CN1185153A - 苯并吡喃类化合物和含有它们的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了新的2,2－二(C1—5烷基)－或反式－2,2－二(C1—5烷基)－3,4－二氢－3－羟基－4－甲酰氨基－6－(N－芳基磺酰氨基)－2H－1－苯并吡喃化合物;及其N－氧化物,酯和盐;制备它们的方法和它们作为药物的应用,如作为K+－通道开启剂,支气管扩张药以及用于抑制气道过度反应如用于治疗哮喘的药剂。
Description
本发明涉及新的2，2-二烷基-和2，2-二烷基-3，4-二氢-3-羟基--2H-1-苯并吡喃类化合物，及其盐、酯和N-氧化物，并涉及它们的制备方法，以及它们作为药物的应用和包括它们的药物组合物。
更准确地说，本发明在最广泛的范围内提供了：
1)2，2-二(C1-5烷基)-或反式-2，2-二(C1-5烷基)-3，4-二氢-3-羟基-4-甲酰氨基-6-(N-芳基磺氨酰基)-2H-1-苯并吡喃；或其N-氧化物；或这类苯并吡喃或N-氧化物的生理上可水解的和可接受的酯；或这类苯并吡喃，N-氧化物或酯的酸加成盐或季铵盐。
如上1)中所述化合物中的烷基和烷基部分可以是支链或直链的。适宜的芳基磺酰氨基部分包括被芳基N-取代的磺酰氨基，或被芳基和C1-5烷基N，N-二取代的磺氨酰基，或被芳基和与芳基键合形成二环结构(如四氢喹啉基)的C2-5亚烷基N，N-二取代的磺酰氨基。术语“芳基”包括任选包含一个或多个氮原子的单环或二环芳基，如苯基，萘基或吡啶基，它们可以被多至三个如选自卤素，C1-5烷基，(卤代)1-3-C1-5烷基或C1-5烷氧基的取代基任意取代，这些芳基尤为苯基，氟苯基，三氟甲基苯基，甲氧基苯基或吡啶基。
如下文所述，本发明化合物(如上面1)中所定义的)具有钾(K+)通道开启活性[参见，如Cook等人的“钾通道：结构、分类、功能和治疗潜力”(Potassium Channels：Structure，Classification，Function andTherapeutic Potential)，N.S.Cook编辑，Ellis Horwood，Chichester(1990)，181-255页]。现有技术中已广泛描述了具有K+-通道开启活性且4-位被甲酰氨基取代的苯并吡喃衍生物，包括许多种公认的化合物。本发明化合物中的4-甲酰氨基部分可包括具有K+-通道开启活性的苯并吡喃领域中所述的任一已知基团，包括N-取代的，例如环状的甲酰氨基部分。本发明化合物中优选的甲酰氨基部分为如下文所定义的-N(R9)-COR10。
正如大家所知道的那样，1)中所定义的化合物的苯并吡喃核还可以载有除上面所具体定义之外的取代基。具体讲它们可以为，例如，7-C1-5烷基取代的，尤其是7-甲基取代的，如下面式I中所表示的苯并吡喃化合物。
根据本发明，优选如上1中所定义的2，2-二(C1-5烷基)-3，4-二氢-3-羟基-4-甲酰氨基-6-(N-芳基磺酰氨基)-2H-1-苯并吡喃和/或-氧化物，其酯，和盐。如1中所述，这类化合物中的3-羟基和4-甲酰氨基部分以反式构型排列。对于此组化合物，如下面对式I化合物所述，无论它们是纯净形式或基本纯净形式还是异构，如外消旋，混合物形式，一般优选(3S，4R)对映体。
在更具体的范围内，本发明提供了：
2)式I化合物；或其N-氧化物；或这类化合物或N-氧化物的生理上可水解的和可接受的酯；或这类化合物、N-氧化物或酯的酸加成盐或季铵盐：
其中
R1为芳基，
R2为H或C1-5烷基，或为与R1相连接的C2-5亚烷基，
R3为式-N(R9)-COR10基团，其中R9为氢且R10为苯基或吡啶基，或
R9和R10一起表示1，3-亚丁二烯基或者表示式-(CH2)n-基团或
其中：n为3至5(包括3和5在内)的整数，且m为1或2，
R4为氢，R5为与R3呈反位的羟基，或者
R4和R5一起表示如虚线所示的附加键，
R6和R7各自独立为C1-5烷基，和
R8为氢或C1-5烷基。
R2，R6，R7和R8中的烷基可以为支链或直链的。R6和R7均优选为甲基。R8优选为氢或甲基，最优选氢。
在优选的一组式I化合物中，R1为苯基，氟苯基，三氟甲基苯基，甲氧基苯基，或吡啶基；和/或R2为甲基，乙基，或H；或者R1和R2与N一同形成1，2，3，4-四氢喹啉-1-基基团。
在进一步优选的一组式I化合物中，R3定义中的R9为氢且R10为吡啶基(尤其是3-吡啶基)，或者R9和R10一起代表1，3-亚丁二烯基，1，3-亚丙基或1，4-亚丁基。最优选R9和R10一起代表1，4-亚丁基。
优选R4为氢及R5为羟基。
特别优选式Ia，Ib和Ic化合物：
其中R1，R2，R6，R7和R8的定义同上。
2，2-二(C1-5烷基)-或反-2，2-二(C1-5烷基)3，4-二氢-3-羟基-4-甲酰氨基-6-(N-芳基磺酰氨基)-2H-1-苯并吡喃包括下述化合物：
a.反-1，2，3，4-四氢-1-[[3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-1-苯并吡喃-6-基]磺酰基]喹啉
b.反-N-苯基-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
c.反-N-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
d.反-N-甲基-N-苯基-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
e.反-N-甲基-N-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氢-2，2-二甲基3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
f.反-N-甲基-N-(3-甲氧基苯基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
g.反-N-甲基-N-(4-氟苯基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
h.反-N-甲基-N-(4-三氟甲基苯基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
i.反-N-甲基-N-(3-三氟甲基苯基)-3，4-二氢-2，2-二甲基3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
j.反-N-甲基-N-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
k.反-N-甲基-N-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
l.反-N-乙基-N-苯基-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
m.反-[3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-6-[(1，2，3，4-四氢喹啉-1-基)磺酰基]-2H-1-苯并吡喃-4-基]-3-吡啶甲酰胺
n.反-[3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-6-[(N-甲基-N-苯基氨基)磺酰基]-2H-1-苯并吡喃-4-基]-3-吡啶甲酰胺
o.反-[3，4-二氢-2，2-二甲基-6-[(N-乙基-N-苯基氨基)磺酰基]-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-4-基]-3-吡啶甲酰胺
p.反-N-甲基-N-苯基-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-2，2-二甲基-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
q.N-甲基-N-苯基-4-(1，2-二氢-2-氧代-1吡啶基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
r.(3S，反式)-N-甲基-N-苯基-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-2，2-二甲基-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
s.(3S，反式)-[3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-6-[(N-甲基-N-苯基氨基)磺酰基]-2H-1-苯并吡喃-4-基]-3吡啶甲酰胺
t.(3S，反式)-[3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-6-[(1，2，3，4-四氢喹啉-1-基)磺酰基]-2H-1-苯并吡喃-4-基]-3-吡啶甲酰胺
