SK283215B6 - Benzopyrány, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie - Google Patents

Benzopyrány, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK283215B6
SK283215B6 SK1577-97A SK157797A SK283215B6 SK 283215 B6 SK283215 B6 SK 283215B6 SK 157797 A SK157797 A SK 157797A SK 283215 B6 SK283215 B6 SK 283215B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
benzopyran
dihydro
dimethyl
hydroxy
trans
Prior art date
Application number
SK1577-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK157797A3 (en
Inventor
Paul William Manley
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10774940&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK283215(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK157797A3 publication Critical patent/SK157797A3/sk
Publication of SK283215B6 publication Critical patent/SK283215B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Sú opísané 2,2-dialkyl- alebo trans-2,2-dialkyl-3,4- dihydro-3-hydroxy-4-karboxamido-6-(N-arylsulfonylamido)-2H- 1-benzopyránov a ďalej ich N-oxidy, estery a ich soli, spôsoby ich prípravy a ich použitie ako liečiv, napríklad na otváranie draslíkových (K+) kanálikov, bronchodilatátorov a činidiel na potlačenie hyperaktivity, napríklad na liečenie astmy.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových 2,2-dialkyl- a 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2H-l-benzopyránov a ďalej ich solí, esterov aN-oxidov, spôsobov ich prípravy a ich použitia ako liečiv a farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú.
Doterajší stav techniky
Dokument EP-A-514942 opisuje benzopyrány, ktoré majú dve alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v polohe 2, pyridylovú alebo oxopyridylovú skupinu pripojenú cez atóm uhlíka pyridínového kruhu v polohe 4 benzopyránového kruhu a fenylsulfonylamino skupinu v polohe 6. Zlúčeniny majú relaxačnú aktivitu na vaskuláme hladké svalstvo a sú užitočné pri liečení astmy.
Dokument EP-A-547523 opisuje etanolové adukty 3-hydroxychromanov substituovaných 6-fenylsulfonylovou skupinou, ktoré sa používajú pri liečení astmy.
Dokument US 5 236 935 opisuje benzopyrány, ktoré majú jednu alkylovú skupinu a jednu dialkoxymetylovú, difenoxymetylovú alebo heterocycklylovú skupinu v polohe 2, oxopyrolidinylovú, oxodihydropyridazinylovú alebo oxodihydropyridylovú skupinu v polohe 4 a fenylsulfonylaminoskupinu v polohe 6. Tieto zlúčeniny majú relaxačnú aktivitu na vaskuláme hladké svalstvo.
Na rozdiel od známych aktivátorov draslíkového kanálu zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu nemajú vedľajšie kardiovaskulárne účinky pri inhalácii dávok postačujúcich na inhibíciu alebo zmenu hyperaktivity dýchacích ciest a na uvoľnenie a prevenciu bronchokonstrikcie.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu v jeho najširšom aspekte sú: 1. 2,2-dialkyl- alebo trans-2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-karboxamido-6-(N-arylsulfónamido)-2H-1 -benzopyrány, kde všetky alkylové skupiny obsahujú 1 až 5 atómov uhlíka, alebo ich N-oxidy alebo fyziologicky hydrolyzovateľné a fyziologicky prijateľné estery týchto benzopyránov alebo N-oxidov, alebo kvartéme amóniové soli týchto benzopyránov, N-oxidov alebo esterov.
Alkylové skupiny alebo časti zlúčenín, definovaných v odseku 1, môžu mať rozvetvený alebo priamy reťazec. Vhodné arylsulfónamidové časti zahŕňajú sulfónamidoskupiny, ktoré sú N-substituované arylom alebo N,N-disubstituované arylom a alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka, alebo Ν,Ν-disubstituované arylom a alkylénovou skupinou s 2 až 5 atómami uhlíka, ktorá je viazaná k arylovej skupine pri vzniku bicyklickej štruktúry, napríklad tetrahydrochinolínylovej časti. Výraz „aryl“ tu zahŕňa monoalebo bicyklické aromatické skupiny, prípadne obsahujúce jeden alebo viac atómov dusíka, ako je napríklad fenylová skupina, naftylová skupina alebo pyridylová skupina, ktoré môžu byť prípadne substituované, napríklad až tromi substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, alkylskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami halogénu a 1 až 5 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, najmä fenylovú skupinu, fluórfenylovú skupinu, trifluórmetylfenylovú skupinu, mctoxyfenylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu.
Ako sa ďalej opíše, zlúčeniny podľa vynálezu, napríklad, ako sú definované v odseku 1, majú účinok na otváranie draslíkových (K+) kanálikov [pozri napríklad Cook a i., „Potassium Chanels: Structure, Classification, Function and Therapeutic Potenciál“, vyd. N. S. Cook, Ellis Horwood, Chichester (1990), str. 181 až 255], Benzopyránové deriváty, ktoré sú substituované v polohe 4 karboxamidoskupinou a ktoré sa vyznačujú účinkom na otváranie K+-kanálikov, sú v literatúre široko opísané a predstavujú významnú a zreteľnú triedu zlúčenín. 4-karboxamidová časť v zlúčeninách podľa vynálezu môže zahŕňať akékoľvek z týchto známych a v literatúre vzhľadom na otváranie K+-kanálikov opísaných benzopyránov vrátane N-substituovaných, napríklad cyklických, karboxamidových častí. Výhodné karboxamidové časti, pokiaľ ide o zlúčeniny podľa vynálezu, sú skupiny vzorca -N(R9)-COR10, ako sú definované neskôr.
Je potrebne uvedomiť si, že benzopyránové jadro zlúčenín, definovaných v odseku 1, môže obsahovať substituenty okrem tých, ktoré sa už špecificky definovali. Obzvlášť môžu byť substituované napríklad v polohe 7 alkylovou skupinou s 1 až 5 atómami uhlíka, najmä v polohe 7 metylovou skupinou, napríklad, ako sa uvedie pri zlúčeninách všeobecného vzorca (1).
Podľa vynálezu sú výhodné 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-karboxamido-6-(N-arylsulfónamido)-2H-1 -benzopyrány, kde alkylové skupiny obsahujú 1 až 5 atómov uhlíka a/alebo ich N-oxidy, estery a soli, ako sú definované v odseku 1. 3-Hydroxyskupina a 4-karboxamidová skupina v týchto zlúčeninách sú v trans-konfigurácii, ako je uvedené v odseku 1. Z tejto skupiny zlúčenín sú obvykle výhodné (3S,4R)-enantioméry či už v čistej alebo v podstate čistej forme alebo vo forme izomérnej, napríklad racemickej, zmesi, ako bude uvedené ďalej pri zlúčeninách všeobecného vzorca (I).
Podľa ešte špecifickejšieho aspektu sú podstatou vynálezu:
2. Zlúčenina všeobecného vzorca (I)
kde
R1 znamená aryl,
R2 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo alkylénovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka viazanú k R1,
R3 znamená skupinu všeobecného vzorca -N(R9)-COR10, kde R9 je atóm vodíka a R10 je fenyl alebo pyridyl, alebo R9 a R10 spolu dovedna tvoria 1,3-butadienylénovú skupinu, alebo znamenajú skupinu všeobecného vzorca -(CH2)n- alebo kde n je celé číslo 3 až 5 a m je 1 alebo 2,
R4 znamená atóm vodíka a R5 je hydroxyskupina v trans polohe vzhľadom na R3, alebo
R4 a R5 spolu dovedna znamenajú ďalšiu väzbu, ako je naznačené bodkovanou čiarou,
R6 a R7 sú nezávisle od seba alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, a
R8 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, alebo ich N-oxidy, alebo fyziologicky hydrolyzovateľné a fyziologicky prijateľné estery týchto zlúčenín alebo N-oxidov, alebo soli s kyselinami alebo kvartéme amóniové soli týchto zlúčenín, N-oxidov alebo esterov.
Alkylové skupiny, ako R2, R6, R7 a R8 môžu byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom, R6 a R7 znamenajú obidva výhodne metylovú skupinu. R8 je výhodne atóm vodíka alebo metylová skupina, najvýhodnejšie atóm vodíka.
Vo výhodnej skupine zlúčenín všeobecného vzorca (I) R1 znamená fenyl, fluórfenyl, trifluórmetylfenyl, metoxyfenyl alebo pyridyl a/alebo R2 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo atóm vodíka alebo R1 a R2 spoločne s atómom dusíka tvorí 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-ylovú skupinu.
V ďalšej výhodnej skupine zlúčenín všeobecného vzorca (I) v substituente R3 je R9 atóm vodíka a R10 pyridylová skupina (najmä 3-pyridyl) alebo R9 a R10 spoločne tvorí 1,3-butadienylénovú skupinu, trimetylénovú skupinu alebo tetrametylénovú skupinu. Najvýhodnejšie R9 a R10 spoločne tvoria tetrametylénovú skupinu.
Výhodne R4 znamená atóm vodíka a R5 znamená hydroxyskupinu.
Výhodné sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (la), (lb) a (lc)
kde R1, R2, R6, R7 a R8 majú význam uvedený skôr.
2,2-Dialkyl- alebo trans-2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-karboxamido-6-(N-arylsulfónamido)-2H-l-benzopyrány, kde všetky alkylové skupiny obsahujú 1 až 5 atómov uhlíka zahŕňajú nasledujúce zlúčeniny:
a. trans-1,2,3,4-tetrahydro-1 - {[3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3 -hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1 -yl)-2H-1 -benzopyran-6-yl]sulfonyljchinolín
b. tra»5-N-fenyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1 -y 1)-2 H-1 -benzopyrán-6-sulfónamid
c. trans-N-(4-metoxyfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3 -hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1 -y l)-2 H-1 -benzopyrán-6-sulfónamid
d. ín2ns-N-metyl-N-fenyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1 -y l)-2 H-1 -benzopyrán-6-sulfónamid
e. ŕra«j-N-metyl-N-(4-metoxyfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3 -hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1 -yl)-2H-1 -benzopyrán-6-sulfónamid
f. írans-N-metyl-N-(3-metoxyfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3 -hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1 -y 1)-2 H-1 -benzopy rán-6-sulfónamid
g. ŕra«j-N-metyl-N-(4-fluórfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1 -yl)-2H-1 -benzopyrán-6-sulfónamid
h. Zra«í-N-metyl-N-(4-trifluórmetylfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3 -hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1 -y 1 )-2H -1 -benzopyrán-6-sulfónamid
i. /rans-N-metyl-N-(3-trifluórmefylfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3 -hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1 - yl)-2H -1 -benzopyrán-6-sulfónamid
j. ŕraas-N-metyl-N-(pyridin-4-yl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3 -hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1 -yl)-2H-1 -benzopyrán-6-sulfónamid
k. /rans-N-metyl-N-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3 -hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1 -yl)-2H-1 -benzopyrán-6-sulfónamid
l. /rarw-N-etyl-N-fenyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1 -yl)-2H-1 -benzopyrán-6-sulfónamid
m. trans- {3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-6-[(l, 2,3,4-tetrahydrochinolin-l-yl)sulfonyl]-2H-l -benzopyran-4-yl j -3 -pyridínkarboxamid
n. trans- {3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-6-[(N-metyl-N-fenylamino)sulfonyl]-2H-l-benzopyran-4-yl}-3-pyridínkarboxamid
o. trans- {3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-[(N-etyl-N-fenylamino)sulfonyl]-3-hydroxy-2H-l-benzopyran-4-yl}-3-pyridínkarboxamid
p. íra«í-N-metyl-N-fenyl-3,4-dihydro-4-(l ,2-dihydro-2-oxo-1 -pyridyl)-2,2-dimetyl-3 -hydroxy-2I I-1 -benzopyrán-6-sulfónamid
q. N-metyl-N-fenyl-4-( 1,2-dihydro-2-oxo-1 -pyridy 1)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamid
r. (3.S',ŕra«.v)-N-metyl-N-fenyl-3,4-dihydro-4-(l.2-dihydro-2-oxo-1 -pyridyl)-2,2-dimetyl-3 -hydroxy-2H-1 -benzopyrán-6-sulfónamid
s. (3 S, trans)- {3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-6-[(N-metyl-N-fenylamino)sulfonyl]-2H-l-benzopyran-4-yl}-3-pyridínkarboxamid
t. (55,ŕrans)-{3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-6-[(l,2,-3,4-tetrahydrochinolin-1 -yl)sulfonyl]-2H-1 -benzopyran-4-yl} -3 -pyridínkarboxamid
u. (3S,Zrans)-N-fenyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1 -yl)-2H-1 -benzopyrán-6-sulfónamid
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú najmä zlúčeniny (la), (lb) alebo (lc), kde
R1 znamená fenylovú skupinu,
R2 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo znamená trimetylénovú skupinu viazanú k R1 tak, že R1 a R2 spoločne s atómom dusíka tvoria 1,2,3,4-tetrahydrochynolin-l-ylovú skupinu,
R6 a R7 znamenajú metylovú skupinu a R8 znamená atóm vodíka.
