PT828733E

PT828733E - Benzopiranos e composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT828733E
Application number: PT96917431T
Authority: PT
Inventors: Paul W Manley
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1995-05-24
Filing date: 1996-05-24
Publication date: 2002-02-28
Also published as: PL324042A1; SK157797A3; NO975365D0; TW421646B; CN1077888C; US5905156A; RU2160735C2; HUP9801751A3; WO1996037490A1; CZ368897A3; BR9609048A; MY114924A; GB9510477D0; KR100437981B1; IL118382A0; NZ309765A; ES2163634T3; EP0828733B1; HUP9801751A2; SK283215B6

Description

DESCRIÇÃO "BENZOPIRANOS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" 0 presente invento relaciona-se com novos 2,2-dialquil-3,4-dihidro-3-hidroxi-2H-l-benzopiranos, e sais, ésteres e N-óxidos daqueles, e com processos para a sua produção, bem como o seu uso como fármacos e composições farmacêuticas que os compreendem. EP-A-514942 descreve benzopiranos tendo dois substituintes C1-C4 alquilo na posição 2, um substituinte piridilo ou oxopiridilo ligado através do átomo de carbono do anel piridínico na posição 4 do anel benzopirano, e um grupo fenilsulfonilamino na posição 6. É dito que os compostos tem actividade relaxante no músculo vascular liso e são úteis no tratamento da asma. US 5 236 935 descreve benzopiranos tendo um substituinte alquilo e um substituinte dialcoximetilo, difenoximetilo ou heterocicliclo na posição 2, um grupo oxopirrolidinilo, oxodihidropiridazinilo ou oxodihidropiridilo na posição 4 e um grupo fenilsulfonilamino na posição 6. É dito que os compostos têm actividade relaxante no músculo vascular liso.

Mais particularmente o presente invento relaciona-se com

Um trans-2,2-di(Ci-C5alquil)-3,4-dihidro-3-hidroxi-4-carboxami-do-6-(N-arilsulfonamido)-2H-l-benzopirano de fórmula I como definido a seguir; ou um N-óxido daquele; ou um éster fisiologicamente hidrolisável e aceitável de tal benzopirano ou N-óxido; ou sal de adição ácida ou de amónio quaternário de tal benzopirano, N-óxido ou éster.

Grupos alquilo e partes de compostos do invento podem ser de cadeia ramificada ou linear. Partes arilsulfonamido apropriadas incluem sulfonamido que é N-substituído com arilo, ou N,N-di-substituído com arilo e CrC5 alquilo, ou Ν,Ν-disubstituído com arilo e C2-5alquileno ligado ao arilo para formar uma estrutura bicíclica, e.g., uma parte tetrahidroquinolinilo. O termo "arilo" significa grupos aromáticos mono- ou bicíclicos contendo opcionalmente um ou mais átomos de azoto, e.g., fenilo, naftilo ou piridilo, que podem ser opcionalmente substituídos, e.g., com até três substituintes, e.g., seleccionados a partir de halogéneo, alquilo, (halo)i_3-Ci.5alquilo, ou Ci_5alcoxilo, especialmente fenilo, fluorofenilo, trifluorometilfenilo, metoxifenilo, ou .piridilo.

Como descrito a seguir, os compostos do presente invento têm actividade na abertura de canais de potássio (K*) [ver e.g. Cook et al., "Potassium Channels: Structure, Classification, Function and Therapeutic Potential", ed. N. S: Cook, Ellis Horwood; Chichester (1990), p.p. 181-225]. Derivados de benzopirano que têm substituintes carboxamido na posição 4, tendo actividade na abertura de canais de K+ estão extensivamente descritos na técnica e compreendem uma classe de compostos substancial e reconhecida.

De acordo com isto, o presente invento fornece:

Um composto de fórmula I

-3-

em que

Ri é um grupo aromático mono- ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais átomos de azoto e opcionalmente substituído com até três substituintes seleccionados de halogéneo, Ci.5alquilo, (halo)i.3-Ci.5alquilo ou Q. salcoxilo, R2 é H ou Ci.salquilo ou C2-5alquileno ligado a Rl5

R3 c um gmpo de fórmula -N(R9)-COR10 em que R9 é hidrogénio e Rio é fenilo ou piridilo, ou R9 e Rio juntos são 1,3-butadienileno ou representam um grupo de fórmula -(CH2)n- ou

no qual n é um inteiro desde 3 a 5 inclusive e m é 1 ou 2, R4 é hidrogénio e R5 é hidroxilo na posição trans com respeito a R3,

R<s e R7 são, independentemente, Ci_5alquilo, e R8 é hidrogénio ou C^alquilo; ou N-óxido daquele; ou éster fisiologicamente hidrolisável e aceitável de tal composto ou N-óxido, ou sal de adição ácida ou de amónio quaternário de tal composto, N-óxido ou éster.

Grupos alquilo como R2, R$, R7 e Rg podem ser de cadeia

I -4- I -4-

ramificada ou linear. e R7 são ambos de preferência metilo. R8 é de preferência hidrogénio ou metilo, com maior preferência hidrogénio.

Num grupo preferido de compostos de fórmula I, Ri é fenilo, fluorofenilo, trifluorometilfenilo, metoxifemlo, ou pindilo; e/ou R2 é metilo, etilo, ou H; ou Ri e R2 juntos com N formam um grupo 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-1 -ilo.

Num grupo mais preferido de compostos de fórmula I, na definição de R3, R9 é hidrogénio e R]0 é piridilo (especialmente 3-piridilo) ou R9 e R)0 juntos são 1,3-butadienileno, trimetileno ou tetrametileno. Com maior preferência R9 e R^ juntos são tetrametileno.

Especialmente preferidos são compostos de fórmula Ia e Ib

em que Rls R2, R$, R7, e R8 são como definidos acima.

Os trans-2,2-di(Ci-C5alquil)-3,4-dihidro-3-hidroxi-4-carboxamido-6-(N-arilsulfonamido)-2H-l-benzopiranos incluem os compostos seguintes: a. /ra«5-l,2,3,4-tetrahidro-l-[[3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-4-(2-oxo-piperidin-l-il)-2//-l-benzopiran-6-il]sulfonil]quinolina b. /ra«5-7V-fenil-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-4-(2-oxo-piperidin-1 -il)-2 Η-1 -benzopiran-6-sulfonamida c. /ra«j-7V-(4-metoxifenil)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-4-(2-oxo-piperidin-1 -il)-2 Η-1 -benzopiran-6-sulfonamida d. /ra«5-yV-metil-A^-fenil-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-4-(2-oxo-piperidin-1 -il)-2//-1 -benzopiran-6-sulfonamida e. /rarts-A/-metil-N-(4-metoxifenil)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-4-(2-oxo-piperidin-1 -il)-2Η-1 -benzopiran-6-sulfonamida f. /ra«5--A^-metil-7V-(3-metoxifenil)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-4-(2-oxo-piperidin-1 -il)-2 Η-1 -benzopiran-6-sulfonamida g. /ra«i'-^/-metil-A^-(4-fluorofenil)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3 -hidroxi-4-(2-oxo-piperidin-1 -il)-2 Η-1 -benzopiran-6-sulfonamida h. /ruA/ò-Ar-iiieLil-/vr-(4-Uiíluururnctilfenil)-3,4-dihidro-2,2- dimetil-3 -hidroxi-4-(2-oxo-piperidin-1 1 -benzopiran-6-sulfonamida i. ír<3«5-//-metil-7V-(3-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-4-(2-oxo-piperidin-l-il)-2//-l-benzopiran-6-sulfonamida j. /ra«5-jV-metil-A^-(piridin-4-il)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-4-(2-oxo-piperidin-1 -il)-2 Η-1 -benzopiran-6-sulfonamida k. íra/ís-TV-metil-A^-(piridin-3-il)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-4-(2-oxo-piperidin-1 -il)-2 Η-1 -benzopiran-6-sulfonamida l. írans-Ar-etil-iV-fenil-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-4-(2-oxo-piperidin-1 -il)-2 Η-1 -benzopiran-6-sulfonamida m. /m«í-[3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-6-[(l ,2,3,4-tetrahidroquinolin 1 -il)sulfonil]-2//-1 -benzopiran-4-il]-3-piridmacarboxaimda n. /tt2/«-[3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidrc>xi-6-[(7V-metil-Af-fenilamino)sulfonil]-2//-1 -benzopiran-4-il]-3-piridinacarboxamida o. /ra«5-[3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-[(jV-etil-vV-fenilamino)sulfonil]-3-hidroxi-27/-l-benzopiran-4-il]-3-piridinacarboxamida p. íra«5-7V-metil-iV-fenil-3,4-dihidro-4-( 1,2-dihidro-2-oxo-piridil)-2,2-dimetil-3-hidroxi-2//-l-benzopiran-6-sulfonamida q. (3S, /ra/jò)-A/-metil-Ar-fenil-3,4-dihidro-4-(l,2-dihidro-2- oxo-piridil)-2,2-dimetiI-3-hidroxi-2//-1 -benzopiran-6-sulfonamida r. (3S, íra«s)-[3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-6-[(JV-metil-./V- fenilamino)sulfonil]-2//-l-benzopiran-4-il-3-piridinacarboxamida s. (3S, írans)-[3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-6-[(l,2,3,4- tetrahidroquinolin-l-il)sulfonil]-2//-l-benzopiran-4-il]-3-piridinacarboxamida t. (3S, íra«í)-7V-fenil-3,4-dihidro-2,2-diraetil-3-hidroxi-4-(2- oxo-piperidn-1 -il)-2 Η-1 -benzopiran-6-sulfonamida

Compostos especialmente preferidos de fórmula I são os compostos de fórmula Ia ou Ib em que R( é fenilo; R2 é H ou metilo, ou é trimetileno ligado a Rj de modo que Rj e R2 juntos com N formam um grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-ilo; Ré e R7 são ambos metilo; e

Rg é hidrogénio.

