R5、-CONH2、-CONHR5、または-CON(R5)2で置換されていてもよい］である（但し、R3はN-(C1-C6アルキル)ピリドニル基ではない）。或る態様では、R3は、
(a) 1または2個のNヘテロ原子を含む6員環ヘテロ環［この環は、所望によりベンゾ融合していてもよく、また所望によりC1-C4アルキル、ヒドロキシ、ハロ、またはオキソで置換されていてもよく、そして所望により完全に飽和していなくともよい］であるか；または、
(b) 式：
Figure 2006507317
 で示される基であるか；または、
(c) 式：
Figure 2006507317
 で示される基である。
或る態様では、R3は、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1H-ピリジン4-イル、1,2-ジヒドロ-5,6-ジメチル-2-オキソ-1H-ピリジン-4-イル、3-ヒドロキシピリダジン-6-イル、2,3-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソピリダジン-6-イル、2,3-ジヒドロ-2-エチル-3-オキソピリダジン-6-イル、1,2-ジヒドロ-1-オキソ-2H-フタラジン-4-イル、1,2-ジヒドロ-2-メチル-1-オキソフタラジン-4-イル、2-クロロピリミジン-4-イル、3,4-ジオキソ-2-エトキシシクロブタ-1-エン-1-イルまたは3-シアノ-2-メチルイソチオウレイドである。具体的態様では、R3は、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1H-ピリジン-4-イルまたは2,3-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソピリダジン-6-イルである。幾つかの態様では、R4は1または2個のヒドロキシ基で置換されたフェニルである。特別な態様では、R4は2-、3-または4-ヒドロキシフェニルであるか、または3,4-ジヒドロキシフェニルである。具体的態様では、R4は3-ヒドロキシフェニルまたは4-ヒドロキシフェニルである。幾つかの態様では、R6は-SR5である。特別な態様では、R6はメチルチオである。幾つかの態様では、R8は-OR5である。特別な態様では、R8はエトキシである。
少なくとも幾つかの式(I)の化合物は1またはそれ以上の不斉炭素原子を含み、故に2またはそれ以上の立体異性型を有する。本発明方法は、適当ならば式(I)の化合物の全互変異性体と共に、個々の立体異性体およびそれらの混合物の使用を包含する。ジアステレオ異性体の分離は、例えば式(I)の化合物またはその適当な塩もしくは誘導体の立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィー、またはHPLCといった常套技術により達成する。式(I)の化合物の個々のエナンチオマーは、対応する光学的に純粋な中間体から、または、例えば適当なキラル支持体を用いる対応ラセミ体のHPLCによる分割によって、または対応ラセミ体と適当な光学活性酸もしくは塩基の反応により形成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶によって製造する。
幾つかの態様では、式(I)の化合物は式(IA)：
Figure 2006507317
 ［式中、X、R、R1、R2、R3およびR4は式(I)について前記で定義した通りである］
に示される配置を有する。或る態様では、式(I)の化合物は、3,4-ジヒドロ-4-(2,3-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソピリダジン-6-イル)オキシ-3-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシフェニル)スルホニル-2,2,3-トリメチル-2H-ベンゾ[b]ピラン；3,4-ジヒドロ-4-(2,3-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソピリダジン-6-イル)オキシ-3-ヒドロキシ-6-(4-ヒドロキシフェニル)スルホニル-2,2,3-トリメチル-2H-ベンゾ[b]ピラン；およびこれらの(3S,4R)-立体異性型より成る群から選ばれる。具体的態様では、式(I)の化合物は、式(II)：
Figure 2006507317
 で示される (3S,4R)-3,4-ジヒドロ-4-(2,3-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソピリダジン-6-イル)オキシ-3-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシフェニル)スルホニル-2,2,3-トリメチル-2H-ベンゾ[b]ピランである。
