NO314846B1 - Benzopyraner, fremgangsmåter for deres fremstilling, samt anvendelse som farmasöytiske midler og farmasöytiske sammensetninger inneholdendedem - Google Patents

Benzopyraner, fremgangsmåter for deres fremstilling, samt anvendelse som farmasöytiske midler og farmasöytiske sammensetninger inneholdendedem Download PDF

Info

Publication number
NO314846B1
NO314846B1 NO19975365A NO975365A NO314846B1 NO 314846 B1 NO314846 B1 NO 314846B1 NO 19975365 A NO19975365 A NO 19975365A NO 975365 A NO975365 A NO 975365A NO 314846 B1 NO314846 B1 NO 314846B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzopyran
dimethyl
dihydro
hydroxy
sulfonamide
Prior art date
Application number
NO19975365A
Other languages
English (en)
Other versions
NO975365L (no
NO975365D0 (no
Inventor
Paul William Manley
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10774940&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO314846(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO975365D0 publication Critical patent/NO975365D0/no
Publication of NO975365L publication Critical patent/NO975365L/no
Publication of NO314846B1 publication Critical patent/NO314846B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye benzopyraner og deres syreaddisjonssalter og kvartenære ammoniumssalter og fremgangsmåter for deres fremstilling såvel som deres anvendelse som farmasøytiske midler og farmasøytiske sammensetninger omfattende dem.
Mer spesielt fremskaffer foreliggende oppfinnelse ifølge sitt bredeste aspekt en forbindelse kjennetegnet ved at den har formel I
hvor
Rt er fenyl, naftyl eller pyridyl eventuelt substituert med opptil tre substituenter valgt
blant halogen, Cusalkyl, (halo)i.3-Ci-salkyl eller Ci.5-alkoksy.
R2 er H eller Ci.salkyl eller er C2-5alkylen bundet til Ri,
R3 er en gruppe med formelen -N(R9)-C0Ri0 hvor R9 er hydrogen og Rio er fenyl eller pyridyl eller
R9 og Rio står for en gruppe med formelen -(CH2)n-
hvor n er et helt tall fira 3 til 5,
R4 er hydrogen og R5 er hydroksy i transposisjon med hensyn på R3,
R6 og R7 er uavhengig Ci.salkyl og
Rg er hydrogen eller syreaddisjonssalt eller kvarternært ammoniumsalt av en slik forbindelse.
Som beskrevet nedenfor har forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, f.eks. som definert under 1 ovenfor, kalium (K*) -kanalåpningsaktivitet [se f.eks. Cook et al, "Potassium Channels; Structure, Classification, Function and Therapeutic Potential", ed. N.S. Cook, Ellis Horwood, Chichester (1990), p.p. 181-255]. Benzopyranderivater som
er karboksamidosubstituert i 4-posisjon med K<+->kanal åpnende aktivitet er grundig beskrevet i teknikken og omfatter en betydelig og gjenkjennelig klasseforbindelse. 4-Karboksamidogrupper i forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan omfatte en hvilken som
helst av disse som er kjent og beskrevet i teknikken i relasjon til K<+->kanal åpnende
benzopyraner, inkludert N-substituerte, f.eks. sykliske karboksamidogrupper. Foretrukne karboksamidogrupper i relasjon til forbindelsen ifølge oppfinnelsen er de med formelen -N(R.9)-CORio som definert nedenfor.
Alkylgrupper som R2, Rs, R7 og Rg kan være forgrenet eller rettkjedet. R$ og R7 er begge fortrinnsvis metyl. Rg er hydrogen.
I et aspekt angår oppfinnelsen forbindelser med formel I kjennetegnet ved at Ri fenyl, fluorofenyl, trifluorometylfenyl, metoksyfenyl eller pyridyl; og/eller R2 er metyl, etyl
eller H; eller Ri og R2 danner sammen med N en 1,2,3,4-tetrahydrokinolin-l-yl gruppe.
I et annet aspekt angår oppfinnelsen forbindelser med formelen I kjennetegnet ved at R9 i definisjonen av R3 er hydrogen og Rio er pyridyl, eller R9 og Rio sammen er trimetylen eller tetrametylen.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel Ia og Ic.
hvor Ri, R2, Ré, R7 og Rg er som definert ovenfor.
Videre er følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen foretrukne: a. trans-1,2,3,4-tetrahydro-1 -[[3)4-dihydro-2-2-dimetyI-3-hydroksy-4-(2-okso-piperidin-1 -yl)-2H-1 -ben2opyran-6-yl]sulfonyl]kinolin
b. frø/w-N-fenyl-3,4-dihydro-2,2-dime^
2-benzopyran-6-sulfonarnid
c. fraraj,-N-(4-metoksyfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroksy-4-(2-okso-piperidin-1 -yl)-2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid d. frans-N-rnetyl-N-fenyl-3)4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroksy-4-(2-okso-piperidin-1 -yl)2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid
e. frans-N-metyl-N-(4-metoksyfeny])-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroksy-4-(2-okso-piperidin-l-yl)-2H-l-benzopyran-6-sulfonamid
f. fran5-N-metyl-N-(3-metoksyfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroksy-4-(2-okso-piperidin-1 -yl)-2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid
g. fra/w-N-metyl-N-(4-lfuorofenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyI-3-hydroksy-4-(2-okso-piperidin-1-yl)-2H-1-benzopyran-6-sulfonamid
h. frafls-N-metyl-N-(4-trifluorometylfen^^
(2-okso-pipeirdin-1 -yl)-2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid
i. fra/is-N-metyl-N-(3-trifluorometylfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroksy-4-(2-okso-pipeirdin-1 -yl)-2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid
j. /rans-N-metyl-N-(pyirdin-4-yl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroksy-4-(2-okso-piperidin-1 -yl)-2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid
k. franj-N-metyl-N-(pyirdin-3-yl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroksy-4-(2-okso-piperidin-1 -yl)-2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid
1. ?m/jj-N-etyl-N-fenyl-3J4-dihydro-2,2-dimetyI-3-hydroksy-4-(2-okso-piperidin-l-yl)-2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid
m. /ra/is-[3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroksy-6-[(l ,2,3,4-tetrahydrokinolin-l -
yl)sulfonyl]-2H-l-benzopyran-4-yl]-3-pyridinkarboksamid
n. fra«j-[3,4-dihydro-2,2-dimety]-3-hydroksy-6-[N-metyl-N-fenylamino)sulfony]]-2H-1 -benzopyran-4-yl] -3-pyridinkarboksamid
o. frøws-[3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-[(N-etyl-N-fenylam
2H-1 -b enzopyran-4-yl] - 3 -pyridinkarboksamid
p ( 3S, fra/w)-[3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroksy-6-[(N-metyl-N-fenylamino)sulfonyl]-2H-l-benzopyran-4-yI]-3-pyirdinkarboksamid
q ( 3S, frønjM3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroksy-6-[(l,2,3,4-tetraydrokinolin-l-yl)sulfonyl]-2H-l-benzopyran-4-yl]-3-pyridinkarboksatnid
r ( 3S, fra/w)-N-fenyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroksy-4-(2-okso-piperidin-l -
yl)-2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid
Spesielt foretrukne forbindelser av formel I er forbindelsene med formel Ia eller Ic hvor
Ri er fenyl;
R2 er H eller metyl eller er trimetylen bundet til R] slik at Rt og R2 sammen med N danner en 1,2,3,4-tetrahydrokinolin-l-yl gruppe;
Rg og R7 er begge metyl; og
Rs er hydrogen.
Syreaddisjonssalter, f.eks. av forbindelser med formel I, omfatter salter med både uorganiske og organiske syrer. Slike salter har også sammenlignbar aktivitet med de frie forbindelsene. Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter for farmasøytisk anvendelse ifølge foreliggende oppfinnelse som heretter beskrevet omfatter f.eks. hydroklorid, svovelsyre og fumarsyresalter.
Kvartemære ammoniumsalter, f.eks. av forbindelser med formel I omfatter f.eks. salter med organohalogenider, f.eks. alkylhalogenider. Farmasøytisk akseptable kvartemære ammoniumsalter for farmasøytisk anvendelse ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter f.eks. slike salter med metyliodid.
Forbindelser med formel I hvor R4 er hydrogen og R5 er hydroksy såvel som deres salter som ovenfor sagt, har konfigurasjonen (3S<*>, 4R<*>), dvs konfigurasjonen i gruppene R3 og R5 ved 3- og 4-posisjoner i trans. Forbindelser ifølge oppfinnelsen eksisterer således i enantiomere former, dvs som optisk aktive antipoder som har [3S, 4R] eller [3R,4S] konfigurasjon. Foreliggende oppfinnelse må også forstås å omfatte både de individuelle enantiomerene (optisk aktive, [3S,4R] eller [3R, 4S], antipoder) såvel som blandinger, f.eks. rasemiske blandinger derav.
Da den farmasøytiske anvendelsen ifølge oppfinnelsen er antatt å ligge i eller hovedsakelig i [3S,4R] enantiomerene, er disse foretrukket. Fortrinnsvis vil nevnte [3S,4R] enantiomerer være eller bli benyttet ifølge oppfinnelsen i renset form, dvs omfattende mindre enn 50% enantiomere kontaminanter, mer passende i ren eller hovedsakelig ren form, f.eks. omfattende mindre enn 10%, fortrinnsvis 5% eller mindre, f.eks. 1 eller 2% eller mindre av [3R,4S] enantiomere kontaminanter.