Niektoré benzopyrány podľa vynálezu tvoria N-oxidy, napríklad na atóme dusíka pyridylovej skupiny. Tieto N-oxidy majú porovnateľnú účinnosť (ako sa opíše neskôr) a znášateľnosť so základnými zlúčeninami a tvoria tiež súčasť predloženého vynálezu.
Výrazom „fyziologicky hydrolyzovateľný a fyziologicky prijateľný ester“ sa rozumie ester, ktorého hydroxyskupina (napríklad vo vzorci (I) hydroxyskupina R5) je esterifikovaná, a ktorý je hydrolyzovateľný vo fyziologických podmienkach pri vzniku kyseliny, ktorá je sama osebe fyziologicky znášateľná v dávkach, ktoré sa majú podávať. Je potrebné si uvedomiť, že tieto estery sú proformou lieku bežného typu a že majú porovnateľnú účinnosť a znášanlivosť k základným zlúčeninám. Ako príklady takýchto esterov sa môžu uviesť napríklad estery kyseliny karboxylovej obsahujúcej alkylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, kyseliny benzoovej a kyseliny salicylovej.
Soli s kyselinami napríklad zlúčenín všeobecného vzorca (I), ich N-oxidy a ich definované estery zahŕňajú soli tak s anorganickými, ako i s organickými kyselinami. Tieto soli majú tiež porovnateľnú účinnosť ako voľné zlúčeniny, Noxidy a estery. Farmaceutický prijateľné soli s kyselinami na farmaceutické použitie podľa predloženého vynálezu, ako sa tu opíše, zahŕňajú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou sírovou a s kyselinou fumarovou.
Kvartérne amóniové soli napríklad zlúčenín všeobecného vzorca (I), ich N-oxidy a ich definované estery zahŕňajú napríklad soli s organohalogenidmi, napríklad s alkylhalogenidmi. Farmaceutický prijateľné kvartérne amóniové soli na farmaceutické použitie podľa podľa predloženého vynálezu, ako sa tu opíše, zahŕňajú napríklad takéto soli s metyljodidom.
Na farmaceutické použitie podľa predloženého vynálezu sú uvedené esterové formy zvyčajne menej výhodné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R4 je atóm vodíka a R5 je hydroxyskupina, ako aj ich N-oxidy, estery a soli, ako sa opísali, majú konfiguráciu (3 S , 4R ), t.z. konfigurácia skupín R3 a R3 v polohách 3 a 4 je trans. Zlúčeniny podľa vynálezu tak jestvujú v enantiomérnej forme, t.z. ako opticky aktívne antipódy, majúce [3S, 4R] alebo [3R, 4S] konfiguráciu. Predložený vynález samozrejme zahŕňa tak jednotlivé enantioméry (opticky aktívne, [3S, 4R] alebo [3R, 4S], antipódy), ako aj ich zmesi, napríklad racemické zmesi.
Pri farmaceutickom využití prostriedku podľa vynálezu sa predpokladá alebo prevažne predpokladá použitie [3S, 4R] enantiomérov, ktoré sú výhodné. Vhodne sa môžu tieto [3S, 4R] enantioméry podľa predloženého vynálezu použiť v čistenej forme, t. j. že obsahujú menej ako 50 % enantiomérnych nečistôt, oveľa vhodnejšie sa môžu použiť v čistej alebo v podstate čistej forme, napríklad že obsahujú menej ako 10 %, výhodne 5 % alebo menej napríklad 1 alebo 2 % alebo menej [3 R, 4S] enantiomémych nečistôt.
Zlúčeniny podľa odseku 1) alebo 2), napríklad všeobecného vzorca (I) sa môžu pripraviť zo zodpovedajúceho la, 7b-dihydro-2,2-dialkyl-6-(aryl(alebo 2,2-dimetylpropyl)-sulfónamido)-2H-oxireno[c][l]benzopyránu, kde alkyl obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka (napríklad medziprodukt 2 ďalej) a ako sa podrobnejšie opisuje ďalej, podľa reakčnej schémy A (kde Hal znamená halogén, výhodne bróm, M znamená kov alebo halogenid kovu, napríklad halogenid lítia alebo horčíku (Hal-Mg, napríklad BrMg-) a R skupiny majú význam uvedený pri vzorci (I):
Reakčná schéma A
MeiprodulS 1 (I · 1)
Vioreelc
Vtcrccb
Medziprodukt I sa môže alternatívne pripraviť podľa nasledujúcej všeobecnej reakčnej schémy B:
Reakčná schéma B
Mexiprodukt I (I · I) kde skupiny R majú význam, ako je definované a X znamená odstupujúcu skupinu, napríklad halogén, výhodne chlór. Posledný stupeň (cyklizácia éteru) sa uskutočni zohrievaním (napríklad na teplotu okolo 200 °C) vo vhodnom vysokovriacom rozpúšťadle, napríklad N,N-di-efylanilíne alebo 1,2-dichlórbenzéne. Tvorba éteru alkyláciou fenolovej zlúčeniny so zlúčeninou všeobecného vzorca XC(R6)( R7)CCH sa výhodne uskutoční v zásaditých podmienkach v prítomnosti vhodného katalyzátora, napríklad s použitím bezvodného uhličitanu kovu (napríklad uhličitanu draselného) ako zásada v aprotickom rozpúšťadle (napríklad butan-2-óne v prítomnosti katalyzátoru na báze zlúčeniny striebra (napríklad oxid strieborný) alebo s použitím 1, 8diazabicyklo-[5.4.0]-undec-7-énu ako zásady vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad acetonitrile) v prítomnosti katalyzátora na báze soli medi (napríklad chloridu med’ného).
Podstatou vynálezu je tiež:
3. Spôsob prípravy benzopyránov, ako sú definované v odseku 1), napríklad zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako sú definované v odseku 2), alebo ich N-oxidov, alebo fyziologicky hydrolyzovateľných a fyziologicky prijateľných esterov týchto benzopyránov alebo N-oxidov, alebo solí s kyselinami alebo kvartémych amóniových solí týchto benzopyránov, N-oxidov alebo esterov, ktorý spočíva v tom, že
i) na prípravu uvedených benzopyránov:
11) sa nechá reagovať la,7b-dihydro-2,2-dialkyl-6-(aryl (alebo 2,2-dimetylpropyl)sulfónamido)-2H-oxireno[c][l]benzopyrán, kde alkylové skupiny majú 1 až 5 atómov uhlíka (napríklad medziprodukt 2 zhora) so soľou alkalického kovu karboxamidu, napríklad so zlúčeninou všeobecného vzorca Rl0-CO-N-R9 M+, kde R9 a R10 majú rovnaký význam ako vo všeobecnom vzorci (I) zhora a M+ znamená ión lítia, sodíka alebo draslíka a prípadne dehydrogenáciou takto získaného 3,4-dihydrobenzopyránu a získania zodpovedajúceho benzopyránu, alebo
12) sa acyluje a, v prípade potreby, alkyluje aminoskupina
2,2-dialkyl- alebo trans-2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-amino-6-(aryl- (alebo 2,2-dimetylpropyl)sulfónamido)-2H-1-benzopyránu, kde alkylové skupiny majú 1 až 5 atómov uhlíka, napríklad acyluje sa medziprodukt 3 uvedený skôr vhodným acylhalogenidom, napríklad nikotinoylchloridom, alebo i i) na prípravu benzopyrán-N-oxidov alebo fyziologicky hydrolyzovateľných a fyziologicky prijateľných esterov uvedených benzopyránov alebo benzopyrán-N-oxidov sa esterifíkuje benzopyrán alebo benzopyrán-N-oxid, ako sú definované v odseku 1), majúce voľnú hydroxyskupinu alebo hydroxylovú časť, čím sa zavedie príslušná esterová skupina, napríklad sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (I), ako je definovaná, kde R5 je hydroxyskupina alebo jej N-oxid, s príslušným halogenidom kyseliny alebo anhydridom kyseliny, a/alebo sa oxiduje benzopyrán alebo jeho fyziologicky hydrolyzovateľný a fyziologicky prijateľný ester. ako je definovaný v odseku 1), napríklad sa oxiduje zlúčenina všeobecného vzorca (I), ako je definovaná, alebo jej fyziologicky hydrolyzovateľný a fyziologicky prijateľný ester, a získaný benzopyrán, benzopyrán-N-oxid alebo jeho fyziologicky hydrolyzovateľný a fyziologicky prijateľný ester sa izoluje vo voľnej forme alebo vo forme soli s kyselinou alebo vo forme kvartérnej amóniovej soli.
Postup i1) sa môže uskutočňovať známymi metódami, napríklad sa reakcia uskutočňuje pri izbovej teplote až teplote varu v prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo riedidla, ako je tetrahydrofurán alebo dimetylsulfoxid. Vhodne sa požadovaná soľ s alkalickým kovom, pripraví in situ, napríklad, ako je opísané v príkladoch 1 až 13 ďalej. Použitím príslušných, napríklad sodných solí, sa získajú bcnzopyrány i dihydrobenzopyrány podľa vynálezu. Použitím lítnych solí sa získajú predovšetkým alebo výhradne výhodné dihydrobenzopyrány podľa vynálezu, ako je ďalej opísané v príkladoch 1 až 13.
Postup i2) sa tiež môže uskutočňovať známymi metódami. Reakcia sa vhodne uskutočňuje pri teplotách od 0 °C do 100 “C v inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, ako je acetonitril, dichlórmetán alebo dimetylformamid, výhodne v prítomnosti činidla, ktoré viaže kyselinu, napríklad trialky lamínu alebo uhličitanu alkalického kovu. Tento postup je ďalej opísaný v príkladoch 14 až 17.
Postup ii) sa môže uskutočňovať bežnými acylačnými/N-oxidačnými postupmi, napríklad na získanie N-oxidov reakciou s peroxidom vodíka, kyselinou m-chlórperbenzoovou alebo kyselinou peroctovou.
Vzniknuté voľné zásady sa dajú najskôr previesť na soli s kyselinami alebo na kvartéme amóniové soli reakciou s kyselinami alebo napríklad s alkylhalogenidmi, ako je metylhalogenid, a naopak.