式(I)の化合物の薬学上許容し得る塩はこれらの酸付加塩と塩基塩を包含する。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。非限定的例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、燐酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびp-トルエンスルホン酸塩がある。好適な塩基塩は非毒性塩を形成する塩基から形成される。非限定的例には、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛およびジエタノールアミン塩がある。好適な塩についての総説は、Berge et al., J.Pharm.Sci. 66:1-19(1977)を参照されたい。
式(I)の化合物およびその薬学上許容し得る塩は当分野で既知の技術に従って製造する。例えばこの化合物は、米国特許第5912244および6071938号に記載のようにして製造する。
本発明方法は、雄性および雌性哺乳動物において、毛成長の刺激、即ち脱毛の防止、阻止、および/または逆転、ならびに毛成長の促進にとって有用である。幾つかの態様では、この哺乳動物は人間である。本発明方法はさらに、例えばイヌ、ネコ、および羊といったその他の哺乳動物の治療にも有用である。このような哺乳動物の治療は、疥癬またはその他の原因による脱毛の防止、阻止、または逆転、ならびに羊毛または毛皮の産生の増大を包含するがこれらに限定される訳ではない。本発明は、部分的または全禿頭、脱毛、または薄毛化を経験しているまたはそれらを経験する危険性があると考えられる哺乳動物の脱毛症を処置する方法を包含する。本発明方法に従う処置にとって好適な脱毛症の種類は、全脱毛症および全身性脱毛症を包含する円形脱毛症；男性型脱毛症；成長期脱毛、または化学物質もしくは照射、例えば癌の化学療法もしくは照射処置に起因する脱毛；自己誘発性脱毛、例えば抜毛癖または牽引性脱毛症；休止期脱毛、または例えば外科手術、出産、妊娠の終結、経口避妊薬もしくはその他の処方薬の使用、甲状腺異常、糖尿病、狼瘡、または情動ストレスといった事象が惹起するストレス関連脱毛；瘢痕性脱毛症、例えば毛包の感染および炎症が惹起する脱毛、または火傷もしくはその他の外傷が惹起する脱毛；ならびにヒト以外の哺乳動物における脱毛症を包含するがこれらに限定される訳ではない。幾つかの態様では、本発明方法を円形脱毛症、女性の脱毛、化学療法もしくは照射処置に続発する脱毛、ストレス関連脱毛、自己誘発性脱毛、瘢痕性脱毛症、またはヒト以外の哺乳動物における脱毛症の治療に使用する。特別の態様では、本発明方法を円形脱毛症の処置に使用する。或る態様では、本発明方法を女性の脱毛の治療に使用する。
本発明方法に従い、式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩の有効量を対象に投与することにより、毛成長を刺激する。有効量とは、該化合物で処置された哺乳動物において毛成長を刺激するに充分な量である。当業者は、処置される哺乳動物の種、性別、年齢、体表面積、体重、および身体状態、ならびに選択された投与経路、薬用担体、希釈剤、または賦形剤の使用、ならびに併用療法、例えば毛成長を促進するためのさらなる物質の同時投与を包含する因子に基づいて、有効量が変わるという事が理解できるであろう。医師または獣医師は、当分野で既知の標準技術を用いて、本発明方法に従い毛成長を刺激するベンゾピラン化合物の用量および投与頻度を決定する。本発明方法に従う処置を所望の毛成長が起こるまで継続し、その後必要に応じて係る毛成長を持続させる。遺伝的性質または加齢による脱毛といったように脱毛原因が進行中である場合、毛成長を維持するために処置を無期限に継続する。
幾つかの態様では、ベンゾピラン化合物を、哺乳動物の毛成長が望まれる1またはそれ以上の領域、即ち標的領域に局所投与する。局所投与する場合、このベンゾピラン化合物は、投与される標的領域において毛成長を局所的に刺激し、一方身体の他の領域、例えば女性の顔面の毛のような望ましくない毛成長は殆ど惹起しない。さらにベンゾピラン化合物の局所投与は、このベンゾピラン化合物が投与領域に限局される結果、心血管作用を低くさせる。例えば、該化合物を人間の頭皮、胸部、または顔に投与する。或いは該化合物を、イヌまたはネコのような動物の外被の禿げた部分に投与し、または、毛皮を得るために飼育するミンクのような動物の毛皮全体の品質を改善するため、外被全体に投与する。幾つかの態様では、例えば水または皮膚に生理的適合性である他の液体ですすぐことにより、投与後に標的領域からその局所製剤を除去する。除去の前に、該ベンゾピラン化合物が薬学上有効となるに充分な時間、その局所製剤を皮膚にとどまらせる。例えば、この製剤を、除去に先立ち約2分間ないし最長約12時間皮膚上にとどまらせる。