u.(3S，反式)-N-苯基-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
特别优选的式I化合物为式Ia，Ib，或Ic化合物，其中：
R1为苯基；
R2为H或甲基，或为与R1连接的1，3-亚丙基，这样R1和R2与N一同形成1，2，3，4-四氢喹啉-1-基；
R6和R7均为甲基；以及
R8为氢。
本发明的一些苯并吡喃在如吡啶基的氮原子上能形成N-氧化物。这种N-氧化物具有可与母体化合物相匹敌的活性(如下文所述)和耐受性，并因此也构成本发明的一部分。
这里所用的“生理上可水解的和可接受的酯”是指这类酯，其中羟基(如，对于式I来说，羟基R5)被酯化并且在生理条件下它们可以水解产生酸，而这种酸本身在所施用剂量下是生理上可耐受的。应当理解，这类酯为常规种类前药形式并具有可与母体化合物相匹敌的活性和耐受性。这类酯的实例包括C2-5羧酸、苯甲酸和水杨酸的酯。
式I化合物，其N-氧化物以及它们的限定酯的酸加成盐包括与无机酸和有机酸形成的盐。这种盐也具有可与游离化合物、N-氧化物和酯相匹敌的活性。适合如下文所述的本发明药物应用的可药用酸加成盐包括盐酸盐，硫酸盐和富马酸盐。
式I化合物、其N-氧化物和它们的限定酯的季铵盐包括如与有机卤化物(例如烷基卤)形成的盐。适合本发明药物应用的可药用季铵盐包括如与甲基碘形成的盐。
对于本发明的药物应用，一般不太优选前面所述的酯形式。
其中R4为氢和R5为羟基的式I化合物，以及其N-氧化物，如前所述的酯和盐，具有构型(3S*，4R*)，即位置3和4上的基团R3和R5的构型为反式。因此本发明化合物以对映体形式存在，即以具有[3S，4R]或[3R，4S]构型的旋光对映体形式存在。应当理解，本发明不仅包括单一对映体(旋光的[3S，4R]或[3R，4S]对映体)还包括其混合物，如外消旋混合物。
对于本发明的药物应用，据认为这种应用应归因于(或主要归因于)[3S，4R]对映体，这些对映体是优选的。所述[3S，4R]对映体适宜为纯化过的形式或以纯化过的形式使用，即包含低于50％的对映体杂质，更适宜为纯净或基本上纯净的形式，例如含低于10％，优选5％或更低量，如1或2％或更低量[3R，4S]对映体杂质。
上述1)或2)的化合物，如式I化合物，可按照下述反应流程A由相应的1a，7b-二氢-2，2-二(C1-5烷基)-6-(芳基(或2，2-二甲基丙基)磺酰氨基)-2H-环氧乙烷并[c][1]苯并吡喃(如下述中间体2)制备，其中Hal为卤素，优选溴，M为金属或金属卤化物，如锂或镁卤化物(Hal-Mg-，例如，BrMg-)，且各R基团的定义同上式I，更详细的描述见下：
另一方面，中间体I也可按照下述一般反应流程B制备：
反应流程B
其中各R基团的定义同上，且X为离去基团，例如卤素，优选氯。最后一步(醚的环合)是在适宜的高沸点溶剂如N，N-二乙基苯胺或1，2-二氯苯中经加热(如，大约200℃)进行。用式XC(R6)(R7)CCH化合物将酚类化合物烷基化形成醚的反应优选在碱性条件下于适宜催化剂存在下进行，如采用无水金属碳酸盐(如碳酸钾)作为碱，在非质子传递溶剂(如丁-2-酮)中，在银催化剂化合物(如氧化银)存在下进行，或者使用1，8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯作为碱，在适当溶剂(如乙腈)中于铜盐催化剂(如氯化铜(I))存在下进行。
因此，本发明进一步提供了：
3)上面1)中所定义的苯并吡喃，例如如上面2中所定义的式I化合物，或其N-氧化物，或这类苯并吡喃或N-氧化物的生理上可水解的和可接受的酯或这类苯并吡喃、N-氧化物或酯的酸加成盐或季铵盐的制备方法，该方法包括：
i)对于如上所述的苯并吡喃化合物的制备：
i1)使1a，7b-二氢-2，2-(C1-5烷基)-6-(芳基(或2，2-二甲基丙基)磺酰氨基)-2H-环氧乙烷并[c][1]苯并吡喃(如上面的中间体2)与甲酰胺的碱金属盐，例如与式R10-CO-N-R9M+化合物反应，其中R9和R10的定义同上面式I中所述，且M+为锂，钠或钾离子，并任选地将如此得到的3，4-二氢-苯并吡喃脱氢，得到相应的苯并吡喃；或
i2)酰化和(如果需要的话)烷基化2，2-二(C1-5烷基)-或反-2，2-二(C1-5烷基)--3，4-二氢-3-羟基-4-氨基-6-(芳基(或2，2-二甲基丙基)磺酰氨基)-2H-1-苯并吡喃，如用适当酰基卤如烟酰氯酰化上面的中间体3；或
ii)对于苯并吡喃N-氧化物或如上所述的苯并吡喃或苯并吡喃N-氧化物的生理上可水解的和可接受的酯的制备，酯化如上面1)中所述的含有游离羟基或羟基部分的苯并吡喃或苯并吡喃N-氧化物，以便引入适当的酯基，例如使如上所述的其中R5为羟基的式I化合物，或其N-氧化物与适当的酰卤或酸酐反应，和/或氧化如上面1)所述的苯并吡喃或其生理上可水解的和可接受的酯，例如氧化上面所述的式I化合物或其生理上可水解的和可接受的酯；
并回收所得的游离形式或酸加成盐或季铵盐形式的苯并吡喃、苯并吡喃N-氧化物或它们的生理上可水解的和可接受的酯。
上述步骤i1)可以按照本领域中公知的方法进行，例如，通过在惰性溶剂或稀释剂如四氢呋喃或二甲亚砜存在下于环境温度至回流温度下反应来进行。所需的碱金属盐适宜就地预形成，如下面实施例1至13中所述。通过适当使用Na盐，不仅可以得到本发明的苯并吡喃类化合物，而且还能得到二氢-苯并吡喃类化合物。使用锂盐主要或仅产生本发明优选的二氢-苯并吡喃类化合物，见下面实施例1-13中所述。
步骤i2)也可以按照本领域中公知的方法进行。反应适宜在惰性溶剂或稀释剂如乙腈，二氯甲烷，或二甲基甲酰胺中，优选在酸结合剂如三烷基胺或碱金属碳酸盐存在下，于0-100℃下进行。此方法见下面实施例14-17中举例说明。
步骤ii)可以按照常规酰化/N-氧化方法进行，例如，为得到N-氧化物，可用过氧化氢，间-氯过苯甲酸或过乙酸进行处理。
最初得到的游离碱可通过与酸或烷基卤如甲基卤反应转化成酸加成盐或季铵盐，反之亦然。
人们将能理解，对于最初所得化合物的互变或对于位置4上另一个甲酰氨基的引入，可使用本领域中公知的上述方法的变型或替换方法。酰化过程中，不稳定的基团可采用常规保护基如羟基保护基保护。另外，如果需要的话，最初得到的3，4-二氢苯并吡喃可通过再次利用标准技术，如实施例19中的所述方法在3，4-连键之间脱水，转化成相应的苯并吡喃。其它可采用的方法对本领域技术人员而言是显而易见的。
上面所描述的及随后附属实施例中出现的中间体1，2和3，如式I-1，I-2和I-3化合物为新化合物：
其中R1，R2，R6，R7和R8的定义如上式I中所述。这类中间体，特别是下面举例说明的具体中间体1a-1l，2a-2p，和3a-3g，及其制备方法也构成了本发明的一部分。
中间体的制备中间体1中间体1化合物(上述式I-1)可按照上述反应流程A制备如下：
(Ia)1，2，3，4-四氢-1-[(2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-基)磺酰基]喹啉
-78℃及氩气氛下，将正丁基锂的己烷容液(20ml，1.6M，32mmol)加到搅拌着的6-溴-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃(7.17g，30mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液内。混合物于-78℃搅拌1小时，然后向溶液内鼓入二氧化硫气流30分钟，随后将所形成的混合物温热至20℃。然后减压蒸发混合物至干，并将得到的残留物悬浮在无水己烷(300ml)中，冷却至0℃并滴加磺酰氯(2.53ml，4.21g，31mmol)的无水己烷(30ml)溶液处理。所得混合物在0℃搅拌30分钟，随后于20℃搅拌60分钟，然后减压蒸发至干，得到粗磺酰氯，将其悬浮在1，1，1-三氯乙烷(200ml)中，用三乙胺(4.00ml，2.90g，29mmol)和1，2，3，4-四氢喹啉(7.6ml，8.03g，60mmol)处理并于20℃下搅拌16小时。减压蒸除溶剂和过量试剂，得到粗产物，用硅胶柱色谱纯化，洗脱剂为5％丙酮/己烷，得到标题化合物，为黄色油状物，具有下述物理性质：1H-NMR(δ-CDCl3)：1.42(s，6H)，1.69(m，AMX，2H)，2.49(m，AMX，2H)，3.78(m，AMX，2H)，5.65(d，J＝10.8Hz，1H)，6.20(d，J＝10.8Hz，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(dd，7.5Hz，1H)，7.06(ddd，1H)，7.18(ddd，1H)，7.20(d，J＝2.4Hz，1H)，7.29(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)and 7.76(d，J＝8.6Hz，1H).
