CN100337624C - 使用苯并吡喃类化合物促进毛发生长的方法 - Google Patents
使用苯并吡喃类化合物促进毛发生长的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100337624C CN100337624C CNB2003801086832A CN200380108683A CN100337624C CN 100337624 C CN100337624 C CN 100337624C CN B2003801086832 A CNB2003801086832 A CN B2003801086832A CN 200380108683 A CN200380108683 A CN 200380108683A CN 100337624 C CN100337624 C CN 100337624C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alopecia
- hair
- hair growth
- dihydro
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/46—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Birds (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及通过给药选择的苯并吡喃化合物来刺激毛发生长的方法,本发明还涉及该化合物在制备治疗脱发药物中的用途和治疗脱发的药物组合物,特别是外用的药物组合物。
Description
发明背景
发明领域
本发明涉及脱发治疗领域,特别涉及特定的苯并吡喃类化合物促进哺乳动物毛发生长和/或抑制毛发脱落的用途。
相关技术概述
脱发是一种常见的美容问题,可导致严重负面心理影响。毛发的生长是循环性的,包括三个阶段:初期,快速生长的阶段;中期,退化的阶段;和终止期,停止的阶段。停止期之后,旧毛发纤维脱落,新毛发产生并重复循环。脱发或毛发脱落在男性或女性中都可发生,有多种病因,包括年龄、激素水平、压力以及化疗等。在上述因素影响下,越来越多的发囊停留在终止期,使得毛发纤维的长度和直径逐渐减少,最终导致部分脱发或全脱发。
已知各种类型脱发,包括斑秃、雄激素性脱发、生长初期脱发、自身诱导的脱发、终止期脱发和瘢痕性脱发。斑秃是一种自体免疫紊乱疾病,发病时会在头皮上产生环形的毛发脱落。斑秃包括头皮轻度的斑样毛发脱落、被称为完全性脱发的头皮的毛发全部脱落以及被称为全身性脱发的头皮和身体的毛发全部脱落。雄激素性脱发包括女性型和男性型秃发,是遗传因素、年龄、雄激素水平等因素的综合作用的结果。雄激素性脱发与雄激素刺激增加相关,这种刺激作用会对毛囊产生不利影响。这种雄激素刺激增加的产生机理是由于能将睾丸酮转化为二氢睾丸酮的5-α-还原酶水平的提高所致。生长初期秃发是由于化学药品或放射线而产生的脱发,例如癌症治疗中的化疗或放疗。自身诱导的脱发包括有意识或无意识的自身因素对毛发造成损伤而导致的脱发,其中常见的两种类型为拔毛发癖或由于一些人对自己的毛发不停地拔或拉拽而造成的脱发,和由于梳马尾辫或编辫等需持续拉拽毛发的发型而导致的牵引性脱发。终止期脱发是与紧张相关的一种脱发,是由例如手术、生育或终止妊娠等因素引起的。其它终止期脱发的原因包括使用口服避孕药或其他处方药、甲状腺异常、糖尿病、红斑狼疮及情绪紧张等。瘢痕性脱发则包括由毛囊感染和炎症以及由烧伤或其它创伤引起的脱发。
脱发是一个影响美容、并通常会导致情绪紧张的具有普遍性的问题,因此对于脱发的治疗有着广泛的需求。已经对许多组合物进行实验研究以测定其刺激毛发生长的能力,例如通过促进和延长毛发生长初期达到促进毛发生长的作用。这类组合物的实例包括钾通道开启剂,如米诺地尔(Rogaine,Pharmacia Corp.)和二氮嗪;5-α-还原酶抑制剂,如非那雄胺(Propeciao,Merck&Co.)和免疫抑制剂环孢菌素A。然而,已知的这些刺激毛发生长的治疗方法作用有限,而且还会产生副作用。其中例如,钾通道开启剂可导致对心血管方面的影响;对妊娠妇女以及可能妊娠的妇女来讲使用非那雄胺是不安全的;环孢菌素A抑制免疫系统。而且即使局部使用于希望毛发生长的区域,已知的脱发治疗方法也经常导致身体上一些不希望毛发生长的区域产生毛发生长的问题,例如妇女面部毛发的生长。这些已知治疗脱发的组合物的缺点使得许多脱发患者依靠假发。还有的患者寻求进行昂贵且非完全有效的毛发移植手术,而且这种手术对例如化疗病人是不适用的。因此,需要安全、有效并且仅刺激希望区域毛发生长的新的治疗脱发药剂。
发明概述
本发明提供了一种可满足上述需要的治疗脱发的方法,即通过给药作为钾通道开启剂的特定的苯并吡喃化合物以治疗脱毛发。本发明所述方法治疗脱毛发对男性和女性患者均安全,对心血管影响小,而且对于给药区域以外的皮肤毛发生长的刺激作用低。
因此,本发明一方面提供了治疗选自斑秃、女性型脱发、化疗及放疗后的继发性脱发、与紧张相关的脱发、自身导致的脱发、瘢痕性脱发以及非人类哺乳动物脱毛的脱毛发症的方法,该方法包括向脱毛发或有脱毛发危险的哺乳动物给药有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐,
其中:
X为O或NH;
R和R1分别独立选自H和C1-C4烷基或连接在一起表示C2-C6烯基;
R2为H或C1-C4烷基;
R3为
(a)含有1或2个氮杂原子的六元杂环,该杂环通过环碳原子与X相连,任选被苯并稠合,并该杂环和苯并稠合部分任选被下列基团取代:C1-C6烷基,羟基,-OR5,卤素,-S(O)mR5,氧代,氨基,-NHR5,-N(R5)2,氰基,-CO2R5,-CONH2,-CONHR5,或-CON(R5)2,条件是R3不是N-(C1-C6烷基)吡啶酮基;
(b)当X为NH时,R3为下式基团
(c)当X为NH时,R3为下式基团
R4为羟基取代的苯基,并可进一步任选被1或2个独立选自羟基、C1-C6烷基、-OR5、卤素、氰基和硝基的取代基取代;
R5为C1-C6烷基;
R6为-OR5,-NHR5,-N(R5)2,-SR5或-NHR9;
R7为氰基;
R8为-OR5,-NHR5,-N(R5)2或-NHR9;
R9为任选被C1-C6烷基,羟基,-OR5,卤素,氰基或硝基取代的苯基;
m为0,1,或2。
在本发明方法的一些实施方案中,R3为含有2个N杂原子的六元杂环,该杂环通过环碳原子与X连接,任选被苯并稠合,并该杂环和苯并稠合部分任选被下列基团取代:C1-C6烷基,羟基,-OR5,卤素,-S(O)mR5,氧代,氨基,-NHR5,-N(R5)2,氰基,-CO2R5,-CONH2,-CONHR5,或-CON(R5)2,条件是R3不是N-(C1-C6烷基)吡啶酮基。
