JPH0730072B2 - 置換３，４‐ジヒドロ‐２ｈ‐ベンゾピラン - Google Patents

置換３，４‐ジヒドロ‐２ｈ‐ベンゾピラン

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JPH0730072B2
JPH0730072B2 JP63022151A JP2215188A JPH0730072B2 JP H0730072 B2 JPH0730072 B2 JP H0730072B2 JP 63022151 A JP63022151 A JP 63022151A JP 2215188 A JP2215188 A JP 2215188A JP H0730072 B2 JPH0730072 B2 JP H0730072B2
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ヘキスト・アクチエンゲゼルシャフト
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式I: 〔式中、 R1はＨ、OH、（C1〜C2）−アルコキシ、（C1〜C2）−ア
ルキルまたはNR4R5ただしR4とR5は等しいかまたは異な
っていてＨ、（C1〜C2）−アルキルまたは（C1〜C3）−
アルキルカルボニルを表わすものであり、 R2およびR3は同じかまたは異なつていて１〜４個の炭素
原子を有するアルキルであり、 Arは芳香系またはヘテロ芳香系ただし未置換かまたは１
〜３の同じかまたは異なる基（C1〜C2）−アルキル、
（C1〜C2）−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、CN、NO2、CO−（C1〜C2）−アルキルまたはSOm−
（C1〜C2）−アルキル（ｍは１または２）で置換されて
いるものであり、ｎは１または２であり、そして Ｘは(CH2)r鎖ただしヘテロ原子Ｏ、ＳまたはNR6（R6は
Ｈまたは（C1〜C4）−アルキル）で介されていることが
でき、ｒは２、３、４または５である〕 の3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピランに関する。
芳香族系Arは好ましくはフエニル、ナフチルまたはビフ
エニリルおよび５員または６員のヘテロ芳香族系Arは好
ましくは５員または６員のＯ、Ｎおよび／またはＳヘテ
ロ環の基であり、特にフリル、チエニル、イソチアゾリ
ル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミ
ダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミ
ジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルである。
ハロゲンはＦ、Cl、BrまたはＩ、好ましくはＦ、Clおよ
びBrを指す。
式Ｉの3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン系（以
下クロマン系“chroman system"とも略記する）の炭素
原子３および４は不斉炭素となるように置換されてい
る。ここで本発明はこれらの中心において合対する構造
を示す、即ち、これら炭素原子に対して“トランス”方
向に置換された化合物にのみ関する。置換基R1、ArSOn、R
2および／またはR3のうち１つが不斉中心を有する場合
または、R2とR3が同じものではない（従つて不斉炭素原
子を形成する）場合、Ｓ型およびＲ型の中心を有する両
方の化合物が本発明の対象となる。
化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体また
はこれらの混合物の形態であつてよい。
式Ｉの化合物は、R1〜R3およびArSOnは上記したもので
あるが、Ｘはｒが３か４の(CH2)r鎖であるのが好まし
い。
これらの化合物は、R1がＨまたは（C1〜C2）−アルコキ
シであり、R2およびR3が上記したものであり、Arが未置
換または（C1〜C2）−アルキル、シアノ、（C1〜C2）−
アルコキシまたはハロゲンでモノ置換されたフエニルで
あり、ｎが２であり、そしてＸがｒが３か４の(CH2)r鎖
であるものが特に好ましい。
本発明の化合物と構造的に極めて関係の深い化合物は、
「J.Med.Chem.」,1986,29,2194〜2201に記載されてい
る。これらはこの文献の中で以下の構造により総括され
ている。
〔式中、R1、R2、R3、Ｚ、ｎ、ｍおよびＲは文献内に定義
されている〕これらの化合物の多くは多くの特許出願の
対象にもなつているが、中でも欧州特許0,107,423号、
欧州特許0,120,427号、欧州特許0,076,075号および欧州
特許0,120,428号を挙げることができる。
特に上記参考文献中で特に活性が有ると記載されている
化合物は、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン系の６位
にCNまたはNO2基を有するものであり、（±）−６−シ
アノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−４−
（２−オキソ−１−ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン−３−オールが特に重要とされている。上記した
６位にスルホニルアルキル基またはスルホキシルアルキ
ル基を有する化合物は、上記した特許出願の請求範囲に
含まれているが、これまで得られておらず、従つて活性
も調べられていない。
別の特許明細書（欧州特許0,173,848号）では、これら
の化合物の使用が、他の心臓血管疾患にも適するとし
て、記載されている。特に、心不全または狭心症の症例
において、血管系の緩和作用は治療上極めて有利なもの
である。単離した血管に対して実験した欧州特許0,173,
848号では、化合物のこのような作用も示されている。
本発明の化合物Ｉは、心臓血管系に対して有利な作用を
有する新しい種類の物質として発見された。意外にも、
クロマン系の６位の置換基としてのスルホニルまたはス
ルホキシ基とのアリール基Arの組み合わせが、進歩した
活性をもたらした。観察された優秀さは血圧を低下さ
せ、そして／または、特定の血管系、例えば冠状脈系の
胸大動脈を弛緩させる能力に関わるものである。さら
に、Langendorrf心臓のモデルにおいて、多くの場合冠
状脈血流に対する作用が上記した既知化合物の場合より
も、より長続きすることが観察された。結果として、化
合物Ｉは高血圧の治療、および狭心症および心不全の治
療に適した価値ある治療薬である。これらの障害は組み
合わさつて発生する場合もあるため、化合物Ｉにはさら
に重要性が供わる。
本発明はさらに、下記工程： ａ）式II: 〔式中、R1からR3およびArSOnは前記したものである〕
の化合物を、式III: のラクタムと反応させること、 ｂ）式IV: 〔式中、R1〜R3およびArSOnは前記したもの〕の化合物
を、式III: のラクタムと反応させること、 ｃ）式V: 〔式中、R1〜R3およびArSOnは前記したもの〕の化合物
をアシル化して、化合物VI: 〔式中、Ｙは除去される基、例えば塩素または臭素であ
り、R1〜R3およびArSOnは前記したもの〕を生成し、化
合物VIを環化して化合物Ｉとすること、または ｄ）式VII: 〔式中R1〜R3およびArSOnは前記したもの〕の化合物を
酸化して化合物Ｉを得ること、 を包含する化合物Ｉの製造方法に関する。
方法ａ）またはｂ）により化合物Ｉを調製する際には、
好ましくは、ラクタムのＮ−アルキル化反応に適する塩
基として知られている水素化ナトリウム、Ｋ−ｔ−ブチ
レート等のような塩基の作用下で、ラクタムIIIと、適
当な溶媒中、好ましくはジメチルスルホキシドまたはTH
Fのような両極性非プロトン性溶媒中で、化合物IIまた
はIVを反応させることにより行なう。ここでの反応温度
は広範囲に変化できるが、好ましくは０℃と、室温また
は室温よりわずかに高温との間である。
式IIIのラクタムは多くの知られたもの、または文献既
知の方法により容易に調製できるものを用いる。化合物
IIまたはIVは新しい物質である。これらは例えば以下の
合成経路で調製できる。
式VIII: 〔式中、R1、R2およびR3は上記したもの〕の化合物を、
既知の方法によりフリーデルクラフツアシル化反応と同
様にして、酸クロリドAr−SOn−Clと反応させて、式IX: 〔式中、R1、R2、R3、Arおよびｎは上記したもの〕の化合
物を得る。
標準的な条件下での還元、例えばメタノール中NaBH4を
用いることにより、これらの化合物は、化合物X: に転換し、次に脱水反応例えばピリジン／オキシ塩化リ
ンを用いる方法により、式XI: の化合物を形成する。
次に化合物XIは、標準的な方法によりエポキシドIVまた
はブロモヒドリンIIに容易に転換できる。
この反応過程のR1がNH2またはOHである場合には、NH2に
対してはジメチルアミノメチレンまたはOH基に対しては
アセチルまたはメチル基のような保護基を必要としても
よい。これらは適当な段階、好ましくは工程ａ）または
ｂ）に記載した反応が行なわれた後に、従来方法により
再び除去する。
式XIのクロメンは場合により、知られた方法で、相当す
るプロパルギルエステルXII の熱誘導環化により調製する。これらはまた、フエノー
ルXIIIおよびプロパルギルクロリドXIVから知られた方
法により調製できる。
方法のｃ）とｄ）は、純粋なエナンチオマーとして最終
生成物Ｉが所望である場合に、特に有利に用いることが
できる。化合物ＶおよびVIIは、化合物Ｉとは対照的に
塩基性であり、従つて有機酸と塩を形成することが可能
である。これらは、適当な光学的に純粋な酸、例えば、
（＋）−マンデル酸または（＋）−乳酸を使用して結晶
化させ、工程ｃ）およびｄ）で純粋なエナンチオマーで
ある最終生成物Ｉに変化することにより知られた方法で
純粋なエナンチオマーの形態として得ることができる。
純粋なエナンチオマーとしての最終生成物Ｉは、ラセミ
体分割の知られた方法例えばキラル相を用いたクロマト
グラフイー分離または光学的に純粋な酸誘導体を用いる
か（クロマン系の３−ヒドロキシ基を介してのエステル
形成）、もしくは光学的に純粋なイソシアネートを用い
る（３−ヒドロキシ基を介してのカーバメート形成）ラ
セミ生成物の誘導体化により、ラセミ体最終生成物Ｉか
ら分離することもできる。このようにして得られたジア
ステレオマーのイソシアネートまたはエステルは、知ら
れた方法（結晶化またはクロマトグラフイー）により分
離し、３−OH基の光学活性保護基の除去により、光学的
に純粋な最終化合物Ｉへ転換できる。ジアステレオマー
３−メトキシアセテートの分離はこの関係から特に有利
であることがわかつた。
既に述べたように、本発明の化合物Ｉは抗高血圧剤、冠
状脈治療薬または心不全治療剤として使用できる。これ
らはヒトおよび家畜両方の医薬中でこれらの目的のため
に使用できる。これらは腸溶性剤として、例えば経口
で、または非経口（例えば静脈内などの、血管系への注
射）で、少なくとも0.002mg/kg/日、好ましくは、少な
くとも0.01mg/kg/日そして特に、少なくとも0.1mg/kg/
日、多くても20mg/kg/日まで、好ましくは10mg/kg/日ま
で、そして特に4mg/kg/日までの投与量で、カプセル、
コートされた丸薬、錠剤、粉末、坐薬または溶液として
処方補助剤を添加してまたはしないで、投与する。これ
らの条件は体重75kgの成人に関するものである。化合物
Ｉは高血圧、狭心症または心不全のような心臓血管疾患
の治療のために、単独または、利尿剤、Ca−拮抗剤、AC
E阻害剤またはβ−交感神経遮断剤のような心臓血管系
に作用する他の薬品と組み合わせて使用するのに適当で
ある。
以下に列挙する式Ｉの化合物は、例えば本発明により得
られる。
１）2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−７−メトキシ−６
−（ｐ−クロロフエニルスルホニル）−トランス−４−
（２−オキソ−１−ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン−３−オール、 ２）2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−６−（ｐ−クロロ
フエニルスルホニル）−トランス−４−（２−オキソ−
１−ピペリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オ
ール、 ３）2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−６−（ｐ−ニトロ
フエニルスルホニル）−トランス−４−（２−オキソ−
１−ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オ
ール、 ４）2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−６−（ｐ−シアノ
フエニルスルホニル）−トランス−４−（２−オキソ−
１−ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オ
ール、 ５）2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−６−（ｐ−メトキ
シフエニルスルホニル）−トランス−４−（２−オキソ
−１−ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−
オール、 ６）2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−６−（ｐ−トリフ
ルオロメチルフエニルスルホニル）−トランス−４−
（２−オキソ−１−ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン−３−オール、 ７）2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−６−（ｐ−メチル
スルホニルフエニル）−スルホニル−トランス−４−
（２−オキソ−１−ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン−３−オール、 ８）2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−６−（ｐ−アセチ
ルフエニルスルホニル）−トランス−４−（２−オキソ
−１−ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−
オール、 ９）2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−７−メチルアミノ
−６−フエニルスルホニル−トランス−２−（２−オキ
ソ−１−ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３
−オール、 10）2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−７−フルオロ−６
−フエニルスルホニル−トランス−２−（２−オキソ−
１−ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オ
ール、 11）2,2−ジエチル−3,4−ジヒドロ−７−フルオロ−６
−フエニルスルホニル−トランス−２−（２−オキソ−
１−ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オ
ール、 12）2,2−ジメチル−７−クロロ−3,4−ジヒドロ−６−
フエニルスルホニル−トランス−（２−オキソ−１−ピ
ロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、 13）2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−６−（４−クロロ
−３−メチルフエニルスルホニル）−トランス−（２−
オキソ−１−ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン
−３−オール、 14）2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−６−（４−クロロ
フエニルスルホニル）−トランス−（５−オキソ−３−
チアゾリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オー
ル、 15）2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−トランス−４−
（４−メチル−２−オキソ−１−ピペラジニル）−６−
フエニルスルホニル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オ
ール、 16）2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−６−フエニルスル
ホニル−トランス−４−（２−オキソ−１−モルホリニ
ル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、 17）2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−６−フエニルスル
ホニル−トランス−４−（５−オキソ−３−オキサゾリ
ニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、 18）3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−（ｐ−フルオ
ロフエニルスルホニル）−トランス−４−（２−オキソ
−１−ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−
オール、 19）3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−（ｏ−フルオ
ロフエニルスルホニル）−トランス−４−（２−オキソ
−１−ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−
オール、 20）3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−（３−ピリジ
ルスルホニル）−トランス−４−（２−オキソ−１−ピ
ロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、 21）3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−（２−ピリミ
ジニルスルホニル）−トランス−４−（２−オキソ−１
−ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オー
ル、 22）3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−（２−フリル
スルホニル）−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロ
リジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール。
実施例１ 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−７−メトキシ−６−
（ｐ−トリルスルホニル）−トランス−４−（２−オキ
ソ−１−ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３
−オール ３−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−７−メト
キシ−６−（ｐ−トリルスルホニル）−2H−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−４オール4.3g（0.0097モル）をジメチル
スルホキシド28ml中に溶解し、２−ピロリジノン3.5ml
（0.0465モル）および水素化ナトリウム（油中80％懸濁
液）0.78g（0.0325モル）を添加し、混合物を40℃で３
時間攪拌し、一夜放置し、氷水中に注ぎ込み、吸引過
した。沈殿をイソプロパノールから再結晶した。白色結
晶、融点263〜265℃。
出発物質の調製 ３−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−７−メト
キシ−６−（ｐ−トリルスルホニル）−2H−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−４−オールは、9:1ジメチルスルホキシ
ド／水の混合物中の2,2−ジメチル−７−メトキシ−６
−（ｐ−トリルスルホニル）−2H−クロメンおよびＮ−
ブロモスクシンイミドから得た。融点:200〜201℃。
2,2−ジメチル−７−メトキシ−６−（ｐ−トリルスル
ホニル）−2H−クロメンは、ベンゼン中オキシ塩化リン
／ピリジンと2,2−ジメチル−７−メトキシ−６−（ｐ
−トリルスルホニル）−クロマン−４−オールから得
た。融点:132〜133℃。
2,2−ジメチル−７−メトキシ−６−（ｐ−トリルスル
ホニル）−クロマン−４−オールは、エタノール中NaBH
4と2,2−ジメチル−７−メトキシ−６−（ｐ−トリルス
ルホニル）−クロマン−４−オンから得た。融点:196〜
197℃。
2,2−ジメチル−７−メトキシ−６−（ｐ−トリルスル
ホニル）−クロマン−４−オンは、塩化メチレン中塩化
アルミニウムの存在下、2,2−ジメチル−７−メトキシ
−クロマン−４−オンおよびｐ−トルエンスルホン酸ク
ロリドから得た。融点:221〜223℃。
実施例２ 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−７−メトキシ−６−
（ｐ−トリルスルホニル）−トランス−４−（２−オキ
ソ−１−ピペリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３
−オール ３−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−７−メト
キシ−６−（ｐ−トリルスルホニル）−2H−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−４−オール5g（0.011モル）をジメチル
スルホキシド32ml中に溶解し、バレロラクタム4.9g（0.
0526モル）およびNaH（油中、80％懸濁液）0.8g（0.033
モル）を添加し、混合物を40℃で５時間攪拌し、氷水中
に注ぎ込み、吸引過した。残存物をメタノールととも
に数回煮沸した。白色結晶、融点261〜263℃。
実施例３ 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−７−メトキシ−６−フ
エニルスルホニル−トランス−４−（２−オキソ−１−
ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール この化合物は実施例１と同様にして、３−ブロモ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−７−メトキシ−６−フエ
ニルスルホニル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−４−オール
から調製した。白色結晶、融点227〜229℃。
対称体の分離、実施例3a （±）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−７−メトキシ
−６−フエニルスルホニル−トランス−４−（２−オキ
ソ−１−ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３
−オール1.075g（0.0025モル）を、1,2−ジクロロベン
ゼン5ml中に溶解し、Ｓ（−）−１−フエニルエチルイ
ソシアネート0.9gを添加し、混合物を約12時間140℃で
攪拌した。次に完全に混合した混合物を、溶媒系として
トルエン／酢酸エチル（1:1）を用いながら、シリカゲ
ル上のクロマトグラフイーに付した。遅く溶出したジア
ステレオマーのカーバメートを濃縮し、トルエンから結
晶化させて純粋なものを得た。（融点、243〜245℃）80
℃でエタノール中水酸化ナトリウムで加水分解し、
（±）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−７−メトキシ
−６−フエニルスルホニル−トランス−４−（２−オキ
ソ−１−ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３
−オールを得た。融点209〜211℃〔α〕D＝＋109°（ｃ
＝0.28;CHCl3） 出発物質の調製 ３−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−７−メト
キシ−６−フエニルスルホニル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ン−４−オールは、9:1ジメチルスルホキシド／水の混
合物中、2,2−ジメチル−７−メトキシ−６−フエニル
スルホニル−2H−クロメンおよびＮ−ブロモスクシンイ
ミドから得た。融点:202〜203℃。
2,2−ジメチル−７−メトキシ−６−フエニルスルホニ
ル−2H−クロメンは、ベンゼン中ピリジン／オキシ塩化
リンと2,2−ジメチル−４−ヒドロキシ−７−メトキシ
−６−フエニルスルホニル−クロメンから得た。融点:1
40〜141℃。
2,2−ジメチル−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−６−
フエニルスルホニルクロマンはメタノール中ホウ化水素
ナトリウムと2,2−ジメチル−７−メトキシ−６−フエ
ニルスルホニル−クロマン−４−オンから得た。融点:1
46〜147℃。
2,2−ジメチル−７−メトキシ−６−フエニルスルホニ
ルクロマン−４−オンは、塩化メチレン中、フエニルス
ルホニルクロリド、2,2−ジメチル−７−メトキシクロ
マン−４−オンおよび塩化アルミニウムから得た。融
点:223〜225℃。
実施例４ 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−（４−メチルフエ
ニルスルホニル）−トランス−４−（２−オキソ−１−
ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール 80％水素化ナトリウム0.75g（0.025モル）をジメチルホ
キシド30ml中３−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−６−（４′−メチルフエニルスホニル）−2H−ベン
ゾ〔ｂ〕ピラン−４−オール8.2g（0.02モル）へ導入し
た。20℃で１時間攪拌した後、さらに80％水素化ナトリ
ウム0.75g（0.025モル）および２−ピロリドン1.9ml
（0.025モル）を添加し、混合物を40℃で45分間そして2
0℃で６時間攪拌した。混合物を氷水中へ導入した後、
沈殿を吸引過し、乾燥し、メタノールから数回再結晶
させた。結晶、融点:242〜243℃。
出発物質の調製 ３−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−（４
−メチルフエニルスルホニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ン−４−オール 新しく再結晶させたＮ−ブロモスクシンイミド14.2g
（0.08モル）をジメチルスルホキシド70mlと水1.4mlの
溶液中2,2−ジメチル−６−（４′−メチルフエニルス
ルホニル）−クロメン12.6g（0.04モル）へ、約15℃に
冷却しながら（イソプロパノール／ドライアイス）導入
した。温度が27℃まで一時的に上昇した。混合物を20℃
まで冷却し、１時間攪拌後、氷／酢酸エチル中へ導入し
た。酢酸エチル層を水で数回洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥した。濃縮することによりブロモヒドリン誘導体
を結晶化させた。結晶、融点:141〜142℃。
実施例５ 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−フエニルスルホニ
ル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）
−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール DMSO20ml中の3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−3,4−エ
ポキシ−６−フエニルスルホニル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピ
ラン6.3g（0.02モル）の溶液を、DMRO10ml中80％水素化
ナトリウム0.6g（0.02モル）の懸濁液へ20℃で滴下して
添加した。次に２−ピロリジノン2.3ml（0.03モル）を
添加し、そして混合物を１時間45℃で攪拌した。20℃で
一夜放置した後、氷水中に導入した。沈殿を吸引過
し、中性になるまで洗浄し、乾燥し、塩化メチレン／メ
タノール（19:1）を用いながらシリカゲル上のクロマト
グラフイーに付した。画分30mlを集めた。画分15〜25を
濃縮し、残存物をアセトニトリルから再結晶化させた。
融点:201〜202℃。
出発物質の調製 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−3,4−エポキシ−６−
フエニルスルホニル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピランはDMSO中
水素化ナトリウムを用いて３−ブロモ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−６−フエニルスルホニル−2H−ベン
ゾ〔ｂ〕ピラン−４−オールから得た。融点:103〜105
℃。
３−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−フエ
ニルスルホニル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−４−オール
は、9:1ジメチルスルホキシド／水混合物中2,2−ジメチ
ル−６−フエニルスルホニル−2H−クロメンおよびＮ−
ブロモスクシンイミドから得た。融点:126℃。
2,2−ジメチル−６−フエニルスルホニル−2H−クロメ
ン融点70〜71℃は、６−フエニルスルホニルフエニル1,
1−ジメチルプロパルギルエーテルから知られた方法に
より得た。このエーテルは同様に知られた方法で、６−
フエニルスルホニルフエノールと３−メチル−３−クロ
ロブチンより得た。
（＋）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−フエニル
スルホニル−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−
2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール（実施例5a） （±）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−フエニル
スルホニル−４（２−オキソ−１−ピロリジニル）−2H
−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オールを常法により（−）
−メトキシアセチルクロリドとエステル化した。シアス
テレオマーエステルを塩化メチレン／酢酸エチル（9:
1）を用いてシリカゲルカラム上で分離し、攪拌しなが
ら20℃でアルコール性ナトリウムエチラート溶液で加水
分解した。冷水で希釈した後、沈殿を吸引過し、中性
になるまで洗浄し、エーテルで摩砕した。
（＋）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−フエニル
スルホニル−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−
2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール 融点:122〜123℃，〔α〕D＝＋39.5°（ｃ＝1,エタノー
ル） 実施例６ ６−（４−クロロフエニルスルホニル）−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−７−メトキシ−トランス−４−
（２−オキソ−１−ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン−３−オール この化合物は実施例１と同様にして、３−ブロモ−６−
（４−クロロフエニルスルホニル）−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−７−メトキシ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ン−４−オールより調製した。白色結晶、融点260〜262
℃。
出発物質の調製 実施例１と同様： ３−ブロモ−６−（４−クロロフエニルスルホニル）−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−７−メトキシ−2H−ベ
ンゾ〔ｂ〕ピラン−４−オール、融点175〜177℃ ６−（４−クロロフエニルスルホニル）−2,2−ジメチ
ル−７−メトキシクロメン、融点142〜143℃。
実施例７ ６−（４−ブロモフエニルスルホニル）−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−７−メトキシ−トランス−４−
（２−オキソ−１−ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン−３−オール 実施例１と同様にして、３−ブロモ−６−（４−ブロモ
フエニルスルホニル）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−７−メトキシ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−４−オール
より調製。白色結晶、融点281〜282℃。
実施例８ 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−７−メトキシ−６−
（４−メトキシフエニルスルホニル）−トランス−４−
（２−オキソ−１−ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン−３−オール この化合物は実施例１と同様にして、３−ブロモ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−７−メトキシ−６−（４
−メトキシフエニルスルホニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピ
ラン−４−オールから調製し、融点は286〜287℃であつ
た。
実施例９ 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−７−メトキシ−６−
（２−チエニルスルホニル）−トランス−４−（２−オ
キソ−１−ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−
３−オール 実施例１と同様にして、３−ブロモ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−７−メトキシ−６−（２−チエニルス
ルホニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−４−オールより
得た。融点:135〜136℃。
実施例10 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−７−エトキシ−６−フ
エニルスルホニル−トランス−４−（２−オキソ−１−
ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール 実施例１と同様にして、３−ブロモ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−７−エトキシ−６−フエニルスルホニ
ル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−４−オールより得た。融
点:197〜198℃。
実施例11 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−７−メトキシ−６−フ
エニルスルホニル−トランス−４−（２−オキソ−１−
ピペリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール 実施例２と同様にして、３−ブロモ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−７−メトキシ−６−フエニルスルホニ
ル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−４−オールより得た。白
色結晶、融点157〜158℃。
実施例12 ６−（４−シアノフエニルスルホニル）−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−１
−ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オー
ル 実施例１と同様にして３−ブロモ−６−（４−シアノフ
エニルスルホニル）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−４−オールより調製した。白
色結晶、融点:234〜235℃。
出発物質の調製 ３−ブロモ−６−（４−シアノフエニルスルホニル）−
3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ン−４−オールは、６−（４−シアノフエニルスルホニ
ル）−2,2−ジメチル−３−クロメンより実施例３の記
載に従つて得た。融点:157〜158℃。
実施例13 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−（２−メトキシフ
エニルスルホニル）−トランス−４−（２−オキソ−１
−ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オー
ル 実施例１と同様にして、３−ブロモ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−６−（２−メトキシフエニルスルホニ
ル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オールより得た。
白色結晶、融点:196〜198℃。
実施例14 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−（２−メチルフエ
ニルスルホニル）−トランス−４−（２−オキソ−１−
ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール 実施例１と同様。白色結晶、融点:214〜216℃。
実施例15 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−（２−クロロフエ
ニルスルホニル）−トランス−４−（２−オキソ−１−
ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール 実施例１と同様。白色結晶、融点:85〜87℃。
実施例16 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−フエニルスルホニ
ル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）
−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール（変法ｃによる
実施例５で得た化合物）の調製 エタノール中の３−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−６−フエニルスルホニル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ンの溶液を、８時間50℃でオートクレーブ中NH38barの
圧力下で振とうした。冷却後、混合物を濃縮乾固し、残
存物を酢酸エチルから再結晶させた。４−アミノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−フエニルスルホニル
−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、融点160〜163
℃を得て、これを即座に５−クロロブチリルクロリドで
アセチル化した。この目的のためには、CH2Cl2中の物質
と酸クロリドを2N水酸化ナトリウム溶液との２相混合物
として24時間室温で攪拌した。常法により後処理し、４
−（５−クロロブチリルアミノ）−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−６−フエニルスルホニル−2H−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−４−オール、融点155〜157℃を得た。環
化して標記化合物とするために、物質をテトラヒドロフ
ラン中に溶解し、油中80％水素化ナトリウムを化学量論
的な量で添加し、24時間室温で混合物を攪拌した。最終
生成物は工程ｂ）で得た生成物と等しかつた。融点:200
〜201℃。４−アミノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−６−フエニルスルホニル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−
３−オールをラセミ分割する場合は、その（＋）−エナ
ンチオマーから、実施例5aで得た純粋な（＋）−エナン
チオマーをそこに記載の条件により得ることが可能であ
つた。
実施例17 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−フエニルスルホキ
シ−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）
−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール 実施例１と同様。融点:211〜212℃。
薬理学的データ モルモツトのLangendorff心臓標本における冠脈流 ａ）方法 雌雄のモルモツトを頭部打撃により屠殺した。心臓を迅
速に摘出し、154mM NaCl、5.6mM KCl、1.9mM CaCl2、2.
4mM NaHCO3および5mMグルコースを含有する酸素を溶解
させたリンゲル液で、Langendorffの方法（Langendorf
f,Pflgers Arch.Ges.Physiol.190,280（1895））に従
い灌流した。溶液の温度は37℃とした。プロパンジオー
ルに溶解した被験物質（0.1％）を流入管内へ巨剤注入
して流入リンゲル液中に添加した。影響、即ち、冠脈流
出量の変化を滴下計数器で測定し、Helligeマルチ記録
計（Hellige GmbH,（西独国フライブルク）で記録し
た。各化合物について、冠脈流出量の増加を３回測定
し、各投与量について６つの異なる心臓標本で試験し
た。これらのデータから、冠脈流出量の50％増加に必要
な投与量を示すED50値を計算した（プロビツト分析およ
び線形回帰）。冠脈流出量が上昇した継続時間を、以下
の表に示すように１投与量に対して６つの心臓標本で測
定した。
結果
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/14 ２０７ (72)発明者 デイーター・マニア ドイツ連邦共和国デー‐6233ケルクハイム ／タウヌス．ベルリーナーリング５ (72)発明者 ベルンヴアルト・シエルケンス ドイツ連邦共和国デー‐6233ケルクハイム ／タウヌス．ヘルダーリーンシュトラーセ 62

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 〔式中、 R1はＨ、OH、（C1〜C2）−アルコキシ、（C1〜C2）−ア
    ルキルまたはNR4R5（ただしR4とR5は等しいかまたは異
    なっていてＨ、（C1〜C2）−アルキルまたは（C1〜C3）
    −アルキルカルボニルを表わす）であり、 R2およびR3は同じかまたは異なっていて、それらは１〜
    ４個の炭素原子を有するを有するアルキルであり、 Arは芳香族基またはヘテロ芳香族基（ただしそれらは未
    置換かまたは１〜３個の同じかまたは異なる基（C1〜
    C2）−アルキル、（C1〜C2）−アルコキシ、ハロゲン、
    トリフルオロメチル、CN、NO2、CO−（C1〜C2）−アル
    キルまたはSOm−（C1〜C2）−アルキル（ｍは１または
    ２）で置換されている）であり、 ｎは１または２であり、そして Ｘはヘテロ原子Ｏ、ＳまたはNR6（R6はＨまたは（C1〜C
    4）−アルキル）で中断されうる(CH2)r鎖（ここでｒは
    ２、３、４または５である）である〕 の3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン。
  2. 【請求項２】Arはフェニル、ナフチルまたはビフェニリ
    ルであり、そしてＸは(CH2)r（ただしｒは３または４で
    ある）である、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Arは置換されているか未置換のフェニルで
    あり、そしてＸは(CH2)r（ただしｒは３または４であ
    る）である、請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1はＨまたは（C1〜C2）−アルコキシであ
    り、Arは未置換か、（C1〜C2）−アルキル、シアノ、
    （C1〜C2）−アルコキシまたはハロゲンでモノ置換され
    たフェニルであり、ｎは２であり、そしてＸは(CH2)
    r（ただしｒは３または４である）である、請求項１記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】R1はＨまたはCH3Oであり、R2とR3はともに
    CH3であり、Arはフェニルであり、ｎは２であり、Ｘは
    (CH2)3である、請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】ａ）式： 〔式中、 R1はＨ、OH、（C1〜C2）−アルコキシ、（C1〜C2）−ア
    ルキルまたはNR4R5（ただしR4とR5は等しいかまたは異
    なっていてＨ、（C1〜C2）−アルキルまたは（C1〜C3）
    −アルキルカルボニルを表わす）であり、 R2およびR3は同じかまたは異なっていて、それらは１〜
    ４個の炭素原子を有するアルキルであり、 Arは芳香族基またはヘテロ芳香族基（ただしそれらは未
    置換かまたは１〜３個の同じかまたは異なる基（C1〜
    C2）−アルキル、（C1〜C2）−アルコキシ、ハロゲン、
    トリフルオロメチル、CN、NO2、CO−（C1〜C2）−アル
    キルまたはSOm−（C1〜C2）−アルキル（ｍは１または
    ２）で置換されている）であり、そして ｎは１または２である〕の化合物を式： 〔式中Ｘはヘテロ原子Ｏ、ＳまたはNR6（R6はＨまたは
    （C1〜C4）−アルキル）で中断されうる(CH2)r鎖（ここ
    でｒは２、３、４または５である）である〕のラクタム
    と反応させることからなる式： （式中、R1、R2、R3、Ar、ｎおよびＸは前述の定義を有す
    る）の化合物の製造方法。
  7. 【請求項７】式： 〔式中、 R1はＨ、OH、（C1〜C2）−アルコキシ、（C1〜C2）−ア
    ルキルまたはNR4R5（ただしR4とR5は等しいかまたは異
    なっていてＨ、（C1〜C2）−アルキルまたは（C1〜C3）
    −アルキルカルボニルを表わす）であり、 R2およびR3は同じかまたは異なっていて、それらは１〜
    ４個の炭素原子を有するを有するアルキルであり、 Arは芳香族基またはヘテロ芳香族基（ただしそれらは未
    置換かまたは１〜３個の同じかまたは異なる基（C1〜
    C2）−アルキル、（C1〜C2）−アルコキシ、ハロゲン、
    トリフルオロメチル、CN、NO2、CO−（C1〜C2）−アル
    キルまたはSOm−（C1〜C2）−アルキル（ｍは１または
    ２）で置換されている）であり、そして ｎは１または２である〕の化合物を式： 〔式中Ｘはヘテロ原子Ｏ、ＳまたはNR6（R6はＨまたは
    （C1〜C4）−アルキル）で中断されうる(CH2)r鎖（ここ
    でｒは２、３、４または５である）である〕のラクタム
    と反応させることからなる式： （式中、R1、R2、R3、Ar、ｎおよびＸは前述の定義を有す
    る）の化合物の製造方法。
  8. 【請求項８】式： 〔式中、 R1はＨ、OH、（C1〜C2）−アルコキシ、（C1〜C2）−ア
    ルキルまたはNR4R5（ただしR4とR5は等しいかまたは異
    なっていてＨ、（C1〜C2）−アルキルまたは（C1〜C3）
    −アルキルカルボニルを表わす）であり、 R2およびR3は同じかまたは異なっていて、それらは１〜
    ４個の炭素原子を有するアルキルであり、 Arは芳香族基またはヘテロ芳香族基（ただしそれらは未
    置換かまたは１〜３個の同じかまたは異なる基（C1〜
    C2）−アルキル、（C1〜C2）−アルコキシ、ハロゲン、
    トリフルオロメチル、CN、NO2、CO−（C1〜C2）−アル
    キルまたはSOm−（C1〜C2）−アルキル（ｍは１または
    ２）で置換されている）であり、そして ｎは１または２である〕の化合物をアシル化して式： （式中、R1、R2、R3、Arおよびｎは前述の定義を有し、Ｘ
    はヘテロ原子Ｏ、ＳまたはNR6（R6はＨまたは（C1〜
    C4）−アルキル）で中断されうる(CH2)r鎖（ここでｒは
    ２、３、４または５である）でありそしてＹは離脱基で
    ある〕の化合物を生成し次いで該化合物を環化すること
    からなる式： （式中、R1、R2、R3、Ar、ｎおよびＸは前述の定義を有す
    る）の化合物の製造方法。
  9. 【請求項９】活性量の式： 〔式中、 R1はＨ、OH、（C1〜C2）−アルコキシ、（C1〜C2）−ア
    ルキルまたはNR4R5（ただしR4とR5は等しいかまたは異
    なっていてＨ、（C1〜C2）−アルキルまたは（C1〜C3）
    −アルキルカルボニルを表わす）であり、 R2およびR3は同じかまたは異なっていて、それらは１〜
    ４個の炭素原子を有するアルキルであり、 Arは芳香族基またはヘテロ芳香族基（ただしそれらは未
    置換かまたは１〜３個の同じかまたは異なる基（C1〜
    C2）−アルキル、（C1〜C2）−アルコキシ、ハロゲン、
    トリフルオロメチル、CN、NO2、CO−（C1〜C2）−アル
    キルまたはSOm−（C1〜C2）−アルキル（ｍは１または
    ２）で置換されている）であり、 ｎは１または２であり、そして Ｘはヘテロ原子Ｏ、ＳまたはNR6（R6はＨまたは（C1〜C
    4）−アルキル）で中断されうる(CH2)r鎖（ここでｒは
    ２、３、４または５である）である〕 の3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピランを含有する
    高血圧、狭心症または心不全の治療薬。
JP63022151A 1987-02-04 1988-02-03 置換３，４‐ジヒドロ‐２ｈ‐ベンゾピラン Expired - Fee Related JPH0730072B2 (ja)

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DE3703227.5 1987-02-04

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