Forbindelser ovenfor, f.eks. forbindelser med formel I kan bli fremstilt fra den tilsvarende la,7b-dihydro-2,2-di(Ci.5alkyl)-6-(aryl (eller 2,2-dimetylpropyl)sulfonamido)-2H-oksireno[c]benzopyran (f.eks. mellomprodukt 2 nedenfor), som vil bli mer utfyllende beskrevet nedenfor, ifølge det følgende reaksjonsskjema A (hvor Hal er halogen, fortrinnsvis brom, M er et metall eller metallhalogenid, f.eks. litium eller magnesiumhalogenid (Hal-Mg-, f.eks. BrMg-), og R gruppen er som definert fra formel I ovenfor:
Reaksjonsskjema A.
Mellomprodukt I kan alternativt bli fremstilt ifølge det følgende generelle reaksjonskjema B:
hvor R gruppene er som definert ovenfor og X er en avspaltbar gruppe, f.eks. halogen, fortrinnsvis klor. Det siste trinnet (sykliseringen av eteren) er utført ved oppvarming (f.eks. ca. 200°C) i et passende høytkokende oppløsningsmiddel, f.eks. N,N-dietylanilin eller 1,2-diklorobenzen. Dannelsen av eteren ved alkylering av fenolforbindelsen med en forbindelse med formel XC(Re)R7)CCH er fortrinnsvis utført under basiske betingelser i nærvær av en passende katalysator, for eksempel ved anvendelse av et vannfritt metallkarbonat (f.eks. kaliumkarbonat) som base i et aprotisk oppløsningsmiddel (f.eks. butan-2-on) i nærvær av en sølvkatalysatorforbindende (f.eks. sølvoksyd) eller ved bruk av l,8-diazabicyklo[5.4.0]-undek-7-ene som base i et passende oppløsningsmiddel (f.es. acetonitril) i nærvær av en koppersaltkatalysator (f.eks. kopper (1) klorid).
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer således videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse kjennetegnet ved at den omfatter trinnene
(i) for fremstilling av benzopyran ifølge oppfinnelsen, reagerte et 1 a,7b-dihydro-2,2-di(Ci-5alkyl)-6-(N-arylsufonamido)-2H-oksireno[c][l]benzopyran med et alkalimetallsalt av et karboksamid, og eventuelt dehydrogenering av det således oppnådde produktet; eller acylering, når nødvendig, alkylering av aminogruppen av et 2,2-di(C|.5alkyl)- -3,4-dihydro-3-hydroksy-4-amino-6-(N-arylsulfonamido)2H-l -benzopyran.
Prosess trinn i) ovenfor kan bli utført ifølge fremgangsmåter som er kjent i teknikken, eksempelvis reaksjon ved fra omgivelsestemperatur til tilbakeløpskjølingstemperatur i nærvær av et inert oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel som tetrafuran eller dimetylsulfoksyd. Hensiktsmessig blir det ønskede alkalimetallsaltet forhåndsdannet in situ eksempelvis som beskrevet i eksemplene 1-13 nedenfor. Ved passende anvendelse av f.eks. Na-salter kan både benzopyraner og dihydro-benzopyraner ifølge oppfinnelsen blir oppnådd. Anvendelsen av litiumsalter fører primært eller eksklusivt til de foretrukne dihydro-benzopyranene ifølge oppfinnelsen som illustrert i eksemplene 1 til 13 nedenfor.
Prosesstrinn i) kan også bli utført ifølge fremgangsmåter som er kjent i teknikken.Reaksjonen blir passende utført ved temperaturer fra 0° til 100°C i et inert oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel slik som acetonitril, diklormetan eller dimetylformamid, fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. trialkylamin eller et alkalimetallkarbonat. Prosedyren er beskrevet i eksemplene 14 og 15 nedenfor.
Initielt oppnådd frie baser kan bli omdannet til syreaddisjonssalter eller kvarternære ammoniumsalter ved reaksjon med syrer eller f.eks. alkyl, for eksempel metyl, halogenider eller vise versa.
Det må noteres at varianter av eller alternativer til de ovenfor nevnte prosedyrene kan bli benyttet som kjent i teknikken, f.eks. for omdanning av initielt fremstilte forbindelser eller for innføring av alternative karboksamidogrupper i 4-posisjon. Labile grupper kan bli beskyttet eksempelvis under acyleringsprosedyrer ved anvendelse konvensjonelle beskyttende grupper, f.eks. hydroksybeskyttende grupper. I tillegg, kan initielt fremstilte 3,4-dihydrobenzopyraner hvis ønsket bli omdannet til tilsvarende benzopyraner ved dehydrering over 3,4-bindingen, igjen ifølge standardteknikker, f.eks. som beskrevet i eksempel 16. Ytterligere alternativer vil være tydelig for fagmannen.
Mellomprodukter 1, 2 og 3 illustrert ovenfor og i de etterfølgende eksemplene, er nye, og forbindelsene med formel I-l, 1-2 og 1-3 er forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor Ri, R2, Re, R7 og Rg er som for formel I ovenfor. Slike mellomprodukter spesielt de spesifikke mellomproduktene la til 11,2a til 2p og 3a til 3g eksempelvis er som beskrevet nedenfor, og fremgangsmåter for deres fremstilling, utgjør også en del av oppfinnelsen.
Fremstilling av mellomprodukter:
Mellomprodukt 1
Mellomprodukt 1 forbindelser (formel I-l ovenfor) kan bli fremstilt ved å følge reaksjonsskjema A ovenfor, f.eks. som følger:
(la) 1,2,3,4-tetrahydro-1 -[(2,2-dimetyl-2H-l -benzopyran-6-yl)sulfonyl]kinolin.
En oppløsning av n-butyllitium i heksan (20 ml 1,6 M, 32 mmol) er tilsatt en omrørt oppløsning av 6-bromo-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran (7,17 g, 30 mmol) i tørrtetrahydrofuran (100 ml) ved -78°C under argonatmosfære. Blandingen ble omrørt i en time ved -78°C og så ble en damp av svoveldioksydgass boblet igjennom oppløsningen i 30 minutter hvoretter den resulterende blanding ble oppvarmet til 20°C. Blandingen ble så avdampet til tørrhet under redusert trykk for å gi en rest som ble suspendert i tørr heksan (300 ml), avkjølt til 0°C og behandlet dråpevis med en oppløsning av sulfurylklorid (2,53 ml, 4,21 g, 31 mmol) i tørr heksan (30 ml). Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter ved 0°C fulgt av 60 minutter ved 20°C så avdampet til tørrhet under redusert trykk for å gi det rå sulfonylkloridet som ble suspendert i 1,1,1-trikloretan (200 ml), behandlet med trietylamin (4,00 ml, 2,90 g, 29 mmol) og 1,2,3,4-tetrahydrokinolin (7,6 ml, 8,03 g, 60 mmol) og omrørt ved 20°C i 16 timer. Oppløsningsmiddel og overskudd av reagensen ble avdampet under redusert trykk for å gi råproduktet. Dette ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, elueringsmiddel 5% aceton i heksan, for å gi forbindelsen en tittel som en gul olje med de følgende fysikalske karakteirstikker: 'H-NMR (8-CDCI3): 1,42 (s, 6H), 1,69 (m, AMX, 2H), 2,49 (m, AMX, 2H), 3,78 (m, AMX, 2H), 5,65 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (dd, 7,5 Hz, 1H), 7,06 (ddd, 1H), 7,18 (ddd, 1H), 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H) og 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H).
De følgende forbindelsene blir fremstilt analogt ved anvendelse av det passende amin:
(lb) 2,2-dimetyl-N-fenyl-2H-l -benzopyran-6-sulfonamid
(1 c) 2,2-dimetyl-N-(4-metoksyfenyl)-2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid (ld) 2,2-dimetyl-N-metyl-N-fenyl-2H-l-benzopyran-6-sulfonamid (le) 2,2-dimetyl-N-(4-metoksyfenyl)-N-metyl-2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid (lf) 2,2-dimetyl-N-(3-metoksyfenyl)-N-metyl-2H-l-benzopyran-6-sulfonamid (lg) 2,2-dimetyl-N-(4-fluorofenyl)-N-metyI-2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid (1 h) 2,2-dimetyl-N-[4-( 1,1,1 -trifiuorometyl)fenyl]-N-metyl-2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid
(1 i) 2,2-dimetyl-N-[3-(l ,1,1 -trifluorometyl)fenyl]-N-metyl-2H- l-benzopyran-6-sulfonamid
(lj) 2,2-dimetyl-N-metyl-N-(4-pyridyl)-2H-benzopyran-6-sulfonamid (1 k) 2,2-dimetyl-N-metyl-N-(3-pyridyl)-2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid (11) 2,2-dimetyl-N-etyl-N-fenyl-2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid
Mellomprodukt 1 forbindelser kan også bli fremstilt ved å følge reaksjonsskjema B, f.eks. som følger: (lb) 2,2-dimetyl-N-fenyl-2H-1 -benzopyran-6sulfonamid (i) 4-Hydroksy-N-fenylbenzensulfonamid: Tionylklorid (109 ml, 1,5 M) ble tilsatt dråpevis over 25 minutter til en omrørt oppløsning av natrium 4-hydroksybenzensulfonat (69,7 g, 300 mmol) og dimetylformamid (1,5 ml) i 1,2-dikloretan (400 ml). Den resterende blandingen ble omrørt ved 80°C i 12 timer, avkjølt til <20°C, helt i isvann (1000 ml) og ekstrahert med 1,2-dikloretan (3 x 100 ml). De sammenslåtte ekstraktene ble tørket (Na2S04) og filtrert. Den resulterende oppløsningen av 4-hydroksybenzensulfonylklorid ble behandlet med anilin (69 ml, 750 mmol) og så omrørt ved 80°C i 2 timer. Blandingen ble så vasket med saltsyre (4 x 200 ml av 2M), tørket (Na2S04), filtrert og oppløsingsmiddelet avdampet under redusert trykk for å gi råproduktet som ble renset ved rekrystallisering fra eter-cykloheksan for å gi forbindelsen ifølge tittelen som et blektgult krystallinsk faststoff, s.m.p. 140-141°C.