类似地，利用合适的胺，可制得下述化合物：
(1b)3，4-二氢-2，2-二甲基-N-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
(1c)3，4-二氢-2，2-二甲基-N-(4-甲氧基苯基)-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
(1d)3，4-二氢-2，2-二甲基-N-甲基-N-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
(1e)3，4-二氢-2，2-二甲基-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
(1f)3，4-二氢-2，2-二甲基-N-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
(1g)3，4-二氢-2，2-二甲基-N-(4-氟苯基)-N-甲基-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
(1h)3，4-二氢-2，2-二甲基-N-[4-(1，1，1-三氟甲基)苯基]-N-甲基-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
(1i)3，4-二氢-2，2-二甲基-N-[3-(1，1，1-三氟甲基)苯基]-N-甲基-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
(1j)3，4-二氢-2，2-二甲基-N-甲基-N-(4-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
(1k)3，4-二氢-2，2-二甲基-N-甲基-N-(3-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
(1j)3，4-二氢-2，2-二甲基-N-乙基-N-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺中间体1化合物也可按照反应流程B如下所述制得：
(1b)3，4-二氢-2，2-二甲基-N-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
(i)4-羟基-N-苯基苯磺酰胺：25分钟内，将109ml(1.5M)亚硫酰氯滴加到搅拌的4-羟基苯磺酸钠(69.7g，300mmol)和二甲基甲酰胺(1.5ml)的1，2-二氯乙烷(400ml)混合物内。所得混合物于80℃搅拌12小时，冷却至＜20℃，倾入冰水(1000ml)中并用1，2-二氯乙烷(3×100ml)提取。干燥(Na2SO4)合并的提取液并过滤。所得4-羟基苯磺酰氯用苯胺(69ml，750mmol)处理，随后于80℃下搅拌2小时。混合物然后用盐酸(4×200ml，2M)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发溶剂，得到粗产物，用乙醚-环己烷重结晶纯化，得到浅黄色结晶固体标题化合物，m.p.140-141℃。
类似地，利用合适的胺，可以制得反应流程B中所用的其它苯酚中间体，如：
4-羟基-N-甲基-N-苯基苯磺酰胺，m.p.151-152℃。
1，2，3，4-四氢-2-(4-羟基苯基磺酰基)喹啉，m.p.119-120。
然后如下所述将这些苯酚中间体O-烷基化和环化：
(ii)3，4-二氢-2，2-二甲基-N-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺：0℃及氩气氛下，将氯化铜(I)(0.44g，4.4mmol)加到搅拌的N-苯基-4-羟基苯磺酰胺(1105g，443mmol)的无水乙腈(1660ml)悬浮液内。混合物于0℃搅拌15分钟，然后在30分钟内滴加1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(78.1ml，523mmol)处理。0℃下进一步搅拌30分钟后，滴加3-氯-3-甲基-1-丁炔(50g，487mmol)处理悬浮液，并于0℃下再搅拌2小时，随后于20℃下搅拌18小时。减压蒸发所形成的混合物至干，得到的残留物用盐酸(1000ml，1.0M)处理，并用乙酸乙酯(3×500ml)提取。干燥(Na2SO4)合并的提取液并过滤，减压蒸除溶剂，得到粗制N-苯基4-(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧基苯磺酰胺。将此产物溶于N，N-二乙基苯胺(100ml)，并在60分钟内及搅拌下滴加到200℃的N，N-二乙基苯胺(200ml)中。在200℃下再反应1小时后，冷却反应混合物至室温，用乙酸乙酯(1000ml)稀释并用盐酸(5×800ml)洗涤。乙酸乙酯溶液用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸去溶剂，得到粗产物。粗产物用硅胶色谱纯化，洗脱剂为10％乙酸乙酯/己烷，并用乙醚-己烷重结晶，得到无色结晶固体标题化合物，m.p.91-93℃。
类似地，其它式I-1中间体1化合物可由相应的苯酚化合物制备，该苯酚化合物则由相应的胺类似步骤(i)制得。中间体2
(2a)1，2，3，4-四氢-1-[(1a，7b-二氢-2，2-二甲基-2H-环氧乙烯并[c][1]苯并吡喃-6-基)磺酰基]喹啉
15℃下，将N-溴丁二酰亚胺(3.65g，20.5mmol)加到搅拌着的中间体1a(6.80g，19.1mmol)在二甲亚砜(70ml)和水(0.89g，0.50mmol)的溶液内。搅拌混合物2小时，然后用氢氧化钠(4.0g，100mmol)的二噁烷-水溶液处理并于20℃搅拌30分钟。减压蒸发浓缩混合物至25％体积，用饱和氯化铵水溶液(300ml)处理并用乙酸乙酯(2×200ml)提取。合并的提取液用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸去溶剂，得到的粗产物用柱色谱纯化(硅胶，10％丙酮/己烷)，得到黄色油状标题化合物，具有下述物理特性：1H-NMR(δ-CDCl3)：1.24(s，3H)，1.56(s，3H)，1.68(m，AMX，2H)，2.47(m，AMX，2H)，3.50(d，J＝6.0Hz，1H)，3.79(m，AMX，2H)，3.84(d，J＝6.0Hz，1 H)，6.76(d，J＝8.5Hz，1H)，6.98(d，J＝7.5Hz，1H)，7.05(ddd，1H)，7.19(ddd，1H)，7.43(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)，7.61(d，J＝2.3Hz，1H)and 7.78(d，J＝8.3Hz，1H)