在某些实施方案中,
X为O或NH;
R、R1和R2分别为C1-C4烷基;
R3为含有2个氮杂原子的六元杂环,该杂环任选被苯并稠合,并该杂环和苯并稠合部分任选被下列基团取代:C1-C4烷基,羟基,卤素或氧代任选取代。
R4为被1或2个羟基取代的苯基。
在特定的实施方案中,
X为O;
R、R1和R2均为甲基;
R3为3-羟基哒嗪-6-基,2,3-二氢-2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基,2,3-二氢-2-乙基-3-氧代哒嗪-6-基,1,2-二氢-1-氧代-2H-2,3-二氮杂萘-4-基,1,2-二氢-2-甲基-1-氧代-2,3-二氮杂萘-4-基,或2-氯嘧啶-4-基;和
R4为2-羟基苯基,3-羟基苯基,4-羟基苯基或3,4-二羟基苯基。
在具体的实施方案中,R3为2,3-二氢-2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基,R4为3-羟基苯基或4-羟基苯基。
在本发明方法的一些实施方案中,式I化合物具有如式(IA)所示构型:
在某些实施方案中,式I化合物选自3,4-二氢-4-(2,3-二氢-2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基)氧基-3-羟基-6-(3-羟基苯基)磺酰基-2,2,3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃;3,4-二氢-4-(2,3-二氢-2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基)氧基-3-羟基-6-(4-羟基苯基)磺酰基-2,2,3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃;以及它们的(3S,4R)-立体异构体。
在特定的实施方案中,式I化合物为式II的(3S,4R)-3,4-二氢-4-(2,3-二氢-2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基)氧基-3-羟基-6-(3-羟基苯基)磺酰基-2,2,3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃。
在本发明方法的一些实施方案中,式I化合物或其药学上可接受的盐是以含有药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合物的形式给药。在某些实施方案中,该组合物是在哺乳动物的靶区域局部给药。在一些实施方案中,组合物在给药后就会被除去。在另一些实施方案中,化合物则被制备成用以缓解脱发药物制剂。
在本发明的实施方案中,哺乳动物是人类。在特定实施方案中,所治疗的脱发选自斑秃、女性型脱发、化疗及放疗后的继发性脱发、与紧张相关的脱发、自身诱导的脱发和瘢痕性脱发。在一些实施方案中,哺乳动物指的是非人类哺乳动物。
本发明中的术语“刺激毛发生长”不仅包含促进毛发生长,而且还包括抑制、阻止和/或逆转毛发的脱落。“促进毛发生长”包括总发质和/或长度增加。该增加包括刺激发干的长度和/或生长速度增加,增加毛发的数量和/或毛发的密度增加。以上所述一些或所有的效果均可通过延长或活化毛发生长循环周期中的生长期或缩短或延迟中期和终止期达到。本发明中的术语“脱发”包括局部或全部脱发、毛发脱落和/或毛发稀少。“治疗脱发”是指刺激脱发或有脱发危险的哺乳动物毛发的生长。术语“哺乳动物”包括人类。本发明中使用的“药学可接受”是指适用于哺乳动物。
附图简单说明
图1是说明一天一次,连续五天(第5天结束)用所述苯并吡喃化合物(0.3%)、米诺地尔(2.5%或5%)或赋形剂对照(聚乙二醇/乙醇或聚乙二醇/乙醇/水)治疗后的给定天数内出现毛发生长的雌性C3H小鼠(n=9)的百分数曲线图。
图2是说明一天一次,一周五天,连续四周(第28天结束)用所述苯并吡喃化合物(0.3%)、米诺地尔(2.5%或5%)或赋形剂对照(聚乙二醇/乙醇或聚乙二醇/乙醇/水)治疗后出现毛发生长的雌性C3H小鼠(n=9)的百分数作为时间函数的曲线图。
发明详述
本发明所引述的公布的专利、公开的专利申请以及参考文献均作为本发明的参考文献引用,其程度与那些逐一和单独引用作为参考文献相同。以上的公开出版物与本发明内容不一致应以本发明公开的内容为准。
本发明提供了通过给药作为钾通道开启剂特定的苯并吡喃化合物以刺激毛发生长的方法。该方法中所使用的苯并吡喃化合物在通常使用的情况下无论对于男性还是女性均是安全的,这些苯并吡喃化合物能很快代谢,因此其对心血管的作用比其他钾通道开启剂小。
本发明的方法包括通过向哺乳动物给药具有式I的苯并吡喃化合物或其药学上可接受的盐,
其中,X为O或NH;
R和R1分别独立选自H和C1-C4烷基或连接在一起表示C2-C6烯基;
R2为H或C1-C4烷基;
R3为
(a)含有1或2个氮杂原子的六元杂环,该杂环通过环碳原子与X相连,任选被苯并稠合,并该杂环和苯并稠合部分任选被下列基团取代:C1-C6烷基,羟基,-OR5,卤素,-S(O)mR5,氧基,氨基,-NHR5,-N(R5)2,氰基,-CO2R5,-CONH2,-CONHR5,或-CON(R5)2,条件是R3不是N-(C1-C6烷基)吡啶酮基;
(b)当X为NH时,R3为下式基团
(c)当X为NH时,R3为下式基团
R4为羟基取代的苯基,并可进一步任选被1或2个独立选自羟基、C1-C6烷基、-OR5、卤素、氰基和硝基的取代基取代;
R5为C1-C6烷基;
R6为-OR5,-NHR5,-N(R5)2,-SR5或-NHR9;
R7为氰基;
R8为-OR5,-NHR5,-N(R5)2或-NHR9;
R9为任选被C1-C6烷基,羟基,-OR5,卤素,氰基或硝基取代的苯基;
m为0,1,或2。
在上述定义中,术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。包含三个或更多碳原子的烷基可以是直链或支链的。在一些实施方案中,X为O或NH。在特定的实施方案中X为O。在一些实施方案中R、R1和R2分别为C1-C4烷基。在某些实施方案中R、R1和R2均为甲基。在特定的实施方案中R3为含有2个N杂原子的六元杂环,该杂环通过环碳原子与X连接,任选被苯并稠合,并该杂环和苯并稠合部分任选被下列基团取代:C1-C6烷基,羟基,-OR5,卤素,-S(O)mR5,氧基,氨基,-NHR5,-N(R5)2,氰基,-CO2R5,-CONH2,-CONHR5,或-CON(R5)2,条件是R3不是N-(C1-C6烷基)吡啶酮基。在一些实施方案中,R3为