Andre fenol mellomprodukter for anvendelse i reaksjonsskjema B ble preparert analogt ved anvendelse av det passende amin, f.eks. 4-Hydroksy-N-metyl-N-fenylbenzensulfonamid, s.m.p. 151-152°C l,2,3,4-Tetrahydro-2-(4-hydroksyfenylsulfonyl)kinolin, s.m.p. 119-
120°C.
Disse fenol mellomproduktene ble så O-alkylert og syklisert, f.eks. som følger:
(ii) 2,2-dimetyl-N-fenyl2H-1 -benzopyran-6-suIfonamid:
Kopper (I)klorid (0,44 g 4,4 mmol) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av N-fenyl 4-hydroksybenzensulfonamid (110,5 g, 443 mmol i tørr acetonitril (1660 ml) ved 0°C under argonatmosfære. Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved 0°C og så behandlet dråpevis over 30 minutter med l,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-3n (78,1 ml, 523 mmol). Etter ytterligere 30 minutter ved 0°C ble suspensjonen behandlet dråpevis med 3-klor-3-metyl-l-butyn (50 g, 487 mmol) og omrørt i ytterligere 2 timer ved 0°Cog i 18 timer ved 20°C. Den resulterende blandingen ble avdampet til tørrhet under redusert trykk for å gi en rest som ble behandlet med saltsyre (1000 ml av 1,0 M) og ekstrahert med etylacetat (3 x 500 ml). De sammenslåtte ekstraktet ble tørket (Na2S04), filtrert og oppløsningsmiddelet avdampet under redusert trykk for å gi rå N-fenyl 4(l,l-dimtyl-2-propynyl)oksybenzensulfonamid. Dette ble oppløst i N,N-dietylanilin (100 ml) og tilsatt dråpevis under omrøring over 60 minutter til N,N-dietylanilin (200 ml) ved 200°C. Etter ytterligere 1 time ved 200°C ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat (1000 ml) og vasket med saltsyre (5 x800 ml). Etylacetatoppløsningen ble tørket (Na2S04), filtrert og oppløsingsmiddelet ble avdampet under redusert trykk for å gi råproduktet. Dette ble renset ved kromatografi på silikagel, elueringsmiddel 10% etylacetat i heksan og rekrystallisert fra eter-heksan for å gi forbindelsen tittelen som et fargeløst krystallinsk faststoff s.m.p. 91-93°C.
Andre mellomprodukt 1 forbindelser med formel I-l ble fremstilt analogt
fra de tilsvarende fenolforbindelsene fremstilt fra de tilsvarende aminene analogt med trinn (i).
Mellomprodukt 2.
(2a) l,2,3,4-Tetrahydro-l-[(la,7b-dihydro-2,2-dimetyl-2H-oksireno[c][l]benzopyran-6-yl)sulfonyl]kinolin
N-bromsuccinimid (3,65 g, 20,5 mmol) ble tilsatt en omrørt oppløsning av mellomprodukt la (6,80 g, 19,1 mmol) i diemtylsulfoksyd (70 ml) og vann (0,89 g, 0,50 mmol) ved 15°C. Blandingen ble omrørt i 2 timer og så behandlet med en oppløsning av natriumhydroksyd (4,0 g, 100 mmol i dioksan-vann og omrørt ved 20°C i 30 minutter. Blandingen ble konsentrert til 25% volum ved avdamping under redusert trykk, behandlet med mettet vandig ammoniumkloridoppløsning (300 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 200 ml). De sammenslåtte ekstrakter ble tørket (Na2S04), filtrert og oppløsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk for å gi råproduktet som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, 10% aceton i heksan) for å gi forbindelsen som en gul olje med de følgende fysikalske karakteristikker: 'H-NMR (8-DCCb): 1,24 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,68 (m, AMX, 2H), 2,47 (m, AMX, 2H), 3,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,79 (m, AMX, 2H), 384 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J =8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H) og 7,78 8d, J = 8,3 Hz, 1H).
De følgende forbindelsene fremstilt analogt ved anvendelse av passende benzopyran-6-sulfonamid:
(2b) la,7b-Dihydro-2,2-dimetyl-N-fenyl-2H-okisreno[c][l]benzop^
fra mellomprodukt lb.
(2c) 1 a>7b-Dihydro-2,2-dimetyl-N-(4-metoksyfenyl)-2H-oksireno[c] [ l]benzopyran-6-sulfonamid fra mellomprodukt lc.
(2d) 1 a,7b-Dihydro-2,2-dimetyl-N-metyl-N-fenyl-2H-oksireno[c] [ 1 ]benzopyran-6-sulfonamid fra mellomprodukt ld.
(2e) 1 a,7b-Dihydro-2)2-dimetyl-N-(4-metoksyfenyl)-N-metyl-2H-oksireno[c]]l]benzopyran-6-sulfonamid fra mellomprodukt le.
(2f) 1,7b-Dihydro-2,2-dimetyl-N-(3-metoksyfenyl)-N-metyl-2H-oksireno[c][l]benzopyran-6-sulfonamid fra mellomprodukt lf.
(2g) 1 a,7b-Dihydro-2,2-dimetyl-N-(4-fluorofenyl)-N-metyl-2H-oksireno[c][l]benzopyran-6-sulfonamid fra mellomprodukt lg.
(2h) 1 a,7b-Dihydro-2,2-dimetyl-N-[4-(l ,1,1 -trifluorometyl)fenyl]-N-metyl-2H-oksireno[c][l]benzopyran-6-sulfonamid fra mellomprodukt lh.
(2i) 1 a,7b-Dihydro-2,2-dimetyl-N-[3-(l, 1, l-trifluorometyl)fenyl]-N-metyl-2H-oksireno[c][l]benzopyran-6-sulfonamid fra mellomprodukt li.
(2j) 1 a,7b-Dihydro-2,2-dimetyl-N-metyl-N-(4-pyridyl)-2H-oksireno[c][l]benzopyran-6-sulfonamid fra mellomprodukt lj.
(2k) 1 a,7b-Dihydro-2-2dimetyl-N-metyl-N-(3-pyridyl)-2H-oksireno[c] [ 1 ]benzopyran-6-sulfonamid fra mellomprodukt lk. (21) 1 a,7b-Dihydro-2-2dimetyl-N-etyl-N-fenyl-2H-oksireno[c] [ 1 ]benzopyran-6-sulfonamid fra mellomprodukt 11.
(2m) (3S, 4S)-l52,3,4-Tetrahydro-l -[(la,7b-dihydro-2,2-dimetyl-2H-
oksireno[c][ 1 ]benzopyran-6-yl)sulfonyl]kinolin.
En blanding av vandig natriumhypokloritt (300 ml av 14%) og vandig natriumfosfat,
dibasisk (130 ml av 0,5 M) ble tilsatt dråpevis over 3 timer til en omrørt blanding av mellomprodukt la (30,0 g, 84,4 mmol) og (S,S)-(+).-N,N'-bis(3,5-di-tert-butylsalisyliden)-l,2-cykloheksandiaminomagnesium(in)klorid (4,0 g, 7,3 mmol) i issopropylacetat (300 ml) ved 50°C. Blandingen ble omrørt i ytterligere 4 timer, filtrert og ekstrahert med etylacetat (2 x 500 ml). De sammenslåtte ekstraktene ble tørket (Na2SC«4), filtrert og oppløsningsmiddelet avdampet under redusert trykk for å gi råproduktet som ble renset ved kromatografi på silikagel, elueringsmiddel 10-50%
etylacetat i heksan, for å gi forbindelsen tittelen som en gul olje.
De følgende forbindelser ble fremstilt analogt ved anvendelse av det passende mellomproduktet: (2n) (3S, 4S)-N-metyl-N-fenyl-[ 1 a,7b-dihydro-2,2-dimetyl-2H- oksireno[c][l]benzopyran-6-sulfonamid] fra mellomprodukt ld; [a]o<20>—25,4°
(c=l,00, DMF).
(2o) (3R, 4R)-N-metyl-N-fenyl-[la,7b-dihydro-2,2-dimetyl-2H-oksireno[c][l]]benzopyran-6-sulfonamid] fra mellomprodukt ld og (R,R)-(-)-N,N'-bis(3,5-di-tert-butylsalisyliden)-1,2-cykloheksandiaminomagnesium(HT)klorid i stedet for (S,S)-(+)-N,N'-bis(3,5-di-tert-butylsalisyliden)-1,2-cyloheksandiaminomagnesium(IH)klorid.
(2p) (3R, 4R)-1,2,3,4-Tetrahydro-l -1 -[ 1 a,7b-dihydro-2,2-dimetyI-2H-oksireno[c][l]benzopyran-6-yl)sulfonyl]kinolin,fremstilt som for 2m ved anvendelse av mellomprodukt la og (R,R)-(+)-N,N'-bis(3,5-di-tert-butylsalisyliden)-l,2-cykloheksandiaminomagnesium(ni)klorid for å gi forbindelsen ifølge tittelen med en optisk rotasjon på [a]D<20>=+24,4° (c = 1,00,
DMF).
Mellomprodukt 3
(3a) trans-1,2,3,4-Tetrahydro-1 -[(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroksy-2H-1 -
benzopyran-6-yl)sulfonyl]kinolin.
Mellomprodukt 2a (3,49 g, 9,4 mmol) ble behandlet med en mettet oppløsning ammoniakk i etanol (60 ml) og oppvarmet til 90°C i en autoklav i 15 timer. Oppløsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk for å gi råproduktet som ble renset ved kromatografi av silikalgel, elueringsmiddel 25% vandig NH3-MeOH-tBuOMe (1:5_94) for å gi forbindelsen en tittel som et skum med de følgende fysikalske karakteristikker: 'H-NMR (8-CDCI3): 1,18 (s, 3H), 1,50 (s,3H), 1,66 (m, AMX, 2H), 2,42 (m, AMX, 2H), 3,26 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 9,9 Hz), 3,79 (m, AMX, 2H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,07 (ddd, 1H), 7,20 (ddd, 1H), 7,42 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H) og 7,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H).