类似地，利用合适的苯并吡喃-6-磺酰胺制备下列化合物：
(2b)1a，7b-二氢-2，2-二甲基-N-苯基-2H-环氧乙烯并[c][1]苯并吡喃-6-磺酰胺(由中间体1b制备)
(2c)1a，7b-二氢-2，2-二甲基-N-(4-甲氧基苯基)-2H-环氧乙烯并[c][1]苯并吡喃-6-磺酰胺(由中间体1c制备)
(2d)1a，7b-二氢-2，2-二甲基-N-甲基-N-苯基-2H-环氧乙烯并[c][1]苯并吡喃-6-磺酰胺(由中间体1d制备)
(2e)1a，7b-二氢-2，2-二甲基-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-2H-环氧乙烯并[c][1]苯并吡喃-6-磺酰胺(由中间体1e制备)
(2f)1a，7b-二氢-2，2-二甲基-N-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-2H-环氧乙烯并[c][1]苯并吡喃-6-磺酰胺(由中间体1f制备)
(2g)1a，7b-二氢-2，2-二甲基-N-(4-氟苯基)-N-甲基-2H-环氧乙烯并[c][1]苯并吡喃-6-磺酰胺(由中间体1g制备)
(2h)1a，7b-二氢-2，2-二甲基-N-[4-(1，1，1-三氟甲基)苯基]-N-甲基-2H-环氧乙烯并[c][1]苯并吡喃-6-磺酰胺(由中间体1h制备)
(2i)1a，7b-二氢-2，2-二甲基-N-[3-(1，1，1-三氟甲基)苯基]-N-甲基-2H-环氧乙烯并[cH1]苯并吡喃-6-磺酰胺(由中间体1i制备)
(2j)1a，7b-二氢-2，2-二甲基-N-甲基-N-(4-吡啶基)-2H-环氧乙烯并[c][1]苯并吡喃-6-磺酰胺(由中间体1j制备)
(2k)1a，7b-二氢-2，2-二甲基-N-甲基-N-(3-吡啶基)-2H-环氧乙烯并[c][1]苯并吡喃-6-磺酰胺(由中间体1k制备)
(2l)1a，7b-二氢-2，2-二甲基-N-乙基-N-苯基-2H-环氧乙烯并[c][1]苯并吡喃-6-磺酰胺(由中间体1l制备)
(2m)(3S，，4S)-1，2，3，4-四氢-1-[(1a，7b-二氢-2，2-二甲基-2H-环氧乙烯并[c][1]苯并吡喃-6-基)磺酰基]喹啉
50℃下，在3小时内，将次氯酸钠水溶液(300ml，14％)和磷酸氢二钠水溶液(130ml，0.5M)的混合物滴加到搅拌着的中间体1a(30.0g，84.4mmol)和(S，S)-(+)-N，N″-双(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二氨基氯化锰(III)(4.0g，7.3mmol)的乙酸异丙酯(300mL)混合物内。再搅拌混合物4小时，过滤并用乙酸乙酯(2×500ml)提取。用硫酸钠干燥合并的提取液，过滤并减压蒸发溶剂，得到的粗产物用硅胶色谱纯化，洗脱剂为含10-50％乙酸乙酯的己烷，得到黄色油状标题化合物。
类似地，利用合适的中间体化合物，可制得下列化合物：
(2n)(3S，4S)-N-甲基-N-苯基-[1a，7b-二氢-2，2-二甲基-2H-环氧乙烯并[c][1]苯并吡喃-6-磺酰胺](由中间体1d制备)；[α]D 20＝-25.4°(c＝1.00，DMF)。
(2o)(3R，4R)-N-甲基-N-苯基-[1a，7b-二氢-2，2-二甲基-2H-环氧乙烯并[c][1]苯并吡喃-6-磺酰胺](由中间体1d和代替(S，S)-(+)-N，N′-双(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二氨基氯化锰(III)的(R，R)-(-)-N，N″-双(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二氨基氯化锰(III)制备)。
(2p)(3R，4R)-1，2，3，4-四氢-1-[(1a，7b-二氢-2，2-二甲基-2H-环氧乙烯并[c][1]苯并吡喃-6-基)-磺酰基]喹啉，其制备同2m，使用中间体1a和(R，R)-(+)-N，N″-双(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二氨基氯化锰(III)，得到标题化合物，其旋光度[α]D 20＝+24.4°(c＝1.00，DMF)。中间体3
(3a)反-1，2，3，4-四氢-1-[(4-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-基)磺酰基]喹啉
用氨/乙醇饱和溶液(60ml)处理中间体2a(3,49g，9.4mmol)并在高压釜中于90℃加热15小时。减压蒸发溶剂，所得粗产物用硅胶色谱法纯化，洗脱剂为25％含水NH3-MeOH-tBuOMe(1∶5∶94)，得到具有下述物理性质的泡沫体标题化合物：
1H-NMR(δ-CDCl3)：1.18(s，3H)，1.50(s，3H)，1.66(m，AMX，2H)，2.42(m，AMX，2H)，
3.26(d，J＝9.9Hz，1H)，3.52(d，J＝9.9Hz)，3.79(m，AMX，2H)，6.76(d，J＝8.5Hz
1H)，6.99(d，J＝7.5Hz，1H)，7.07(ddd，1H)，7.20(ddd，1H)，7.42(dd，J＝2.3，8.5Hz
1H)，7.44(m，1H)and7.81(d，J＝8.3Hz，1H).
类似地，利用合适的环氧化物可制得下列化合物：
(3b)反-N-甲基-N-苯基-(4-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃)-6-磺酰胺(由中间体2d制备)。
(3c)反-N-乙基-N-苯基-(4-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃)-6-磺酰胺(由中间体2l制备)。
(3d)(3S，反式)-1，2，3，4-四氢-1-[(4-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-基)磺酰基]喹啉(由中间体2m制备)；[α]D 20＝+33.2°(c＝1.00，DMF)。
(3e)(3S，反式)-N-甲基-N-苯基-(4-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃)-6-磺酰胺(由中间体2n制备)；[α]D 20＝+29.2°(c＝1.00，DMF)。
(3f)(3R，反式)-N-甲基-N-苯基-(4-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃)-6-磺酰胺(由中间体2o制备).