このベンゾピラン化合物の副作用は、それがあるとしても、吸収された化合物の迅速なクリアランスによって低下する傾向がある。(3S,4R)-3,4-ジヒドロ-4-(2,3-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソピリダジン-6-イル)オキシ-3-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシフェニル)スルホニル-2,2,3-トリメチル-2H-ベンゾ[b]ピランを用いたインビトロ代謝実験は、抱合速度が高い事を示しており、この事はインビボでの血漿クリアランスが高い事を示唆している。ラット、イヌ、および人間でのインビボ実験は迅速なクリアランスを証明しており、これは、経口または全身投与後に未変化薬物への暴露が低いことに対応している。該化合物は抱合によりクリアランスを受け、グルクロン酸および硫酸代謝産物を生成する。該化合物とその代謝産物は肝臓により速やかに処理され胆汁に排泄される。したがって、局所投与の後、吸収されたベンゾピランは高い肝抽出を受け、よって全身暴露が低い。
式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩を含む組成物を、当分野で既知の標準技術に従って局所投与用に調合する（例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Co.(1990)；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed., Williams & Wilkins(1995）を参照されたい)。局所投与のための常套的薬用製剤の非限定的例は、皮膚への適用に適合させた、ゲル、軟膏、ローション、ぺースト、ゼリー、溶液、泡沫、スプレー、エアロゾル、微粉末、シャンプー等を包含する。本発明方法で使用するための局所製剤は、式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩、および薬学上許容し得る担体、希釈剤、および/または賦形剤を含む。好適な担体、希釈剤、および賦形剤材料は当分野で周知であり（例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Co.(1990）を参照されたい）、水；生理食塩水；アルコール；薬学上許容し得るゲル、例えばバルバドスアロエゲル；アラントイン；グリセリン；油、例えばビタミンAおよびE油、植物油、および鉱油；ならびに薬学上許容し得るグリコール類、例えばポリエチレングリコール類およびプロピレングリコールを包含するがこれらに限定される訳ではない。時には局所投与用組成物は、当分野で既知の他の添加物、例えば香料およびその他の化粧成分、透過促進剤、界面活性剤、およびさらなる毛成長刺激薬を含むことがある。好適な界面活性剤または乳化剤の非限定的例は、非イオン性界面活性剤、例えばノニルフェノキシポリエトキシエタノール、ポリオキシエチレンエーテル類、およびエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー、ならびにイオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよび類似化合物を包含する（例えばMcCutcheon's Detergents and Emulsifiers, North American Ed., Allured Publishing Co.(1986）を参照されたい)。
好適な透過促進剤は、2-メチルプロパン-2-オール、プロパン-2-オール、エチル-2-ヒドロキシプロパノアート、ヘキサン-2,5-ジオール、POE(2)エチルエーテル、ジ(2-ヒドロキシプロピル)エーテル、ペンタン-2,4-ジオール、アセトン、POE(2)メチルエーテル、2-ヒドロキシプロピオン酸、2-ヒドロキシオクタン酸、プロパン-1-オール、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ブタン-1,4-ジオール、プロピレングリコールジペラルゴナート、ポリオキシプロピレン15ステアリルエーテル、オクチルアルコール、オレイルアルコールのPOEエステル、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、アジピン酸ジオクチル、アジピン酸ジカプリル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジメチル、セバシン酸ジオクチル、セバシン酸ジブチル、アゼライン酸ジオクチル、セバシン酸ジベンジル、フタル酸ジブチル、アゼライン酸ジブチル、ミリスチン酸エチル、アゼライン酸ジメチル、ミリスチン酸ブチル、琥珀酸ジブチル、フタル酸ジデシル、オレイン酸デシル、カプロン酸エチル、サリチル酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、ラウリル酸エチル、2-エチル-ヘキシルペラルゴナート、イソステアリン酸イソプロピル、ラウリル酸ブチル、安息香酸ベンジル、安息香酸ブチル、ラウリル酸ヘキシル、カプリン酸エチル、カプリル酸エチル、ステアリン酸ブチル、サリチル酸ベンジル、2-ヒドロキシプロパン酸、2-ヒドロキシオクタン酸、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、2-ピロリドン、1-メチル-2-ピロリドン、5-メチル-2-ピロリドン、1,5-ジメチル-2-ピロリドン、1-エチル-2-ピロリドン、ホスフィンオキシド類、糖エステル類、テトラヒドロフランアルコール、尿素、ジエチル-m-トルアミド、および1-ドデシルアザシロヘプタン-2-オンを包含するがこれらに限定される訳ではない。このような物質は商業的に、例えばSigma-Aldrich Corp., St. Louis, MOから入手できる。