De følgende forbindelser ble fremstilt analogt ved anvendelse av det passende epoksydet: (3b) trans-N-metyl-N-fenyl-(4-amino-3,4-dihydr-2,2-dimetyl-2Hl-benzopyran)-6- sulfonamid fra mellomprodukt 2d.
(3c) trans-N-etyl-N-fenyl-(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran)-6-sulfonamid fra mellomprodukt 21.
(3d) (3S, trans)-1,2,3,4-Tetrahydro-l -[(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroksy-2H-l-benzopyran-6-yl)sulfonyl]kinolin fra mellomprodukt 2m; [a]o<20> = + 33,2°
(c= 1,00, DMF).
(3e) (3S,trans)-N-Metyl-N-fenyl-(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran)-6-sulfonamid fra mellomprodukt 2n; [oi]d20 = + 29,2° (c = 1,00,
DMF).
(3f) (3R, trans)-N-metyl-N-fenyl-(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran)-6-sulfonamid fra mellomprodukt 2o.
(3g) (3R, trans)-1,2,3,4-Tetrahydro-1 -[(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroksy-2H-benzopyran-6-yl)sulfonyl]kinolin fra mellomprodukt 2p; [a]o<20>= -25,0° (c = 1,00, DMF).
Eksempel 1:
Fremstilling av trans-l,2,3,4-Tetrahydro-l-[[3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroksy-4-(2-okso-piperidin-l-yl)-2H-l-benzopyran-6-yl]sulfonyl-kinolin (d.v.s. en forbindelse med formel I hvor Rt er fenyl og R2 er trimetylen forbundet til Ri for å danne en 1,2,3,4-tetrahydrokinolin-l-yl gruppe; R3 er en gruppe med formelen - N(Rg)-CORio hvor R9 og Rio sammen står for en gruppe med formelen -(CH2)n- hvor n er 4; R4 er hydrogen og R5 er hydroksy i trans-posisjon med hensyn til R3; R& og R7 er metyl og Rs er hydrogen).
En omrørt oppløsning av vannfri 2-piperidinon (1,00 g, 10 mmol) i tørr tetrahydrofuran (50 ml) ved 0°C under argonatmosfaere ble behandlet med en oppløsning av litium bis(trimetylsilyl)amid i tetrahydrofuran (10 ml av l,oM, 10 mmol) og omrørt ved 20°C i 2 timer. Den resulterende suspensjon ble behandlet med en oppløsning av 1,2,3,4-tetrahydro-1 -[(1 a,7b-dihydro-2,2-dimetyl-2H-oksireno[c] [ 1 ]benzopyran-6-yl)sulfonyl]kinolin (mellomprodukt 2a; 1,86 g, 5 mmol) i tørr tetrahydrofuran (20 ml) og oppvarmet til 80°C i 17 timer. Blandingen ble avkjølt ved 15°C, behandlet med en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid (100 ml). Det utfelte produktet ble filtrert, vasket med vann, tørket og rekrystallisert fra etanol for å gi forbindelsen en tittel som farveløst krystallinsk faststoff, s.m.p. 290-292°C.
De følgende forbindelsene med forskjellige Ri og R2 grupper og de samme R3-R10 gruppene som for eksempel l, ble fremstilt analogt ved anvendelse av de passende epoksyd mellomproduktene:
Eksempel 13:
Fremstilling av trans-[3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroksy-6-[(l,2^,4-tetrahydrokinolin-l-yl)sulfonyl]-2H-l-benzopyran-4-yl]3-pyridinkarboksamid (d.v.s. forbindelsene med formel I hvor Ri er fenyl og R2 er trimetylen bundet til R| for å danne en 1,2,3,4-tetrahydrokinolin-l-yl gruppe; R3 er en gruppe med formel -NfRg)-CORio hvor R9 er H og Rio er pyridyl; R4 er hydrogen og R5 er hydroksy i trans-posisjon med hensyn på R3;Re og Ry er metyl; og Rg er hydrogen).
En omrørt oppløsning av trans-l,2,3,4-tetrahydro-l-[(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroksy-2H-l-benzopyran-6-yl)sulfonyl]kinolin (mellomprodukt 3a; 1,00 g, 2,6 mmol), trietylamin (0,80 ml, 0,58 g, 5,7 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (0,081 g, 0,67 mmol) i tørr dimetylformamid (50 ml) under en argonatmosfære, ble behandlet med nikotinoylklorid, hydroklorid (0,51 g, 2,8 mmol) og omrørt ved 18° C i 20 timer. Oppløsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk for å gi råproduktet som ble renset ved kromatografi av silikalgel, elueringsmiddel 25% vandig NH3.MeOH-tBuOMe (1:2:97) og rekrystallisert fra tetrahydrofuran-heksan for å gj forbindelsen en tittel som et farveløst krystallinsk faststoff s.m.p. 217-219°C.
De følgende eksemplene 14-16 som har forskjellige substituenter Ri og R2 og de samme R3-R10 gruppene, ble fremstilt analogt ved anvendelse av den passende aminoalkohol: Eksempel 14: trans-[3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-6-[(N-metyl-N-fenylamino)sulfonyl]-3-hydroksy-2H-l-benzopyran-4-yl]3-pyridinkarboksamid,
s.m.p. 238-240°C, fra mellomprodukt 3b.
Eksempel 15: trans-[3,4-Dihydro-2,2-dimeryl-6-[(N-etyl-N-fenylamino)sulfonyl]-3-hydroksy-2H-l-benzopyran-4-yl]3-pyridinkarboksamid,
s.m.p. 232-233°C, fra mellomprodukt 3c.
Når ønskelig kan forbindelser ifølge oppfinnelsen bli fremstilt i optisk aktiv form som illustrert i eksemplene 16-19:
Eksempel 16:
Fremstilling av (3S, trans)-[3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-6-[N-metyl-N-fenyIamino)sulfonyl]-3-hydroksy-2H-l-benzopyran-4-yl]-3-pyridinkarboksamid
En omrørt oppløsning av (3St trans)-N-Metyl-N-fenyl-(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran)-6-sulfonamid (mellomprodukt 3e, 3,12 g, 8,61 mmol), trietylamin(4,0 ml, 2,90 g, 28,6 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (0,312 g, 2,55 mmol) i tørr diklormetan (86 ml) under en argonatmosfære, ble behandlet med nikotinylklorid, hydroklorid (1,61 g, 9,04 mmol) og omrørt ved 18°C i 20 timer. Oppløsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk for å gi en blanding som ble behandlet med vandig ammoniakk (100 ml av 0,05 M) ekstrahert med 10% etanol i etylacetat (3 x 100 ml). De sammenslåtte ekstraktene ble tørket (Na2S04), filtrert og oppløsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk for å gi råproduktet som ble renset ved rekrysallisering fra etylacetat - dietyleter for å gi forbindelsen tittelen som et farveløst krystallinsk faststoff, s.m.p. 210-212°C [a]D<20> = -41,7° (c = 1,00, DMF).
De følgende forbindelsene ble fremstilt analogt ved anvendelse av det passende amin mellomprodukt: Eksempel 17: (3R-trans)-[3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-6-[(N-metyl-N-fenylamino)sulfonyl]-3-hydroksy-2H-l-benzopyran-4-yl]3pyridinkarboksamid
fra mellomprodukt 3f, s.m.p. 177-180T, [<x]D<20> = +43,4° (c = 1,00, DMF).
Eksempel 18: (3S,trans)0[3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroksy-6-[(l,2^,4-tetrahydVokinolin-l-yl)sulfonyl]-2H-l-benzopyran-4-yl]-3-pyridinkarboksamid
fra mellomprodukt 3 d; s.m.p. 199-205°C, [a]D<20> = -58,0° (c = 1,00, DMF).
Eksempel 19: (3R, trans)-[3,4-Dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroksy-6-[(l,2,3,4-tetrahydrokinolin-l-yl)sulfonyl]-2H-l-benzopyran-4-yl]-3-pyridmkarboksamid fra mellomprodukt 3g; s.m.p. 199-202°C, [a]D<20> = + 58,1° (c = 1,00, DMF).
Eksempel 20:
Fremstilling av (3S, trans)-N-Fenyl-3,4dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-4-(2-okso-l-piperidinyl)-2H-l-benzopyran-6-sulfonamid
(20a) [2,2Klimetyl-N-fenyl-2H-l-benzopyran-6-sulfonyl]karbaminsyre, 1,1-dimetyletylester.
En omrørt oppløsning av 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-N-fenyl-2H-l-benzopyran-6-sulfonamid (mellomprodukt lb; 6,30 g, 20 mmol) og 4-dimetylaminpyridin (200 mg, 1,6 mmol) i acetonitril (60 ml) ble behandlet med di-t-butyl dikarbonat (4,81 g, 22 mmol) og omrøt ved 18°C i 2 timer. Oppløsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk for å gi resten som ble behandlet med vandig natrium-hydrogenkarbonat (200 ml av 2M) i ekstrahert metylacetal (2 x 100 ml). De sammenslåtte ekstraktene ble tørket (Na2SOit), filtrert og oppløsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk for å gi produktet som er rekrystallisert fra t-butylmetyleter-heksan for å gi forbindelsen i tittelen som et farveløst krystallinsk faststoff, s.m.p. 117-120°C.
(20b) (3S, 4S)-[la, 7b-Dihydro-2,2-dimetyl-N-fenyl-2H-oksireno[c][l]benzopyran-6-sulfonylj-karbaminsyre, 1,1-dimetyletylester.