(3g)(3R，反式)-1，2，3，4-四氢-1-[(4-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-基)磺酰基]喹啉(由中间体2p制备)；[α]D 20＝-25.0°(c＝1.00，DMF)。实施例1：制备反-1，2，3，4-四氢-1-[[3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-2H-1-苯并吡喃-6-基]磺酰基]喹啉(即其中R1为苯基且R2为与R1连接形成1，2，3，4-四氢喹啉-1-基部分的1，3-亚丙基；R3为式-N(R9)-COR10基团，其中R9和R10一同表示式-(CH2)n-基团，其中n为4；R4为氢且R5为与R3呈反位的羟基；R6和R7均为甲基；且R8为氢的式I化合物)。
0℃及氩气氛下，用双(三甲基甲硅烷基)氨化锂的四氢呋喃(10m1，1.0M，10mmol)溶液处理搅拌的无水2-哌啶酮(1.00g，10mmol)的无水四氢呋喃(50ml)溶液，并于20℃下搅拌2小时。所得悬浮液用1，2，3，4-四氢-1-[(1a，7b-二氢-2，2-二甲基-2H-环氧乙烯并[c][1]苯并吡喃-6-基)磺酰基]喹啉(中间体2a，；1.86g，5mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液处理并于80℃加热17小时。冷却混合物至15℃，用饱和氯化铵水溶液(100ml)处理。过滤沉淀产物，水洗，干燥并用乙醇重结晶，得到标题化合物，为无色结晶固体，m.p.290-292℃。
类似地，利用合适的环氧化物中间体，制备下列具有与实施例1不同的R1及R2基团和相同的R3-R10基团的化合物：
实施例13：制备反-[3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-6-[(1，2，3，4-四氢喹啉-1-基)磺酰基]-2H-1-苯并吡喃-4-基]-3-吡啶甲酰胺(即其中R1为苯基且R2为与R1连接形成1，2，3，4-四氢喹啉-1-基部分的1，3-亚丙基；R3为式-N(R9)-COR10基团，其中R9为H且R10为吡啶基；R4为氢且R5为与R3呈反位的羟基；R6和R7均为甲基；且R8为氢的式I化合物)。
| 实施例 | R1 | R2 | 环氧化物中间体 | m.p.(℃) |
| 2 | 苯基 | H | 2b | 238-240 |
| 3 | 4-甲氧基苯基 | H | 2c | 237-239 |
| 4 | 苯基 | 甲基 | 2d | 262-264 |
| 5 | 4-甲氧基苯基 | 甲基 | 2e | 244-246 |
| 6 | 3-甲氧基苯基 | 甲基 | 2f | 218-220 |
| 7 | 4-氟苯基 | 甲基 | 2g | 245-245 |
| 8 | 4-三氟甲基苯基 | 甲基 | 2h | 230-232 |
| 9 | 3-三氟甲基苯基 | 甲基 | 2i | 219-221 |
| 10 | 4-吡啶基 | 甲基 | 2j | 213-214 |
| 11 | 3-吡啶基 | 甲基 | 2k | 260-261 |
| 12 | 苯基 | 乙基 | 2l | 189-190 |
氩气氛下，将搅拌着的反-1，2，3，4-四氢-1-[(4-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-基)磺酰基]喹啉(中间体3a；1.00g，2.6mmol)，三乙胺(0.80ml，0.58g，5.7mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.081g，0.67mmol)的无水二甲基甲酰胺(50ml)溶液用烟酰氯盐酸盐(0.51g，2.8mmol)处理并于18℃搅拌20小时。减压蒸除溶剂，硅胶层析纯化所得粗产物，用25％含水NH3-MeOH-tBuOMe(1∶2∶97)为洗脱剂，并用四氢呋喃-己烷重结晶，得到无色结晶固体标题化合物，m.p.217-219℃。
类似地，利用合适的氨基醇，制备具有不同的R1及R2取代基和相同的R3-R10基团的下述实施例14-16的化合物：实施例14：反-[3，4-二氢-2，2-二甲基-6-[(N-甲基-N-苯基氨基)磺酰基]-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-4-基]-3-吡啶甲酰胺，m.p.238-240℃(由中间体3b制得)。实施例15：反-[3，4-二氢-2，2-二甲基-6-[(N-乙基-N-苯基氨基)磺酰基]-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-4-基]-3-吡啶甲酰胺，m.p.232-233℃(由中间体3c制得)。实施例16：制备反-N-甲基-N-苯基-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-2，2-二甲基-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺(即其中R1为苯基，R2为甲基，R3为式-N(R9)-COR10基团，其中R9和R10一起为1，3-亚-丁二烯基，R4为氢，R5为与R3呈反位的羟基；R6和R7均为甲基；且R8为氢的式I化合物)。
将搅拌着的中间体2d(2.48g，7.2mmol)在含有吡啶(3ml)的无水异丙醇(50ml)中的溶液中用2-羟基吡啶(1.64g，13.2mmol)处理并在110℃加热18小时。减压蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过硅胶色谱纯化，用含10％乙醇的甲苯为洗脱剂，并再用异丙醇-环己烷重结晶，得到无色结晶固体标题化合物，m.p.251-254℃，并具有下述物理特性：1H-NMR(δ-d6 DMSO)，120℃)：1.26(s，3H)，1.48(s，3H)，3.00(s，3H)，4.18(br.s，1H)，5.48(br，d，1H)，5.70(br.s，1H)，6.1(dd，1H)，6.19(ddd，1H)，6.27(dd，1H)，6.39(dd，1H)，6.91(d，1H)，7.00(dd，1H)，7.18-7.43(m，5H).实施例17：制备N-甲基-N-苯基-4-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺(即如实施例16所述的式I化合物，只是R4和R5一起形成双键)。
氢气氛下，在110℃加热搅拌实施例16的化合物(1.17g，2.65mmol)，负载在载体上的氢氧化钠(0.8-1.6mm，14-25 mesh ASTM；Cat.No.1567，E.Merck；1.17g)在无水二噁烷(50ml)中的混合物30分钟。过滤溶液并减压蒸除溶剂，得到粗产物，将其用硅胶色谱纯化，5％乙醇/甲苯为洗脱剂，并用二氯甲烷-戊烷重结晶，得到膏状结晶固体标题化合物，m.p.179-181℃。
如果需要的话，本发明化合物可以如实施例18-22所述以旋光形式制得：实施例18：制备(3S，反式)-N-甲基-N-苯基-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-2，2-二甲基-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
用2-羟基吡啶(1.54g，16.2mmol)处理搅拌着的(3S，4S)-N-甲基-N-苯基-[1a，7b-二氢-2，2-二甲基-2H-环氧乙烯并[c][1]苯并吡喃-6-磺酰胺](中间体2n；2.80g，8.1mmol)在含有吡啶(1.5ml)的无水异丙醇(28ml)中的溶液，并于90℃加热18小时。减压蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过硅胶色谱纯化，用含25％乙酸乙酯的环己烷为洗脱剂，并用叔丁基甲基醚-乙酸乙酯重结晶，得到无色结晶固体标题化合物，m.p.262-265℃，[α]D 20＝-130.2°(c＝1.00，DMF)。实施例19：制备(3S，反式)-[3，4-二氢-2，2-二甲基-6-[(N-甲基-N-苯基氨基)磺酰基]-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-4-基]-3-吡啶甲酰胺
氩气氛下，用烟酰氯盐酸盐(1.61g，9.04mmol)处理搅拌着的(3S，反式)-N-甲基-N-苯基-(4-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃)-6-磺酰胺(中间体3e；3.12g，8.61mmol)，三乙胺(4.0ml，2.90g，28.6mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.312g，2.55mmol)在无水二氯甲烷(86ml)中的溶液，并于18℃搅拌20小时。随后减压蒸发溶剂，得到一混合物，然后用氨水(100ml，0.05M)处理并用10％乙醇/乙酸乙酯(3×100ml)提取。干燥(Na2SO4)合并的提取液，过滤并减压蒸除溶剂，得到粗产物，将其用乙酸乙酯-乙醚重结晶纯化，得到无色结晶固体标题化合物，m.p.210-212℃，[α]D 20＝-41.7°(c＝1.00，DMF)。