さらなる毛成長刺激薬は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、エストラジオール、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、クロロフィリン誘導体、コレステロール、サリチル酸、システイン、メチオニン、赤トウガラシチンキ、ニコチン酸ベンジル、D,L-メントール、ハッカ油、パントテン酸カルシウム、パンテノール、ヒマシ油、ヒノキチオール、プレドニゾロン、レゾルシノール、単糖類およびエステル化単糖類、蛋白キナーゼC酵素の化学的アクチベーター、グリコサミノグリカン鎖細胞取り込みインヒビター、グリコシダーゼ活性のインヒビター、グリコサミノグリカナーゼインヒビター、ピログルタミン酸のエステル、ヘキソサッカリン酸またはアシル化ヘキソサッカリン酸、アリール置換エチレン類、N-アシル化アミノ酸、シクロスポリン類、例えばシクロスポリンA、カリウムチャネル遮断薬、例えばミノキシジル、5-α-レダクターゼインヒビター、例えばフィナステリド、およびアンドロゲンレセプターアンタゴニスト、例えば酢酸シプロテロンを包含するがこれらに限定される訳ではない。特に有用なさらなる毛成長刺激薬は、ミノキシジル、フィナステリド、およびシクロスポリンAを包含する。さらなる毛成長刺激薬はSigma-Aldrich Corp., St.Louis, MO.を包含する商業的供給源から入手できる。
さらなる有用な添加物は、例えば一般的な化粧用および薬用成分を記載しているCTFA Cosmetic Ingredient Handbook, 2nd Ed.(1992）に開示されている。そのような成分の非限定的例は、研磨剤、吸収剤、美容成分、例えば香料および着色料、精油、収れん剤、抗ケーキング剤、消泡剤、抗微生物剤、抗酸化剤、結合剤、生物学的添加剤、緩衝化剤、充填剤、キレート化剤、化学的添加剤、不透明化剤、pH調節剤、推進薬、還元剤、金属イオン封鎖剤、皮膚調整剤、例えば湿潤剤、濃厚剤、およびビタミン類を包含する。
幾つかの態様では、局所投与用組成物は、毛包へのデリバリーを助けるためのリポソームに内包させた、式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩を含む。或る態様では、この局所製剤は、油性の、吸収の、水溶性、および/またはエマルジョン型の基剤、例えばワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール類、およびこれらの混合物を有する軟膏、例えばクリームである。別の態様では、この局所製剤は、式(I)の化合物もしくはその薬学上許容し得る塩、天然もしくは合成脂質または油、所望により湿潤剤、例えばグリセリン、さらに所望によりイオン性もしくは非イオン性乳化剤を含有するエマルジョンである。さらに別の態様では、この局所製剤は式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩、カルボマー、アクリル酸の合成高分子量架橋ポリマー、アルコール、例えばエタノールもしくはイソプロパノール、所望により薬学上許容し得るグリコール、例えばプロピレングリコール、および所望により水を含むゲルである。その他の有用な局所製剤は、適当な容器から、手の皮膚に触れることなく毛成長が望まれる領域に直接適用し、そのようにして望ましくない毛成長を手に引き起こす危険性を回避できる、泡沫剤またはスプレー剤を包含する。特に有用な局所製剤は、周辺領域に脂性または油性残留物を残さずに皮膚に吸収される。係る製剤の非限定的例は、式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩；水；1またはそれ以上のアルコール類、例えばエタノール、セチルアルコール、およびステアリルアルコール；薬学上許容し得るグリコール、例えばプロピレングリコール；薬用添加物、例えばポリソルベート60、クエン酸、およびクエン酸カリウム；ならびに炭化水素推進薬を含有する泡沫剤である。この泡沫剤は、加圧アルミニウム缶から投与され、皮膚上に残留物を殆ど残すことなく、体熱によって速やかに崩壊する。