En blanding av vandig natriumhypoklorit (26 ml av 14%) og vandig natriumfosfat, dibasisk (40 ml av 0,05 M) ble tilsatt i en omrørt blanding av [3,4-dihydro-2,2-dimetyl-N-fenyl-2H-l-benzopyran-6-sulfonyl]karbaminsyre, 1,1-dimetylester (5,46 g, 13,1 mmol) og (S, S)-(+)-N,N'-bis(3,5-di-tetr-butylsalisyliden)-l,2-cykloheksandiaminomagnesium(IU)kIorid (0,54 g, 1,0 mmol) i isopropylacetat (40 ml) ved 17°C. Blandingen ble omrøt i 30 minutter, fortynnet med mettet vandig natriumklorid (200 ml), filtrert og ekstrahert med etylacetat (3 x 300 ml). De sammenslåtte ekstraktene ble tørket (Na2S04), filtrert og oppløsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk for å gi råproduktet som ble renset ved kromatografi på silikagel, elueringsmiddel 10% etylacetat i cykloheksan og rekrystallisert fra etylacetatheksan for å gi forbindelsen tittelen som et farveløst krystallinsk faststoff, s.m.p. 148150°C, [oc]D20 = -35,0° (c = 1,00, DMF).
(20c) (3s,trans)-N-fenyl-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-4-(2-okso-l-piperidinyl)-2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid.
En omrørt oppløsning av vannfri 2-piperidinon (9,92 g, 100 mmol) i tørr tetrahydrofuran (100 ml) ved 0°C under argonatmosfære ble behandlet med en oppløsning av litium bis(trimetylsilyl)amid i tetrahydrofuran (100 ml av 1,0 M, 100 mmol) og omrørt ved 20°C i 2 timer. Den resulterende suspensjon ble behandlet med en oppløsning av (3S,4S)-[ 1 a,7b-dihydro-2,2-dimetyl-N-fenyl-2H-oksireno[c][ 1 ]benzopyran-6-sulfonyl]karbaminsyre, 1,1-dimetyletylester (7,20 g, 16,7 mmol) i tørr tetrahydrofuran (35 ml) og oppvarmet ved 50°C i 17 timer. Blandingen ble avkjølt til 15°C, behandlet med vandig mettet oppløsning av ammoniumklorid (400 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 200 ml). De sammenslåtte ekstraktene ble tørket (ISføSCvO, filtrert og oppløsningsmiddelet ble avdampet under redusert trykk for å gi råproduktet som ble renset ved omkrystallisering fra etanol - etylacetat for å gi forbindelsen tittelen som et farveløst krystallinsk faststoff, s.m.p. 272-276°C, [a]D<20> = 92,0° (c = 1,00, DMF).
Eksempel 21: Fremstilling av (3R, trans)-N-fenyI-3,4-Dihydro-3-hydroksy-2,2-dimeryl-4-(2-okso-l-piperidinyI)-2H-l-benzopyran-6-sulfonamid
(21a) (3R,4R)-[la,7b-Dihydro-2,2-dime1yl-N-fenyl-2H-oksireno[c][l]benzopyran-6-sulfonyl]-karbaminsyre, 1,1-dimetyletylester.
Ved anvendelse av prosedyren i eksempel 23b, men ved anvendelse av (R,R)-(+)-N,N'-bis(3,5-di-tert-butylsalicyliden)-l,2-cykloheksandiaminomagnesium(m)klorid i stedet for (S,S)-(+)-N,N'-bis(3,5-di-tert-butylsalicyliden)-1,2-cykloheksandiaminomagnesium(III)klorid ble forbindelsen i tittelen fremstilt som farveløst krystallinsk faststoff, s.m.p. 146-148°C, [a]D<20> = + 34,9° (c = 1,00, DMF).
(21 b) (3R, trans)-N-fenyl-3,4-Dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-4-(2-okso-1 -
piperidinyl)-2H-1 -benzopyran-6-suIfonamid.
Ved anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 23c, men ved anvendelse av (3R,4R)-[la,7b-Dihydro-2,2-dimetyl-N-fenyl-2H-oksireno[c][l]benzopyran-6-sulfonyl]-karbaminsyre, 1,1-dimetyletylester i stedet for (3S,4S)-[la, 7b-Dihydro-2,2-dimetyl-N-fenyl-2H-oksireno[c] [ 1 ]benzopyran-6-sulfonyl]karbaminsyre, 1,1 -dimetyletylester ble forbindelsen i tittelen fremstil som et farveløst krystallinsk faststoff, s.m.p. 272-276°C, [a]D<20> = +90,6° (c ? 1,00, DMF).
Benzopyraner og dihydrobenzopyraner som definert under 1 ovenfor, for eksempel forbindelser med formel I som ovenfor definert, såvel som farmasøytisk akseptable syreaddisjons-salter og kvartemære ammoniumsalter av nevnte benzopyraner/dihydrobenzopyraner (heretter kollektivt kalt midler ifølge oppfinnelsen) er nyttige som farmasøytiske midler.
Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av en forbindelse for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av obstruktiv eller inflammatorisk luftveissykdom.
Foreliggende oppfinnelse angår også en farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den omfatter en forbindelse, eventuelt i kombinasjon eller forbindelse med en farmasøytisk akseptabel fortynner eller bærer.
Midler ifølge oppfinnelsen har relakserende aktivitet på glatte muskler og viser kaliumkanalåpen aktivitet i relasjon til plasmalemmamembranen som demonstrert ved deres påvirkning ved konsentrasjoner i området 1 til 500nM av forskjellige glattmuskelpreparater ifølge eller analogt med fremgangsmåter beskrevet i Quast, Brit. J. Pharmac., 91, 569-578 (1987). Midler ifølge oppfinnelsen er derved karakterisert som K+ kanalåpnende midler. Midler ifølge oppfinnelsen er følgelig anvendelige for behandling av tilstander eller forstørrelser på hvilket terapi ved anvendelse av et K<+ >kanalåpnende middel er indikert. Terapeutisk anvendelighet som K<+> kanalåpnende midler kan ytterligere bli demonstrert i standardfarmakologiske tester, f.eks. av kardiovaskulær aktivitet, in vitro eller in vivo. Denne påvirkningen på blodtrykk kan bli demonstrert i bedøvede, kanulerte normotensive rotter etter intra-duodenal administrasjon 1 time etter kanullering. Anti-iskemisk aktivitet kan bli demonstrert ifølge fremgangsmåten beskrevet av Hof et al., Circ. Res., 62,679 (1988).
Midler ifølge oppfinnelsen er følgelig anvendelige f.eks. som avslappende midler for glatte muskler, spesielt for anvendelse som vasodilaterende midler, for eksempel for behandling av hypertensjon eller kronisk hjerteinsuffisiens. De er videre anvendelige som anti-iskjemiske og anti-vasospastiske midler, f.eks. for anvendelse i behandling av forstyrret blodtilførsel, for eksempel til hjertet, Skjelettmuskler eller hjerne. De er således nyttige f.eks. for behandling av angina pectoris, myokardialiskjemi eller myokardialt infarkt; som antifibrillatoriske midler, for behandling av forstyrrelser i perifer sirkulasjon, f.eks. claudicatio intermittens, Morbus Raynaud eller venous ulcer; såvel som for behandling, inkludert profylaktisk, av cerebral iskjemi, senile dementia, slag, subarachnoidal blødning og andre relaterte følgesykdommer eller forstyrrelser.
Midler ifølge oppfinnelsen er videre indikert for anvendelse som gastro-intestinale, uterme eller urintrakt-antispastiske midler, f.eks. for behandling av irretabel tannsykdom, diare, diverticulitis, fare for dødfødsel etter premature veer og urinar inkontinens.
Midler ifølge oppfinnelsen er videre indikert for anvendelse som hårvekststimulerende midler, f.eks. for behandling av hårtap p.g.a. alder, f.eks. hankjønnsalopecia eller "pattern" skallethet eller sykdomsrelatert hårtap, f.eks. etter infeksjon eller forstyrrelse av immunsystemet, f.eks. etter cancerkjemoterapi eller strålingsterapi.
Passende dosering for slik anvendelse vil naturligvis variere, f.eks. avhengig av den bestemte tilstand som ble behandlet, det bestemte middelet ifølge oppfinnelsen som blir benyttet, administrasjonsmodus og den ønskede effekt. Generelt vil imidlertid en passende oral daglig dosering, f.eks. for anti-hypertensive anvendelser, være fra omkring 0,03 til omkring 2,0 mg/kg og eksempelvis for anti-iskemisk anvendelse, fra omkring 0,015 til omkring 0,3 mg/kg. For større pattedyr, f.eks. mennesker, vil således en indikert oral daglig dose være fra omkring 2 til omkring 150 mg for anti-hypertensiv anvendelse, eller fra omkring 1 til omkring 20 mg for anti-iskemisk anvendelse, administrert en gang eller i oppdelte doser 2 ganger daglig. Orale doseringsformer for anvendelse i de ovenfor nevnte indikasjoner vil således passende omfatte fra omkring 0,5 eller 1,0 til omkring 20 eller 150 mg av middelet ifølge oppfinnelsen sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærere for dette.
For anvendelse som hårvekststimulerende middel vil midler ifølge oppfinnelsen passende bli påført topikalt, f.eks. i en passende krem, gel eller emulsjonsbase av kjente typer.
Mer viktig er det ifølge foreliggende oppfinnelse blitt funnet at midler ifølge oppfinnelsen har anti-bronkospastisk aktivitet og hemmer reverse luftveisnyper-reaktivitet. I motsetning til andre kaliumkanalaktivatorer forårsaker ikke midler ifølge oppfinnelsen kardiovaskulære bieffekter etter inhalering ved dosering som er tilstrekkelig for å hemme eller reversere luftveishyperreaktivitet og lette eller forhindre bronkokonstriksjon. Disse aktivitetene kan bli administrert i farmakologiske testmodeller, f.eks. som følger:
TEST 1: REDUKSJON AV LUFTVEISREAKTIVITET.
a. I marsvin.