Je potrebné uvedomiť si, že sa dajú použiť varianty alebo alternatívy postupov opísaných, ktoré sú známe zo stavu techniky, napríklad na vzájomnú premenu pôvodne získaných zlúčenín alebo na zavedenie alternatívnych karboxamidových skupín v polohe 4. Nestále skupiny sa môžu chrániť, napríklad počas acylačných postupov, použitím bežných chrániacich skupín, napríklad skupín, chrániacich hydroxyskupiny. Ďalej sa v prípade potreby môžu previesť pôvodne získané benzopyrány na zodpovedajúce iné benzopyrány dehydratáciou 3,4-väzby, a to opäť známymi metódami, ako je napríklad opísané v príklade 19. Pracovníkom v odbore sú zrejmé ďalšie možné alternatívy.
Medziprodukty 1, 2 a 3, skôr ilustrované a v sprievodných príkladoch sú nové, napríklad všeobecného vzorca (1-1), (1-2) a (1-3)
kde R1, R2, R6, R7 a R8 majú význam uvedený vo vzorci (I). Tieto medziprodukty, najmä špecifické medziprodukty la až II, 2a až 2p a 3a až 3g opísané ďalej a spôsoby ich prípravy tiež tvoria časť vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava medziproduktov:
Medziprodukt 1
Zlúčeniny medziproduktu 1 (vzorec 1-1) sa môžu pripraviť podľa nasledujúcej reakčnej schémy A, napríklad takto:
(la) 1,2,3,4-Tetrahydro-1 -[(2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-6-yl)sulfonyl]chinolín
Roztok n-butyllítia v hexáne (20 ml, 1,6 M, 32 mmol) sa pridá pri teplote -78 °C a v atmosfére argónu k miešanému roztoku 6-bróm-2,2-dimetyl-2H-l -benzopyránu (7,17 g,
SK 283215 Β6 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (100 ml). Zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote -78 °C, a potom sa prebubláva cez roztok plynného oxidu siričitého počas 30 minút a vzniknutá zmes sa nechá zohriať na teplotu 20 °C. Zmes sa odparí do sucha pri zníženom tlaku a získa sa zvyšok, ktorý sa suspenduje v suchom hexáne (300 ml), ochladí sa na 0 °C a po kvapkách sa pridáva roztok sulfurylchloridu (2,53 ml, 4,21 g, 31 mmol) v suchom hexáne (30 ml). Vzniknutá zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote 0 °C, potom 60 minút pri teplote 20 °C a odparí sa do sucha pri zníženom tlaku. Získa sa surový sulfonylchlorid, ktorý sa suspenduje v 1,1,1 -trichlóretáne (200 ml), spracuje sa trietylamínom (4,00 ml, 2,90 g, 29 mmol) a 1,2,3,4-tetrahydrochinolínom (7,6 ml, 8,03 g, 60 mmol) a mieša sa pri teplote 20 °C počas 16 hodín. Rozpúšťadlo a prebytok reakčných zložiek sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa surový produkt. Ten sa potom čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím elučného činidla 5 % acetónu v hexáne a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako žltý olej, ktorý má nasledujúce fyzikálne charakteristické veličiny:
’H-NMR (δ-CDClj): 1,42 (s, 6H), 1,69 (m, AMX, 2H), 2,49 (m, AMX, 2H), 3,78 (m, AMX, 2H), 5,65 (d, J = 10,8 Hz, IH), 6,20 (d, J = 10,8 Hz, IH), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,01 (dd, 7,5 Hz, IH), 7,06 (ddd, IH), 7,18 (ddd, IH), 7,20 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,29 (dd, J = 2,4, 8,4, IH) a 7,76 (d, J = = 8,6 Hz, IH).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky s použitím vhodného amínu:
(lb) 2,2-dimetyl-N-fenyl-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamid (lc) 2,2-dimetyl-N-(4-metoxyfenyl)-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamid (1 d) 2,2-dimetyl-N-metyl-N-fenyl-2H-1 -benzopyrán-6-sulfónamid (1 e) 2,2-dimetyl-N-(4-metoxyfenyl)-N-metyl-2H-1 -benzopyrán-6-sulfónamid (1 f) 2,2-dimetyl-N-(3-metoxyfenyl)-N-metyl-2H-1 -benzopyrán-6-sulfónamid (1 g) 2,2-dimetyl-N-(4-fluórfenyl)-N-metyl-2H-1 -benzopyrán-6-sulfónamid (1 h) 2,2-dimetyl-N-[4-( 1,1,1 -trifluórmetyl)fenyl]-N-metyl-2H-1 -benzopyrán-6-sulfónamid (1 i) 2,2-dimetyl-N-[3-( 1,1, l-trifluórmetyl)fenyl]-N-metyl-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamid (1 j) 2,2-dimetyl-N-metyl-N-(4-pyridyl)-2H-1 -benzopyrán-6-sulfónamid (1 k) 2,2-dimetyl-N-metyl-N-(3-pyridyl)-2H-1 -benzopyrán-6-sulfónamid (11) 2,2-dimetyl-N-etyl-N-fenyl-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamid
Zlúčeniny medziproduktu 1 sa môžu pripraviť podľa nasledujúcej reakčnej schémy B, napríklad:
(lb) 2,2-Dimetyl-N-fenyl-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamid (i) 4-Hydroxy-N-fenylbenzénsulfónamid: Tionylchlorid (109 ml, 1,5 M) sa pridá po kvapkách v priebehu 25 minút k miešanej zmesi 4-hydroxybenzénsulfonátu sodného (69,7 g, 300 mmol) a dimetylformamidu (1,5 ml) v 1,2-dichlóretánu (400 ml). Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote 80 °C počas 12 hodín, potom sa ochladí na teplotu < 20 °C, vleje sa do ľadovej vody (1000 ml) a extrahuje sa
1,2-di-chlóretánom (3 x 100 ml). Spojené extrakty sa sušia (Na2SO4) a filtrujú. Vzniknutý roztok 4-hydroxybenzénsulfonylchloridu sa spracuje anilínom (69 ml, 750 mmol), a potom sa mieša pri teplote 80 °C počas 2 hodín. Zmes sa potom premyje kyselinou chlorovodíkovou (4 x 200 ml, 2M), suší sa (Na2SO4), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa surový produkt, ktorý sa čistí rekryštalizáciou zo zmesi éter-cyklohexán a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako číra žltá kryštalická pevná látka, s teplotou topenia 140 až 141 °C.
Ostatné fenolové medziprodukty na použitie v reakčnej schéme B sa pripravia analogicky s použitím vhodného amínu, napríklad: 4-hydroxy-N-metyl-N-fenylbenzénsulfónamid s teplotou topenia 151 až 152°C,
1,2,3,4-tetrahydro-2-(4-hydroxyfenylsulfonyl)chinolín s teplotou topenia 119 až 120 °C.
Tieto fenolové medziprodukty sa potom O-alkylujú a cyklizujú, napríklad takto:
(ii) 2,2-dimetyl-N-fenyl-2H-1 -benzopyrán-6-sulfónamid:
Chlorid meďný (0,44 g, 4,4 mmol) sa pridá pri 0 “C v atmosfére argónu k miešanej suspenzii N-fenyl-4-hydroxybenzénsulfónamidu (110,5 g, 443 mmol) v suchom acetonitrile (1660 ml). Zmes sa mieša 15 minút pri 0 °C, a potom sa pridá po kvapkách v priebehu 30 minút 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (78,1 ml, 523 mmol). Po ďalších 30 minútach sa pri 0 °C pridá k suspenzii po kvapkách 3-chlór-3-metyl-l-butín (50 g, 487 mmol) a miešanie pokračuje pri 0 °C počas 2 hodín, a potom pri 20 °C počas ďalších 18 hodín. Vzniknutá zmes sa odparí do sucha pri zníženom tlaku a zvyšok sa spracuje kyselinou chlorovodíkovou (1000 ml, 1,0 M) a extrahuje sa etylacetátom (3 x x 500 ml). Spojené extrakty sa sušia (Na2SO4), filtrujú a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a získa sa surový N-fenyl-4-(l,l-dimetyl-2-propinyl)oxybenzénsulfónamid. Ten sa rozpustí v N,N-dietylaniline (100 ml) a po kvapkách a pri miešaní sa pridá počas 60 minút a pri teplote 200 °C k N,N-dietylanilínu (200 ml). Po ďalšej 1 hodine spracovania pri teplote 200 °C sa reakčná zmes ochladí na izbovú teplotu, zriedi sa etylacetátom (1000 ml) a premyje sa kyselinou chlorovodíkovou (5 x 800 ml). Etylacetátový roztok sa suší (Na2SO4), filtruje, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa surový produkt. Tento produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli s použitím 10 % etylacetátu v hexáne a rekryštalizáciou zo zmesi éterhexán sa získa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná, kryštalická, pevná látka s teplotou topenia 91 až 93 °C.
Ostatné zlúčeniny medziproduktu 1 všeobecného vzorca (1-1) sa pripravia analogicky zo zodpovedajúcich fenylových zlúčenín pripravených zo zodpovedajúcich amínov analogicky podľa stupňa (1)
Medziprodukt 2 (2a) l,2,3,4-Tetrahydro-l-[(la,7b-dihydro-2,2-dimetyl-2H-oxireno[c][l]benzopyran-6-yl)sulfonyl]chinolín
N-Brómsukcínimid (3,65 g, 20,5 mmol) sa pridá pri teplote 15 °C k miešanému medziproduktu la (6,80 g, 19,1 mmol) v dimetylsulfoxide (70 ml) a vode (0,89 g, 0,50 mmol). Zmes sa mieša 2 hodiny, a potom sa pridá roztok hydroxidu sodného (4,0 g, 100 mmol) v zmesi dioxán-voda a mieša sa pri teplote 20 °C počas 30 minút. Zmes sa koncentruje na 25 % objem odparením pri zníženom tlaku, spracuje sa nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (300 mľ) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 200 ml). Spojené extrakty sa sušia (Na2SO4), filtrujú a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa surový produkt, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 10 % acetón v hexáne) a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako žltý olej, ktorá má nasledujúce fyzikálne charakteristické hodnoty:
SK 283215 Β6 'H-NMR (δ-CDClj): 1,24 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,68 (m, AMX, 2H), 2,47 (m, AMX, 2H), 3,50 (d, J = 6,0 Hz, IH), 3,79 (m, AMX, 2H), 3,84 (d, J = 6,0 Hz, IH), 6,76 (d, J = = 8,5 Hz, IH), 6,98 (d, J = 7,5 Hz, IH), 7,05 (ddd, IH), 7,19 (ddd, IH), 7,43 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, IH), 7,61 (d, J = = 2,3 Hz, IH) a 7,78 (d, J = 8,3 Hz, IH).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky s použitím vhodného benzopyrán-6-sulfónamidu:
(2b) 1 a,7b-Dihydro-2,2-dimetyl-N-fenyl-2H-oxireno[c] [ 1 ]benzopyrán-6-sulfónamidzmedziproduktu lb.
(2c) 1 a,7b-Dihydro-2,2-dimetyl-N-(4-metoxyfenyl)-2H-oxireno-[c][l]benzopyrán-6-sulfónamid z medziproduktu lc. (2d) 1 a,7b-Dihydro-2,2-dimetyl-N-metyl-N-fenyl-2H-oxireno-[c][l]benzopyrán-6-sulfónamid z medziproduktu ld. (2e) 1 a,7b-Dihydro-2,2-dimetyl-N-(4-metoxyfenyl)-N-metyl-2H-oxireno[c][l]benzopyrán-6-sulfónamid z medziproduktu 1 e.
(2f) 1 a,7b-Dihydro-2,2-dimetyl-N-(3-metoxyfenyl)-N-metyl-2H-oxireno[c][l]benzopyrán-6-sulfónamid z medziproduktu lf.
(2g) la,7b-Dihydro-2,2-dimetyl-N-(4-fluórfenyl)-N-metyl-2H-oxireno[c][l]benzopyrán-6-sulfónamid z medziproduktu lg.