本発明方法に従う局所投与用製剤は、約0.005%および約20.0%(重量）、時に0.005%および約5.0%(重量）の間の式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩を含有する。特別な態様では、この製剤は約0.01%および約5.0%(重量）の間の式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩を含有する。この製剤の残部は、上記に開示のような薬学上許容し得る担体、希釈剤、賦形剤、およびその他の添加剤で構成される。局所投与のための用量および処置スケジュールは上記のように医師または獣医師が決定する。例えば、幾つかの非限定的態様では、約100μg/cm2および約3000μg/cm2の間のベンゾピラン局所製剤を、成人の頭皮またはその他の所望身体領域に、単回投与または数回投与で毎日適用する。
以下の非限定的実施例は本発明の或る態様をさらに説明するものである。
実施例1：マウスの毛成長モデル
ベンゾピラン化合物（3S,4R)-3,4-ジヒドロ-4-(2,3-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソピリダジン-6-イル)オキシ-3-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシフェニル)スルホニル-2,2,3-トリメチル-2H-ベンゾ[b]ピラン（化合物1）が毛成長に及ぼす効果を、該化合物をマウスに局所投与することにより評価した。化合物1は米国特許第5912244および6071938号に記載の方法に従って製造できる。
42-46日齢の雌性C3H/HeNマウス（Charles River Laboratories, Raleigh, NC）をこの研究に使用した。この年齢のマウスの毛包は第二休止期にあり、これは通常6ないし9週間続き、成長期をより早く開始させる能力について被験化合物を試験するに充分な幅広い手段を提供する。休止期の視覚的指標であるピンク色の皮膚を持つマウスのみを選択してこの研究に利用した。
化合物1、カリウムチャネル開放薬ミノキシジル（2%ミノキシジルを含有するRogaine(登録商標）として販売されている）、およびシクロスポリンAを包含する被験化合物を、プロピレングリコール（30%）およびエタノール（70%）より成る媒質に溶解した。媒質に溶解した被験化合物、または媒質対照（別途記載の無い限り30/70プロピレングリコール/エタノール）20μl/cm2容量を、各被験群（7-10匹のマウス）のマウスの刈り込んだ背側領域に局所適用した。処置は1日に1または2回、5日間/週で実施した。
処置領域を観察し、毛成長の徴候と局所の皮膚刺激について等級付けた。毛成長反応は、各動物について、毛成長の徴候が処置領域に最初に出現した日を記録することにより定量した。成長期の最初の徴候は、毛包中のメラニン細胞が着色した毛の産生に備えてメラニンの合成を開始することによる、皮膚の色の暗色化であった。反応時間を、与えられた群のマウスの50%に毛成長が存在した時の、処置開始からの日数として測定した。マウスは35日間またはこれより長期間観察した。データを表Iならびに図1および2に示す。
Figure 2006507317
この結果は、化合物1を0.3%または1%で1日に1または2回、5日間または最長4週間局所適用した場合、この化合物が毛成長を刺激する事を示している。毛成長刺激の全例で、処置領域全体に完全且つ太い毛の成長がもたらされた。0.3%より低い濃度（0.1%ないし0.03%）の化合物1では毛成長は観察されなかった。1%より高い濃度では皮膚に薬物の沈殿が起こり、より低用量の場合よりも有効性は低下しているように見受けられた。5%の化合物1で2週間処置したマウスでは、局所の刺激またはその他の有害作用は観察されなかった。
均等
前記の発明は、明確性および理解の目的で幾分詳細に記載してきたが、当業者はこの開示内容を読む事で、本発明の範囲を逸脱することなく、形態および細部に様々な変更を施し得る事が理解できるであろう。
図1は、本明細書記載のベンゾピラン化合物（0.3%)、ミノキシジル（2.5%または5%)、または媒質対照（プロピレングリコール/エタノールまたはプロピレングリコール/エタノール/水）で1日に1回5日間局所処置（5日目に終了）し、記載日数後に毛成長を示した雌性C3Hマウス（n=9）のパーセンテージを示すグラフ表示である。 図2は、本明細書記載のベンゾピラン化合物（0.3%)、ミノキシジル（2.5%または5%)、または媒質対照（プロピレングリコール/エタノールまたはプロピレングリコール/エタノール/水）で1日に1回、週に5日間、4週間局所処置（28日目に終了）した時の、毛成長を示す雌性C3Hマウス（n=9）のパーセンテージを時間の関数として示したグラフ表示である。

Claims (9)

  1. 円形脱毛症、女性の脱毛、化学療法または照射処置に続発する脱毛、ストレス関連脱毛、自己誘発性脱毛、瘢痕性脱毛症、および非ヒト哺乳動物の脱毛症より成る群から選ばれる脱毛症を治療する方法であって、以下の式(I)：
    Figure 2006507317
     ［式中、
    XはO、SまたはNHであり；
    RおよびR1は各々個別にHおよびC1-C4アルキルから選ばれるか、または合してC2-C6アルキレンを表し；
    R2はHまたはC1-C4アルキルであり；
    R3は、
    (a) 1または2個のNヘテロ原子を含む6員環ヘテロ環［この環は環上炭素原子によりXに結合し、所望によりベンゾ融合していてもよく、また所望によりこのベンゾ融合部分を含めてC1-C6アルキル、ヒドロキシ、-OR5、ハロ、-S(O)mR5、オキソ、アミノ、-NHR5、-N(R5)2、シアノ、-CO2R5、-CONH2、-CONHR5、または-CON(R5)2で置換されていてもよい］であるか（但し、R3はN-(C1-C6アルキル)ピリドニル基ではない）；または、
    (b) XがNHである時、式：
    Figure 2006507317
     で示される基であるか；または、
    (c) XがNHである時、式：
    Figure 2006507317
     で示される基であり、
    R4は、ヒドロキシ基で置換されている、且つ所望によりヒドロキシ、C1-C6アルキル、-OR5、ハロ、シアノおよびニトロから各々個別に選ばれる1または2個の置換基でさらに置換されていてもよい、フェニルであり；
    R5はC1-C6アルキルであり；
    R6は、-OR5、-NHR5、-N(R5)2、-SR5または-NHR9であり；
    R7はシアノであり；
    R8は、-OR5、-NHR5、-N(R5)2または-NHR9であり；
    R9は、所望によりC1-C6アルキル、ヒドロキシ、-OR5、ハロ、シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであり；そして
    mは0、1、または2である］で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩の有効量を、脱毛症を経験しているまたは脱毛症を経験する危険性があると考えられる哺乳動物に投与することを含む前記方法。
  2. 式(I)の化合物が、3,4-ジヒドロ-4-(2,3-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソピリダジン-6-イル)オキシ-3-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシフェニル)スルホニル-2,2,3-トリメチル-2H-ベンゾ[b]ピラン；3,4-ジヒドロ-4-(2,3-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソピリダジン-6-イル)オキシ-3-ヒドロキシ-6-(4-ヒドロキシフェニル)スルホニル-2,2,3-トリメチル-2H-ベンゾ[b]ピラン；およびこれらの(3S,4R)-立体異性型より成る群から選ばれる、請求項1に記載の方法。
  3. 式(I)の化合物が(3S,4R)-3,4-ジヒドロ-4-(2,3-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソピリダジン-6-イル)オキシ-3-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシフェニル)スルホニル-2,2,3-トリメチル-2H-ベンゾ[b]ピランである、請求項1に記載の方法。
  4. 以下の式(I)：
    Figure 2006507317
     ［式中、
    XはO、SまたはNHであり；
    RおよびR1は各々個別にHおよびC1-C4アルキルから選ばれるか、または合してC2-C6アルキレンを表し；
    R2はHまたはC1-C4アルキルであり；
    R3は、
    (a) 1または2個のNヘテロ原子を含む6員環ヘテロ環［この環は環上炭素原子によりXに結合し、所望によりベンゾ融合していてもよく、また所望によりこのベンゾ融合部分を含めてC1-C6アルキル、ヒドロキシ、-OR5、ハロ、-S(O)mR5、オキソ、アミノ、-NHR5、-N(R5)2、シアノ、-CO2R5、-CONH2、-CONHR5、または-CON(R5)2で置換されていてもよい］であるか（但し、R3はN-(C1-C6アルキル)ピリドニル基ではない）；または、
    (b) XがNHである時、式：
    Figure 2006507317
     で示される基であるか；または、
    (c) XがNHである時、式：
    Figure 2006507317
     で示される基であり、
    R4は、ヒドロキシ基で置換されている、且つ所望によりヒドロキシ、C1-C6アルキル、-OR5、ハロ、シアノおよびニトロから各々個別に選ばれる1または2個の置換基でさらに置換されていてもよい、フェニルであり；
    R5はC1-C6アルキルであり；
    R6は、-OR5、-NHR5、-N(R5)2、-SR5または-NHR9であり；
    R7はシアノであり；
    R8は、-OR5、-NHR5、-N(R5)2または-NHR9であり；
    R9は、所望によりC1-C6アルキル、ヒドロキシ、-OR5、ハロ、シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであり；そして、
    mは0、1、または2である］で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩の有効量とともに薬学上許容し得る担体を含む、円形脱毛症、女性の脱毛、化学療法または照射処置に続発する脱毛、ストレス関連脱毛、自己誘発性脱毛、瘢痕性脱毛症、および非ヒト哺乳動物の脱毛症より成る群から選ばれる脱毛症のための薬用組成物。
  5. 該担体が局所投与に好適な、請求項4に記載の薬用組成物。
  6. 該化合物が(3S,4R)-3,4-ジヒドロ-4-(2,3-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソピリダジン-6-イル)オキシ-3-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシフェニル)スルホニル-2,2,3-トリメチル-2H-ベンゾ[b]ピランである、請求項6に記載の薬用組成物。
  7. 円形脱毛症、女性の脱毛、化学療法または照射処置に続発する脱毛、ストレス関連脱毛、自己誘発性脱毛、瘢痕性脱毛症、および非ヒト哺乳動物の脱毛症より成る群から選ばれる脱毛症のための医薬を製造における、以下の式(I)：
    Figure 2006507317
     ［式中、
    XはO、SまたはNHであり；
    RおよびR1は各々個別にHおよびC1-C4アルキルから選ばれるか、または合してC2-C6アルキレンを表し；
    R2はHまたはC1-C4アルキルであり；
    R3は、
    (a) 1または2個のNヘテロ原子を含む6員環ヘテロ環［この環は環上炭素原子によりXに結合し、所望によりベンゾ融合していてもよく、また所望によりこのベンゾ融合部分を含めてC1-C6アルキル、ヒドロキシ、-OR5、ハロ、-S(O)mR5、オキソ、アミノ、-NHR5、-N(R5)2、シアノ、-CO2R5、-CONH2、-CONHR5、または-CON(R5)2で置換されていてもよい］であるか（但し、R3はN-(C1-C6アルキル)ピリドニル基ではない）；または、
    (b) XがNHである時、式：
    Figure 2006507317
     で示される基であるか；または、
    (c) XがNHである時、式：
    Figure 2006507317
     で示される基であり、
    R4は、ヒドロキシ基で置換されている、且つ所望によりヒドロキシ、C1-C6アルキル、-OR5、ハロ、シアノおよびニトロから各々個別に選ばれる1または2個の置換基でさらに置換されていてもよい、フェニルであり；
    R5はC1-C6アルキルであり；
    R6は、-OR5、-NHR5、-N(R5)2、-SR5または-NHR9であり；
    R7はシアノであり；
    R8は、-OR5、-NHR5、-N(R5)2または-NHR9であり；
    R9は、所望によりC1-C6アルキル、ヒドロキシ、-OR5、ハロ、シアノまたはニトロで置換されていてもよいフェニルであり；そして、
    mは0、1、または2である］で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩の使用。
  8. 式(I)の化合物が、3,4-ジヒドロ-4-(2,3-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソピリダジン-6-イル)オキシ-3-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシフェニル)スルホニル-2,2,3-トリメチル-2H-ベンゾ[b]ピラン；3,4-ジヒドロ-4-(2,3-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソピリダジン-6-イル)オキシ-3-ヒドロキシ-6-(4-ヒドロキシフェニル)スルホニル-2,2,3-トリメチル-2H-ベンゾ[b]ピラン；およびこれらの(3S,4R)-立体異性型より成る群から選ばれる、請求項7に記載の使用。
  9. 該化合物が(3S,4R)-3,4-ジヒドロ-4-(2,3-ジヒドロ-2-メチル-3-オキソピリダジン-6-イル)オキシ-3-ヒドロキシ-6-(3-ヒドロキシフェニル)スルホニル-2,2,3-トリメチル-2H-ベンゾ[b]ピランである、請求項7に記載の使用。
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