Den akutte injeksjon av preformet immunkompleks gjør marsvin hyperreaktive overfor histamin. Doser histamin som forårsaker kun en liten grad bronkokonstriksjon før administrasjon av immunkompleks, forårsaker en mye sterkere effekt deretter. Anti-hyperreaktive og kardiovaskulære effekter blir målt samtidig for å bestemme et terapeutisk vindu for anvendelse av testforbindelsen i reversering av luftveishyperreaktivitet.
Marsvin (Dunkin-Hartley, hankjønn, 400-600g) ble bedøvd med fenobarbital (100 mg/kg i.p.) og pentobarbital (30 mg/kg i.p.) og paralysert med gallamin (10 mg/kg i.m.) og ventilert med en blanding av luft og oksygen (45:55), v/v). Dyrene ble ventilert (8 ml/kg, 1Hz) via en trakeal kanyle. Blodtrykk og hjertefrekvens ble målt fra karotid arterien. Ventilering ble overvåket ved en strømningstransduser. Når det ble tatt strømnings-målinger ble sammenfallende trykkendringer i toraks overvåket direkte via en intratorakisk trokar, som tillater fremvisning av differensiert trykk i forhold til trakea. Fra denne informasjon ble resistens og komplians beregnet ved hver innpusting.
En allergisk reaksjon ble initiert ved intravenøs injeksjon av preformet immunkompleks (preparert ved tilsetting av 30 |ig bovin gammaglobulin i 0,05 ml saltvann til 0,05 ml marsvin anti-bovin gammaglobulin anti-serum), 3 ganger med 10 minutters intervall. Intravenøse injeksjoner av histamin (1,0-3,2 ug/kg ved 10 minutters intervaller) ble benyttet for å definere sensitiviteten til luftveiene før og etter siste eksponering for immunkompleks. Luftveis hyperreaktivitet ble uttrykket som den parrede forskjellen for maksimalverdi for lungeresistans som respons for histamin før og etter repeterte injeksjoner av immunkompleks. Testforbindelsen ble administrert intratrakialt enten i oppløsninger eller suspensjoner i tragant. ED50 og ED20 verdier for reversering av luftveishyperreaktivitet eller induksjon av henholdsvis hyperreaktivitet og reduksjon av gjennomsnittlig arterielt blodtrykk, ble bestemt grafisk fra doseresponskurver og representerer de doser som forårsaker 50% reduksjon i luftveis hyperreaktivitet eller en 20% reduksjon i blodtrykk.
Midler ifølge oppfinnelsen, f.eks. spesielt ifølge eksemplene 11,14,18 og 20, er kraftige inhibitorer av luftveis hyperreaktivitet (AHR) med en ED50 i denne modellen fra omkring ,005-2,2 ug/kg, en virkningsstart ved omkring 2,5 minutter og en virknings-varighet på mer enn 30 minutter etter intratrakeal administrasjon. Midler ifølge oppfinnelsen er dessuten fri for signifikante kardiovaskulære bieffekter ved deres effektive doser, har ED20 for reduksjon av blodtrykk (BP) ved omkring 10 -100 ug/kg slik at de har et vidt terapeutisk vindu for anvendelse for reversering av luftveis hyperreaktivitet.
Resultatene vises i tabellen nedenfor
b. I Rhesus apen:
En tilsvarende virkning av selektivitet har blitt sett i rhesus apen. Rhesus aper (hankjønn og hunkjønn, kroppsvekt 6-15 kg), ble normalt responderte overfor metacholin (MeCH), ble bedøvd (initielt: ketamin 10 mg/kg i.m., opprettholdelse: tiopental 8 mg/kg/h i.v.) Et pediatrisk endotrakealt rør med krave (5,0 cm) ble så innført i trakea (xylokain; topikal administrasjon av epiglottus) og basal lungeresistans målt. Medikamenteffekter på kardiovaskulære parametere (hjerteråte, systolisk og distolisk blodtrykk) og respirasjonsrate ble målt samtidig.
Teststoffer ble administrert ved inhalering av enten en oppløsning av en suspensjon i en passende bærer (for eksempel 30% polyetyleglykol i vann eller 5% etanol i vann) over en periode på ti minutter under innpusting som en aerosol generelt ved en forstøver. 15 minutter etter medikamentadministrasjon ble en enkelt MeCH utfordring (0,6 til 2,5 mg/ml oppløsning) beregnet å produsere omkring en 50-100% forandring ra baselin) utført og % hemming beregnet fra den første metakolinresponsen.
Midler ifølge oppfinnelsen gir kraftig, doseavhengig hemming av bronkokonsentrasjon i den ovenfor nevnte testmetoden ved konsentrasjoner fra omkring 0,025 mg/ml til omkring 50 mg/ml. Forbindelsen ifølge eksempel 18 hemmer eksempelvis metakolinindusert bronkokonstriksjon 77% ved en dose på 1 mg/ml uten noen målbare effekter på kardiovaskulære parametere eller respirasjonsrater.
TEST 2: BRONKORELAKSERING.
Midler ifølge oppfinnelsen ble testet i kryopreserverte humanbronki. Små bronki ble montert i organbanen (isometrisk registrering under hviletensjon på lg), bronkiene genererte spontant tonus. Konsentrasjons-responskurver ble bestemt ved kumulative addisjoner av testforbindelse, hver forbindelse ble tilsatt når maksimum effekt hadde blitt produsert ved den tidligere konsentrasjon. Papverin (300 |j,M) ble tilsatt ved slutten av konsentrasjonsresponskurvene for å indusere fullstendig relaksering av preparatet, og denne effekten ble tatt som 100% relaksering.
Midler ifølge oppfinnelsen viser en kraftig bronkorelakserende effekt i disse humane vevspreparatene, med effektivitet fra omkring 83-98% ved konsentrasjoner under 1 uM.
Midler ifølge oppfinnelsen er følgelig anvendelige spesielt som bronko-dilatoriske midler og som midler for terapi av luftveis hyperreaktivitet, f.eks. som midler for symptomatisk såvel som profylaktisk behandling av obstruktive eller inflammatoriske luftveissykdommer, spesielt astma. Som bronkodilatoriske midler kan midler ifølge oppfinnelsen bli benyttet spesielt som redningsterapi for å behandle bronkokon-striktoranfall, f.eks. under astma. I tillegg, ved fortsatt administrasjon kan midler ifølge oppfinnelsen bli benyttet for å kontrollere, begrense eller reversere luftveis hyperreaktivitet (f.eks. for treningsindusert astma eller naturlig astma) eller å gi foregående beskyttelse mot gjenopptreden eller bronkorestriksjonsanfall etter obstruktiv eller inflammatorisk luftveissykdom, spesielt astma. Ordene "behandler" og "behandling" som benyttet gjennom foreliggende beskrivelse og krav med hensyn til anvendelsen av midler ifølge oppfinnelsen for behandling av obstruktive eller inflammatoriske luftveissykdommer, spesielt astma, skal forstås å omfatte både profylaktisk såvel som symptomatisk (d.v.s bronkodilatorisk) modus for terapi, hvis ikke annet er spesifisert.
TEST 3:
Midler ifølge oppfinnelsen ble også testet for deres evne til å inhibere spontan aktivitet i portvenen hos rotte. Forsøksprotokoll og betingelser er ifølge Manley et al., Journal of Medical Chemistry 1992, s 2340.
Midlene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes for behandling av en hvilken som helst sykdom eller tilstand heri spesifisert; spesielt for behandling av
obstruktiv eller inflammatorisk luftveissykdom; inkludert for symptomatisk behandling av inflammatorisk eller obstruktiv luftveissykdom, f.eks. for å gi bronkodilatering; eller for profylaktisk behandling av inflammatorisk eller obstruktiv luftveissykdom, f.eks. for behandling av luftveis hyperreaktivitet; i et individ som trenger dette, hvis fremgangsmåte omfatter administrering til nevnte individ av en effektiv mengde av et middel ifølge oppfinnelsen;
Således kan et middel ifølge oppfinnelsen anvendes som et farmasøytisk middel, f.eks. for anvendelse i behandlingen av en hvilken som helst sykdom eller tilstand spesifisert heri, spesielt for anvendelse og behandling av obstruktiv eller inflammatorisk luftveissykdom, f.eks. som indikert under 4.a.l eller 4.a.2 ovenfor; eller
Som en farmasøytisk sammensetning omfattende et middel ifølge oppfinnelsen eller anvendelse av et middel ifølge oppfinnelsen for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for anvendelse i behandling av en hvilken som helst sykdom eller tilstand heri spesifisert, spesielt for anvendelse som angitt under 5 ovenfor.
Inflammatoriske eller obstruktive luftveissykdommer til hvilke foreliggende oppfinnelse er anvendbar, omfatter astma av hvilken som helst type eller opphav inkludert både intrinsisk og spesielt ekstrinsisk astma. De er nyttige for behandling av allergisk astma, enten atopisk (d.v.s. IgE-mediert) eller ikke-atopisk så vel som f.eks. bronkittisk astma, treningsindusert astma, yrkesmessig astma, astma indusert etter bakteriell infeksjon og annen ikke-allergisk astma. Behandling av astma må også forstås å omfatte behandling av individer, f.eks. yngre enn 4 eller 5 år som viser astmatiske symptomer, spesielt om natten og blir diagnostisert eller kan diagnostiseres som astmatiske småbarn, en etablert pasietkategori av stor medisinsk betydning og nå mer korrekt identifisert som begynnende eller tidlig-fase astmatikere. (For enkelthets skyld er denne astmatiske tilstanden referet til som astmatisk bamesyndrom "wheezy-infant syndrome").