Certos benzopiranos do invento formam N-óxidos, e.g. no átomo de azoto de um grupo piridilo. Tais N-óxidos têm actividade comparável (como descrito a seguir) e tolerância aos compostos percursores e formam também parte do presente invento. -8-

Por éster "fisiologicamente hidrolisável e aceitável" como usado aqui quer-se dizer um éster no qual um grupo hidroxilo (e.g., em relação com a fórmula I, o grupo hidroxilo R5) é esterifícado e o qual é hidrolisável em condições fisiológicas para produzir um ácido que é ele próprio fisiologicamente tolerável nas doses a ser administradas. Como será apreciado tais ésteres são formas pró-drogas de tipo convencional e têm actividade e tolerância e tolerância comparável aos compostos percursores. Exemplos de tais ésteres incluem ésteres de ácidos carboxílicos C2-5, ácido benzóico, e ácido salicílico.

Sais de adição ácida, e.g. de compostos de fórmula I, os seus N-óxidos e ésteres definidos daqueles, incluem sais com ácidos inorgânicos e orgânicos. Tais sais também têm actividade comparável aos compostos livres, N-óxidos e ésteres. Sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis para uso farmacêutico de acordo com o presente invento como descrito a seguir incluem e.g. sais cloridrato, de ácido sulfurico e fumárico.

Sais de amónio quaternários, e.g. de compostos de fórmula I, os seus N-óxidos e ésteres definidos daqueles, incluem e.g. sais com organo-halogéneos, e.g. halogenetos de alquilo. Sais de amónio quaternários farmaceuticamente aceitáveis para uso farmacêutico de acordo com o presente invento incluem e.g. tais sais com iodeto de metilo.

Para uso farmacêutico de acordo com o presente invento as formas éster como sobredito são em geral menos preferidas

Compostos de fórmula I, bem como os seus N-óxidos, ésteres e sais como sobredito, têm a configuração (3S*, 4R*), i.e. a configuração dos grupos R3 e R5 nas posições 3- e 4- é trans. Compostos do invento existem assim na forma enantiomérica, i.e. como antípodas opticamente activos tendo a configuração [3S, 4R] ou [3R, 4S]. O presente invento é para ser compreendido como englobando quer os enantiómeros individuais (opticamente activos, [3S, 4R] ou [3R, 4S], antípodas) bem como em misturas, e.g. misturas racémicas, daqueles.

De acordo com o invento acredita-se que a utilidade farmacêutica resida, ou resida predominantemente, nos enantiómeros [3S, 4R], estes são preferidos. Apropriadamente os ditos enantiómeros [3S, 4R] serão, ou serão empregados dc acordo com o invento, na forma purificada, i.e. compreendendo menos do que 50% de contaminantes enantioméricos, mais apropriadamente numa forma pura ou substancialmente pura, e.g. compreendendo menos do que 10%, de preferência 5% ou menos, e.g. 1 ou 2% ou menos de contaminantes enantioméricos [3R, 4S].

Compostos de fórmula I podem ser preparados a partir do la,7b-dihidro-2,2-di(Ci.5alquil)-6-(aril(ou 2,2-dimetilpropil)sulfonamido)-2H-oxireno-[c][l]benzopirano correspondente (e.g., Intermediário 2 abaixo), como se descreve de modo mais completo abaixo, de acordo com o seguinte Esquema de Reacção A (em que Hal é halogéneo, de preferência bromo, M é um halogeneto metálico ou metal, e.g., halogeneto de lítio ou magnésio (Hal-Mg-, e.g., BrMg-), e os grupos R são como definidos para a fórmula I acima): - 10-

Inlermediário 3 (1-3)

Esquema de Reaccão A - 11 - - 11 - O intermediário I pode altemativamente ser preparado de aoerdo com o seguinte Esquema Geral de Reacção B:

Intermediário I (1-1)

Esquema de Reacção B em que os grupos R são como definidos acima e X é um grupo de saída, por exemplo halogéneo, de preferência cloro. O último passo (ciclização do éter) é levado a cabo por aquecimento (e.g., cerca 200°C) num solvente apropriado de ponto de ebulição elevado, e.g., 7V,7V-dietilanilina ou 1,2-diclorobenzeno. A formação do éter por alquilação do composto fenólico com um composto de fórmula XC(R6)R?)CCH é de preferência levada a cabo em condições básicas na presença de um catalisador apropriado, por exemplo usando um carbonato metálico anidro (e.g., carbonato de potássio) como base num solvente aprótico (e.g., 2-butanona) na presença de um composto catalisador de prata (e.g., óxido de prata), ou usando l,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno como base num olvente apropriado (e.g., acetonitrilo) na presença de um catalisador sal de cobre (e.g., cloreto de cobre (I)).

Assim, o invento fornece ainda

Um processo para a produção de um benzopirano de fórmula I como definido acima, ou N-óxido daquele, ou éster físiologicamente hidrolisável e aceitável de tal benzopirano ou N-óxido ou sal de adição ácido ou sal de amónio quaternário de tal benzopirano, N-óxido ou éster, cujo processo compreende: i) para a produção de benzopirano como sobredito. i‘) reagindo um la,7b-dihidro-2,2-di(Ci.5alquil)-6-(aril (ou 2,2-dimetilpropil) sulfonamido)-2H-oxireno[c][l]benzopirano (e.g., Intermediário 2 acima) com um sal de metal alcalino de uma carboxamida, por exemplo um composto de fórmula R10-CO-N-R9 M+ em que R9 e Rio têm os significados dados pela fórmula I acima e M+ é um ião lítio, sódio ou potássio; ou i2) acilando e, quando necessário, alquilando o grupo amino de um trans-2,2-di(C].5alquil)-3,4-dihidro-3-hidroxi-4-amino-6-(aril (ou 2,2-dimetil-propil) sulfonamido)-2H-l -benzopirano, e.g., acilando Intermediário 3 acima com o halogeneto de acilo apropriado, e.g., cloreto de nicotinoílo; ou ii) para a produção de um N-óxido de benzopirano ou éster físiologicamente hidrolisável e aceitável de um benzopirano ou N-óxido de benzopirano como sobredito, esterificando um benzopirano ou N-óxido de benzopirano como definido acima tendo um grupo ou parte hidroxilo livre para introduzir um grupo éster apropriado, por exemplo reagindo um composto de fórmula I como definido atrás, ou N-óxido daquele, com um anidrido ou halogeneto ácido, e/ou oxidando um benzopirano ou éster físiologicamente hidrolisável e aceitável daquele como definido em 1 acima, por exemplo oxidando um composto de fórmula I como definido atrás ou éster físiologicamente hidrolisável e aceitável daquele; e recuperando o benzopirano obtido, N-óxido de benzopirano ou éster fisiologicamente hidrolisável e aceitável daquele na forma livre ou na forma de sal de adição ácido ou de amónio quaternário. O processo do passo i1) acima pode ser levado a cabo de acordo com métodos conhecidos na técnica, por exemplo por reacção desde a temperatura ambiente até refluxo na presença de um solvente ou diluente inerte tal como tctrahidrofurano ou dimetilsulfóxido. Apropriadamente o sal de metal alcalino necessário é pré-formado in situ, por exemplo como descrito nos exemplos 1 a 13 a seguir. Por uso apropriado de e.g., sais de Na, podem ser obtidos dihidro-benzopiranos do invento. Uso de sais de lítio conduz primariamente ou exclusivamente aos dihidro-benzopiranos preferidos do invento como ilustrado nos exemplos 1 a 13 a seguir. O processo do passo i2) pode também ser levado a cabo de acordo com métodos conhecidos na técnica. A reacção é apropriadamente levada a cabo a temperaturas desde 0°C a 100°C num solvente ou diluente inerte tal como acetonitrilo, dicloromctano, ou dimetilformamida, de preferência na presença de um agente ligantc ácido, e.g., trialquilamina ou carbonato de metal alcalino. O procedimento está ilustrado nos Exemplos 14 até 16 a seguir. O processo do passo ii) pode ser levado a cabo de acordo com procedimentos de acilação/N-oxidação convencionais, e.g., para a obtenção de N-óxidos por tratamento com peróxido de hidrogénio, ácido m-cloroperbenzóico ou ácido peracético.

As bases livres obtidas inicialmente podem ser convertidas em sais de adição ácida ou de amónio quaternário por reacção com ácidos ou e.g. halogenetos de alquilo, por exemplo metilo, e vice-versa. - 14-

Como será apreciado, variantes de ou alternativas aos procedimentos acima podem ser empregados como conhecido na técnica, e.g. para a interconversão de compostos obtidos inicialmente ou para a introdução de grupos carboxamido alternativos na posição 4. Grupos lábeis podem ser protegidos e.g. durante processos de acilação, empregando grupos de protecção convencionais, e.g. grupos de protecção de hidroxilos. Alternativas adicionais serão aparentes para os especialistas na técnica.

Intermediários 1,2 e 3 ilustrados acima e nos Exemplos acompanhantes, são novos, e.g., de fórmula 1-1,1-2, e 1-3

1-3 em que R)5 R2, R^, R7 e R8 são como para a fórmula I acima. Tais intermediários, em particular os Intermediários específicos la até 11, 2a até 2p, e 31 até 3g descritos e exemplificados abaixo, e processos para a sua produção, também constituem parte do presente invento.

Preparação de intermediários:

Intermediário 1

Compostos intermediários 1 (fórmula 1-1-supra) podem ser preparados seguindo o Esquema da Reacção A, supra, e.g., como se segue: (la) 1,2,3,4-T etrahidro-1 - [(2,2-dimetil-2H-1 -benzopirano-6-il)sul-foniljquinolina

Uma solução de n-butil-lítio em hexano (20 mL de 1,6 M, 32 mmol) é adicionado a uma solução agitada de 6-bromo-2,2-dimetil-2H-l-benzopirano (7,17 g, 30 mmol) em tetrahidrofiirano seco (100 mL) a -78°C sob uma atmosfera de árgon. A mistura é agitada durante 1 hora a -78°C, e depois é borbulhada uma corrente de dióxido de enxofre através da solução durante 30 minutos, após o que a mistura resultante é deixada aquecer a 20°C. A mistura é depois evaporada à secura sob pressão reduzida para dar um resíduo que é suspenso em hexano seco (300 mL), arrefecida a 0°C e tratada gota à gota com uma solução de cloreto de sulfurilo (2,53 mL, 4,21 g, 31 mmol) em hexano seco (30 mL). A mistura resultante é agitada durante 30 minutos a 0°C, seguido por 60 minutos a 20°C e depois evaporada à secura sob pressão reduzida para produzir o cloreto de sulfonilo bruto que é suspenso em 1,1,1-tricloroetano (200 mL), tratada com trietilamina (4,00 mL, 2,90 g, 29 mmol) e 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (7,6 mL, 8,03 g, 60 mmol) c agitada a 20°C durante 16 horas. O solvente e excesso de reagentes foram evaporados a pressão reduzida para produzir o produto bruto. Este é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, eluente 5% de acetona em hexano, para dar o composto do título como um óleo amarelo, tendo as seguintes características físicas: 'H- RMN (8-CDCl3): 1,42 (s, 6H), 1,69 (m, AMX, 2H), 2,49 (m, AMX, 2H), 3,78 (m, AMX, 2H), 5,65 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (dd, 7,5 Hz, 1H), 7,06 (ddd, 1H), 7,18 (ddd, 1H), 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H) e 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H).

Os compostos seguintes são preparados analogamente utilizando a amina apropriada: (1 b) 2,2-dimetil-Af-fenil-2H-1 -benzopirano-6-sulfonamida (1 c) 2,2-dimetil-iV-(4-metoxifenil)-2H-1 -benzopirano-6-sulfonami-da (ld) 2,2-dimetil-Af-metil-Af-fenil-2H-l-benzopirano-6-sulfonamida (1 e) 2,2-dimetil-Af-(4-metoxifenil)-Af-metil-2H-1 -benzopirano-6- sulfonamida (lf) 2,2-dimetil-JV-(3-metoxifenil)-AT-metil-2H-l-benzopirano-6- sulfonamida (1 g) 2,2-dimetil-iV-(4-fluorofenil)-jV-metil-2H-1 -benzopirano-6-sulfonamida (1 h) 2,2-dimetil-/V-[4-( 1,1,1 -trifluorometil)fenil]-/V-metil-2H-1 - benzopirano-6-sul fonamida (1 i) 2,2-dimetil-A-[3-( 1,1,1 -trifluorometil)fenil]-iV-metil-2H-1 - benzopirano-6-sul fonamida (lj) 2,2-dimetil-/V-metil-A-(4-piridil)-2H-l-benzopirano-6-sulfona- mida (1 k) 2,2-dimetil-A-metil-A-(3-piridil)-2H-1 -benzopirano-6-sulfona-mida (11) 2,2-dimetil-jV-etil-iV-fenil-2H-l-benzopirano-6-sulfonamida

Os compostos intermediários 1 podem também ser preparados seguindo o Esquema de Reacção B, e.g., como se segue: (1 b) 2,2-dimetil-A^-fenil-2H-1 -benzopirano-6-sulfonamida (i) 4-Hidroxi-N-fenilbenzenosulfonamida: Cloreto de tionilo (109 mL, 1,5 M) é adicionado gota à gota durante 25 minutos a uma mistura agitada de 4-hidroxibenzenosulfonato (69,7 g, 300 mmol) e dimetilformamida (1,5 mL) em 1,2-dicloroetano (400 mL). A mistura resultante é agitada a 80°C durante 12 hooras, arrefecida a <20°C, deitada em gelo-água (1000 mL) e extraída com 1,2-dicloroetano (3 x 100 mL). Os extractos combinados são secos (Na2S04) e filtrados. A solução resultante de cloreto de 4-hidroxibenzenosulfonilo é tratada com anilina (69 mL, 750 mmol) e depois agitada a 80°C durante 2 horas. A mistura foi então lavada com ácido clorídrico (4 x 200 mL de 2M), seca (Na2SC>4), filtrada c o solvente é evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto bruto o qual é purificado por recristalização a partir de éter-ciclohexano para dar o composto do título como um sólido cristalino amarelo-pálido, p.f. 140-141°C.

Outros intermediários fenólicos para uso no Esquema de Reacção B são preparados analogamente utilizando a amina apropriada, e.g., 4-Hidroxi-jV-metil-7V-fenilbenzenosulfonamida, p.f. 151-152°C. l,2,3,4-Tetrahidro-2-(4-hidroxifenilsulfonil)quinolina, p.f. 119- 120°C.

Estes intermediários fenólicos são então alquilados no O e ciclizados, e.g., como se segue: (ii) 2,2-dimctil-yV-fenil-2H-l-benzopirano-6-sulfonamida: Cloreto de cobre (I) (0,44 g, 4,4 mol) é adicionado a uma suspensão agitada de TV-fenil-4-hidroxibenzenosulfonamida (110,5 g, 443 mmol) em acetonitrilo seco (1660 mL) a 0°C sob uma atmosfera de árgon. A mistura é agitada durante 15 minutos a 0°C e depois tratada gota à gota durante 30 minutos com 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno (78,1 ml, 523 mmol). Após mais 30 minutos a 0°C a suspensão é tratada gota à gota com 3-cloro-3-metil-l-butino (50 g, 487 mmol) e agitada durante 2 horas adicionais a 0°C e durante 18 horas a 20°C. A mistura resultante é evaporada à secura a pressão reduzida para dar um resíduo que é tratado com ácido clorídrico (1000 mL de 1,0 M) e extraída com acetato de etilo ( 3 x 500 mL). Os extractos combinados são secos (Na2S04), filtrados e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para produzir 7V-fenil-4-( 1,1 -dimetil-2-propinil)oxibenzenosulfonamida bruta. Esta é dissolvida em A.A-dietilanilina Γ b' -19- (100 mL) c adicionada gota à gota com agitação durante 60 minutos a N,N-dietilanilina (200 mL) a 200°C. Após 1 hora adicional a 200°C, a mistura da reacção é arrefecida à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo (1000 mL) e lavada com ácido clorídrico (5 x 800 mL). A solução de acetato de etilo é seca (Na2S04), filtrada e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. Este é purificado por cromatografia em sílica gel, cluindo com 10% de acetato de etilo em hexano e recristalizado a partir de éter-hexano para dar o composto do título como um sólido cristalino incolor, p.f. 91-φ 93°C.

Outros compostos Intermediário 1 de fórmula 1-1 são preparados de forma análoga a partir dos compostos fenólicos correspondentes preparados a partir das aminas correspondentes analogamente ao passo (i).

Intermeiário 2 (2a) 1,2,3,4-Tetrahidro-l-[(la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno-[c][l]benzopiran-6-il)sulfonil]quinolina N-bromosuccinimida (3,65 g, 20,5 mmol) é adicionada a uma solução agitada de Intermediário la (6,80 g, 19,1 mmol) em dimetilsulfóxido (70 mL) e água (0,89 g, 0,50 mmol) a 15°C. A mistura é agitada durante 2 horas e depois tratada com uma solução de hidróxido de sódio (4,0 g, 100 mmol) em dioxano-água e agitada a 20°C durante 30 minutos. A mistura é concentrada a 25% de volume por evaporação sob pressão reduzida, tratada com solução aquosa saturada de cloreto de amónio (300 mL) e extraída com acetato de etilo (2 x 200 mL). Os extractos combinados são secos (Na2S04) filtrados e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para produzir um produto bruto que é purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, 10% de acetona em hexano) para dar o composto do título como um óleo amarelo, tendo as seguintes características físicas: 'H RMN (ô-CDC13): 1,24 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,68 (m, AMX, 2H), 2,47 (m, AMX, 2H), 3,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,79 (m, AMX, 2H), 3,84 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J - 7,5 Hz, 1H), 7,05 (ddd, 1H), 7,19 (ddd, 1H), 7,43 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H) e 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H).

Os compostos seguintes são preparados de modo análogo utilizando a benzopiran-6-sulfonamida apropriada: (2b) 1 a,7b-Dihidro-2,2-dimetil-iV-fenil-2H-oxireno[c] [ 1 Jbenzopi- ran-6-sulfonamida a partir do Intermediário lb. (2c) 1 a,7b-Dihidro-2,2-dimetil-A-(metoxifenil)-2H-oxireno[c] [ 1 ]- benzopiran-6-sulfonamida a partir do Intermediário lc. (2d) 1 a,7b-Dihidro-2,2-dimetil-7V-metil-A-fenil-2H-oxireno[c] [ 1 ]-benzopiran-6-sulfonamida a partir do Intermediário ld. (2e) 1 a,7b-Dihidro-2,2-dimetil-A-(4-metoxifenil)-A-metil-2H-oxi-reno[c][l]benzopiran-6-sulfonamida a partir do Intermediário le. (2f) la,7b-Dihidro-2,2-dimetil-A-(3-metoxifenil)-iV-metil-2H-oxi-reno[c][l]benzopiran-6-sulfonamida a partir do Intermediário lf. (2g) 1 a,7b-Dihidro-2,2-dimetil-A-(4-fluorofenil)-A-metil-2H-oxi- reno[c][l]benzopiran-6-sulfonamida a partir do Intermediário lg. -21 - ί k (2h) 1 a,7b-Dihidro-2,2-dimetil-A-[4-( 1,1,1 -trifluorometil)fenil-A7- metil-2H-oxireno[c][l]benzopiran-6-sulfonamida a partir do Intermediário lh. (2i) 1 a,7b-Dihidro-2,2-dimetiI-A-[3-( 1,1,1 -trifluorometil)fenil]-A- metil-2H-oxireno[c][l]benzopiran-6-sulfonamida a partir do Intermediário li. (2j) la,7b-Dihidro-2,2-dimetil-jV-metil-A/-(4-piridil)-2H-oxireno-[c][l]benzopiran-6-sulfonamida a partir do Intermediário lj. (2k) 1 a,7b-Dihidro-2,2-dimetil-A^-metil-7V-(3-piridil)-2H-oxireno- [c][l]benzopiran-6-sulfonamida a partir do Intermediário lk. (21) la,7b-Dihidro-2,2-dimetil-/V-etil-7V-fenil-2H-oxireno[c][l]ben-zopiran-6-sulfonamida a partir do Intermediário 11. (2m) (3S, 4S)-1,2,3,4-Tetrahidro-l-[(la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno[c][l]benzopiran-6-il)sulfonil]quinolina.

Uma mistura de hipoclorito de sódio aquoso (300 mL de 14%) e fosfato de sódio aquoso, dibásico (130 mL de 0,5 M) é adicionada gota à gota, durante 3 horas a uma mistura agitada do Intermediário la (30,0 g, 84,4 mmol) e cloreto de (S,S)-(+)-Af,7V-bis(3,5-di-teA-í-butilsalicilideno)-l,2-ciclohexanodiami-nomanganês (III) (4,0 g, 7,3 mmol) em acetato de isopropilo (300 mL) a 50°C. A mistura é agitada durante mais 4 horas, filtrada e extraída com acetato de etilo ( 2x 500 mL). Os extractos combinados são secos (Na2S04), filtrados e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que é purificado por cromatografia em sílica gel, eluente 10-50% de acetato de etilo em hexano, para dar o composto do título como um óleo amarelo.

Os compostos seguintes são preparados de modo análogo utilizando o composto intermediário apropriado: (2n) (3S, 4S)-N-Metil-7V-fenil-[la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxire-no[c][l]benzopiran-6-sulfonamida] a partir do Intermediário ld; [cc]d20 = -25,4° (c= 1,00, DMF). (2o) (3R, 4R)-jV-Metil-iV-fenil-[ 1 a,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxi-reno[c][l]benzopiran-6-sulfonamida] a partir do Intermediário ld e cloreto de (R,R)-(-) -N, ./V-bis(3,5-di-fér/-butilsalicilideno)-1,2-ciclohexanodiaminomanga-nês (III) em vez de cloreto de (S,S)-(+)-iV,JV-bis(3,5-di-terr-butilsalicilideno)-l,2-ciclohexanodiaminomanganês (III) (2p) (3R, 4R)-l,2,3,4-Tetrahidro-l-[(la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno[c][l]benzopiran-6-il)sulfonil]quinolina, preparada como para 2m usando o Intermediário la e cloreto de (R,R)-(+)-A^,A^-bis(3,5-di-tórt-butilsalicilideno)-1,2-ciclohexanodiaminomanganês (III) para dar o composto do título tendo uma rotação óptica de [a]D20 = +24,4° (c = 1,00, DMF).

Intermediário 3 (3a) trans-1,2,3,4-Tetrahidro-l-[(4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2//-1 -benzopiran-6-il)sulfonil]quinolina.

Intermediário 2a (3,49 g, 9,4 mmol) é tratado com uma solução saturada de amoníaco em etanol (60 mL) e aquecido a 90°C numa autoclave durante 15 horas. O solvente é evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que é purificado por cromatografía em sílica gel, eluente 25% NH3 -23 - a 5·· Λ /'< aquoso-McOII-tBuOMe (1:5:94) para dar o composto do título como uma espuma, tendo as seguintes características físicas: 'H-RMN (ô-CDC13): 1,18 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,66 (m, AMX, 2H), 2,42 (m, AMX, 2H), 3,26 (d, J=9,9 z, 1H), 3,52 (d, J=9,9 Hz), 3,79 (m, AMX, 2H), 6,76 (d, J=8,5 hz, 1H), 6,99 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,07 (ddd, 1H), 7,20 (ddd, 1H), 7,42 (dd, J=2,3, 8,5 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H) e 7,81 (d, J=8,3 hz, 1H).

Os compostos seguintes são preparados de forma análoga utilizando o epóxido apropriado: (3b) /ra/j5-jY-Metil-7V-fenil-(4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran)-6-sulfonamida a partir do Intermediário 2d. (3c) tra«í-A-Etil-A-fenil-(4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran)-6-sulfonamida a partir do Intermediário 21. (3 d) (3 S-trans)-1,2,3,4-Tetrahidro-1 -[(4-amino-3,4-dihidro-2,2- dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-6-il)sulfonil]quinolina a partir do Intermediário 2m; [a]D20 = + 33,2° (c = 1,00, DMF). (3e) (3S, trans)- A-Metil-A-fenil-(4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran)-6-sulfonamida a partir do Intermediário 2n; [a]D20 = + 29,2° (c = 1,00, DMF). (3f) (3R, trans)- 7/-Metil-7'/-fenil-(4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran)-6-sulfonamida a partir do Intermediário 2o. (3 g) (3 R- Lrans)-1,2,3,4-T e trahidro-1 - [(4-aminu-3,4-dihidro-2,2- dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-6-il)sulfonil]quinolina a partir do Intermediário 2p; [a]D20 = -25,0° (c = 1,00, DMF).

Exemplo 1: Produção de fraK,s-1.2.3.4-Tetrahidro-l-IY3.4-dihidro-2.2-dimetil-3-hidroxi-4-('2-oxo-piperidin-l-ilV2//'-benzopiran-6-illsulfonillqui-nolina (i.e. um composto de fórmula I em que Ri é fenilo e R2 é trimetileno ligado a Ri para formar uma parte 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-ilo; R3 é um grupo de fórmula -N(Ry)-COR10 em que R9 e R]0 juntos representam um grupo de fórmula -(CH2)n- no qual n é 4; R, é hidrogénio e R5 é hidroxilo na posição trans com respeito a R3; Ró e R7 são metilo; e Rg é hidrogénio).

Uma solução agitada de 2-piperidinona anidra (1,00 g, 10 mmol) em tetrahidrofurano seco (50 mL) a 0°C sob uma atmosfera de árgon é tratada com uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetrahidrofurano (10 mL de 1,0M, 10 mmol) e agitada a 20°C durante 2 horas. A suspensão resultante é tratada com uma solução de l,2,3,4-tetrahidro-l-[(la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno[c][l]benzopiran-6-il)sulfonil]qinolina (Intermediário 2a; 1,86 g, 5 mmol) em tetrahidrofurano seco (20 mL) e aquecida a 80°C durante 17 horas. A mistura é arrefecida a 15°C, tratada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (100 mL). O produto precipitado é filtrado, lavado com água, seco e recristalizado a partir de etanol para dar o composto do título como um sólido cristalino branco, p.f. 290-292°C.

Os compostos seguintes tendo diferentes grupos Ri e R2 e os mesmos grupos R3-R10 como para o exemplo 1 são preparados de forma análoga utilizando os intermediários epóxidos apropriados:

Exemplo Ri r2 Intermediário epóxido p.f. (°C) 2 fenilo H 2b 238-240 3 4-metoxifenilo H 2c 237-239 4 fenilo metilo 2d 262-264 5 4-metoxifenilo metilo 2e 244-246 6 3-metoxifenilo metilo 2f 218-220 7 4-fluorofenilo metilo 2g 245-245 8 4-trifluorometilfenilo metilo 2h 230-232 9 3-trifluorometilfenilo metilo 2i 219-221 10 4-piridilo metilo 2j 213-214 11 3-piridilo metilo 2k 260-261 12 fenilo Etilo 21 189-190

Exemplo 13: Produção de ir<m?-r3.4-Dihidro-2-2-dÍTnetil-3-hi-droxi-6-rn.2.3.4-tetrahidroquinolin-l-iDsulfonin-2//-l-benzopiran-4-ill-3-piri-dinacarboxamida (i.e. um composto de fórmula I em que Ri é fenilo e R2 é trimetileno ligado a R* para formar uma parte 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-l-ilo; R3 é um grupo de fórmula -N(R9)-COR10 em que R9 é H e Rio é piridilo; R4 é hidrogénio e R5 é hidroxilo na posição trans com respeito a R3; R^ e R7 são metilo; e R8 é hidrogénio).

Uma solução agitada de trans-1,2,3,4-tetrahidro-1 -[(4-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2//-1 -benzopiran-6-il)sulfonil]quinolina (Intermediário 3a; 1,00 g, 2,6 mmol), trietilamina (0,80 mL, 0,58 g, 5,7 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,081 g, 0,67 mmol) em dimetilformamida seca (50 mL) sob uma atmosfera de árgon, é tratada com uma solução de cloridrato de cloreto de nicotinoílo (0,51 g, 2,8 mmol) e agitada a 18°C durante 20 horas. O solvente é evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto bruto o qual c purificado por cromatografia em sílica gel, eluente 25% de NH3 aquoso-MeOH-tBuOMe (1:2:97) e recristalizado a partir de tetrahidrofurano-hexano para dar o composto do título como um sólido cristalino incolor, p.f. 217-219°C.

Os exemplos 14-16 seguintes tendo diferentes substituintes em Ri e R2 e os mesmos grupos R3-R10 são preparados de forma análoga utilizando aminoálcool apropriado:

Exemplo 14: tra«í-[3,4-Dihidro-2,2-dimetil-6-[(7V-metil-jV-fenil-amino)sulfonil]-3-hidroxi-2//-l-benzopiran-4-il]-3-piridinacarboxamida, p.f. 238-240°C, a partir do Intermediário 3b.

Exemplo 15: /rans-[3,4-Dihidro-2,2-dimetil-6-[(7V-etil-7V-fenilami-no)sulfonil]-3-hidroxi-2//-1 -benzopiran-4-il]-3-piridinacarboxamida, p.f. 232-233°C, a partir do Intermediário 3c.

Exemplo 16: Produção de tra/:5-A^metil-/7-fenil-3.4-dihidro-4-(1.2-dihidro-2-oxo-l -piridilV2.2-dimetil-3-hidroxi-2//-l -benzopiran-6-sulfona-mida (i.e. um composto de fórmula I em que Ri é fenilo e R2 é metilo, R3 é um grupo de fórmula -N(R9)-CORi0 em que R9 e R^ juntos são 1,3-butadienileno, R4 é hidrogénio, R5 é hidroxilo na posição trans com respeito a R3; R^ e R7 são metilo; e R8 é hidrogénio).

Uma solução agitada do Intermediário 2d (2,48 g, 7,2 mmol) em isopropanol seco (50 mL), contendo piridina (3 mL) é tratada com 2-hidroxipiridina (1,64 g, 13,2 mmol) e aquecida a 110°C durante 18 horas. O solvente é evaporado sob pressão reduzida para produzir o resíduo bruto o qual é purificado por cromatografia em sílica gel, eluente 10% etanol em tolueno e -27- /** , ' ·*λ ί 4' , I. ,. ·* b . ν,ί,Μ* V W* recristalizado a partir de isopropanol-ciclohexano para dar o composto do título como um sólido cristalino incolor p.f. 251-254°C e tendo as seguintes características físicas: ’H RMN (ô-d6-DMSO), 120°C): 1,26 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 4,18 (1 s, 1H), 5,48 (1, d, 1H), 5,70 (l.s, 1H), 6,1 (dd, 1H), 6,19 (ddd, 1H), 6,27 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,18-7,43 (m, 5H).

Quando desejado, compostos do invento podem ser preparados na forma opticamente activa como ilustrado nos Exemplos 17-23.

Exemplo 17: Produção de (ió'-trgn^VA^-metil-A/-fenil-3.4-dihidro-4-( 1.2-dihidro-2-oxo-1 -piridill-2.2-dimetil-3-hidroxi-27/- l-benzopiran-6-sulfo-namida

Uma solução agitada de (3S, 4S)-7V-metil-AT-fenil-[la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno[c][l]benzopiran-6-sulfonamida] (Intermediário 2n; 2,80 g, 8,1 mmol) em isopropanol seco (28 mL), contendo piridina (1,5 mL) é tratada com 2-hidroxipiridina (1,54 g, 16,2 mmol) e aquecida a 90°C durante 18 horas. O solvente é evaporado sob pressão reduzida para produzir o resíduo bruto o qual é purificado por cromatografia em sílica gel, eluente 25% acetato de etilo em ciclohexano e recristalizado a partir de éter t-butilmetílico-acetato de etilo para dar o composto do título como um sólido cristalino incolor p.f. 262-265°C, [oc]d2° = -130,2° (c= 1,00, DMF).

Exemplo 18: Produção de (3S. rran^vrs.q-dihidro^^-dimetil-ó-r('7V-metil-7V-fenilamino')sulfonil1-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-4-ill-3-piridinacar-boxamida

Uma solução agitada de (3S, trans)-[Af-metil-N-fenil-[4-amino-3,4- dihidro-2,2-dimctil-2II-l-bcnzopiran)-6-sulfonamida] (Intermediário 3e; 3,12 g, 8,61 mmol), trietilamina (4,0 mL, 2,90 g, 28,6 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,312 g, 2,55 mmol) em diclorometano seco (86 mL) sob uma atmosfera de árgon, é tratada com cloridrato de cloreto de nicotinoílo (1,61 g, 9,04 mmol) e agitada a 18°C durante 20 horas. O solvente é evaporado sob pressão reduzida para produzir uma mistura que é então tratada com amoníaco aquoso (100 mL de 0,05 M) e extraída com 10% de etanol em acetato de etilo (3 x 100 mL). Os extractos combinados são secos (Na2S04), filtrados e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto bruto o qual é purificado por recristalização a partir de acetato de etilo-éter dietílico para dar o composto do título como um sólido cristalino incolor, p.f. 210-212°C [a]D20 = -41,7° (c = 1,00, DMF).

Os compostos seguintes são preparados de forma análoga utilizando o intermediário amina apropriado:

Exemplo 19: (3R. frawsVr3.4-dihidro-2.2-dimetil-6-fY.Ar-metil-/V-fenilamino')sulfonill-3-hidroxi-2H-l-benzopiran-4-ill-3-piridinacarboxamida a partir do Intermediário 3f; p.f. 177-180°C [a]D20= +43,4° (c = 1,00, DMF).

Exemplo 20: (3S. tra«^Vr3.4-dihidro-2.2-dimetil-3-hidroxi-6- r(L2.3.4-tetrahidroquinolin-l-il’)sulfonill-2H-l-benzopiran-4-ill-3-piridinacarbo-xamida a partir do Intermediário 3d; p.f. 199-205°C [a]p20 = -58,0° (c = 1,00, DMF).

Exemplo 21: (3R, trans)-\3.4-dihidro-2.2-dimetil-3-hidroxi-6- Γ( L2.3.4-tetrahidroquinolin-1 -ilísulfonill-2//-1 -benzopiran-4-ill-3-piridinacar-boxamida a partir do Intermediário 3g; p.f. 199-202°C [ct]D20 = +58,1° (c = 1,00, DMF).

Exemplo 22: Produção de (3S. frflw.yV7V-fenil-3.4-dihidro-3-hi droxi -2.2-dimetil-4-f 2-oxo-1 -piperidinilV 2#-1 -benzopiran-6-sulfonamida (22a) Éster 1,1-dimetiletílico do ácido [3,4-Dihidro-2,2-dimetil-iV-fenil-2H-l-benzopiran-6-sulfonil]carbâmico, (éster 1,1-dimetiletílico do ácido [3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-6-sulfonil]fenilcarbâmico

Uma solução agitada de 2,2-dimetil-iV-fenil-2H-l-benzopiran-6-sulfonamida (Intermediário lb; 6,30 g, 20 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (200 mg, 1,6 mmol) em acetonitrilo (60 mL) é tratada com dicarbonato de di-t-butilo (4,81 g, 22 mmol) e agitada a 18°C durante 2 horas. O solvente é evaporado sob pressão reduzida para dar um resíduo que é tratado com hidrogenocaronato de sódio aquoso (200 mL de 2M) e extraído com acetato de etilo (2 x 200 mL). Os extractos combinados são secos (Na2S04), filtrados e o solvente é evaporado a pressão reduzida para produzir o produto que é recristalizado a partir de éter t-butilmetílico-hexano para dar o composto do título como um sólido cristalino incolor, p.f. 117-120°C. (22b) Éster 1,1-dimetiletílico do ácido (3S, 4S)-[la, 7b-dihidro-2,2-dimetil-jV-fenil-2H-oxireno[c] [ 1 ]benzopiran-6-sulfonil]carbâmico, (éster 1,1 -di-metiletílico do ácido (3S, 4S)-[la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H oxireno[c][l]benzo-piran-6-sulfonil]-fenilcarbâmico

Uma mistura de hipoclorito de sódio aquoso (26 mL de 14%) e fosfato de sódio dibásico aquoso (40 mL de 0,05M) é adicionada a uma mistura agitada do éster 1,1-dimetiletílico do ácido[3,4-dihidro-2,2-dimetil-7V-fenil-2H-l-benzopiran-6-sulfonil]carbâmico (ácido [3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1 -benzopi-ran-6-sulfonil]fenilcarbâmico) (5,46 g, 13,1 mmol) e cloreto de (S,S)-(+)-N,N’~ -30-

bis(3,5-di-férí-butilsalicilideno)-l,2-ciclohexano diaminomanganês (ΙΠ) (0,54 g, 1,0 mmol) em acetato de isopropilo (40 mL) a 17°C. A mistura é agitada durante 30 minutos, diluída com cloreto de sódio aquoso saturado (200 mL), filtrada e extraída com acetato de etilo (3 x 300 mL). Os extractos combinados são secos (Na2S04), filtrados e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto bruto o qual é purificado por cromatografia em sílica gel, eluente acetato de etilo a 10% em ciclohexano e recristalizado a partir de acetato de etilo-hexano para dar o composto do título como um sólido cristalino incolor, p.f. 148-150°C, Φ Nd2° = -35,0 (c = 1,00, DMF). (22c) (3S, trans)-jV-fenil-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(2- oxo-1 -piperidinil)-2H-1 -benzopiran-6-sulfonamida

Uma solução agitada de 2-piperidinona anidra (9,92 g, 100 mmol) em tetrahidrofurano seco (100 mL) a 0°C sob uma atmosfera de árgon é tratada com uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetrahidrofurano (100 mL de 1,0 M, 100 mmol) e agitada a 20°C durante 2 horas. A suspensão resultante é tratada com uma solução do éster 1,1-dimetiletílico do ácido (3S,4S)-[la,7b-dihidro-2,2-dimetil-A-fenil-2H-oxireno[c][l]benzopiran-6-sulffonil]-carbâmico ((3S,4S)-[ 1 a,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno[c][ 1 ]benzopiran-6-sulfonil]-fe-nilcarbâmico) (7,20 g, 16,7 mmol) em tetrahidrofurano seco (35 mL) e aquecido a 50°C durante 17 horas. A mistura é arrefecida a 15°C, tratada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (400 mL) e extraída com acetato de etilo (2 x 200 mL). Os extractos combinados são secos (Na2S04), filtrados e o solvente é evaporado a pressão reduzida para produzir o produto bruto que é purificado por recristalização a partir de etanol-acetato de etilo para dar o composto do título como um sólido cristalino incolor, p.f. 272-276°C, [a]D20 = -92,0 (c = 1,00, DMF).

Exemplo 23: ProducSo de (3R. /rawsl-A^fenil-S^-dihidro-S-hidroxi-2.2-dimetil-4-í2-oxo-l-piperidinilV2H-l-benzopiran-6-sulfonamida (23a) Éster 1,1-dimetiletílico do ácido (3R,4R)-[la,7b-dihidro-2,2-dimetil-7V-fenil-2H-oxireno[c][l]benzopiran-6-sulfonil]-carbãmico (Éster 1,1-dimetiletílico do ácido (3R,4R)-[la,7b-dihidro-2,2-dimetil-2H-oxireno[c][l]ben-zopiran-6-sulfonil]-fenilcarbâmico)

Utilizando o processo descrito no Exemplo 22b mas usando cloreto de (RJR)-(+)-/V,A/’-bis(3,5-di-tórt-butilsalicilideno)-l,2-ciclohexanodiaminoman-ganês(III) cm vez de cloreto de (S,S)-(+)-N,7V-bis(3,5-di-tert-butilsalicilideno)-l,2-ciclohexanodiaminomanganês(III) produz o composto do título como um sólido cristalino incolor, p.f. 146-148°C, [a]D20 = +34,9° (c = 1,00, DMF). (23b) (3R, tra/2x)-jV-fenil-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(2-oxo-1 -piperidinil)-2H-1 -benzopiran-6-sulfonamida

Utilizando o processo descrito no Exemplo 22c mas usando o éster 1.1- dimetiletílico do ácido (3R,4R)-[la,7b-dihidro-2,2-dimetil-Af-fenil-2H-oxire-n°[c][ 1 ]benzopiran-6-sulfonil]-carbâmico (ácido (3R,4R)-[ 1 a,7b-dihidro-2,2-di-metil-2H-oxireno[c][l]benzopiran-6-sulfonil]-fenilcarbâmico), em vez do éster 1.1- dimetiletílico do ácido (3S,4S)-[la,7b-dihidro-2,2-dimetil-iV-fenil-2H-oxire-no[c] [ 1 ]benzopiran-6-sulfonil]-carbâmico produz o composto do título como um sólido cristalino incolor, p.f. 272-276°C, [ot]D20 = +90,6° (c = 1,00, DMF).

Dihidrobenzopiranos de fórmula I como definidos a seguir, e seus N-óxidos, ésteres fisiologicamente hidrolisáveis e aceitáveis daquele, bem como sais de adição ácida e de amónio quaternário farmaceuticamente aceitáveis dos ditos benzopiranos/dihidrobenzopiranos/N-óxidos/ésteres, (a seguir colectiva-mente AGENTES DO INVENTO) são úteis como fármacos. AGENTES DO INVENTO possuem actividade relaxante relativa-mente ao músculo liso e apresenta actividade na abertura dos canais de potássio em relação com a membrana plasmalema como demonstrado pela sua influência em concentrações na região de 1 a 500nM em várias preparações de músculo liso de acordo com ou analogamente aos métodos descritos em Quast, Brit. J. Pharmac., 91, 569-578 (1987). AGENTES DO INVENTO são assim caracte-rizados como agentes de abertura de canais de K+. AGENTES DO INVENTO são de acordo com isto úteis para o tratamento de estados ou perturbações para as quais a terapia usando um agente de abertura de canais de K+ é indicado. A utilidade terapêutica como agentes de abertura de canais de K+ pode ainda ser demonstrada em testes farmacológicos padrão, e.g. da actividade cardio-vascular, in vitro ou in vivo. Assim a influência na pressão arterial pode ser demonstrada no rato anestesiado, canulado de tensão normal seguindo-se à administração intra-duodenal lhr após canulação. A actividade anti-isquémica pode ser demonstrada de acordo com os métodos descritos em Hof et al., Circ. Res., 62, 679 (1988). AGENTES DO INVENTO são de acordo com isto úteis, e.g., como relaxantes do músculo liso, em particular para uso como agentes vasodilatadores, por exemplo para o tratamento da hipertensão ou insuficiência cardíaca crónica. Eles são ainda úteis como agentes anti-isquémicos e anti-vasoespásticos, e.g. para uso no tratamento de perturbação na distribuição de sangue, por exemplo ao coração, ao músculo esquelético ou cérebro. Eles são assim úteis e.g. para o tratamento de angina de peito, isquemia do miocárdio ou enfarte do miocárdio; como agentes anti-fibriladores; para o tratamento de perturbações da circulação periférica, e.g. caludicação intermitente, doença de Raynaud ou úlcera venosa, bem como para o tratamento, incluindo profilaxia, de isquémia cerebral, demência senil, trombose, hemorragia subaracnoidal e outras doenças ou perturbações relacionadas ou consequenciais. Α /¾ » *·νΙ *» -33- AGENTES DO INVENTO são ainda indicados para uso como agentes antiespáticos gastro-intestinais, uterinos e do tracto urinário, e.g., para o tratamento de doença do cólon irritável, diarreia, diverticulite, perigo aborto espontâneo na sequência de parto prematuro e incontinência urinária. AGENTES DO INVENTO são ainda indicados para uso como agentes estimulantes do crescimento do cabelo, e.g. para o tratamento de perda de cabelo devido ao envelhecimento, e.g. alopécia masculina ou calvície padrão, ou doenças relacionadas com a perda de cabelo por exemplo em consequência de infecção ou perturbação do sistema imunitário, e.g., a seguir a quimioterapia do cancro ou terapia de radiação.

Dosagens apropriadas para tal uso variarão, e.g. dependendo do estado particular a ser tratado, do AGENTE DO INVENTO USADO, do modo de administração e do efeito desejado. Em geral, contudo, uma dosagem diára oral apropriada, e.g. para usos hiper-tensivos, será desde cerca de 0,03 até cerca de 2,0 mg/kg e para, e.g. usos anti-isquémicos, desde cerca de 0,015 até cerca de 0,3 mg/kg. Para mamíferos maiores, e.g humanos, uma dosagem diária oral indicada será assim desde cerca de 2 até cerca de 150 mg para usos hiper-tensivos, ou desde cerca de 1 até cerca de 20 mg para usos anti-isquémicos, administrada uma vez ou em doses divididas 2x por dia. Formas de dosagem oral para uso nas indicações acima compreenderão assim apropriadamente desde cerca de 0,5 a 1,0 até cerca de 20 ou 150 mg do AGENTE DO INVENTO junto com um veículo ou diluente daquele farmaceuticamente aceitável.

Para uso na estimulação do crescimento do cabelo AGENTES DO INVENTO serão apropriadamente aplicados topicamente, e.g. numa base de creme, gel ou emulsão apropriado como conhecido na técnica. >«?w -34-

Mais importante veriílcou-se que de acordo com o presente invento que os AGENTES DO INVENTO possuem actividade anti-broncoespástica e inibem ou invertem hiper-reactividade das vias respiratórias. Em contraste com outros activadores dos canais de potássio, os AGENTES DO INVENTO não apresentam efeitos secundários cardiovasculares a seguir à inalação em dosagens suficientes para inibir ou inverter a hiperactividade das vias respiratórias e aliviar ou previnir broncoconstrição. Estas actividades podem ser demonstradas em testes farmacológicos modelo, por exemplo, como se segue:

TESTE 1. REDUÇÃO DA REACTIVIDADE DAS VIAS RESPIRATÓRIAS a. Na cobaia A injecção de complexos imunes pré-formados toma as cobaias hiper-reactivas à histamina. Doses de histamina que causam apenas um pequeno grau de broncoconstrição antes da administração do complexo imune causam a seguir um efeito muito mais forte. Efeitos anti-hiperreactivos e cardiovasculares são medidos simultaneamente para determinar a janela terapêutica para uso dos compostos teste na reversão da hiper-reactividade das vias respiratórias.

Cobaias (Dunkin-Hartley, macho, 400-600g) são anestesiadas com fenobarbital (100 mg/kg i.p.) e pentobarbital (30 mg/kg i.p.) e paralisadas com galamina (10 mg/kg i.m.) e ventilados com uma mistura de ar e oxigénio (45:55), v/v). Os animais são ventilados (8 ml/kg, 1Hz) via uma cânula traqueal. A tensão arterial e o ritmo cardíaco são registados a partir da artéria carótida. A ventilação é monitorizada por um transdutor de fluxo. Quando se fazem medições de fluxo, variações coincidentes de pressão no tórax são monitorizadas directamente via uma troca intratoráxica, permitindo a visualização da pressão -35- diferencial relativa à traqueia. A partir desta informação a rcsitcncia e a concordância são calculadas a cada inspiração.

Uma reacção alérgica é iniciada por injecção intravenosa de complexos imunes pré-formados (preparados pela adição de 30 pg de gamaglobulina bovina em 0,05 ml de meio salino a 0,05 ml de gamaglobulina anti-bovina anti-soro do cobaia) 3 vezes a intervalos de 10 minutos. Injecções intravenosas de histamina (1,0-3,2 pg a intervalos de 10 minutos) foram usados para definir a sensibilidade das vias respiratórias antes e depois da última exposição ao complexo imune. A hiper-reactividade das vias respiratórias é expressa como a diferença emparelhada para o valor máximo de resistência do pulmão em resposta à histamina antes e depois de injecção repetida do complexo imune. Os compostos teste são administrados intra-traqueia quer como soluções quer como suspensões em tragacanto. Os valores de ED50 e ED2o para a inversão de hiper-reactividade das vias respiratórias e redução da tensão arterial sanguínea média, respectivamente, são determinados graficamente a partir das curvas resposta à dose e representam aquelas doses que causam uma redução de 50% da hiper-reactividade das vias respiratóriase uma redução de 20% na tensão arterial. AGENTES DO INVENTO, e.g., especialmente dos Exemplos 18, 20 ou 22, são inibidores potentes da hiper-reactividade das vias respiratórias, com um ED50 neste modelo de desde cerca de 0,005 - 1 pg/kg, um início de acção de cerca de 2,5 minutos, e uma duração da acção maior do que 30 minutos a seguir á administração intratraqueal. AGENTES DO INVENTO são para além disso isentos de efeitos secundários cardiovasculares significativos nas suas doses efectivas, tendo ED2o para redução na tensão arterial de desde cerca de ΙΟΙ 00 pg/kg, de modo que têm uma larga janela terapêutica para uso na inversão da hiper-reactividade das vias respiratórias. b. No Macaco Rhesus

Uma selectividade de acção similar foi observada no macaco rhesus. Os macacos rhesus (machos e fêmeas, peso do corpo 6-15 kg) conhecidos por responderem normalmente à metacolina (MeCH), são anestesiados (inicial: quetamina lOmg/kg i.m., manutenção: tiopental 8 mg/kg/h i.v.). Foi então introduzido na traqueia uma canula endotraqueal pediátrico (5,0 cm) (xilocaína: administração tópica na epiglote) e a resistência pulmonar basal medida. Os efeitos da droga nos parâmetros cardiovasculares (ritmo cardíaco, tensão arterial sistólica e distólica) e no ritmo respiratório são medidos simultaneamente.

As substâncias teste são administradas por inalação de uma solução ou uma suspensão num veículo apropriado (por exemplo 30% polietilenoglicol em água ou 5% de etanol em água) durante um período de dez minutos durante a inspiração como um aerosol gerado por um nebulizador. 15 minutos após a administração da droga, um desafio único de MeCH (0,6 até 2,5 mg/ml solução estimada para produzir aproximadamente um desafio 50-100% acima da linha base) é levado a cabo e a % de inibição calculada a partir da primeira resposta à metacolina. AGENTES DO INVENTO produzem inibição potente de bronco-constrição dependente da dose no método teste acima a concentrações desde cerca de 0,025 mg/ml até cerca de 50 mg/ml. O composto do exemplo 20, por exemplo, inibe 77% da broncoconstrição induzida pela metacolina a uma dose de 1 mg/ml sem qualquer efeito mensurável nos parâmetros cardiovasculares ou ritmo respiratório.

TESTE 2: BRONCORELAXAÇÃO AGENTES DO INVENTO são testados nos brônquios humanos preservados πυ frio. Pequenos brônquios são rnonlados em banhos de orgãos (registo isométrico sob uma tensão em repouso de lg). Os brônquios geram um tom espontâneo. Curvas concentração-resposta são determinadas por adições cumulativas do composto teste, cada composto sendo adicionado quando o efeito máximo foi produzido pela concentração prévia. Papaverina (300 μΜ) é adicionada no fim das curvas concentração resposta para induzir a relaxação completa da preparação, e este efeito é tomado como 100% de relaxação. AGENTES DO INVENTO mostram um efeito broncorelaxante potente nestas preparações de tecido humano, com eficácia de 83-98% a concentrações abaixo de 1 μΜ. AGENTES DO INVENTO são de acordo com isto úteis em particular como agentes broncodilatadores e como agentes para a terapia da hiper-reactividade das vias respiratórias e.g. como agentes para o tratamento sintomático bem como profiláctico de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias respiratórias, em particular asma. Como agentes broncodilatadores, AGENTES DO INVENTO podem ser usados, em particular, como terapia de salvamento, para tratar ataque broncoconstritor, e.g. em asma. Para além disso, por administração continuada, AGENTES DO INVENTO podem ser usados para ocontrole, restrição ou inversão de hiper-reactividade das vias respiratórias (por exemplo, asma induzida pelo exercício ou asma natural) ou para fornecer protecção avançada contra recorrência ou ataque broncoconstritor em consequência de doença obstrutiva ou inflamatória das vias respiratórias, em particular asma. As palavras "tratamento" e "tratando" como usadas através da presente especificação e reivindicações em relação com o uso de AGENTES DO INVENTO para o tratamento de doença obstrutiva ou inflamatória das vias respiratórias, em particular asma, são, de acordo com isto para ser compreendidos como englobando quer os modos de terapia profiláctica quer sintomática (i.e. broncodilatador), salvo indicação em contrário. -38-

De acordo com o precedente o presente invento também fornece: 4. Um método para o tratamento de qualquer doença ou estado aqui especificado; em particular 4.a. Um método para o tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias respiratórias; incluindo

4.a.l Um método para o tratamento sintomático de doença obstrutiva ou inflamatória das vias respiratórias, e.g. de efectivar broncodilatação, ou 4.a.2 Um método para o tratamento profiláctico de doença obstrutiva ou inflamatória das vias respiratórias, e.g. para o tratamento da hiper-reactividade das vias respiratórias;

-num sujeito com necessidade daquele, cujo método compreende a administração ao dito sujeito de uma quantidade efectiva de um AGENTE DO INVENTO: ou, em alternativa: 5. Um AGENTE DO INVENTO para uso como um fármaco, e.g para uso no tratamento de qualquer doença ou estado como aqui especificado, em particular para uso no tratamento de doença obstrutiva ou inflamatória das vias respiratórias, e.g. como indicado sob 4.a.l ou 4.a.2 acima; ou 6. Uma composição farmacêutica compreendendo um AGENTE DO INVENTO , ou uso de um AGENTE DO INVENTO na preparação de uma composição farmacêutica, para uso no tratamento de qualquer doença ou estado aqui especificado, em particular para uso como foi dado a conhecer em 5 acima.

Doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias às quais o presente invento é aplicável incluem asma de qualquer tipo ou génese incluindo a intrínseca e, especialmente a asma extrínseca. Eles são úteis no tratamento de asma alérgica, quer atópica (i.e. mediada por IgE) ou não atópica, bem como, por exemplo, bronquite asmática, asma induzida pelo exercício, asma ocupacional, asma induzida seguindo-se a uma infecção bacteriana e outras asmas não alérgicas. Tratamento da asma é também para ser compreendida como incluindo tratamento de sujeitos, e.g. de menos de 4 ou 5 anos de idade, apresentando sintomas de respiração sibilante, em particular à noite, e diagnosticados ou diagnosticáveis como bebés com dificuldades respiratórias ("wheezy infants"), uma categoria estabelecida de doentes de preocupação médica principal e agora mais correctamente identificados como asmáticos incipientes ou de fase inicial. (Por conveniência este estado asmático particular é referido como a síndroma dos bebés com dificuldades respiratórias ("wheezy infant syndrome"). A eficácia profilática no tratamento de asma será evidenciado pela redução na frequência ou severidade do ataque sintomático, e.g., de ataque asmático ou broncoconstritor agudo. Pode ainda ser evidenciado pelo requisito reduzido para outra, terapia sintomática i.e. terapia para ou que pretende restingir ou abortar o ataque sintomático quando ele ocorre, por exemplo terapia anti-inflamatória (e.g. corticoesteróide) ou broncodilatadora (e.g. adreneérgico β2) . O beneficio profilático na asma pode em particular ser aparente em sujeitos susceptíveis a depressão matinal ("moming dipping"). A depressão matinal é um síndroma asmático reconhecido, comum a uma percentagem substancial de asmáticos e caracterizados por ataque de asma, e.g. entre as horas -40- de cerco de 4 até 6 am, i.c a um tempo normalmcntc substancialmcntc distante da administração prévia de qualquer terapia sintomática de asma.

As doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias às quais o presente invento é aplicável também incluem pneumeoniose (uma doença inflamatória dos pulmões, correntemente ocupacional, frequentemente acompanhada por obstrução das vias respiratórias, quer crónica quer aguda, e ocasionada por inalação repetida de poeiras) de qualquer tipo de génese, incluindo por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e, em particular bisinose.

Doenças e estados inflamatórios e obstrutivos adicionais das vias respiratórias aos quais o presente invento é aplicável incluem síndroma do distress respiratório no adulto (ARDS), obstrução pulmonar crónica ou doença das vias respiratórias (COPD ou COAD), e bronquite, bem como exacerbação da hiper-reactividade das vias respiratórias em consequência de terapia com outras drogas, em particular terapia de inalação de outras drogas, e.g. terapia broncodilatadora β-agonista, incluindo em particular o uso de AGENTES DO INVENTO como broncodilatadores para o tratamento de obstrução crónica ou aguda das vias respiratórias bem como dispneia, associada com qualquer uma das doenças ou estados.

Para uso no tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias os AGENTES DO INVENTO podem ser administrados por qualquer via convencional, em particular entericamente, e.g. oralmente, por exemplo na forma de comprimidos ou cápsulas, ou parentéricamente, e.g. na forma de soluções ou suspensões injectáveis. De preferência contudo eles serão administrados pela via pulmonar, e.g. por inalação a partir de um nebulizador apropriado, inalador ou dispositivo semelhante como conhecido na técnica.

As dosagens utilizadas no tratamento de doença inflamatória ou obstrutiva das vias respiratórias variará com certeza dependendo, e.g. do estado particular a ser tratado, do AGENTE DO INVENTO particular usado, do modo de administração e do efeito desejado. O ID5o estabelecido no método teste Ia descrito acima para o broncodilatador salbutamol inalado [albuterol; 0^-(((1,1-dimetiletil)amino]-metil]-4-hidroxi-l,3-benzenometanol] é ca. 0,008 pg/kg, i.t. Doses apropriadas dos AGENTES DO INVENTO (e.g., dos exemplos 18, 20 ou 22) para administração por inalação, e.g. para supressão da hiper-reactividade das vias respiratórias no decurso da terapia para a asma em humanos, serão assim previstas como sendo cerca das mesmas ou algo mais elevadas do que as convencionalmente necessárias usando salbutamol. Em geral, para administração pulmonar para mamíferos maiores, e.g. humanos, uma dose diária apropriada distribuída aos pulmões será da ordem de desde cerca de lpg até cerca de lOOOpg, em particular desde cerca de 10pg até cerca de 500pg, apropriadamente administradas a partir de um inalador com administração efectivada uma ou desde 2 a 4x diariamente, numa série de desde cerca de 1 até 4 "puffs" a cada administração.

Para administração oral uma dosagem diária apropriada será geralmente da ordem de desde cerca de 0,1 até cerca de 30pg/kg. Uma dosagem diária oral apropriada para mamíferos maiores, e.g. humanos, será assim da ordem de desde cerca de 7pg até cerca de 2,1 mg para um indivíduo de 70kg, administrada numa dose única, em doses divididas administradas desde 2 até 4x por dia, ou numa forma de libertação sustida. As formas de dosagem unitárias para tal uso compreenderão assim apropriadamente desde cerca de l,75pg até cerca de 2,1 mg do AGENTE DO INVENTO junto com um diluente ou veículo daquele farmaceuticamente aceitável.

Relacionado com isto deve notar-se em particular que AGENTES DO INVENTO são geralmente activos como broncodilatadores ou como agentes para o tratamento da hiper-reactividade das vias respiratórias em dosagens, em particular em dosagens inaladas, para as quais os efeitos cardiovasculares que seriam indesejáveis relativamente a tal terapia, e.g. efeito hipotensivo/taquicardia são não significativos ou dentro dos limites de tolerância aceitáveis relativamente à terapia praticada.

De acordo com o precedente o presente invento também fornece: 7. Uma composição farmacêutica compreendendo um AGENTE DO INVENTO opcionalmente junto com um veículo ou diluente daquela farmaceuticamente aceitável, e.g., na forma inalável.

Tais composições podem ser manufacturadas de modo convencional, e.g. para administração pulmonar misturando AGENTE DO INVENTO na forma de partículas dispersas finamente divididas, e.g juntos com lactose finamente dividida como um veiculo/diluente para formar um pó de inalação. AGENTES DO INVENTO numa forma apropriada para administração pulmonar podem ser administrados usando um inalador apropriado, e.g., um inalador de dose mensurável, de modo que o invento inclui adicionalmente 8. Um dispositivo de inalação, e.g., um inalador de dose mensurável, contendo AGENTE DO INVENTO na forma inalável.

Lisboa, 22 de Novembro de 2001 /kC (Ae^ O1 ALBERTO CANELAS Agente Oficia! da Propriedade Industrie RUA VICTOR CCRDON, 14 i?nn i iSRna

Claims

-1 - REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula I

em que Ri é um grupo aromático mono- ou bicíclico contendo opcionalmente um ou mais átomos de azoto e opcionalmente substituído com até três substituintes seleccionados de halogéneo, Ci.5alquilo, (halo)1.3-Ci-5alquilo ou Ci.5alcoxilo, R2 é H ou Ci.salquilo ou C2-5alquileno ligado a Ri, R3 é um grupo de fórmula -N(R9)-CORi0 em que R9 é hidrogénio e Rio é fenilo ou piridilo, ou R9 e R10 juntos são 1,3-butadienileno ou representam um grupo de fórmula -(CH2)„- ou

no qual n é um inteiro desde 3 a 5 inclusive e m é 1 ou 2, R4 é hidrogénio eRsé hidroxilo na posição trans com respeito a R3, -2- R<5 e R? são, independentemente, Ci.5alquilo, e Rg é hidrogénio ou Ci.salquilo; ou N-óxido daquele; ou éster físiologicamente hidrolisável e aceitável de tal composto ou N-óxido, ou sal de adição ácida ou de amónio quaternário de tal composto, N-óxido ou cstcr.
2. Um composto de acordo com a reivindicação 1 no qual R, é fenilo, fluorofenilo, trifluorometilfenilo, metoxifenilo, ou piridilo; e R2 é metilo, etilo, ou H; ou R] e R2 juntos com N formam um grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -ilo.
3. Um composto de acordo com as reivindicações 1 e 2 no qual na definição de R3, R9 é hidrogénio e R10 é piridilo, especialmente 3-piridilo, ou R9 e RI0 juntos são 1,3-butadienileno, trimetileno ou tetrametileno.
4. Um composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula Ia ou Ib

em que R|, Ri, R$, R7, e Rg são como definidos acima.
5. Um composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado a partir de a. trans-\,2,3,4-tetrahidro-l-[[3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-4-(2-oxo-piperidin-1 -il)-2 Η-1 -benzopiran-6-il]sulfonil]quinolina b. /ra/2i’-7V-fenil-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-4-(2-oxo-piperidin-1 -il)-2 Η-1 -benzopiran-6-sulfonamida c. íra«.s-N-(4-metoxifenil)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-4-(2-oxo-piperidin-l-il)-2//-l-benzopiran-6-sulfonamida d. íra/zs-iV-metil-7V-fenil-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-4-(2-oxo-piperidiii-1 -il)-2 Η-1 -benzopiran-O-sulfouamida e. trans-AT-metil-Af-(4-metoxifenil)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3 - hidroxi-4-(2-oxo-piperidin-1 1 -benzopiran-6-sulfonamida -4- f. í/'a/u-iV-metil-AL(3-mctoxif6nil)-3,4-dihidro-2,2-dimctil-3- hidroxi-4-(2-oxo-piperidin-1 -il)-2 Η-1 -benzopiran-6-sulfonamida g. /ra/25-7V-metil-A^-(4-fluorofenil)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-4-(2-oxo-piperidin-1 -il)-2 Η-1 -benzopiran-6-sulfonamida h. /r<3«5-jV-metil-A/-(4-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-4-(2-oxo-piperidin-l-il)-2íí-l-benzopiran-6-sulfonamida

i. íra«s-Af-metil-N-(3-trifluorometilfenil)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-4-(2-oxo-piperidin-l-il)-2//-l-benzopiran-6-sulfonamida j. íra«5,-/V-metil-7^-(piridin-4-il)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-4-(2-oxo-piperidin-l-il)-2//-l-benzopiran-6-sulfonamida k. /‘ra«5-A^-metil-7V-(piridin-3-il)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-4-(2-oxo-piperidin-1 -il)-2 Η-1 -benzopiran-6-sulfonamida

l. /ra/«-7V-etil-N-fenil-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidrc>xi-4-(2-oxo-piperidin-1 -il)-2 Η-1 -benzopiran-6-sulfonamida m. /ra/w-[3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-6-[(l,2,3,4-tetrahidroquinolin 1 -il)sulfonil]-2//-1 -benzopiran-4-il]-3-piridinacarboxamida n. íra/zs-[3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-6-[(jV-rnetil-Af-fenilamino)sulfonil]-2//-1 -benzopiran-4-il]-3-piridmacarboxamida o. trans-[3,4-dihidro-2,2-dimetil-6-[(iV-etil-iV- fenilamino)sulfonil]-3-hidroxi-2//-l-benzopiran-4-il]-3-piridinacarboxamida Ρ· íra«s-A^-meti 1 -JV- fenil-3,4-dihidro-4-( 1,2-dihidro-2-oxo-piridil)-2,2-dimetil-3-hidroxi-2//-1-benzopiran-6-sulfonamida q. (3S, tra«s)-7V-metil-./V-fenil-3,4-dihidro-4-( 1,2-dihidro-2- oxo-piridil)-2,2-dimetil-3-hidroxi-2//-l-benzopiran-6-sulfonamida r. (3S, /ra«s)-[3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-6-[(7V-metil-.N-fenilamino)sulfonil]-2//-l-benzopiran-4-il-3-piridinacarboxamida s. (3S, írans)-[3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-6-[(l,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -il)sulfonil]-2//-1 -benzopiran-4-il]-3-piridinacarboxamida
6. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que é (3S trans)-N-{eml-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-4-(2-oxo-piperidin-1 1 - benzopiran-6-sulfonamida.
7. Um composto de acordo com as reivindicações 1 a 6 para uso como fármaco.
8. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 na manufactura de um medicamento para tratamento ou prevenção das doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias respiratórias.
9. Composições farmacêuticas compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, opcionalmente em combinação ou associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. -6- -6-

c-Á.·
10. Compostos dc fórmula 1-1,1-2, ou 1-3

1-3 em que R1; R2, Rg, R7 e Rg são como para a fórmula I da reivindicação 1.
11. Um processo para a produção de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 compreendendo os passos de i) para a produção de um benzopirano de acordo com qualquer uma -7- das reivindicações 1 a 6, reagindo la,7b-dihidro-2,2-di(Ci.5alquil)-6-(N-arilsul-fonamido)-2H-oxireno[c][l]benzopirano com um sal de metal alcalino de uma carboxamida; ou acilando e, quando necessário, alquilando o grupo amino de um trans-2,2-di(Ci.5alquil)-3,4-dihidro-3-hidroxi-4-amino-6-(N-arilsulfonamido)-2H-l-benzopirano, ou ii) para a produção de um N-óxido de benzopirano ou éster físiologicamente hidrolisável e aceitável de um benzopirano ou N-óxido de benzopirano de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, esterificando um benzopirano ou N-óxido de benzopirano de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 tendo um grupo ou parte hidroxilo livre para introduzir um grupo éster apropriado e/ou oxidando um benzopirano ou éster físiologicamente hidrolisável e aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e recuperando o benzopirano obtido, N-óxido de benzopirano ou éster físiologicamente hidrolisável e aceitável daquele na forma livre ou na forma de sal de adição ácido ou de amónio quaternário. Lisboa, 22 de Novembro de 2001 Uf /)((. Uw ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CCRDON, 14 1200 LISBOA