类似地，利用合适的胺中间体，可以制得下列化合物：实施例20：制备(3R，反式)-[3，4-二氢-2，2-二甲基-6-[(N-甲基-N-苯基氨基)磺酰基]-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-4-基]-3-吡啶甲酰胺(由中间体3f制得)；m.p.177-180℃，[α]D 20＝+43.4°(c＝1.00，DMF)。实施例21：(3S，反式)-[3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-6-[(1，2，3，4-四氢喹啉-1-基)磺酰基]-2H-1-苯并吡喃-4-基]-3-吡啶甲酰胺(由中间体3d制得)；m.p.199-205℃，[α]D 20＝-58.0°(c＝1.00，DMF)。实施例22：(3R，反式)-[3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-6-[(1，2，3，4-四氢喹啉-1-基)磺酰基]-2H-1-苯并吡喃-4-基]-3-吡啶甲酰胺(由中间体3g制得)；m.p.199-202℃，[α]D 20＝+58.1°(c＝1.00，DMF)。实施例23：制备(3S，反式)-N-苯基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-(2-氧代-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺(23a)[3，4-二氢-2，2-二甲基-N-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
将搅拌着的3，4-二氢-2，2-二甲基-N-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺(中间体1b；6.30g，20mmol)和4-二甲氨基吡啶(200mg，1.6mmol)的乙腈(60ml)溶液用二碳酸二叔丁酯(4.81g，22mmol)处理并于18℃下搅拌2小时。减压蒸除溶剂，所得残留物用碳酸氢钠水溶液(200ml，2M)处理，并用乙酸乙酯(2×100ml)提取。合并的提取液用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸除溶剂，得到的产物用叔丁基甲基醚-己烷重结晶，得到无色结晶固体标题化合物，m.p.117-120℃。(23b)(3S，4S)-[1a，7b-二氢-2，2-二甲基-N-苯基-2H-环氧乙烯并[c][1]苯并吡喃-6-磺酰基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
17℃下，将次氯酸钠水溶液(26ml，14％)和磷酸氢二钠水溶液(40ml，0.05M)的混合液加到搅拌着的[3，4-二氢-2，2-二甲基-N-苯基-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(5.46g，13.1mmol)和(S，S)-(+)-N，N″-双(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二氨基氯化锰(III)(0.54g，1.0mmol)在乙酸异丙酯(40ml)中的混合物中。搅拌混合物30分钟，用饱和氯化钠水溶液(200ml)稀释，过滤并用乙酸乙酯(3×300ml)提取。合并的提取液用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过硅胶色谱纯化(洗脱剂：10％乙酸乙酯/环己烷)，并用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色结晶固体标题化合物，m.p.148-150℃，[α]D 20＝-35.0°(c＝1.00，DMF)。(23c)(3S，反式)-N-苯基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-(2-氧代-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
0℃及氩气氛下，用双(三甲基甲硅烷基)氨化锂的四氢呋喃溶液(100ml，1.0M；100mmol)处理搅拌着的无水2-哌啶酮(9.92g，100mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液，并于20℃搅拌2小时。所得悬浮液用(3S，4S)-[1a，7b-二氢-2，2-二甲基-N-苯基-2H-环氧乙烯并[c][1]苯并吡喃-6-磺酰基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(7.20g，16.7mmol)的无水四氢呋喃(35ml)溶液处理，并于50℃加热17小时。冷却混合物至15℃，用饱和氯化铵水溶液(400ml)处理并用乙酸乙酯(2×200ml)提取。合并的提取液用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发溶剂，所得粗产物用乙醇-乙酸乙酯重结晶，得到无色结晶固体标题化合物，m.p.272-276℃，[α]D 20＝-92.0°(c＝1.00，DMF)。实施例24：制备(3R，反式)-N-苯基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-(2-氧代-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺(24a)(3R，4R)-[1a，7b-二氢-2，2-二甲基-N-苯基-2H-环氧乙烯并[c][1]苯并吡喃-6-磺酰基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
利用实施例23b中描述的方法，但使用(R，R)-(+)-N，N″-双(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二氨基氯化锰(III)替代(S，S)-(+)-N，N′-双(3，5-二叔丁基亚水杨基)-1，2-环己烷二氨基氯化锰(III)，得到无色结晶固体标题化合物，m.p.146-148℃，[α]D 20＝+34.9°(c＝1.00，DMF)。
(24b)(3R，反式)-N-苯基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-(2-氧代-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
利用实施例23c中描述的方法，但使用(3R，4R)-[1a，7b-二氢-2，2-二甲基-N-苯基-2H-环氧乙烯并[c][1]苯并吡喃-6-磺酰基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯替代(3S，4S)-[1a，7b-二氢-2，2-二甲基-N-苯基-2H-环氧乙烯并[c][1]苯并吡喃-6-磺酰基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，得到无色结晶固体标题化合物，m.p.272-276℃，[α]D 20＝+90.6°(c＝1.00，DMF)。
如上1中所定义的苯并吡喃和二氢苯并吡喃类化合物，例如如前所述的式I化合物，及其N-氧化物，它们的生理上可水解的和可接受的酯，以及所述苯并吡喃/二氢苯并吡喃/N-氧化物/酯的可药用的酸加成盐和季铵盐，(以下统称作：本发明化合物)可用作药物。
本发明化合物具有对平滑肌松弛活性，并显示出相对于质膜的钾通道开启活性，这可通过它们在1至500nM浓度范围内对各种平滑肌制样具有影响得到证实(按照Quast，《英国药物杂志》(Brit.J.Pharmac.)，91，569-578(1987)中所述的方法或其类似方法测试)。因此本发明化合物可称为K+通道开启剂。故本发明化合物可用于治疗已指症出需要使用K+通道开启剂治疗的病症或疾病。作为K+通道开启剂，其治疗效用可进一步通过体内或体外心血管活性标准药理试验阐明。例如，对血压的影响可用血压正常的麻醉、插管大鼠通过在插管后1小时十二指肠内给药说明。抗局部缺血活性可用Hof等人在《循环研究》(Circ.Res.)，62，679(1988)中描述的方法说明。因此，本发明化合物可用作如平滑肌松弛药，特别是用作例如用于治疗高血压或慢性心机能不全的血管舒张药。它们进一步可用作抗局部缺血和抗血管痉挛药，例如用于治疗对如心脏，骨骼平滑肌或脑的供血紊乱。因此它们可用于治疗如心绞痛，心肌局部缺血或心肌梗塞形成；用作抗心脏纤维性颤动药；用于治疗外周循环疾病，如间歇性跛行，雷诺病或静脉溃疡；以及用于治疗(包括预防)大脑局部缺血，老年性痴呆，中风，蛛网膜下出血和其它相关或继发性疾病或病症。