(2h) 1 a,7b-Dihydro-2,2-dimefyl-N-[4-(l, 1,1 -trifluórmetyl)-fenyl]-N-metyl-2H-oxireno[c][l]benzopyrán-6-sulfónamid z medziproduktu Ih.
(2i) 1 a,7b-Dihydro-2,2-dimetyl-N-[3-(l, 1,1 -trifluórmetyl)-fenyl]-N-metyl-2H-oxireno[c][l]benzopyrán-6-sulfónamid zmedziproduktu li.
(2j) 1 a,7b-Dihydro-2,2-dimetyl-N-metyl-N-(4-pyridyl)-2H-oxireno[c][l]benzopyrán-6-sulfónamid z medziproduktu lj(2k) 1 a,7b-Dihydro-2,2-dirnetyl-N-metyl-N-(3-pyridyl)-2H-oxireno[c][l]benzopyrán-6-sulfónamid z medziproduktu lk. (21) 1 a,7b-Dihydro-2,2-dimetyl-N-etyl-N-fenyl-2H-oxircno[c]-[l]benzopyrán-6-sulfónamid z medziproduktu 11. (2m) (3S,4S)-1,2,3,4-Tetrahydro-1 -[(1 a,7b-dihydro-2,2-dimetyl-2H-oxireno[c][l]benzopyran-6-yl)sulfonyl]chinolín.
Zmes vodného chlómanu sodného (300 ml, 14 %) a vodného dvojsýtneho fosforečnanu sodného (130 ml, 5 M) sa pridá po kvapkách pri teplote 50 °C v priebehu 3 hodín k miešanej zmesi medziproduktu la (30,0 g, 84,4 mmol) a chloridu (S,S)-(+)-N,N°-bis(3,5-di-terc-butylsalicylidén)-1,2-cyklohexándiaminomanganitého (4,0 g, 7,3 mmol) v izopropylacetáte (300 ml). Zmes sa mieša ďalšie 4 hodiny, filtruje sa a extrahuje sa etylacetátom (2 x 500 ml). Spojené extrakty sa sušia (Na2SO4), filtrujú a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa surový produkt, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím eluentu 10 až 50 % etylacetátu v hexáne a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako žltý olej.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky s použitím vhodného medziproduktu:
(2n) (3S,4S)-N-Metyl-N-fenyl-[ 1 a,7b-dihydro-2,2-dimetyl-2H-oxireno[c][l]benzopyrán-6-sulfónamid] z medziproduktu ld;
[a] D 20 =-25,4° (c = 1,00, DMF).
(2o) (3R,4R)-N-Metyl-N-fenyl-[la,7b-dihydro-2,2-dimetyl-2H-oxireno[c][l]benzopyrán-6-sulfónamid] z medziproduktu ld a chloridu (R,R)-(-)-N,N°-bis(3,5-di-terc-butylsalicylidén)-l,2-cyklohexándiaminomanganitého namiesto chloridu (S,S)-(+)-N,N°-bis(3,5-di-terc-butylsalicylidén)-1,2-cyklohexándiaminomanganitého.
(2p) (3R,4R)-1,2,3,4-Tetrahydro-1 -[(1 a,7b-dihydro-2,2-dimetyl-2H-oxireno[c][l]benzopyran-6-yl)sulfonyl]chinolín, pripravený ako pre 2m, s použitím medziproduktu la a chloridu (R,R)-(+)-N,N°-bis(3,5-di-terc-butylsalicylidén)
-1,2-cyklohexándiaminomanganitého a získa sa zlúčenina uvedená v názve s optickou rotáciou [a]D 20 = +24,4° (c = = 1,00, DMF).
Medziprodukt 3 (3a) trans-1,2,3,4-Tetrahydro-l-[(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-2H-l-benzopyran-6-yl)sulfonyl]chinolín
Medziprodukt 2a (3,49 g, 9,4 mmol) sa spracuje nasýteným roztokom amoniaku v etanole (60 ml) a zohrieva sa na teplotu 90 °C v autokláve počas 15 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa surový produkt, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli s použitím 25 % vodného NH3-MeOH-terc-BuOMe (1 : 5 : 94) a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako pena s nasledujúcimi fyzikálnymi charakteristickými hodnotami:
'H-NMR (t-CDCl3): 1,18 (s, 3H), 1,50 (m, 3H), 1,66 (m, AMX, 2H), 2,42 (m, AMX, 2H), 3,26 (d, J = 9,9 Hz, IH), 3,52 (d, J = 9,9 Hz), 3,79 (m, AMX, 2H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, IH), 6,99 (d, J = 7,5 Hz, IH), 7,07 (ddd, IH), 7,20 (ddd, IH), 7,42 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, IH), 7,44 (m, IH) a 7,81 (d, J = 8,3 Hz, IH).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky s použitím vhodného epoxidu:
(3b) irans-N-Metyl-N-fenyl-(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán)-6-sulfónamid z medziproduktu 2d.
(3c) írazi5-N-Etyl-N-fenyl-(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán)-6-sulfónamid z medziproduktu 21. (3d) (3S,trans)-l,2,3,4-Tetrahydro-l-[(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3 -hydroxy-2H-1 -benzopyran-6-yl)sulfonyl]-chinolín z medziproduktu 2m;
[a ]D 20 = +33,2° (c = 1,00, DMF).
(3e) (3S,trans)-N-Metyl-N-fenyl-(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2I I-1 -benzopyrán)-6-sulfónamid z medziproduktu 2n;
[d ]D 20 =+29,2° (c = 1,00, DMF).
(3f) (3R,trans)-N-Metyl-N-fenyl-(4-amino-3,4-dihydro-2,2dimetyl-2H-l-benzopyrán)-6-sulfónamid z medziproduktu 2o.
(3g) (3 R,trans)-1,2,3,4-T etrahydro-1 -[(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-2H-1 -benzopyran-6-yl)sulfonyl]-chinolín z medziproduktu 2p;
[a]D 20 =-25,0° (c =1,00, DMF).
Príklad 1
Príprava trans-1,2,3,4-tetrahydro-1 - {[3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-l-bcnzopyran-6-yl] sulfonyl} chinolínu (zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená fenyl a R2 znamená trimetylénovú skupinu viazanú na R1 pri vzniku 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-ylovej časti; R3 znamená skupinu všeobecného vzorca -N(R9)-COR10 kde R9 a R10 spoločne znamenajú skupinu vzorca -(CH2)n-, kde n znamená 4; R4 znamená vodík a R5 znamená hydroxyskupinu v trans polohe vzhľadom na R3; R6 a R7 znamenajú metylovú skupinu; a R8 znamená vodík).
Miešaný roztok bezvodného 2-piperidinu (1,00 g, 10 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (50 ml) sa spracuje pri teplote 0 °C v atmosfére argónu roztokom lítium bis(trimetylsilyl)-amidu v tetrahydrofuráne (10 ml, 1,0 M, 10 mmol) a mieša sa pri teplote 20 °C počas 2 hodín. Vzniknutá suspenzia sa spracuje roztokom 1,2,3,4-tetrahydro-1 -[(1 a,7b-dihydro-2,2-dimetyl-2H-oxireno[c][ 1 jbenzopyran-6-yl)sulfonyl]chinolínu (medziprodukt 2a; 1,86 g, 5 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (20 ml) a zohrieva sa na teplotu 80 °C počas 17 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu
SK 283215 Β6 °C a spracuje sa vodným roztokom chloridu amónneho (100 ml). Vyzrážaný produkt sa filtruje, premyje sa vodou, suší sa a rekryštalizuje sa z etanolu. Získa sa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná kryštalická pevná látka s teplotou topenia 290 až 292 °C.
Nasledujúce zlúčeniny, ktoré majú rôzne skupiny R1 a R2 a rovnaké skupiny R3 až R10 ako v príklade 1, sa pripravia analogicky s použitím príslušných epoxidových medziproduktov:
Príklad R’ R’ Epoxidový medziprodukt t.t. (C)
2 fenyl H 2b 238- 24
3 4-oetoxyfenyl H 2C 237-239
4 fenyl metyl 2d 262-254
5 4-netoxyfenyl metyl 2e 244-246
6 3-metoxyfenyl metyl 2C 218-220
1 4-ťluórfenyl. metyl 2g 245-245
8 4-tri flu oromety1f eny1 metyl 2h 230-232
9 3-trifluoroBietylfenyl metyl 2i 219-221
10 4-pyridyl metyl 2j 213—214
11 3-pyridyl metyl 2k 260-261
12 fenyl etyl 21 180-190
Príklad 13
Príprava trans 4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-6-[(l,2,3,4tetrahydrochinolin-1 -yl)sulfonyl]-2H-1 -benzopyran-4-yl} -3-pyridínkarboxamidu (zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená fenyl a R2 znamená trimetylénovú skupinu viazanú na R1 pri vzniku 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-ylovej časti; R3 znamená skupinu všeobecného vzorca -N(R’)-COR10 kde R9 znamená vodík a R10 znamená pyridyl; R4 znamená vodík a R5 znamená hydroxyskupinu v trans polohe vzhľadom na R3; R6 a R7 znamenajú metylovú skupinu; a R8 znamená vodík).
Miešaný roztok trans-1,2,3,4-tetrahydro- l-[(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-2H-benzopyran-6-yl)sulfonyljchinolínu (medziprodukt 3a, 1,00 g, 2,6 mmol), trietylamínu (0,80 ml, 0,58 g, 5,7 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (0,081 g, 0,67 mmol) v suchom dimetylformamide (50 ml) v atmosfére argónu sa spracuje hydrochloridom nikotinoylchloridu (0,51 g, 2,8 mmol) a mieša sa pri teplote 18 “C počas 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa surový produkt, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli, s použitím elučného činidla 25 % vodného NHj-MeOH-terc-BuOMe (1:2: 97) a rekryštalizuje sa zo zmesi tetrahydrofuránu a hexánu. Získa sa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná kryšlalická pevná látka s teplotou topenia 217 až 219 °C.
Nasledujúce príklad 14 až 16, ktoré majú rôzne substituenty R1 a R2 a rovnaké skupiny R3 až R10 sa pripravia analogicky s použitím príslušného aminoalkoholu.
Príklad 14 /rans-{3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-6-[(N-metyl-N-fenylaminojsulfony 1] -3 -hydroxy-2H-1 -benzopyran-4-y 1 }-3 -pyridínkarboxamid s teplotou topenia 238 až 240 °C z medziproduktu 3b.
Príklad 15 trans- {3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-6-[(N-etyl-N-fenylamino)sulfonyl]-3-hydroxy-2H-l-benzopyran-4-yl}-3-pyridínkarboxamid s teplotou topenia 232 až 233 “C z medziproduktu 3c.
Príklad 16
Príprava Zran.v-N-metyl-N-fcnyl-3,4-dihydro-4-( 1,2-dihydro-2-oxo-l-pyridyl)-2,2-dimetyl-3-hydroxy-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamidu (zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená fenyl, R2 znamená metylovú skupinu, R3 znamená skupinu všeobecného vzorca -N(R9)-COR10 kde R9 a R10 spoločne znamenajú 1,3-butadienylén,
R4 znamená vodík, R3 znamená hydroxyskupinu v trans polohe vzhľadom na R3, R6 a R7 znamenajú metylovú skupinu a R8 znamená vodík).
Miešaný roztok obsahujúci medziprodukt 2d (2,48 g,
7.2 mmol) v suchom izopropanole (50 ml), obsahujúci pyridín (3 ml) sa spracuje 2-hydroxypyridínom (1,64 g,
13.2 mmol) a zohrieva sa na teplotu 110°C počas 18hodin. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa surový produkt, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli, s použitím elučného činidla 10 % etanolu v toluéne a rekryštalizáciou zo zmesi izopropanolcyklohexán sa získa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná kryštalická pevná látka s teplotou topenia 251 až 254 °C, ktorá má nasledujúce fyzikálne charakteristické hodnoty:
'H-NMR (δ-d6 DMSO), 120 °C: 1,26 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 4,18 (š.s, IH), 5,48 (š, d, III), 5,70 (š.s, IH), 6,1 (dd, IH), 6,19 (ddd, IH), 6,27 (dd, IH), 6,39 (dd, IH), 6,91 (d, IH) 7,00 (dd, IH), 7,18-7,43 (m, 5H).
Príklad 17
Príprava N-metyl-N-fenyl-4-(l,2-dihydro-2-oxo-l-pyridyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamidu (zlúčenina všeobecného vzorca (I) ako pre príklad 16 s tým, že R4 a R5 spoločne tvoria dvojitú väzbu).
Miešaná zmes zlúčeniny z príkladu 16 (1,17 g, 2,65 mmol) a hydroxidu sodného na nosiči (0,8 - 1,6 mm, 14 - 25 mesh ASTM; Kat. č. 1567, E. Merck; 1,17 g) v suchom dioxáne (50 ml) sa zohrieva na teplotu 110 °C počas 30 minút v atmosfére argónu. Roztok sa filtruje a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa surový produkt, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli, s použitím 5 % etanolu v toluéne a rekryštalizuje sa zo zmesi dichlórmetán-pentán a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako krémová kryštalická pevná látka s teplotou topenia 179 až 181 “C.
Ak je to žiaduce, zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu previesť na opticky aktívnu formu, ako je uvedené v príkladoch 18 až 22:
Príklad 18 Príprava (3S,ZríMs)-N-metyl-N-fenyl-3,4-dihydro-4-(l,2-dihydro-2-oxo-1 -pyridyl)-2,2-dimetyl-3 -hydroxy-2H-1 -benzopyrán-6-sulfónamidu
Miešaný roztok (3S,4S)-N-metyl-N-fenyl-[la,7b-dihydro-2,2-dimetyl-2H-oxireno[c][l]benzopyrán-6-sulfónamidu] (medziprodukt 2n; 2,80 g, 8,1 mmol) v suchom izopropanole (28 ml) obsahujúci pyridín (1,5 ml) sa spracuje 2-hydroxypyridínom (1,54 g, 16,2 mmol) a zohrieva sa na teplotu 90 °C počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa surový produkt, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli, s použitím elučného činidla 25 % etylacetátu v cyklohcxánc a rekryštalizuje sa z tercbutylmetyléteretylacetátu a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná kryštalická pevná látka s teplotou topenia 262 až 265 “C.
[a]D 20 = -130,2° (c = 1,00, DMF).
SK 283215 Β6
Príklad 19
Príprava (35,trans)-{3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-[(N-metyl-N-fenylamino)sulfonyl]-3-hydroxy-2H-1 -benzopyran-4-yl} -3-pyridínkarboxamidu
Miešaný roztok (3S,trans)-N-metyl-N-fenyl-(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán)-6-sulfónamidu (medziprodukt 3e, 3,12 g, 8,61 mmol), trietylamínu (4,0 ml, 2,90 g, 28,6 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (0,312 g, 2,55 mmol) v suchom dichlórmetáne (86 ml) v atmosfére argónu sa spracuje hydrochloridom nikotinoylchloridu (1,61 g, 9,04 mmol) a mieša sa pri teplote 18 °C počas 20 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odparí pri zníženom tlaku a získa sa zmes, ktorá sa spracuje vodným amoniakom (100 ml, 0,05 M) a extrahuje sa 10 % etanolom v etylacetáte (3 x 100 ml). Spojené extrakty sa sušia (Na2SO4), filtrujú a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa surový produkt, ktorý sa čistí rekryštalizáciou zo zmesi etylacetát-dietyléter a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná, kryštalická, pevná látka s teplotou topenia 210až212°C.
[a]D 20 = -41,7° (c = 1,00, DMF).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky s použitím vhodného amínového medziproduktu:
Príklad 20 (3Ä,íra/i5)-{3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-6-[(N-metyl-N-fenylamino)-sulfonyl]-3-hydroxy-2H-l-benzopyran-4-yl}-3-pyridínkarboxamid z medziproduktu 3 f s teplotou topenia 177 až 180°C.
[a]D 20 =+43,4° (c = 1,00, DMF).
Príklad 21 (35, trans)- {3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-3 -hydroxy-6-[( 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1 -yl)sulfonyl]-2H-1 -benzopyran-4-yl} -3-pyridínkarboxamid z medziproduktu 3 d s teplotou topenia 199 až 205 °C.
[a]D 20 = -58° (c = 1,00, DMF).
Príklad 22 (3Ä,rra«s)-{3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-6-[(l,2,3,4-tetrahydrochinolin-1 -yl)sulfonyl]-2H-1 -benzopyran-4-yl) -3 -pyridínkarboxamid z medziproduktu 3 g s teplotou topenia 199 až 202 °C.
[a]D 20 = +58,1° (c = 1,00, DMF).
Príklad 23
Príprava (3S,/rans)-N-fcnyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-(2-oxo-1 -piper idinyl)-2H -1 -benzopyrán-6-sulfónamidu (23a) 1,1-Dimetyletylester kyseliny [2,2-dimetyl-N-fenyl-2H-l-benzopyrán-6-sulfonyl]karbamínovej
Miešaný roztok 2,2-dimetyl-N-fenyl-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamidu (medziprodukt lb, 6,30 g, 20 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (200 mg, 1,6 mmol) v acetonitrile (60 ml) sa spracuje di-terc-butyldikarbonátom (4,81 g, 22 mmol) a mieša sa pri teplote 18 °C počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa zvyšok, ktorý sa spracuje vodným hydrogenuhličitanom sodným (200 ml, 2 M) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 100 ml). Spojené extrakty sa sušia (Na2SO4), filtrujú a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa produkt, ktorý sa rekryštalizuje zo zmesi terc-butylmetyléter-hexán a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná, kryštalická, pevná látka s teplotou topenia 117 až 120 °C.
(23b) 1,1-Dimetyletylester kyseliny (3S,4S)-[la,7b-dihydro-2,2-dimetyl-N-fenyl-2H-oxireno[c][l]benzopyrán-6-sulfonylj-karbamínovej
Zmes vodného chlómanu sodného (26 ml, 14 %) a vodného dvojsýtneho fosforečnanu sodného (40 ml, 0,05 M) sa pridá pri teplote 17 °C k miešanej zmesi 1,1-dimetyletylesteru kyseliny [3,4-dihydro-2,2-dimetyl-N-fenyl-2H-l-benzopyrán-6-sulfonyl]-karbamínovej (5,46 g, 13,1 mmol) a chloridu (S,S)-(+)-N,N°-bis(3,5-di-terc-butylsalicilidén)-1,2-cyklohexándiaminomanganitému (0,54 g, 1,0 mmol) v izopropylacetátu (40 ml). Zmes sa mieša 30 minút, zriedi sa nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (200 ml), filtruje sa a extrahuje sa etylacetátom (3 x 300 ml). Spojené extrakty sa sušia (Ňa2SO4), filtrujú a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa surový produkt, ktorý sa čistí chromatografíou na silikagéli s použitím elučného činidla 10 % etylacetátu v cyklohexáne a rekryštalizuje sa zo zmesi etylacetát-hexán. Získa sa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná, kryštalická pevná látka s teplotou topenia 148 až 150°C.
[a]D 20 =-35,0° (c = 1,00, DMF).
(23c) (35,Zran5)-N-Fenyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-(2-oxo-1 -piperidiny 1)-2H-1 -benzopyrán-6-sulfónamid
Miešaný roztok bezvodného 2-piperidinónu (9,92 g, 100 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (100 ml) sa pri teplote 0 °C a v atmosfére argónu spracuje roztokom lítium bis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne (100 ml, 1,0 M, 100 mmol) a mieša sa pri teplote 20 °C počas 2 hodín. Vzniknutá zmes sa spracuje roztokom 1,1-dimetyletylesteru kyseliny (3 S,4S)-[ 1 a,7b-dihydro-2,2-dimetyl-N-fenyl-2H-oxireno|c][l]benzopyrán-6-sulfonyl]-karbaminovej (7,20 g, 16,7 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (35 ml) a zohrieva sa na teplotu 50 °C počas 17 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu 15 °C, spracuje sa vodným roztokom chloridu amónneho (400 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 200 ml). Spojené extrakty sa sušia (Na2SO4), filtrujú a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa surový produkt, ktorý sa čistí rekryštalizáciou zo zmesi etanol-etylacetát a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná, kryštalická pevná látka s teplotou topenia 272 až 276 °C.
[a]D 20 =-92,0° (c = 1,00, DMF).
Príklad 24
Príprava (3Ä,/ra«5)-N-fenyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-(2-oxo-1 -piperid iny 1)-2H-1 -benzopyrán-6-sulfónamidu (24a) 1,1-Dimetyletylester kyseliny (3R,4R)-[la,7b-dihydro-2,2-dimetyl-N-fenyl-2H-oxireno[c][l]benzopyrán-6-sulfonyl] -karbamínovej
Využitím postupu opísaného v príklade 23b, ale použitím chloridu (R,R)-(+)-N,N°-bis(3,5-di-terc-butylsalicylidén)-l,2-cyklohexándiaminomanganitého miesto chloridu (S,S)-(+)-N,N°-bis(3,5-di-terc-butylsalicylidén)-l,2-cyklo-hexándiaminomanganitého sa ziska zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná, kryštalická, pevná látka s teplotou topenia 146 až 148 °C.
[a]D 20 =+34,9° (c = 1,00, DMF).
(24b) 1,1-Dimetyletylester (3/?,írans)-N-fenyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimetyl-4-(2-oxo-1 -piperidinyl)-2H-1 -benzopyrán-6-sulfónamidu
Využitím postupu opísaného v príklade 23c, ale použitím 1,1-dimetyletylesteru kyseliny (3R,4R)-[la,7b-dihydro-2,2-dihydro-2,2-dimetyl-N-fenyl-2H-oxireno[c][l]benzopyrán-6-sulfonyl]karbamínovej miesto 1,1 -dimetyletylcsteru kyseliny (3S,4S)-[la,7b-dimetyl-N-fenyl-2H-oxireno[c][l]benzopyrán-6-sulfonyl]-karbamínovej sa získa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná, kryštalická, pevná látka s teplotou topenia 272 až 276 °C.
[ct]D M = +90,6° (c = 1,00, DMF).
SK 283215 Β6
Benzopyrány a dihydrobenzopyrány, tak ako sú definované v odseku 1, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako sú tu definované, a ich N-oxidy, a fyziologicky hydrolyzovateľné a fyziologicky prijateľné estery týchto zlúčenín, ako aj farmaceutický prijateľné soli s kyselinami alebo kvartéme amóniové soli týchto benzopyránov/dihydrobenzopyránov/ N-oxidov/esterov (ďalej tu budú označené ako zlúčeniny podľa vynálezu), sú použiteľné ako liečivá.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú účinok relaxantu hladkého svalstva a účinok otvárania draslíkových kanálikov pri plazmatických membránach, ako sa preukázalo ich vplyvom pri koncentráciách 1 až 500 nM na rôzne preparáty hladkého svalstva, a to metódou alebo analogicky podľa metód, opísaných v Quast, Brit. J. Pharmac., 91, 569 až 578 (1987). Zlúčeniny podľa vynálezu sa preto môžu charakterizovať ako činidlá otvárajúce K+ kanáliky.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto použiteľné na liečenie stavov alebo porúch, na liečenie ktorých sú indikované činidlá otvárajúce K+ kanáliky. Terapeutická použiteľnosť ako činidiel otvárajúcich K+ kanáliky sa môže ďalej preukázať pri štandardných farmakologických testoch, napríklad kardiovaskulárnym účinkom, in vitro alebo in vivo. Vplyv na krvný tlak sa tak môže demonštrovať u anestetizovaných normotenzných krýs s drenážou a následnou intraduodenálnou aplikáciou 1 hodinu po zavedení drenáže. Antiischemický účinok sa môže preukázať postupom podľa metód, opísaných v práci Hof a j., Circ. Res., 62, 679 (1988).
Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto použiteľné napríklad ako relaxanty hladkého svalstva, použiteľné najmä ako vazodilatačné činidlá, napríklad na liečenie hypertenzie alebo chronických srdcových nedostatočností. Ďalej sú použiteľné ako antiischemické a antivazospastické činidlá, napríklad na liečenie porúch zásobovania krvou, napríklad do srdca, svalstva alebo mozgu. Použiteľné sú tiež napríklad na liečenie angíny pectoris, ischémie myokardu alebo infarktu myokardu, ako činidlá proti fibrilácii, na liečenie porúch periférnej cirkulácie napríklad prerušovaného krívania, Raynaudovej choroby alebo cievnych vredov, ako aj na liečenie vrátane profylaxie, mozgovej ischémie, stareckej demencie, mŕtvice, subarachnoidálneho krvácania a iných príbuzných alebo následných ochorení, alebo porúch.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa ďalej indikujú na použitie ako antispastické činidlá gastrointestinálneho traktu, maternice alebo močového traktu, napríklad na liečenie hnačky, podráždenia hrubého čreva, zápalu divertikulu, nebezpečie spontánneho potratu a neschopnosti udržať moč.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa ďalej indikujú na použitie ako činidlá, podporujúce rast vlasov, napríklad na liečenie straty vlasov pri starnutí, napríklad plešatosti mužov alebo holohlavosti, alebo ochorení spojených so stratou vlasov, napríklad po infekcii alebo poruche imunitného systému, napríklad po chemoterapii rakoviny alebo radiačnej terapii, napríklad po chemoterapii alebo radiačnej terapii.
Vhodné dávky na takéto použitie sú samozrejme rôzne, napríklad závisia od príslušných stavov, ktoré sa majú liečiť, od typu zlúčeniny podľa vynálezu, spôsobu podania a od požadovaného účinku. Všeobecne je však vhodnou dennou dávkou na orálne podávanie napríklad na antihypertenzné použitie množstvo od asi 0,03 do asi 2,0 mg/kg a na antiischemické použitie od asi 0,015 do asi 0,3 mg/kg. Väčším cicavcom, napríklad ľuďom, sa podáva orálna denná dávka od asi 2 do asi 150 mg na antihypertenzné použitie, alebo od asi 1 do asi 20 mg na antiischemické použitie, pričom sa táto dávka podáva naraz alebo v rozdelených dávkach dva razy denne. Orálne dávkové formy na indiká cie uvedené tak výhodne obsahujú od asi 0,5 alebo 1,0 do asi 20 alebo 150 mg zlúčeniny podľa vynálezu spolu s vhodným farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
Na použitie ako činidla, stimulujúceho rast vlasov, sa zlúčeniny podľa vynálezu aplikujú topicky, napríklad na báze vhodného krému, gélu alebo emulzie, alebo podobným spôsobom, známym v danom odbore.
V súvislosti s predloženým vynálezom sa zistilo, že zlúčeniny podľa vynálezu majú antibronchospastickú účinnosť a znižujú alebo rušia hyperaktivitu dýchacích ciest. Na rozdiel od aktivátorov draslíkových kanálikov, zlúčeniny podľa vynálezu nemajú kardiovaskulárne postranné účinky nasledujúce po inhalácii pri dávkach dostatočných na zníženie alebo rušenie hyperaktivity a zmierňujú alebo zabraňujú bronchokonstrikcii. Tieto aktivity sa môžu demonštrovať vo farmaceutických modeloch napríklad takto:
Test 1. Zníženie reaktivity dýchacích ciest
a. Test na morčatách
Akútna injekcia vopred pripraveného imúnneho komplexu spôsobí hyperaktivitu morčiat k histamínu. Dávky histamínu, ktoré spôsobia iba malý stupeň bronchokonstrikcie pred podaním imúnneho komplexu spôsobí oveľa silnejší následný účinok. Antihyperaktívne a kardiovaskulárne účinky sa merajú súčasne stanovením terapeutického účinku pri použití testovaných zlúčenín pri rušení hyperaktivity dýchacích ciest.
Morčatá (Dunkin-Hartley, samci, 400 až 600 g) sa anestetizujú fenobarbitalom (100 mg/kg intraperitoneálne) a pentobarbitalom (30 mg/kg intraperitoneálne) a paralyzujú sa gallamínom (8 mg/kg intramuskulárne) a nechajú sa dýchať zmes vzduchu a kyslíka (45 : 55, obj./obj.). Zvieratá dýchajú pomocou tracheálnej trubice (8 ml/kg, 1 Hz). Krvný tlak a srdcový tep sa snímajú z krčnej tepny. Dýchanie sa monitoruje prietokovým prevodníkom. Pri meraní prietoku sa súčasné zmeny tlaku v toraxe monitorujú priamo cez intratorakálny trokar, umožňujúci ukázať diferencie tlaku vzhľadom na priedušnicu. Z tejto informácie sa vypočítava rezistencia a kompliancia každého vdychu.
Alergická reakcia sa iniciuje intravenóznou injekciou vopred pripraveného imúnneho komplexu (pripraví sa pridaním 30 mg hovädzieho gama-globulínu v 0,05 ml soľného roztoku k 0,05 ml morčacieho antihovädzieho gama globulínového antiséra) v pravidelných (10 minútových) intervaloch počas 30 minút. Intravenózna injekcia histamínu (1,0 až 3,2 pg/kg v 10 minútových intervaloch) sa použijú na definovanie citlivosti dýchacích ciest pred a po poslednej expozícii imúnneho komplexu. Hyperaktivita dýchacích ciest sa vyjadrí ako párová diferencia pre maximálnu hodnotu rezistencie pľúc v odpovedi na histamín pred a po opakovanej injekcii imúnneho komplexu. Testované zlúčeniny sa aplikujú intratracheálne buď ako roztoky alebo suspenzie v tragakante. Hodnoty ED50 ED20 na rušenie hyperaktivity dýchacích ciest a znížení arteriálneho tlaku krvi sú stanovené graficky z krivky dávkovej ozveny a reprezentujú také dávky, ktoré spôsobia 50 % zníženia hyperaktivity dýchacích ciest a 20 % zníženia krvného tlaku.
Zlúčeniny podľa vynálezu, najmä z príkladov 17, 19, 21 alebo 23 sú silnými inhibitormi hyperaktivity dýchacích ciest, ktorých ED50 v tomto modeli je od 0,005 až 1 pg/kg, začiatok pôsobenia je okolo 2,5 minúty a čas pôsobenia je väčší ako 30 minút po intratracheálnom podaní. Zlúčeniny podľa vynálezu sú navyše bez vedľajších signifikantných kardiovaskulárnych účinkov pri účinných dávkach, majúcich ED2o na zníženie krvného tlaku od 10 do 100 pg/kg a
SK 283215 Β6 majú preto široké terapeutické použitie pri rušení hyperaktivity dýchacích ciest.
b. Test u opíc Rhesus
Podobná selektivita pôsobenia je aj u opíc Rhesus. Opice Rhesus (samci i samice s telesnou hmotnosťou 6 až 15 kg), ktoré sú známe normálnou reakciou na metacholín (MeCH), sa anestetizujú (najskôr ketamínom 10 mg/kg intramuskulárne, potom na udržanie tiopentalom 8 mg/kg/h intravenózne). Do trachey sa im potom zavedie pediatrická endotracheálna trubica (5,0 cm), vybavená manžetou (xylokain, topická aplikácia u epiglotu) a meria sa základná pľúcna rezistencia. Účinky liečiva na kardiovaskulárne parametre (tepová frekvencia, systolický a diastolický krvný tlak) a frekvencia dýchania sa merajú súčasne.
Zlúčeniny sa podávajú inhaláciou alebo ako roztok, alebo suspenzia vo vhodnom vehikule (napríklad 30 % polyetylénglykol vo vode alebo 5 % etanol vo vode) počas vdychu ako rôsol generovaný rozprašovačom. 15 minút po podaní sa aplikuje jedna dávka MeCH (0,6 až 2,5 mg/ml roztoku, ktorá je vypočítaná približne na 50 až 100 % zmenu od základu) a z reakcie po aplikácii metacholínu sa vypočíta percento inhibície.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú silnú, od dávky závislú bronchokonstrikciu v uvedenej skúšobnej metóde pri koncentráciách od 0,025 mg/ml až 50 mg/ml. Zlúčenina príkladu 21 napríklad inhibuje metacholínom vyvolanú bronchokonstrikciu na 77 % pri dávke 1 mg/ml bez akéhokoľvek merateľného účinku na kardiovaskulárne parametre alebo dýchaciu frekvenciu.
Test 2: Bronchorelaxácia
Zlúčeniny podľa vynálezu sa skúšajú na ľudských prieduškách konzervovaných hlbokým chladením. Malé množstvo priedušiek sa vloží do ústrojného kúpeľa (s izometrickým záznamom pod pokojovým zaťažením 1 g). Priedušky generujú samovoľný tonus. Krivky závislosti od koncentrácie sú stanovené kumulatívnym pridávaním testovanej zlúčeniny, pričom každá zlúčenina sa pridá, keď sa dosiahol maximálny účinok pri predchádzajúcej koncentrácii. Skúška sa zakončí pridaním papaverínu (300 μΜ) na dosiahnutie úplnej relaxácie preparátu a tento účinok sa považuje za 100 % relaxáciu.
Zlúčeniny podľa vynálezu v týchto ľudských tkanivových preparátoch majú silný bronchorelaxačný účinok, kde dosahujú účinnosť od 83 do 98 % pri koncentráciách pod 1 μΜ.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné najmä ako bronchodilatačné činidlá a ako činidlá na liečenie hyperaktivity dýchacích ciest, napríklad ako činidlá tak na symptomatické, ako aj profylaktické ošetrenia obštruktívnych alebo zápalových ochorení dýchacích ciest, najmä astmy. Ako bronchodilatačné činidlá sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu použiť najmä na záchranu terapiou, na liečenie pľúcnej konstrikcie, napríklad astmy. Navyše sa môže kontinuálna aplikácia zlúčenín podľa vynálezu použiť na kontrolu, obmedzenie alebo obrat hyperaktivity dýchacích ciest alebo na včasnú ochranu proti recidíve bronchokonstrikčného ataku následkom obštruktívnych alebo zápalových ochorení dýchacích ciest, najmä astmy. Výrazy „liečenie“, ako sa používajú v opise a v patentových nárokoch vo vzťahu k použitiu zlúčenín podľa vynálezu na liečenie obštruktívnych alebo zápalových dýchacích ochorení, najmä astmy, je potrebné chápať tak, že zahŕňajú tak profylaktickú, ako aj symptomatickú (t. j. bronchodilatačnú) terapiu, ak sa však neuvádza inak.
Podľa toho, čo je uvedené, sa predložený vynález týka tiež:
4. Spôsobu liečenia akejkoľvek choroby alebo stavu tu špecifikovaného, najmä
4.a Spôsobu liečenia obštruktívnych alebo zápalových ochorení dýchacích ciest, vrátane
4.a.1 Spôsobu symptomatického liečenia zápalových alebo obštruktívnych ochorení dýchacích ciest, napríklad ovplyvňovania bronchodilatácie, alebo
4. a.2 Spôsobu profylaktického ošetrenia zápalových alebo obštruktívnych ochorení dýchacích ciest, napríklad na liečenie hyperaktivity dýchacích ciest u subjektov, ktoré toto ošetrenie potrebujú, pričom tento spôsob spočíva v podávaní účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu týmto subjektom, alebo alternatívne:
5. Zlúčeniny podľa vynálezu na použitie ako liečiva, napríklad na použitie k ošetreniu akejkoľvek choroby alebo stavu, ako sa špecifikovali, najmä na liečenie obštruktívnych alebo zápalových ochorení dýchacích ciest, napríklad, ako je uvedené v odsekoch 4.a.l, 4.a.2, alebo
6. Farmaceutického prostriedku, obsahujúceho zlúčeninu podľa vynálezu alebo použitie zlúčeniny podľa vynálezu na prípravu farmaceutického prostriedku, použiteľného na ošetrovanie ochorení alebo stavov, ako sa tu špecifikovali, najmä na použitie podľa odseku 5.
Zápalové alebo obštruktívne ochorenia, na ktoré sa dá aplikovať predložený vynález, zahŕňajú astmu akéhokoľvek typu alebo pôvodu vrátane tak astmy vnútornej, ako aj predovšetkým astmy vyvolanej z vonka. Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné na liečenie alergickej astmy či už atopickej (t. j. spôsobenej IgE) alebo netopickej, ako aj napríklad prieduškovej astmy, astmy vyvolanej telesnou námahou, astmy vyvolanej povolaním, astmy nasledujúcej po bakteriálnej infekcii a ostatných druhoch nealergickej astmy. Liečenie astmy môže tiež zahŕňať liečenie subjektov, napríklad mladších ako 4 alebo 5 ročných, majúcich sipivé symptómy, najmä v noci, a diagnostikovaných alebo diagnostikovateľných ako „sípavý kojenec“, čo je typická kategória pacientov väčšiny lekárskych zariadení, a ktorá sa teraz správnejšie nazýva ako začiatočná alebo ranná fáza astmy. (Pre zjednodušenie sa tento stav nazýva ako „syndróm sípavého kojenca“).
Profylaktická účinnosť v liečení astmy je doložená zníženým počtom alebo vážnosťou symptomatického záchvatu, napríklad akútneho alebo bronchokonštrikčného záchvatu. Ďalej sa môže doložiť znížením požiadaviek na ďalšiu symptomatickú terapiu, t. j. na terapiu, ktorá sa používa alebo zamýšľa používať na obmedzenie alebo prerušenie symptomatického záchvatu, ktorý už nastal, napríklad protizápalová (napríklad kortikosteroidmi) alebo bronchodilatačná (napríklad B2-adrenergná) terapia.
Profylaktický úžitok pri astme môže byť zreteľný najmä u osôb so sklonom k „ranným záchvatom“. „Ranné záchvaty“ sa rozoznávajú ako astmatické syndrómy, bežné pre podstatné percento astmatikov, ktoré sú charakteristické astmatickým záchvatom, napríklad medzi 4. a 6. hodinou rannou, to je v čase, ktorý je v podstate vzdialený od akejkoľvek predchádzajúcej terapie symptomatickej astmy.
Zápalové alebo obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, na ktoré je predložený vynález aplikovateľný, tiež zahŕňajú pneumoconiosis (zápalové ochorenie pľúc, zvyčajne z povolania, často sprevádzané obštrukciou dýchacích ciest, buď chronické alebo akútne a vyvolané opakovanou inhaláciou prachu) akéhokoľvek typu alebo pôvodu vrátane napríklad ochorení, ako sú aluminóza, antrakóza, azbestóza, chalikóza, ptilóza, sideróza, silikóza, tabakóza a predovšetkým byssinóza.
SK 283215 Β6
Ďalšie zápalové alebo obštrukčné ochorenia dýchacích ciest a stavov, na ktorc je predložený vynález aplikovateľný, zahŕňajú respiračný tiesňový syndróm u dospelých (ARDS), chronické obštrukčné pľúcne alebo dýchacie ochorenie (COPD alebo COAD) a bronchitídu, ako aj exacerbáciu hyperaktivity dýchacích ciest, nasledujúcej po inej liečebnej terapii, najmä inej inhalačnej terapii, napríklad terapii β-agonistovým bronchodilatátorom vrátane použitia zlúčenín podľa vynálezu ako bronchodilatátora na liečenie chronických alebo akútnych obštrukcií dýchacích ciest, ako aj dušnosti, spojené s ktoroukoľvek touto chorobou alebo stavom.
Na použitie pri liečení zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu aplikovať bežným spôsobom, najmä enterálne, napríklad orálne, napríklad vo forme tabliet alebo kapsúl, alebo parenterálne, napríklad vo forme injikovateľných roztokov alebo suspenzií. Výhodne sa však aplikujú pulmonálne, napríklad inhaláciou príslušnými rozprašovačmi, inhalátormi alebo podobnými zariadeniami známymi zo stavu techniky.
Dávky použité na liečenie zápalových a obštrukčných ochorení dýchacích ciest sa samozrejme môžu meniť v závislosti napríklad od príslušného stavu, ktorý sa má liečiť, od konkrétnej použitej zlúčeniny podľa vynálezu, od spôsobu aplikácie a od požadovaného efektu. Zavedená ID50 v skúšobnej metóde la opísanej pre známy bronchodilatátor salbutamol [albuterol; a'-[[(l,l-dimetyletyl)ami-no]-metyl]4-hydroxy-l, 3-benzénmetanol] je cca 0,008 pg/kg intravenózne. Vhodné dávky zlúčenín podľa vynálezu (napríklad v príkladoch 17, 19, 21 alebo 23) pri inhalačnom podaní, napríklad na potlačenie hyperaktivity dýchacích ciest v priebehu liečenia astmy u ľudí budú rovnaké alebo o niečo vyššie ako pri konvenčné používanom salbutamole.
Zvyčajne sa však na pulmonálnu aplikáciu u väčšiny cicavcov, napríklad ľudí, vhodná denná dávka, aplikovaná do pľúc, pohybuje radovo od asi 1 pg do asi 1000 pg, najmä od asi 10 pg do asi 500 pg, pričom táto dávka sa vhodne aplikuje z inhalačného zariadenia raz alebo dva razy až štyri razy denne v sérii 1 až 4 nádychov pri každej aplikácii.
Pri orálnej aplikácii je vhodná denná dávka všeobecne radovo od asi 0,1 do asi 30 pg/kg. Vhodná orálna denná dávka pre väčšie cicavce, napríklad ľudí, sa tak pohybuje radovo od asi 7 pg do asi 2,1 mg, podaná v jednej dávke, v rozdelených dávkach dva razy až štyri razy denne alebo vo forme postupne uvoľňovaného lieku. Orálne jednotkové dávkové formy na takéto použitie tak obsahujú vhodne od asi 1,75 pg do asi 2,1 mg zlúčeniny podľa vynálezu spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
V tejto súvislosti je potrebné podotknúť, že zlúčeniny podľa vynálezu sú všeobecne účinné ako bronchodilatátory alebo ako činidlá na liečenie hyperaktivity dýchacích ciest, a to v dávkach, najmä v dávkach na inhaláciu, pri ktorých kardiovaskulárne účinky, ktoré by boli nežiaduce vo vzťahu k tejto terapii, napríklad hypotenzívny efekt alebo tachykardia, nie sú signifíkantné alebo sú v prijateľných medziach vo vzťahu k praktikovanej terapii.
Podľa toho, čo sa uviedlo, sa predložený vynález týka tiež:
7. Farmaceutického prostriedku, ktorý sa vyznačuje tým, že obsahuje zlúčeninu podľa vynálezu spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom napríklad v inhalovateľnej forme.
Tieto prostriedky sa môžu pripravovať bežným spôsobom, napríklad na pulmonálnu aplikáciu zmiešaním zlúčeniny podľa vynálezu v jemne dispergovanej forme, napríklad s jemne práškovou laktózou ako nosičom alebo rie didlom, pričom sa získa prášok vhodný na inhaláciu. Prostriedky podľa vynálezu vo forme vhodnej na pulmonálne podanie sa môžu podávať s použitím vhodného inhalačného zariadenia, napríklad odmeriavacieho dávkového inhalátoru, takže vynález ďalej zahŕňa:
8. Inhalačné zariadenie, napríklad odmeriavací dávkový inhalátor, obsahujúci prostriedok podľa vynálezu v inhalovateľnej forme.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát benzopyránu všeobecného vzorca (I) (D kde
    R1 znamená fenylovú, naftylovú alebo pyridylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované až tromi substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, halogénalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami halogénu a 1 až 5 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka,
    R2 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo alkylénovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka viazanú k R1,
    R3 znamená skupinu všeobecného vzorca -N(R9)-COR10, kde R9 je atóm vodíka a R10 je fenyl alebo pyridyl, alebo R9 a R10 spolu tvoria 1,3-butadienylénovú skupinu, alebo znamenajú skupinu všeobecného vzorca -(CH2)n- alebo kde n je celé číslo 3 až 5 a m je 1 alebo 2,
    R4 znamená atóm vodíka a R5 je hydroxyskupina v trans polohe vzhľadom na R3, alebo
    R4 a Rs spolu znamenajú ďalšiu väzbu, ako je naznačené bodkovanou čiarou,
    R6 a R7 sú nezávisle od seba alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, a
    Rsje atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, alebo ich N-oxidy, alebo fyziologicky hydrolyzovateľné a fyziologicky prijateľné estery týchto zlúčenín alebo N-oxidov, alebo soli s kyselinami alebo kvartéme amóniové soli týchto zlúčenín, N-oxidov alebo esterov.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
    R1 znamená fenylovú, fluórfenylovú, trifluórmetylfenylovú, metoxyfenylovú alebo pyridylovú skupinu a
    R2 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo atóm vodíka; alebo
    R1 a R2 spolu s atómom dusíka tvoria 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-ylovú skupinu.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde v definícii substituenta R3 je substituent R9 atóm vodíka a substituent R10 je pyridylovú skupina, alebo R9 a R10 spolu sú 1,3-butadienylén, trimetylén alebo tetrametylén.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (la), (lb) alebo (lc), kde R1, R2, R6, R7 a R8 sú definované v nároku 1:
    SK 283215 Β6
  5. 5. Derivát benzopyránu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa:
    a. trans-1,2,3,4-tetrahydro-1 - {[3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1 -yl)-2H-1 -benzopyran-6-yl]sulfonyl}chinolín
    b. trans-N-fenyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1 -y 1)-2H-1 -benzopyrán-6-sulfónamid
    c. zra/i.v-N-(4-metoxyľenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3 -hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1 -yl)-2H-1 -benzopyrán-6-sulfónamid
    d. /rans-N-metyl-N-fenyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1 -y 1)-211-1 -benzopyrán-6-sulfónamid
    e. /rans-N-metyl-N-(4-metoxyfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3 -hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1 - yl)-2H -1 -benzopyrán-6-sulfónamid
    f. /razis-N-metyl-N-(3-metoxyfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dirnetyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-l-benzopyrán-6-sulfónamid
    g. íra/z.f-N-rnetyl-N-(4-íluórfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1 -y 1)-2H-1 -benzopyrán-6-sulfónamid
    h. trans-N-metyl-N-(4-trifluórmetylfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1 -yl)-2H-1 -benzopyrán-6-sulfónamid
    i. zranx-N-metyl-N-(3-trifluórmetylfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3 -hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1 -yl)-2H-1 -benzopyrán-6-sulfónamid
    j. Zrazzs-N-metyl-N-(pyridin-4-yl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1 -yl)-2H-1 -benzopyrán-6-sulfónamid
    k. trans-N-metyl-N-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1 -yl)-2H-1 -benzopyrán-6-sulfónamid
    l. rrans-N-etyl-N-fenyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1 -yl)-2H-1 -benzopyrán-6-sulfónamid
    m. trans- {3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3 -hydroxy-6-[( 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1 -yl)sulfonyl]-2H-1 -benzopyran-4-yl} -3-pyridínkarboxamid
    n. Zra/w-{3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-6-[(N-metyl-N-fenylamino)sulfonyl]-2H-1 -benzopyran-4-ylj -3-pyridínkarboxamid
    o. rrans-{3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-[(N-etyl-N-fenylamino)sulfonyl]-3-hydroxy-2H-l-benzopyran-4-yl}-3-pyridínkarboxamid
    p. ŕrans-N-metyl-N-fenyl-3,4-dihydro-4-(l ,2-dihydro-2-oxo-1 -pyridyl)-2,2-dimety 1-3 -hydroxy-2H-1 -benzopyrán-6-sulfónamid
    q. N-metyl-N-fenyl-4-(l ,2-dihydro-2-oxo-1 -pyridyl )-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyrán-6-sulfónamid
    r. (3.S',/z'azixj-N-metyl-N-fenyl-3,4-dihydro-4-fl ,2-dihydro-2-oxo-1 -pyridyl)-2,2-dimety 1-3 -hydroxy-2H-1 -benzopyrán-6-sulfónamid
    s. (3S,trans)- (3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-6-[(N-metyl-N-fenylamino)sulfonyl]-2H-1 -benzopyran-4-yl} -3-pyridínkarboxamid
    t. (3S,trans)- {3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-6-[( 1,2,-3,4-tetrahydrochinolin-1 -yl)sulfonyl]-2H-1 -benzopyran-4-yl} -3-pyridinkarboxamid
    u. (35,rrans)-N-fenyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1 -yl)-2H-1 -benzopyrán-6-sulfónamid
  6. 6. Derivát benzopyránu podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 5 na použitie ako liečivo.