(a)含有1或2个氮杂原子的六元杂环,该杂环任选被苯并稠合,并任选被C1-C4烷基,羟基,卤素或氧代取代,并任选不完全饱和;或
(b)下式基团
(c)下式基团
在某些实施方案中,R3为1,2-二氢-2-氧代-1H-吡啶-4-基,1,2-二氢-5,6-二甲基-2-氧代-1H-吡啶-4-基,3-羟基哒嗪-6-基,2,3-二氢-2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基,2,3-二氢-2-乙基-3-氧代哒嗪-6-基,1,2-二氢-1-氧代-2H-2,3-二氮杂萘-4-基,1,2-二氢-2-甲基-1-氧代-2,3-二氮杂萘-4-基,2-氯嘧啶-4-基,3,4-二氧代-2-乙氧环丁-1-烯-1-基或3-氰基-2-甲基异硫脲基。在具体的实施方案中,R3为1,2-二氢-2-氧代-1H-吡啶-4-基或2,3-二氢-2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基。在一些实施方案中,R4为一或两个羟基取代的苯基。在具体实施方案中,R4为2-、3-或4-羟基苯基或者为3,4-二羟基苯基。在特定的实施方案中,R4为3-羟基苯基或4-羟基苯基。在一些实施方案中R6为-SR5。在特定的实施方案中,R6为甲硫基。在一些实施方案中R8为-OR5。在特定的实施方案中,R8为乙氧基。
至少一些式I化合物含有一个或更多不对称的碳原子,因此具有两个或更多个立体异构体。本发明所述的方法包括使用单一的异构体或其混合物,在适当的时候也可以包括式I化合物互变异构体的所有形式。非对称映异构体的分离采用常规的技术,例如式I化合物及其盐或衍生物的立体异构体混合物可采用分级结晶、色谱法或HPLC法。而式I化合物单一对映体则通过相应的旋光纯度的中间体制备或通过折分制备,例如对相应的外消旋体采用适当的手性载体进行HPLC分离,或将相应的外消旋体与适当的具有旋光活性的酸或盐反应生成非对映异构的盐,再进行分级结晶。
在一些实施方案中,式I化合物具有式IA所示的构型:
其中,X,R,R1,R2,R3和R4与上述式I中的定义相同。在某些实施方案中,式I化合物选自3,4-二氢-4-(2,3-二氢-2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基)氧基-3-羟基-6-(3-羟基苯基)磺酰基-2,2,3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃;3,4-二氢-4-(2,3-二氢-2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基)氧基-3-羟基-6-(4-羟基苯基)磺酰基-2,2,3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃;以及它们的(3S,4R)-立体异构体。在特定的实施方案中,式I化合物为式(II)的(3S,4R)-3,4-二氢-4-(2,3-二氢-2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基)氧基-3-羟基-6-(3-羟基苯基)磺酰基-2,2,3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃。
式I化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及其碱盐。适宜的酸加成盐是由一些可形成无毒盐的酸制成的。非限制性实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。适宜的碱盐是由一些形成无毒盐的碱制成的。非限制性实例包括铝盐、钙盐、镁盐、锌盐和二乙醇胺盐。适宜盐的综述文献参见Berge等,
J.Pharm.Sci.66:1-19(1977)。
式I化合物及其药学上可接受的盐可采用本领域公知的方法制备。例如,可采用美国专利US 5,912,244和6,071,938中所述的方法制备。
本发明所述的方法可有效刺激毛发的生长,即预防、阻止和/或逆转雌性和雄性哺乳动物毛发的脱落以及促进头发生长。在一些实施方案中哺乳动物为人。本发明所述的方法对于治疗例如狗、猫、羊等其他哺乳动物也是有效的。对所述哺乳动物的治疗包括但不限于预防、阻止和/或逆转由疥癣或其它因素导致的毛发脱落,增加羊毛或毛皮的产量。本发明包括治疗局部或全部秃毛发、毛发脱落和/或毛发稀少或有以上危险的哺乳动物脱毛发的方法。本方法适用的脱毛发类型包括但不限于斑秃,包括全秃和全身毛发脱落;雄激素性脱发;生长期脱发或由化学品和放射如癌症化疗和放疗引起的毛发稀少;自身诱导的脱发,例如拔毛癖或牵引性脱发;由手术、生育或终止妊娠等及使用口服避孕药或其他处方药、甲状腺异常、糖尿病、红斑狼疮及精神压力等导致的终止期脱发;由毛囊感染和炎症以及由烧伤或其它创伤等原因导致的瘢痕性脱发、毛发稀少,以及非人类哺乳动物的毛发脱落。在一些实施方案中本发明的方法用于治疗斑秃、女性型脱发、化疗和放疗后引起的季发性脱发、与紧张相关的脱发、自身诱导的脱发、瘢痕性脱发或非人类哺乳动物的毛发脱落。在特定的实施方案中,本发明的方法用于治疗斑秃。在某些实施方案中,本发明的方法可用于治疗女性型脱发。
根据本发明的方法通过向受治疗者给药有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐以刺激毛发的生长。有效量是足以刺激用所述化合物治疗的哺乳动物毛发生长的化合物的量。本领域的技术人员可知,药物的有效量会根据哺乳动物的物种、性别、年龄、体表面积、体重和身体状态的不同而产生变化,而且还与给药途径、药物载体、稀释剂或赋形剂的使用以及联合治疗,例如与其它促进毛发生长的药物合用等方面密切相关。按照本发明所述的方法,医师或兽医可使用本领域公知的标准方法确定苯并吡喃化合物的给药剂量和给药频率。根据本发明的治疗方法可连续直至出现毛发生长,还可根据需要继续使用以维持毛发生长。当导致脱发的原因例如遗传或年龄的脱毛法不能消除时,治疗需要长期地进行以维持毛发的生长。
在一些实施方案中,苯并吡喃化合物局部给药于哺乳动物的一处或多处期望毛发生长的区域,这些区域又被称为靶区域。苯并吡喃化合物在局部给药后仅刺激给药的靶部位局部的毛发生长,而对身体其他区域例如妇女的面部不希望毛发生长部位的刺激毛发生长作用很小。局部给药苯并吡喃化合物后其作用仅限于局部给药的区域,因此还可减少药物对心血管的作用。所述化合物可用于人的头皮、胸部或面部。另外所述化合物还可用于狗或猫等动物皮毛的脱落的地方,或用在貂等动物的全部毛皮上以提高毛皮的整体质量,以提高毛皮产量。在一些实施方案中,局部给药后可用水或其它与皮肤具有生理相容性的液体对药物进行清洗,把药物从靶部位清除,但在清除之前药物应在皮肤上滞留足够的时间以便使苯并吡喃化合物药物上起作用,在清除前在皮肤上的滞留的时间可以从2分钟至12小时。
由于苯并吡喃化合物能够很快地消除,因此可减少其潜在的副作用。(3S,4R)-3,4-二氢-4-(2,3-二氢-2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基)氧基-3-羟基-6-(3-羟基苯基)磺酰基-2,2,3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃的体外代谢实验表明该化合物具有很高的结合率,认为其在体内具有较高的血浆清除率。大鼠、犬和人的体内研究证明,口服或全身给药后药物可快速清除,未转化的原型药物的暴露值低。该化合物通过结合作用产生葡萄糖苷酸和硫酸盐代谢物而清除。该化合物和其代谢物被肝脏快速摄取并通过胆汁排泄。因此局部给药后,被吸收的苯并吡喃具有较高的肝脏排泄率,在全身中的暴露值较低。
包含式I化合物或其药学上可接受盐的外用组合物可根据本领域中公知的标准方法配制(例如可参见
Remington′s Pharmaceutical Sciences,第17版,Mack Publishing Co.(1990);
Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第6版,Williams & Wilkins(1995))。常规的外用药物制剂的非限制性实例包括凝胶体、软膏剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、溶液、泡沫剂、喷雾剂、气雾剂、散剂、香波以及其它可用于皮肤的剂型。本发明方法中使用的外用制剂包含式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。合适的载体、稀释剂和/或赋形剂均是本领域公知的(例如可参见,Remington′s Pharmaceutical Sciences,第17版,Mack PublishingCo.(1990)),其中包括但不限于水、生理盐水、乙醇、aloe vera gel等药学上可接受的凝胶体、尿囊素、甘油、油,例如维生素A和E油、植物油、矿物油以及药学上可接受的二元醇,例如聚乙二醇和丙二醇。有时该外用组合物含有本领域中公知的其它添加剂,例如芳香剂或其它一些美容的组分、渗透促进剂、表面活性剂和其它的毛发生长刺激剂。合适的表面活性剂或乳化剂的非限制性实例包括非离子表面活性剂,如壬基苯氧基聚乙氧基乙醇、聚氧乙烯醚、氧化乙烯和氧化丙烯嵌段共聚物,和离子型表面活性剂,如十二烷基硫酸钠及类似化合物(可参见例如McCutcheon′s Detergents andEmulsifiers,North American Ed.,Allured Publishing Co.(1986))。
合适的渗透促进剂包括但不限于2-甲基丙-2-醇、丙-2-醇、-2-羟基丙酸乙酯、己-2,5-二醇、POE(2)乙醚、双(2-羟丙基)醚、戊-2,4-二醇、丙酮、POE(2)甲醚、2-羟基丙酸、2-羟基辛酸、丙-1-醇、1,4-二烷、四氢呋喃、丁-1,4-二醇、丙二醇二壬酸酯、聚氧丙烯十五硬脂基醚、辛醇、POE油醇酯、油醇、月桂醇、己二酸二辛酯、己二酸二辛酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二异丙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二甲酯、癸二酸二辛酯、癸二酸二丁酯、壬二酸二辛酯、癸二酸二苄酯、邻苯二甲酸二丁酯、壬二酸二丁酯、十四酸乙酯、壬二酸二甲酯、十四酸丁酯、丁二酸二丁酯、邻苯二甲酸二癸酯、油酸癸酯、己酸乙酯、水杨酸乙酯、棕榈酸异丙酯、月桂酸乙酯、壬酸2-乙基己基酯、异硬脂酸异丙酯、月桂酸丁酯、苯甲酸苄酯、苯甲酸丁酯、月桂酸己酯、癸酸乙酯、辛酸乙酯、硬脂酸丁酯、水杨酸苄酯、2-羟基丙酸、2-羟基辛酸、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、5-甲基-2-吡咯烷酮、1,5-二甲基-2-吡咯烷酮、1-乙基-2-吡咯烷酮、氧化膦、糖酯、四氢糠醇、尿素、二乙基-间-甲苯甲酰胺和1-十二烷基氮杂环庚-2-酮。以上试剂可从市场上购得,例如可从Sigma-Aldrich Corp.,St.Louis,MO购得。
附加的毛发生长刺激剂包括但不限于洁尔灭、苄索氯铵、苯酚、雌二醇、盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、叶绿酸衍生物、胆固醇、水杨酸、半胱氨酸、蛋氯酸、红胡椒酊、烟酸苄酯、D,L-薄荷醇、薄荷油、泛酸钙、泛醇、蓖麻油、桧醇、氢化泼尼松、间苯二酚、单糖和酯化的单糖、蛋白激酶C酶的化学激活剂、氨基多糖链细胞摄取抑制剂、糖苷酶活性抑制剂、氨基多糖酶抑制剂、焦谷氨酸的酯、己糖酸或酰化的己糖酸、芳基取代的乙烯、N-酰化氨基酸、环孢菌素类,如环孢菌素A、钾通道阻断剂,如米诺地尔、5-α-还原酶抑制剂,如非那司提、雄激素受体拮抗剂,如环丙孕酮醋酸酯。特别有用的附加的毛发生长刺激剂包括米诺地尔、非那司提和环孢菌素A。附加的毛发生长刺激剂可从市场上购得,例如可从Sigma-A1drich Corp.,St:Louis,MO购得。
其它可用的添加剂例如CTFA Cosmetic Ingredient Handbook,2ndEd.(1992)中所述的美容及药学上常用的辅料,这些辅料非限制性实例包括磨料、吸收剂、美容组分,如芳香剂和着色剂、精油、收敛剂、抗结块剂、抗发泡剂、抗微生物剂、抗氧化剂、粘合剂、生物添加剂、缓冲剂、增量剂、螯合剂、化学添加剂、遮光剂、PH调节剂、抛射剂、还原剂、多价螯合剂、皮肤调节剂,如保湿剂等、增稠剂和维生素。
在一些实施方案中,包括式I化合物或其药学上可接受的盐的外用组合物可包封在脂质体中以有助于药物向毛囊的转运。在某些实施方案中所述外用制剂为软膏,例如可以是含有油性、吸收性、水溶性和/或乳剂型的基质,如石蜡、羊毛脂、聚乙二醇及它们的混合物的乳膏。在另一些实施方案中该外用制剂为包含式I化合物及其药学上可接受盐、天然或合成的脂类或油、任选的保湿剂,如甘油以及任选的离子型或非离子型乳化剂的乳剂。在其它的实施方案中,该外用制剂为含有式I化合物及其药学上可接受的盐、卡波姆,合成的高分子量交联丙烯酸聚合物、醇,如乙醇或异丙醇、任选的药学上可接受的二醇,如丙二醇和任选的凝胶。其它有用的外用剂型还包括泡沫和喷雾剂,这两种剂型可以使药物从适宜的容器中直接传递到希望毛发生长的部位,避免了手部皮肤与药物的接触,因此降低了手部不希望毛生长的皮肤发生毛发生长的危险。特别有用的外用制剂应能被皮肤吸收,而在周围区域没有油脂残留。上述制剂的非限制性实例是含有式I化合物或其药学上可接受盐;水;一种或多种醇,如乙醇;十六醇和硬脂醇;药学上可接受的二醇,如丙二醇;药物添加剂,如聚山梨醇酯60柠檬酸和枸橼酸钾;及烃类抛射剂的泡沫剂。
本发明方法中所述的外用制剂包含约0.005%至约20.0重量%,有时是0.005%至约5.0重量%的式I化合物及其药学上可接受的盐。在具体的实施方案中,制剂中包含约0.01%至约5.0重量%的式I化合物及其药学上可接受的盐。制剂中的残留物是由药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂及以上提到的其它添加剂组成的。如前所述,外用制剂的剂量与治疗方案由医师和兽医决定,例如,在一些不起限制作用的实施方案中,苯并吡喃的外用制剂用于成年人的头皮及身体其他希望毛发生长的部位的每日剂量为约100ug/cm2至约3000ug/cm2,一次或几次给药。
以下非限制性实施例用于进一步阐明本发明的某些实施方案。
实施例1:小鼠毛发生长模型
通过对小鼠局部给药(3S,4R)-3,4-二氢-4-(2,3-二氢-2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基)氧基-3-羟基-6-(3-羟基苯基)磺酰基-2,2,3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(化合物1)来评价该化合物对毛发生长的作用。化合物1可根据美国专利US5912244和US6071938中所述方法制备。
采用42-46天的雌性C3H/HeN小鼠(Charles River Laboratories,Raleigh,NC)进行研究此时小鼠的毛囊处于第二终止期,此阶段通常会维持6至9周,这就为试验化合物诱导生长初期早出现的作用提供了足够长的时间。在此研究中仅选用了粉红色皮肤的小鼠,粉红色皮肤即表明了小鼠的毛囊处于终止期。
将试验化合物1,包括化合物1,钾通道开启剂米诺地尔(Rogaine销售,包含2%米诺地尔)和环孢菌素A溶于含有丙二醇(30%)和乙醇(70%)的载体中。将溶解于载体的试验化合物或载体对照(除非特别指出,均为30/70丙二醇/乙醇)涂于每一实验组(7-10只小鼠)小鼠的背部区域,用量为20ul/cm2,每日给药一次或两次,每周给药五天。
观察治疗区域的情况,将毛发生长和局部皮肤刺激的情况进行分级。通过记录每一动物治疗区域最初毛发生长出现的天数对毛发生长的反应进行量化。生长期最初的标记为皮肤颜色变深,这是因为毛囊中的黑色素细胞开始合成黑色素,为产生有变色的毛发作准备。所测定的反应时间是在开始治疗后当试验组中50%小鼠出现毛发生长时的天数,对小鼠的观察时间为35天或更长,实验数据见表1和图1、图2。
表1
治疗 | 给药(dose)(%) | 给药次数/天 | 持续时间(周) | 50%出现毛发生长的天数 | ||||||||||||
试验# | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | |||
载体 | -- | -- | -- | >35 | >35 | 21 | 25 | >35 | >35 | >35 | >35 | >35 | >35 | 56 | >35 | 56 |
化合物1 | 0.03 | 1 | 1 | >35 | >35 | >35 | >35 | |||||||||
化合物1 | 0.1 | 1 | 1 | >35 | >35 | |||||||||||
化合物1 | 0.3 | 1 | 1 | 11 | >35 | >35 | 14 | 16 | 21 | 25 | >35 | 28 | ||||
化合物1 | 1 | 1 | 1 | 14 | 11 | >35 | 21 | 28 | >35 | 16 | ||||||
化合物1 | 1 | 2 | 2 | 25 | 28 | |||||||||||
化合物1 | 0.3 | 1 | 4 | 23 | 16 | 35 | ||||||||||
化合物1 | 1 | 1 | 4 | >35 | 18 | |||||||||||
载体 | 1 | 1 | 56 | |||||||||||||
米诺地尔 | 2.5 | 1 | 1 | 53 | ||||||||||||
米诺地尔 | 5 | 1 | 1 | 56 | ||||||||||||
载体 | 1 | 4 | 58 | |||||||||||||
米诺地尔 | 2.5 | 1 | 4 | 39 | ||||||||||||
米诺地尔 | 5 | 1 | 4 | 37 | ||||||||||||
环孢菌素A | 0.5 | 1 | 1 | <9 | 9 | 9 | 10 | 11 | 11 | 9 | 11 | 39 |
试验结果显示,每日给药一次或两次、给药5天或多达4周局部给药0.3%或1%的化合物1能刺激毛发的生长。所有小鼠在治疗区域都长出了浓厚的毛发。式1化合物在低于0.3%的浓度下(0.1%至0.03%)未观察到毛发的生长。浓度大于1%时皮肤上发现药物沉淀,且药效比低剂量组略低。用5%的化合物治疗小鼠两周,未观察到局部刺激及其它不良反应。
等同物
为了对本发明清楚和理解,在前的内容对发明进行了一些具体的描述,本领域技术人员通过阅读以上公开的内容,可在不脱离本发明范围的前提下对其形式和细节进行各种变换。
Claims (1)
1.(3S,4R)-3,4-二氢-4-(2,3-二氢-2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基)氧基-3-羟基-6-(3-羟基苯基)磺酰基-2,2,3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃或其可药用盐在制备治疗脱毛发症药物中的用途,所述脱毛发症选自斑秃、化疗及放疗后的继发性脱发、与紧张相关的脱发、自身导致的脱发和瘢痕性脱发。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US42568602P | 2002-11-12 | 2002-11-12 | |
US60/425,686 | 2002-11-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1738591A CN1738591A (zh) | 2006-02-22 |
CN100337624C true CN100337624C (zh) | 2007-09-19 |
Family
ID=32313039
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB2003801086832A Expired - Fee Related CN100337624C (zh) | 2002-11-12 | 2003-11-03 | 使用苯并吡喃类化合物促进毛发生长的方法 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7306789B2 (zh) |
EP (1) | EP1562547B1 (zh) |
JP (1) | JP2006507317A (zh) |
KR (1) | KR20050074592A (zh) |
CN (1) | CN100337624C (zh) |
AT (1) | ATE407724T1 (zh) |
AU (1) | AU2003274569B2 (zh) |
BR (1) | BR0316132A (zh) |
CA (1) | CA2505500C (zh) |
DE (1) | DE60323533D1 (zh) |
DK (1) | DK1562547T3 (zh) |
ES (1) | ES2311727T3 (zh) |
HK (1) | HK1085122A1 (zh) |
IL (1) | IL168345A (zh) |
MX (1) | MXPA05004668A (zh) |
MY (1) | MY135460A (zh) |
NZ (1) | NZ539903A (zh) |
PL (1) | PL376835A1 (zh) |
TW (1) | TW200425890A (zh) |
WO (1) | WO2004043424A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200503752B (zh) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MXPA05004668A (es) | 2002-11-12 | 2005-06-08 | Warner Lambert Co | Procedimiento de estimulacion de crecimiento de pelo usando benzopiranos. |
EP1715869A1 (en) * | 2004-02-12 | 2006-11-02 | Warner-Lambert Company LLC | Method of stimulating hair growth |
US7655656B2 (en) * | 2004-07-16 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Hair growth promoting agents |
EP1778216A1 (en) * | 2004-07-19 | 2007-05-02 | Warner-Lambert Company LLC | Formulation for stimulating hair growth |
WO2011034940A1 (en) | 2009-09-15 | 2011-03-24 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Hair growth methods using fgfr4 extracellular domains |
US8685931B2 (en) | 2009-12-17 | 2014-04-01 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Hair growth methods using FGFR3 extracellular domains |
WO2012006546A2 (en) * | 2010-07-08 | 2012-01-12 | The Johns Hopkins University | Circuits, devices and sensors for fluid detection |
US8481038B2 (en) | 2010-11-15 | 2013-07-09 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Treatment of cancer with elevated dosages of soluble FGFR1 fusion proteins |
BR112019000706A8 (pt) | 2016-07-15 | 2022-12-06 | Pasteur Institut | Agente de estímulo do receptor 1b de 5-hidroxitriptamina para reparo de pele e/ou cabelo |
CN113713083A (zh) * | 2020-05-25 | 2021-11-30 | 南京帝昌医药科技有限公司 | 一种用于治疗脱发的药物组合 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000021957A1 (en) * | 1998-10-09 | 2000-04-20 | Novartis Ag | Benzopyrans having potassium channel opening activity |
US6071938A (en) * | 1993-08-04 | 2000-06-06 | Pfizer Inc. | Benzopyrans |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3824446A1 (de) | 1988-07-19 | 1990-01-25 | Hoechst Ag | Verwendung substituierter 3,4-dihydro-2h-benzopyrane als heilmittel gegen obstruktive funktionsstoerungen der lunge und/oder stoerungen der ableitenden harnwege |
DE3918041A1 (de) | 1989-06-02 | 1990-12-06 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
US5061813A (en) | 1990-04-02 | 1991-10-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted cyanoimino benzopyranes |
TW244350B (zh) | 1991-12-14 | 1995-04-01 | Hoechst Ag | |
FI930148A (fi) | 1992-01-18 | 1993-07-19 | Hoechst Ag | Foerfarande foer enantioselektiv epoxidation av i 6-staellning substituerade kromener |
MXPA05004668A (es) | 2002-11-12 | 2005-06-08 | Warner Lambert Co | Procedimiento de estimulacion de crecimiento de pelo usando benzopiranos. |
EP1715869A1 (en) * | 2004-02-12 | 2006-11-02 | Warner-Lambert Company LLC | Method of stimulating hair growth |
-
2003
- 2003-11-03 MX MXPA05004668A patent/MXPA05004668A/es active IP Right Grant
- 2003-11-03 CA CA002505500A patent/CA2505500C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-03 KR KR1020057008391A patent/KR20050074592A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-11-03 DE DE60323533T patent/DE60323533D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-03 PL PL376835A patent/PL376835A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2003-11-03 EP EP03758544A patent/EP1562547B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-03 JP JP2004550894A patent/JP2006507317A/ja active Pending
- 2003-11-03 AT AT03758544T patent/ATE407724T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-11-03 US US10/699,895 patent/US7306789B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-03 WO PCT/IB2003/004926 patent/WO2004043424A1/en active IP Right Grant
- 2003-11-03 BR BR0316132-3A patent/BR0316132A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-11-03 AU AU2003274569A patent/AU2003274569B2/en not_active Ceased
- 2003-11-03 CN CNB2003801086832A patent/CN100337624C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-03 NZ NZ539903A patent/NZ539903A/en unknown
- 2003-11-03 DK DK03758544T patent/DK1562547T3/da active
- 2003-11-03 ES ES03758544T patent/ES2311727T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-07 MY MYPI20034270A patent/MY135460A/en unknown
- 2003-11-11 TW TW092131553A patent/TW200425890A/zh unknown
-
2005
- 2005-05-02 IL IL168345A patent/IL168345A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-05-10 ZA ZA200503752A patent/ZA200503752B/en unknown
-
2006
- 2006-05-03 HK HK06105221A patent/HK1085122A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6071938A (en) * | 1993-08-04 | 2000-06-06 | Pfizer Inc. | Benzopyrans |
WO2000021957A1 (en) * | 1998-10-09 | 2000-04-20 | Novartis Ag | Benzopyrans having potassium channel opening activity |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
POTASSIUM CHANNEL CONDUCTANCE AS A CONTROLMECHANISM IN HAIR FOLLICLES BUHL A E ET AL,JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY,Vol.101 No.1 1993 * |
POTASSIUM CHANNEL CONDUCTANCE:AMECHANISMAFFECTING HAIR GROWTH BOTH IN VITRO AND INVIVO BUHL A E ET AL,JOURNALOFINVESTIGATIVEDERMATOLOGY,Vol.98 No.3 1992 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK1562547T3 (da) | 2008-11-17 |
PL376835A1 (pl) | 2006-01-09 |
CA2505500C (en) | 2009-08-18 |
TW200425890A (en) | 2004-12-01 |
WO2004043424A8 (en) | 2004-07-08 |
BR0316132A (pt) | 2005-09-27 |
KR20050074592A (ko) | 2005-07-18 |
NZ539903A (en) | 2008-02-29 |
MXPA05004668A (es) | 2005-06-08 |
CA2505500A1 (en) | 2004-05-27 |
EP1562547A1 (en) | 2005-08-17 |
US7306789B2 (en) | 2007-12-11 |
ATE407724T1 (de) | 2008-09-15 |
JP2006507317A (ja) | 2006-03-02 |
IL168345A (en) | 2009-09-22 |
US20040157856A1 (en) | 2004-08-12 |
MY135460A (en) | 2008-04-30 |
ZA200503752B (en) | 2006-12-27 |
DE60323533D1 (de) | 2008-10-23 |
WO2004043424A1 (en) | 2004-05-27 |
HK1085122A1 (en) | 2006-08-18 |
AU2003274569B2 (en) | 2008-07-31 |
EP1562547B1 (en) | 2008-09-10 |
AU2003274569A1 (en) | 2004-06-03 |
CN1738591A (zh) | 2006-02-22 |
ES2311727T3 (es) | 2009-02-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK2498783T3 (en) | COMPOSITIONS AND PROCEDURES FOR STIMULATING HAIR GROWTH | |
EP0896517A1 (en) | Method for promoting hair, nail, and skin keratinization | |
US20100172865A1 (en) | Methods of enhancing hair growth | |
CN100337624C (zh) | 使用苯并吡喃类化合物促进毛发生长的方法 | |
WO2018070706A1 (ko) | 데칸알 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물 | |
CA1303997C (fr) | Association de derives de pyrimidine et d'hydrocortisone pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute | |
JP2017501186A (ja) | 発毛促進用または脱毛防止用組成物 | |
US20220249514A1 (en) | Remedy for hair growth enhancing | |
US7678395B2 (en) | Stimulation of hair growth by isoginkgetin | |
KR101910595B1 (ko) | 터티오펜 유도체를 함유하는 탈모치료 및 발모촉진용 조성물 | |
WO2002062422A1 (en) | Novel compositions of potassium channel openers and protein kinase c inhibitors and use thereof | |
EP2730270B1 (en) | Formulations and methods for preventing eyebrow hair loss | |
US20210393720A1 (en) | Hair Growth Compositions | |
EP1336402B1 (fr) | Association de diguanosine tetraphosphate et de dérivés nicotiniques, destinées aux traitements des désordres capillaires, notamment pour lutter contre la chute des cheveux | |
AU2022258658A1 (en) | Hair serum and supplement | |
JP2018516921A (ja) | 脱毛症治療のための化粧品用または皮膚病用組成物 | |
JP2022024400A (ja) | 発育毛剤 | |
JP2023509971A (ja) | 毛髪成長の刺激 | |
CN114366687A (zh) | 齐酞酸在促进毛发生长中的应用 | |
EP3750542A1 (en) | Formulation and method for the treatment of androgenic alopecia | |
WO2016085160A2 (ko) | 발모촉진용 또는 탈모방지용 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1085122 Country of ref document: HK |
|
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1085122 Country of ref document: HK |
|
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20070919 Termination date: 20101103 |