进一步表明，本发明化合物可用作胃肠、子宫及尿道镇痉药，如用于治疗过敏性肠病，腹泻，憩室炎，早产或尿失禁引起的流产危险。
此外还进一步表明，本发明化合物可用作毛发生长促进剂，例如用于治疗老化引起的脱发，如男性脱发或局部秃发，或用于治疗有关疾病引起的脱发，如治疗癌症化疗或放射治疗后免疫系统的感染或失调引起的脱发。
当然，适合这种使用的适宜剂量将依据如受治疗的具体病症，所用的具体的本发明化合物，给药方式和所期望的效果等而变化。然而，一般说来，对于抗高血压应用，合适的口服日剂量为大约0.03至大约2.0mg/kg，而对于如抗局部缺血应用，则为大约0.015至大约0.3mg/kg。对于较大的哺乳动物，例如人，口服指示日剂量为例如大约2至大约150mg(抗高血压应用)，或大约1至大约20mg(抗局部缺血应用)，每天一次或以分剂量形式分两次给药。因此，用于上述指症的口服制剂最好包括大约0.5或1.0至大约20或150mg本发明化合物以及可药用的稀释剂或载体。
对于作为毛发生长促进剂的应用而言，本发明化合物适合以本领域中公知的适当的乳膏、凝胶或乳剂基质形式表面施用。
更重要的是，现已发现本发明化合物具有抗支气管痉挛活性并且能抑制或逆转气道反应过度。与其它钾通道活化剂不大相同，在吸入足以抑制或逆转气道反应过度和缓解或预防支气管缩小剂量的本发明化合物之后，它们不显示心血管副作用。这些活性可用下述药理实验模型说明：试验1 降低气道反应性a.在豚鼠体内
急性注射(acute injection)预配制的免疫复合物使豚鼠对组胺呈过度反应。在给药免疫复合物之前仅引起较低程度支气管缩小的组胺的剂量在给药后能产生强得多的作用。同时测定抗过度反应和心血管作用以确定试验化合物在逆转气道过度反应性方面使用的治疗窗。
豚鼠(Dunkin-Hartley，雄性，400-600g)用苯巴比妥(100mg/kgi.p.)和戊巴比妥(30mg/kg i.p.)麻醉并用没食子胺(10mg/kg i.m.)麻痹，且通以空气和氧气(45∶55，v/v)混合物。通过气管套管给动物通气(8ml/kg，1Hz)。由颈动脉记录血压和心率。用流量传感器监测通气。当进行流量测量时，通过胸腔套针(intrathoracic trochar)(显示相对于气管的压差)直接监测胸腔内同时发生的压力变化。根据此数据，在每一吸气情况下计算阻力和顺应性。
以10分钟间隔三次静脉注射预配成的免疫复合物(通过将30μg牛丙种球蛋白/0.05ml盐水溶液加到0.05ml豚鼠抗牛丙种球蛋白抗血清中制得)引发变应性反应。静脉注射组胺(1.0-3.2μg/kg，10分钟间隔)，用于确定最后接触免疫复合物之前或之后气道的敏感性。气道过度反应性表示为重复注射免疫复合物之前和之后肺阻力应答组胺的最大值的成对差异。试验化合物以在黄耆胶中的溶液或悬浮液形式气管内给药。逆转气道过度反应和降低平均动脉血压的ED50-和ED20值分别根据剂量响应曲线用图解法确定，它们分别表示引起50％气道过度反应减少和20％血压减少的剂量。
本发明化合物，尤其是实施例17，19，21，或23的化合物，是强有效的气道过度反应性抑制剂，在本模型中，ED50为大约0.005μg/kg，气管内给药后作用发作时间约为2.5分钟，且作用持续时间大于30分钟。此外，本发明化合物在有效剂量下无明显的心血管副作用，其降低血压的ED20为大约10-100μg/kg，因此它们具有较宽的可用于逆转气道过度反应的治疗窗。b.在恒河猴体内
在恒河猴体内观察到类似的选择性作用。麻醉(开始：氯胺酮10mg/kgi.m.，维持：硫喷妥8mg/kg/hi.v.)恒河猴(雄雌性不拘，体重6-15kg)，已知恒河猴是醋甲胆碱(MeCH)的正常应答者。然后将带套箍的儿科气管插管(cuffed pediatric endotracheal tube)(5.0cm)插入气管内(利多卡因：在会厌(epiglottus)处局部施用)并测定基础肺阻力。同时测定对心血管参数(如心搏率，收缩压和舒张压)和呼吸率的药物效应。
在吸气期间，在10分钟内，将在适当赋形剂(如含30％聚乙二醇的水溶液，或含5％乙醇的水溶液)中形成的试验化合物溶液或悬浮液以喷雾器产生的气雾剂形式吸入施用。给药后15分钟，进行单一MeCH激发(0.6至2.5mg/ml溶液，预计产生大约离基准线50-100％的变化)并根据第一次醋甲胆碱应答计算％抑制率。
上述试验方法中，本发明化合物在大约0.025mg/ml至大约50mg/ml浓度下对支气管缩小产生强有效的剂量依赖性抑制。例如，实施例21的化合物在1mg/ml剂量下能抑制77％的醋甲胆碱诱导的支气管缩小，并对心血管参数和呼吸率不产生任何可测量的作用。试验2：支气管松弛
用冷冻保存的人支气管测试本发明化合物。将少量支气管置于组织浴(在1g静止张力下等长记录)。支气管产生自发性紧张。累积加入试验化合物测定浓度-响应曲线，每一浓度化合物是在前一浓度已产生最大作用时加入。在浓度响应曲线的末端加入罂粟碱(300μM)诱导制样完全松弛，并将此时的作用记作100％松弛。
本发明化合物对这些人组织制样显示出强有效的支气管松弛作用，在低于1μM浓度下其效力大约为83-98％。
因此，本发明化合物可特别用作支气管扩张药和治疗气道过度反应的药剂，如用作针对症状治疗或预防性治疗阻塞性或炎性气道疾病，特别是哮喘的药剂。作为支气管扩张药，本发明化合物可用于(特别是在营救治疗时)治疗哮喘病人的支气管收缩发作。此外，通过连续施用，本发明化合物可用于控制、限制或逆转气道过度反应(例如，运动诱发的气喘(excercise-induced asthma)或自然气喘(natural asthma))或用于提供预先的保护作用，防止阻塞性或炎性气道疾病(特别是哮喘)的复发或伴随的支气管缩小的发作。因此，本发明说明书和权利要求中所用的与使用本发明化合物治疗阻塞性或炎性气道疾病(特别是哮喘)有关的“治疗”一词不仅包括预防性还包括针对症状(即支气管扩张药)的治疗方式，另有说明除外。
根据前面所述，本发明还提供了：4. 治疗这里所述的任何疾病或病症的方法；特别是4.a 治疗阻塞性或炎性气道疾病的方法；包括4.a.1针对症状治疗炎性或阻塞性气道疾病的方法，如进行支气管扩张的治疗方法；或4.a.2预防性治疗炎性或阻塞性气道疾病的方法，如治疗气道过度反应的方法；该方法包括对需要这种治疗的患者施用有效量本发明化合物；或者，换言之本发明提供了：5. 用作治疗这里所述的任何疾病或病症，特别是用作治疗如上面4.a.1或4.a.2中所述的阻塞性或炎性气道疾病的药物的本发明化合物；或提供了：6. 包括本发明化合物的药物组合物，或本发明化合物在制备用于治疗这里所述的任何疾病或病症(特别是上面5中所述的疾病)的药物组合物中的应用。
本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括各种类型或起源的哮喘，不仅包括内因性还包括尤其是外因性的哮喘。它们用于治疗变应性哮喘，不论是特异反应性的(即IgE-介导的)还是非特异反应性的，以及，例如，支气管性气喘，运动诱发气喘，职业性气喘，细菌感染诱导的气喘和其它非变应性气喘。哮喘的治疗还应理解为包括如表现出喘鸣症状(特别是在晚上)的4或5岁以下患者的治疗，它们被诊断为“喘鸣婴儿”，是一类已确认的医学界严重关切的患者，现在更正确地确定为初期或早期气喘(为了方便起见，这种特殊气喘症状称作“喘鸣婴儿综合症”)。
治疗哮喘的预防功效可通过减少如急性哮喘症状发作或支气管缩小发作的频率或严重程度证明。也可以通过减少其它针对症状治疗的需要进一步证明，这种针对症状治疗是指当症状发生时用于限制或消除症状发作的治疗，如消炎药(如皮质甾类)或支气管扩张药(如β2类肾上腺素能药)疗法。
对于易“morning dipping”的患者而言，预防性治疗哮喘的优点特别明显。“Morning dipping”是一种大多数哮喘所共有的识别哮喘症状，其特征表现为在早上约4-6时之间哮喘发作，此时间通常离任何先前针对哮喘症状给药治疗的时间较远。
本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病还包括各种类型或起源的尘肺(炎性且常为职业性肺部疾病，无论慢性还是急性都常常伴有气道阻塞，因重复吸入粉尘引起)，例如，包括铝尘肺，炭末肺，石棉肺，石末肺，鸵鸟毛尘肺，铁尘肺，硅肺，烟尘肺，尤其是棉屑肺。
本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病和病症包括成人呼吸窘迫综合症(ARDS)，肺或气道慢性阻塞性疾病(COPD或COAD)，和支气管炎，以及随其它药物疗法，特别是其它吸入药物疗法而产生的气道过度反应加重，这些其它药物疗法如β兴奋剂支气管扩张药疗法，特别包括使用本发明化合物作为支气管扩张药治疗慢性或急性气道阻塞以及与任一所述疾病或病症有关的呼吸困难的疗法。
对于在治疗炎性或阻塞性气道疾病方面的应用，本发明化合物可以任何常规途径施用，特别是肠内给药，如以片剂或胶囊剂形式口服给药，或以可注射溶液或悬浮液形式肠道外给药。然而，优选的是利用适当喷雾器，吸入器或本领域中公知的类似装置将它们经肺途径吸入给药。
当然，治疗炎性或阻塞性气道疾病所用剂量将依据例如受治疗的具体病症，所用的具体本发明化合物，给药方式和所期望的效果等因素而变化。对于已知的吸入型支气管扩张药舒喘宁[舒喘宁：α′-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]-甲基]-4-羟基-1，3-苯甲醇]，上面测试方法Ia中所确立的ID50为大约0.008μg/kg，i.t.因此，可以预料，在治疗人哮喘过程中，对于吸入给药抑制气道过度反应，本发明化合物(如实施例17，19，21或23的化合物)的适宜剂量大约与使用舒喘宁所需的常规剂量相同或略高于这个剂量。一般说来，对于较大的哺乳动物(如人)的经肺给药，传送到肺部的适宜日剂量为大约1μg-大约1000μg数量级，特别是大约10μg-大约500μg，给药适宜使用吸入器装置进行，每天分一次或2至4次完成给药，每次给药时连续喷吹1至4次。
对于口服给药，适宜的日剂量一般为大约0.1-大约30μg/kg数量级。因此对于70kg的较大哺乳动物个体，如人，适宜的口服日剂量为大约7μg-大约2.1mg数量级，可以单剂量或2-4个分剂量形式给药，或者以持续释放方式给药。因此，这样使用的口服单位制剂宜包括大约1.75μg至大约2.1mg本发明化合物和可药用稀释剂或载体。
就此而论，特别应当注意到的是在本发明化合物作为支气管扩张药或作为治疗气道过度反应的药剂一般是有效的剂量(特别是吸入剂量)下，对于这种疗洁来说不希望有的心血管效应(如高血压/心搏过速效应)是不明显的，或是处在对于所施用的疗法可容许的范围内。
根据前面所述，本发明还提供了：7. 药物组合物，包括本发明化合物以及任选的适合吸入剂型中使用的可药用稀释剂或载体。
这种组合物可用常规方式制备，如对于经肺给药的组合物，通过混合细碎分散颗粒形式的本发明化合物和作为载体/稀释剂的细碎乳糖，形成可吸入粉末。适合经肺给药形式的本发明化合物可利用合适的吸入器装置如计量剂量吸入器给药，因此本发明另外还包括：8. 吸入器装置如计量剂量吸入器，其中含有可吸入形式的本发明化合物。
Claims (8)
1. 2，2-二(C1-5烷基)-或反式-2，2-二(C1-5烷基)-3，4-二氢-3-羟基--4-甲酰氨基-6-(N-芳基磺酰氨基)-2H-1-苯并吡喃；或其N-氧化物；或这类苯并吡喃或N-氧化物的生理上可水解的和可接受的酯；或这类苯并吡喃，N-氧化物或酯的酸加成盐或季铵盐。
2.式I化合物；或其N-氧化物；或这类化合物或N-氧化物的生理上可水解的和可接受的酯；或这类化合物、N-氧化物或酯的酸加成盐或季铵盐：
其中
R1为芳基，
R2为H或C1-5烷基，或为与R1相连接的C2-5亚烷基，
R3为式-N(R9)-COR10基团，其中R9为氢且R10为吡啶基，或
R9和R10一起表示1，3-亚丁二烯基或者表示式-(CH2)n-基团或
其中：n为3至5且包括3和5的整数，以及m为1或2，
R4为氢，R5为与R3呈反位的羟基，或者R4和R5一起表示如虚线所示的附加键，
R6和R7各自独立为C1-5烷基，和
R8为氢或C1-5烷基。
3.根据权利要求2的化合物，所述化合物选自：
a.反-1，2，3，4-四氢-1-[[3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-1-苯并吡喃 6-基]磺酰基]喹啉
b.反-N-苯基-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
c.反-N-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
d.反-N-甲基-N-苯基-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
e.反-N-甲基-N-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
f.反-N-甲基-N-(3-甲氧基苯基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
g.反-N-甲基-N-(4-氟苯基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
h.反-N-甲基-N-(4-三氟甲基苯基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
i.反-N-甲基-N-(3-三氟甲基苯基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
j.反-N-甲基-N-(吡啶-4-基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
k.反-N-甲基-N-(吡啶-3-基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
l.反-N-乙基-N-苯基-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
m.反-[3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-6-[(1，2，3，4-四氢喹啉-1-基)磺酰基]-2H-1-苯并吡喃-4-基]-3-吡啶甲酰胺
n.反-[3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-6-[(N-甲基-N-苯基氨基)磺酰基]-2H-1-苯并吡喃-4-基]-3-吡啶甲酰胺
o.反-[3，4-二氢-2，2-二甲基-6-[(N-乙基-N-苯基氨基)磺酰基]-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-4-基]-3-吡啶甲酰胺
p.反-N-甲基-N-苯基-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-2，2-二甲基-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
q.N-甲基-N-苯基-4-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
r.(3S，反式)-N-甲基-N-苯基-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-2，2-二甲基-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺
s.(3S，反式)-[3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-6-[(N-甲基-N-苯基氨基)磺酰基]-2H-1-苯并吡喃-4-基]-3-吡啶甲酰胺
t.(3S，反式)-[3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-6-[(1，2，3，4-四氢喹啉-1-基)磺酰基]-2H-1-苯并吡喃-4-基]-3-吡啶甲酰胺
u.(3S，反式)-N-苯基-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺。
4.用作药物的权利要求1至3任一项的化合物。
5.权利要求1至3任一项的化合物在制备治疗或预防阻塞性或炎性气道疾病的药物中的应用。
6.药物组合物，包括权利要求1至3任一项的化合物，任选地结合有或混合有可药用稀释剂或载体。
7.式I-1，I-2，或I-3的化合物其中R1，R2，R6，R7，和R8的定义同权利要求2中的式I。
8.制备权利要求1至3任一项化合物的方法，包括步骤：i)对于权利要求1至3任一项中的苯并吡喃的制备：使1a，7b-二氢-2，2-二(C1-5烷基)-6-(N-芳基磺酰氨基)-2H-环氧乙烯并[c][1]苯并吡喃与甲酰胺的碱金属盐反应，并任选地将如此得到的产物脱氢；或者酰化和，当需要时，烷基化2，2-二(C1-5烷基)-或反式-2，2-二(C1-5烷基)--3，4-二氢-3-羟基-4-氨基-6-(N-芳基磺酰氨基)-2H-1-苯并吡喃的氨基；或ii)对于权利要求1至3任一项中的苯并吡喃N-氧化物或苯并吡喃或苯并吡喃N-氧化物的生理上可水解的和可接受的酯的制备：酯化权利要求1至3任一项中的含有游离羟基或羟基部分的苯并吡喃或苯并吡喃N-氧化物以便引入适当的酯基，和/或氧化权利要求1至3任一项中的苯并吡喃或其生理上可水解的和可接受的酯；
并回收所得的游离形式或酸加成盐或季铵盐形式的苯并吡喃、苯并吡喃N-氧化物或它们的生理上可水解的和可接受的酯。
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