  7. 7. Použitie derivátu benzopyránu podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 5 na prípravu liečiva na liečenie alebo prevenciu obštrukčného alebo zápalového ochorenia dýchacích ciest.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje derivát benzopyránu podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 5, prípadne v kombinácii alebo v spojení s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
  9. 9. Deriváty benzopyránu všeobecného vzorca (1-1), (1-2) alebo (1-3) kde R1, R2, R6, R7 a R8 majú význam uvedený pre všeobecný vzorec (I) podľa nároku 1.
  10. 10. Spôsob prípravy benzopyránu podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 5, ktorý zahŕňa nasledujúce stupne i) na prípravu benzopyránu podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 5 sa nechá reagovať la,7b-dihydro-2,2-dialkyl-6-(N-arylsulfonamido)-2H-oxireno[c][l]benzopyrán, kde alkylové skupiny majú 1 až 5 atómov uhlíka so soľou alkalic13 kého kovu karboxamidu, a prípadne dehydrogenáciou takto získaného produktu, alebo acyláciou, a ak je to žiaduce, alkyláciou aminoskupiny 2,2-dialkyl- alebo trans-2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-amino-6-(N-arylsulfónamido)-2H-l-benzopyránu, kde alkylové skupiny majú 1 až 5 atómov uhlíka; alebo ii) na prípravu benzopyrán-N-oxidov alebo fyziologicky hydrolyzovateľných a fyziologicky prijateľných esterov uvedených benzopyránov alebo benzopyrán-N-oxidov podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 5 sa esterifikuje benzopyrán alebo benzopyrán-N-oxid podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 5 majúce voľnú hydroxyskupinu alebo hydroxylovú časť, čím sa zavedie príslušná esterová skupina, a/alebo sa oxiduje benzopyrán alebo jeho fyziologicky hydrolyzovateľný a fyziologicky prijateľný ester podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 5;
    a získanie pripraveného benzopyránu, benzopyrán-N-oxidu alebo ich fyziologicky hydrolyzovateľného alebo prijateľného esteru vo voľnej forme alebo vo forme adičnej soli s kyselinou alebo kvartérnej amónnej soli.
SK1577-97A 1995-05-24 1996-05-24 Benzopyrány, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie SK283215B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9510477.4A GB9510477D0 (en) 1995-05-24 1995-05-24 Organic compounds
PCT/EP1996/002257 WO1996037490A1 (en) 1995-05-24 1996-05-24 Benzopyrans and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK157797A3 SK157797A3 (en) 1998-05-06
SK283215B6 true SK283215B6 (sk) 2003-03-04

Family

ID=10774940

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1577-97A SK283215B6 (sk) 1995-05-24 1996-05-24 Benzopyrány, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5905156A (sk)
EP (1) EP0828733B1 (sk)
JP (1) JPH11505820A (sk)
KR (1) KR100437981B1 (sk)
CN (1) CN1077888C (sk)
AR (1) AR004489A1 (sk)
AT (1) ATE205204T1 (sk)
AU (1) AU703276B2 (sk)
BR (1) BR9609048A (sk)
CA (1) CA2217821C (sk)
CO (1) CO4700520A1 (sk)
CZ (1) CZ294474B6 (sk)
DE (1) DE69615019T2 (sk)
DK (1) DK0828733T3 (sk)
ES (1) ES2163634T3 (sk)
FI (1) FI973992A (sk)
GB (1) GB9510477D0 (sk)
HK (1) HK1014137A1 (sk)
HU (1) HU222772B1 (sk)
IL (1) IL118382A (sk)
MY (1) MY114924A (sk)
NO (1) NO314846B1 (sk)
NZ (1) NZ309765A (sk)
PL (1) PL184144B1 (sk)
PT (1) PT828733E (sk)
RU (1) RU2160735C2 (sk)
SK (1) SK283215B6 (sk)
TR (1) TR199701417T1 (sk)
TW (1) TW421646B (sk)
WO (1) WO1996037490A1 (sk)
ZA (1) ZA964209B (sk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5972894A (en) * 1997-08-07 1999-10-26 Cytran, Inc. Peptides having potassium channel opener activity
GB9822024D0 (en) * 1998-10-09 1998-12-02 Novartis Ag Organic compounds
GB9909792D0 (en) * 1998-12-04 1999-06-23 Cambridge Bioclinical Limited Potassium channel activators and their use
US6384244B2 (en) 2000-05-18 2002-05-07 Merck & Co., Inc. Process for preparing cis- aminochromanols
US7098340B2 (en) * 2003-05-14 2006-08-29 Warner Lambert Company Llc Benzyl sulfonamide derivatives
KR100704009B1 (ko) * 2005-08-30 2007-04-04 한국화학연구원 염증억제 활성을 가지는6-알킬아미노-2-메틸-2'-(ｎ-메틸치환술폰아미도)메틸-2ｈ-1-벤조피란 유도체
JP6987746B2 (ja) 2015-09-28 2022-01-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物及びその使用方法
CN106008288A (zh) * 2016-06-15 2016-10-12 西北农林科技大学 一种苯磺酰胺类化合物及其用途
US10793550B2 (en) 2017-03-24 2020-10-06 Genentech, Inc. 4-piperidin-n-(pyrimidin-4-yl)chroman-7-sulfonamide derivatives as sodium channel inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2030627A6 (es) * 1990-11-28 1992-11-01 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de compuestos benzopiranicos.
KR950009863B1 (ko) * 1991-05-22 1995-08-29 재단법인한국화학연구소 벤조피란 유도체와 그의 제조방법
TW244350B (sk) * 1991-12-14 1995-04-01 Hoechst Ag
US5236935A (en) * 1992-05-21 1993-08-17 Korea Research Institute Of Chemical Technology Benzopyran derivatives and processes for the preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NO314846B1 (no) 2003-06-02
PT828733E (pt) 2002-02-28
DE69615019T2 (de) 2002-06-06
SK157797A3 (en) 1998-05-06
CA2217821C (en) 2008-05-06
AR004489A1 (es) 1998-12-16
CN1185153A (zh) 1998-06-17
IL118382A0 (en) 1996-09-12
MX9709004A (es) 1998-03-31
AU6000896A (en) 1996-12-11
FI973992A0 (fi) 1997-10-17
DK0828733T3 (da) 2001-12-17
IL118382A (en) 2000-01-31
CN1077888C (zh) 2002-01-16
KR19990021925A (ko) 1999-03-25
PL324042A1 (en) 1998-05-11
FI973992A (fi) 1997-12-09
HUP9801751A2 (hu) 1999-06-28
KR100437981B1 (ko) 2004-07-16
WO1996037490A1 (en) 1996-11-28
AU703276B2 (en) 1999-03-25
NO975365D0 (no) 1997-11-21
TR199701417T1 (xx) 1998-02-21
NZ309765A (en) 2000-01-28
CO4700520A1 (es) 1998-12-29
NO975365L (no) 1998-01-15
DE69615019D1 (de) 2001-10-11
RU2160735C2 (ru) 2000-12-20
HK1014137A1 (en) 1999-09-24
PL184144B1 (pl) 2002-09-30
EP0828733B1 (en) 2001-09-05
HUP9801751A3 (en) 1999-08-30
TW421646B (en) 2001-02-11
CZ294474B6 (cs) 2005-01-12
BR9609048A (pt) 1999-02-23
ES2163634T3 (es) 2002-02-01
CA2217821A1 (en) 1996-11-28
HU222772B1 (hu) 2003-10-28
CZ368897A3 (cs) 1998-02-18
ZA964209B (en) 1997-11-24
ATE205204T1 (de) 2001-09-15
GB9510477D0 (en) 1995-07-19
EP0828733A1 (en) 1998-03-18
JPH11505820A (ja) 1999-05-25
US5905156A (en) 1999-05-18
MY114924A (en) 2003-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3834663B2 (ja) イソキノリン誘導体及び医薬
US5071871A (en) Pharmaceutically useful benzo(β)pyranes and pyranopyridines
US4980359A (en) Isoquinoline derivatives and their use
JPH0764820B2 (ja) 新規ジヒドロイソキノリン誘導体
KR100235165B1 (ko) 벤조피란 유도체
SK283215B6 (sk) Benzopyrány, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie
JP6850886B2 (ja) 置換ピラゾロアゼピン−４−オンおよびそれらのホスホジエステラーゼ阻害剤としての使用
US5574049A (en) 2,2-dialkyl- and 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2H-1-benzopyrans
WO1994012493A1 (en) 2,2-dialkyl- and 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2h-1-benzopyr ans, their use as pharmaceuticals
JP3782445B2 (ja) 尿失禁を処置するためのキノロン誘導体
MXPA97009004A (en) Benzopira
CA1328076C (en) Cerebral hyperkinemic composition containing a dihydropyridine derivative
JP2003516969A (ja) ２−フェニルキノリン誘導体、その製法及び治療における使用
RU2104277C1 (ru) 2-2-диалкил- или транс-2,2-диалкил-3,4-дигидро-3-гидрокси-6-(пиридин-4-ил)-2н-1-бензопиран
CZ282091B6 (cs) 2,2-Dialkyl-2H-1-benzopyrany a 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2H-1-benzopyrany
SK88994A3 (en) 2,2-dialkyl-2h-1-benzopyrans and 2,2-dialkyl-3,4-dihydro- -3-hydroxy-2h-1-benzopyrans
WO2000021957A1 (en) Benzopyrans having potassium channel opening activity
NZ245321A (en) Substituted 6-(pyridin-4-yl)-2h-1-benzopyran derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JPH07503487A (ja) ２，２−ジアルキル−および２，２−ジアルキル−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−−２ｈ−１−ベンゾピラン類

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090524