Profylaktisk effektivitet i behandling av astma vil være tydelig ved redusert frekvens eller alvor av symptomatiske angrep, f.eks. av akutte astmatiske bronkokonstriktoriske anfall. Det vil videre vise seg ved redusert behov for annen, symptomatisk terapi, d.v.s. terapi for eller ment for å begrense eller avbryte symptomatiske anfall når de opptrer, f.eks. anti-inflammatorisk (f.eks. kortikosteroid) eller bronkodilatorisk (f.eks. P2 adrenergisk) terapi.
Profylaktisk fordel ved astma kan spesielt sees i individer utsatt for "morning dipping". "Morning dipping" er et klart astmatisk syndrom, felles for en betydelig andel astmatikere og kjennetegnet ved astmatiske anfall, f.eks. mellom kl. 4 og 6 om morgenen, d.v.s. en tid normalt i stor avstand fra noen tidligere administrert symptomatisk astmaterapi.
Inflammatoriske eller obstruktive luftveissykdommer til hvilke foreliggende oppfinnelse er anvendbar omfatter også pneumokoniosis (en inflammatorisk, vanligvis yrkesmessig sykdom i lungene, ofte ledsaget av luftveisobstruksjon, enten kronisk eller akutt, og noen ganger av gjentatt inhalering av støv) av hvilken som helst type eller opphav, inkludert eksempelvis aluminiosis, anthracosis, asbestosis, chalicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis og, spesielt byssinosis.
Videre inflammatoriske eller obstruktive luftveissykdommer eller tilstander til hvilke foreliggende oppfinnelse er anvendbar omfatter respiratoriske engstelsessyndrom hos voksne (ARDS, ("adult respiratory distress syndrome")), kronisk obstruktiv pulominær eller luftveissykdom (COPG eller COAD) og bronkitis, såvel som forverring av luftveis hyperreaktivitet som resultat av annen medisinsk terapi, spesielt terapi av andre inhalerte medikamenter, f.eks. p-agonist bronkodilatorisk terapi, inkluderer spesielt anvendelsen av midler ifølge oppfinnelsen som bronkodilatorer for behandling av kronisk eller akutt luftveisobstruksjon såvel som dyspnea assosiert med en hvilken som helst av de nevnte tilstander eller sykdommer.
For anvendelse i behandling av inflammatoriske eller obstruktive luftveissyk-dommer kan det bli administrert ved en hvilken som helst passende vei, spesielt midler ifølge oppfinnelsen, f.eks. oralt, f.eks. i form av tabletter eller kapsler, eller parenteralt, f.eks. i form av injiserbare oppløsninger eller suspensjoner. Fortrinnsvis vil de imidlertid bli administrert ved en pulmonar vei, f.eks. ved inhalering fra en passende forstøver, inhalator eller lignende anordning som er kjent i teknikken.
Doseringer benyttet i behandling av inflammatorisk eller obstruktive luftveissykommer vil naturligvis avhenge f.eks. på den spesielle tilstanden som skal behandles, det bestemte middelet ifølge oppfinnelsen som blir benyttet, administrasjonsmodus og den ønskede effekt. Den etablerte ID50 i testmetoden Ia beskrevet ovenfor for det kjente inhalertebronkodilatoriske medikamentet salbutamol (albuterol; a'-[[(l,l-dimetyl etyl)amino]-metyl]-4-hydroksy-l,3-benzenmetanol] er ca 0,008 ug/kg i.t. Passende dosering av middelet ifølge oppfinnelsen (f.eks. av eksemplene 16,18 og 20) for administrasjon ved inhalering, f.eks. for undertrykking av luftveis hyperreaktivitet ved astmaterapi hos mennesker, må således bli antatt å være omkring den samme eller noe høyere enn de som konvensjoenlt er nødvendige ved anvendelse av salbutamol. Generelt vil for pulmonær administrasjon for større pattedyr, f.eks. mennesker, en passende daglig dosering levert til lungene være i størrelsesorden fra omkring 1 ug til omkring 1000 jag, spesielt fra omkring 10 jig til omkring 500 fig, passende administrert fra en inhaleringsanordning hvor administreringen blir gjort fra 2 til 4 ganger daglig i serier på 1 til 4 puff ved hver administrasjon.
For oral administrering vil en passende daglig dose generelt være i størrelsesorden fra
omkring 0,1 til omkring 30 ug/kg. Passelig oral daglig dosering for større pattetyr, f.eks. mennesker, vil således være i størrelsesorden fra omkring 7 jxg til omkring 2,1 mg for en person på 70 kg, administrert i en enkel dose, i delte doser administrert fra 2 til 4 ganger daglig eller i vedvarende frigivningsform. Orale enhetsdoseirngsformer for anvendelse
vil således passende omfatte fra omkring 1,75 ug til omkring 2,1 mg middel ifølge oppfinnelsen sammen med en farmasøytisk akseptabel fortynnende eller bærer for denne.
I denne sammenheng skal det spesielt påpekes at midler ifølge oppfinnelsen generelt er aktive som bronkodilatorer eller midler for behandling av luftveishyperreaktivitet ved dosringer, spesielt inhalerte doseringer, ved hvilke kardiovaskulære effekter som vil bli forstått i relasjon til slik terapi, f.eks. hypertensiv/takykardieffekt er ikke-signifikant eller innen akseptable toleransegrenser i relasjon til den utførte terapi.
Ifølge det foregående omfatter foreliggende oppfinnelse også:
En farmasøytisk sammensetning omfattende et middel ifølge oppfinnelsen eventuelt sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer derfor, f.eks. i inhalerbar form.
Slike sammensetninger kan bli fremstilt på konvensjonell måte, f.eks. for pulmonær administrasjon ved å blande middel ifølge oppfinnelsen i fint delt dispergert form, f.eks. med findelt laktose som bærer/fortynningsmiddel for å danne et inhalerbart pulver, midler ifølge oppfinnelsen i en form passende for pulmonær administrasjon kan bli administrert ved anvendelse av en passende inhaleringsanordning, f.eks. en inhalator for tilmålt dosering.

Claims (9)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I hvor Ri er fenyl, naftyl eller pyridyl eventuelt substituert med opptil tre substituenter valgt blant halogen, C].5alkyl, (halo)i_3-Ci-5alkyl eller Ci-5-alkoksy. R2 er H eller Ci-salkyl eller er C2-5alkylen bundet til Ri, R3 er en gruppe med formelen -N(R9)-C0Rio hvor Rg er hydrogen og Ri0 er fenyl eller pyridyl eller R9 og Rio står for en gruppe med formelen -(CH2)n- hvor n er et helt tall fra 3 til 5, R4 er hydrogen og R5 er hydroksy i transposisjon med hensyn på R3, Re og R7 er uavhengig Ci-salkyl og Rg er hydrogen eller syreaddisjonssalt eller kvartemært ammoniumsalt av en slik forbindelse.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri er fenyl, fluorfenyl, trifluormetylfenyl, metoksyfenyl eller pyridyl og R2 er metyl, etyl eller H; eller Ri og R2 danner sammen med N en 1,2, 3,4-tetrahydrokinolin-l-yl-gruppe.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R9 i definisjonen av R3 er hydrogen og Rio er pyridyl, eller R9 og Rio sammen er trimetylen eller tetrametylen.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formella eller Ic der R], Ra, Rc R? og Rg er som definert i krav 1.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt blant a. trans-1,2,3,4-tetrahydro-1 -[[3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroksy-4-(2-okso-piperidin-1 -yl)-2H-1 -benzopyran-6-yl]sulfonyl]kinolin b. fm/is-N-fenyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroksy-4-(2-okso-piperidin-l-yl)-2H-2-benzopyran-6-sulfonamid c. /rans-N-(4-metoksyfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroksy-4-(2-okso-piperidin-1 -yl)-2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid d. /rans-N-metyl-N-fenyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroksy-4-(2-okso-piperidin-1 -yl)-2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid e. /r<2«j-N-metyl-N-(4-metoksyfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroksy-4-(2-okso-piperidin-1 -yl)-2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid f. /rans-N-metyl-N-(3-metoksyfenyl)-3,4-mhydro-2,2-dimetyl-3 okso-piperidin-l-yl)-2H-l-benzopyran-6-sulfonamid g. frø/tf-N-metyl-N-(4-fluoiofenyl)^^ piperidin-1 -yl)-2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid h. fra/«-N-metyl-N-(4-trifluorometyl^^ (2-okso-piperidin-l-yl)-2H-l-benzopyran-6-sulfonarnid i. /ra/iJ-N-metyl-N-(3-trifluorometylfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroksy-4-(2-okso-pipeirdin-l-yl)-2H-l-benzopyran-6-sulfonamid j. fraM5,-N-metyl-N-(pyridin-4-yl)-3,4-dihy(iro-2,2-dimetyl-3-hydro piperidin-1 -yl)-2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid k. /ra/iJ-N-metyl-N-(pyridin-3-yl)-354-dihydro-2,2-dirnetyl-3-hydroksy-4-(2-okso-piperidin-1 -yl)-2H-l -benzopyran-6-suIfonamid
1. ^ra/is-N-etyl-N-fenyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroksy-4-(2-okso-piperidin-l-yl)-2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid m. /ra«s-[3,4-dihydro-252-dimetyl-3-hydroksy-6-[(l ,2,3,4-tetrahydrokinolin-1 - yl)sulfonyl]-2H-l-benzopyran-4-yl]-3-pyridinkarboksamid n. /ra/w-[3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroksy-6-|N-m 2H-1 -benzopyran-4-yl]-3-pyridinkarboksamid o. fra/i5-[3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-[(N-etyl-N-fenylarnino)sulfonyl]-3-hydroksy-2H-1 -benzopyran-4-yl]-3-pyridinkarboksamid p. ( 3S, frflMj)-[3,4-dihydro-2J2-dimetyl-3-hydroksy-6-[(N-metyl-N-fenylamino)sulfonyl]-2H-l-benzopyran-4-yl]-3-pyirdinkarboksamid q. ( 3S, frans)-[3,4-dihyoro-2,2-dime1yl-3-hydroksy-6-[(l,2,3,4-tetrahydrokinolin-l-yl)sulfonyl]-2H-l-benzopyran-4-yl]-3-pyridinkarboksamid r. ( 3S, franj)-N-fenyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroksy-4-(2-okso-piperidin-l-yl)-2H-1 -benzopyran-6-sulfonamid
6. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5 for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av obstruktiv eller inflammatorisk luftveissykdom.
7. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, eventuelt i kombinasjon eller forbindelse med en farmasøytisk akseptabel fortynner eller bærer.
8. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I-l,
1-2 eller 1-3. hvor Ri, R2, R3, Rg, R7 og Rg er som angitt for formel I ifølge krav 1.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at den omfatter trinnene (i) for fremstilling av benzopyran ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, reagerte et la,7b-dihydro-2,2-di(Ci-5alkyl)-6-(N-arylsufonamido)-2H-oksireno[c][l]benzopyran med et alkalimetallsalt av et karboksamid, og eventuelt dehydrogenering av det således oppnådde produktet; eller acylering, når nødvendig, alkylering av aminogruppen av et 2,2-di(C|.salkyl)- -3,4-dihydro-3-hydroksy-4-amino-6-(N-arylsulfonamido)2H-1 -benzopyran.
NO19975365A 1995-05-24 1997-11-21 Benzopyraner, fremgangsmåter for deres fremstilling, samt anvendelse som farmasöytiske midler og farmasöytiske sammensetninger inneholdendedem NO314846B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9510477.4A GB9510477D0 (en) 1995-05-24 1995-05-24 Organic compounds
PCT/EP1996/002257 WO1996037490A1 (en) 1995-05-24 1996-05-24 Benzopyrans and pharmaceutical compositions containing them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO975365D0 NO975365D0 (no) 1997-11-21
NO975365L NO975365L (no) 1998-01-15
NO314846B1 true NO314846B1 (no) 2003-06-02

Family

ID=10774940

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19975365A NO314846B1 (no) 1995-05-24 1997-11-21 Benzopyraner, fremgangsmåter for deres fremstilling, samt anvendelse som farmasöytiske midler og farmasöytiske sammensetninger inneholdendedem

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5905156A (no)
EP (1) EP0828733B1 (no)
JP (1) JPH11505820A (no)
KR (1) KR100437981B1 (no)
CN (1) CN1077888C (no)
AR (1) AR004489A1 (no)
AT (1) ATE205204T1 (no)
AU (1) AU703276B2 (no)
BR (1) BR9609048A (no)
CA (1) CA2217821C (no)
CO (1) CO4700520A1 (no)
CZ (1) CZ294474B6 (no)
DE (1) DE69615019T2 (no)
DK (1) DK0828733T3 (no)
ES (1) ES2163634T3 (no)
FI (1) FI973992A (no)
GB (1) GB9510477D0 (no)
HK (1) HK1014137A1 (no)
HU (1) HU222772B1 (no)
IL (1) IL118382A (no)
MY (1) MY114924A (no)
NO (1) NO314846B1 (no)
NZ (1) NZ309765A (no)
PL (1) PL184144B1 (no)
PT (1) PT828733E (no)
RU (1) RU2160735C2 (no)
SK (1) SK283215B6 (no)
TR (1) TR199701417T1 (no)
TW (1) TW421646B (no)
WO (1) WO1996037490A1 (no)
ZA (1) ZA964209B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5972894A (en) * 1997-08-07 1999-10-26 Cytran, Inc. Peptides having potassium channel opener activity
GB9822024D0 (en) * 1998-10-09 1998-12-02 Novartis Ag Organic compounds
GB9909792D0 (en) * 1998-12-04 1999-06-23 Cambridge Bioclinical Limited Potassium channel activators and their use
US6384244B2 (en) 2000-05-18 2002-05-07 Merck & Co., Inc. Process for preparing cis- aminochromanols
US7098340B2 (en) * 2003-05-14 2006-08-29 Warner Lambert Company Llc Benzyl sulfonamide derivatives
KR100704009B1 (ko) * 2005-08-30 2007-04-04 한국화학연구원 염증억제 활성을 가지는6-알킬아미노-2-메틸-2'-(ｎ-메틸치환술폰아미도)메틸-2ｈ-1-벤조피란 유도체
SG10202007787RA (en) 2015-09-28 2020-09-29 Genentech Inc Therapeutic compounds and methods of use thereof
CN106008288A (zh) * 2016-06-15 2016-10-12 西北农林科技大学 一种苯磺酰胺类化合物及其用途
CN110546148A (zh) * 2017-03-24 2019-12-06 基因泰克公司 作为钠通道抑制剂的4-哌啶-n-(嘧啶-4-基)色满-7-磺酰胺衍生物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2030627A6 (es) * 1990-11-28 1992-11-01 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de compuestos benzopiranicos.
KR950009863B1 (ko) * 1991-05-22 1995-08-29 재단법인한국화학연구소 벤조피란 유도체와 그의 제조방법
TW244350B (no) * 1991-12-14 1995-04-01 Hoechst Ag
US5236935A (en) * 1992-05-21 1993-08-17 Korea Research Institute Of Chemical Technology Benzopyran derivatives and processes for the preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU703276B2 (en) 1999-03-25
PL324042A1 (en) 1998-05-11
EP0828733B1 (en) 2001-09-05
CA2217821A1 (en) 1996-11-28
HK1014137A1 (en) 1999-09-24
HUP9801751A3 (en) 1999-08-30
PL184144B1 (pl) 2002-09-30
JPH11505820A (ja) 1999-05-25
GB9510477D0 (en) 1995-07-19
SK283215B6 (sk) 2003-03-04
ES2163634T3 (es) 2002-02-01
KR19990021925A (ko) 1999-03-25
MY114924A (en) 2003-02-28
CN1077888C (zh) 2002-01-16
EP0828733A1 (en) 1998-03-18
CZ294474B6 (cs) 2005-01-12
RU2160735C2 (ru) 2000-12-20
FI973992A (fi) 1997-12-09
MX9709004A (es) 1998-03-31
CA2217821C (en) 2008-05-06
DK0828733T3 (da) 2001-12-17
HUP9801751A2 (hu) 1999-06-28
US5905156A (en) 1999-05-18
DE69615019T2 (de) 2002-06-06
NO975365L (no) 1998-01-15
AU6000896A (en) 1996-12-11
AR004489A1 (es) 1998-12-16
ATE205204T1 (de) 2001-09-15
HU222772B1 (hu) 2003-10-28
DE69615019D1 (de) 2001-10-11
TR199701417T1 (xx) 1998-02-21
NZ309765A (en) 2000-01-28
IL118382A (en) 2000-01-31
IL118382A0 (en) 1996-09-12
KR100437981B1 (ko) 2004-07-16
WO1996037490A1 (en) 1996-11-28
SK157797A3 (en) 1998-05-06
TW421646B (en) 2001-02-11
PT828733E (pt) 2002-02-28
ZA964209B (en) 1997-11-24
BR9609048A (pt) 1999-02-23
CN1185153A (zh) 1998-06-17
FI973992A0 (fi) 1997-10-17
CO4700520A1 (es) 1998-12-29
NO975365D0 (no) 1997-11-21
CZ368897A3 (cs) 1998-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Bergmann et al. Synthesis and antihypertensive activity of 4-(1, 2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-2H-1-benzopyrans and related compounds, new potassium channel activators
CA1332944C (en) Isoquinoline derivatives, their preparation and their use
EP1760073A1 (en) Sulfonamide compound
CN110997653A (zh) 芳基杂环哌啶酮甲酰肽2受体和甲酰肽1受体激动剂
NO314846B1 (no) Benzopyraner, fremgangsmåter for deres fremstilling, samt anvendelse som farmasöytiske midler og farmasöytiske sammensetninger inneholdendedem
PL167832B1 (pl) S posób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu PL PL PL
NO328708B1 (no) 4-Aminobenzopyranderivater
CA2021525A1 (en) Compounds
US5574049A (en) 2,2-dialkyl- and 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2H-1-benzopyrans
WO1994012493A1 (en) 2,2-dialkyl- and 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2h-1-benzopyr ans, their use as pharmaceuticals
US6756389B2 (en) Pharmaceutically active compounds and methods of use
AU665040B2 (en) 4-carboxamido-6(pyridin-4-yl substituted benzopyran derivatives
MXPA97009004A (en) Benzopira
NZ245321A (en) Substituted 6-(pyridin-4-yl)-2h-1-benzopyran derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JP2583028B2 (ja) ２，２−ジアルキル−および２，２−ジアルキル−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−−２ｈ−１−ベンゾピラン類
RU2104277C1 (ru) 2-2-диалкил- или транс-2,2-диалкил-3,4-дигидро-3-гидрокси-6-(пиридин-4-ил)-2н-1-бензопиран
CZ282091B6 (cs) 2,2-Dialkyl-2H-1-benzopyrany a 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2H-1-benzopyrany
WO2000021957A1 (en) Benzopyrans having potassium channel opening activity
PL172371B1 (pl) Sposób wytwarzania 2,2-diaikilo- i 2,2-dialkilo-3,4- dihydro-3-hydroksy-2H-1-benzopiranów PL
CZ426399A3 (cs) Nové deriváty fencyklidinů, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem