CS408591A3

CS408591A3 - Substituted 3,4-dihydro-2h-benzopyranes, process of their preparation,their use and pharmaceuticals based on said compounds

Info

Publication number: CS408591A3
Application number: CS914085A
Authority: CS
Inventors: Heinrich C Englert; Hans-Jochen Lang; Dieter Mania; Bernward Scholkens
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1987-02-04
Filing date: 1991-12-27
Publication date: 1992-10-14
Also published as: HU205107B; DE3703227A1; NO880473D0; FI880467A0; EP0277612A3; IE880294L; PT86690B; CA1335504C; US4999371A; PH24326A; NO169963C; PT86690A; ATE92060T1; HUT50166A; JPH0730072B2; IL85290A0; JPS63201182A; FI880467A; AR243180A1; FI90979B

Description

JUDr. SWiSož VŠETEČKAadvokát IU5 Q4 PRAHA 1, Žitná 25

!— po !l 7 0ij ÍX·-· i ' L i I 9 0 0 λΛ3Γ30V. v, λΣ3ΐν;· - :hd

Substituované 3,4-dihydro-2H-benzpyrany, způsob jejich príj- aV'drpravý, použití a farmaceutické prostředky na bázi těchtosloučenin.

Oblast techniky

Vynález se týká substituovaných 3,4-dihydro-2H-benzo/ b/pyranů, způsobů přípravy těchto nových sloučenin,použití těchto sloučenin pro léčení kardiovaskulárních poruch,jako jsou například hypertenze, angína pektoris a srdečníinsuficience, a farmaceutických prostředků na bázi těchtosloučenin, které jsou určeny k léčení výše uvedenýchonemocnění.

Dosavadní stav techniky

Pokud se týče dosavadního stavu techniky, bylysloučeniny, které jsou strukturně velice blízké sloučeni-nám podle uvedeného vynálezu, popsány v J. Med. Chem. 1986, 29, 2194-2201 . V této publikaci jsou uvedené slouče-niny sumárně znázorněny následujícími obecnými vzorci :

Z

OH R3

- 3 - 12 3 ve kterých R , R , R , Z , n , m a R mají obdobnývýznam jako je tomu u dále uváděných sloučenin podle uvede-ného vynálezu. Mnoho z těchto sloučenin rovněž představujepodstatu vynálezu u četných patentů, ze kterých je možno napří-klad uvést evropské patenty EP O 107 423 i ΈΡ θ 120 427 , EP 0 076 075 , EP P 120 428 .

Konkrétně je možno uvést, že sloučeniny, které jsouuváděny ve výše uvedených publikacích jako zejména účinné,jsou takové sloučeniny, které mají kyanoskupinu CN nebonitroskupinu NOg v 6.poloze uvedeného 3,4-dihydro-2H-benzpyranového systému, přičemž zejména důležité je v tomtosměru poukázat na (-)-6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo/~b?pyran-3-ol.Sloučeniny, které mají ve výše uvedené 6.poloze sulfonylaikylovou skupinu nebo sulřoxyalkylovou skupinu, jsou obsaženyv patentových nárocích výše uvedených evropských patentů,ovšem tyto sloučeniny nebyly zatím dosud připraveny atak jejich účinnost zatím nemohla být testována. V dalším patentu (evropský patent EP 0 173 848)se v souvislosti s použitím těchto sloučenin uvádí, žejsou rovněž vhodné pro léčení dalších kardiovaskulárníchonemocnění. Zejména v případech srdeční insuficience neboangíny pektoris může relaxační účinek na vaskulámí systémpřinášet značný therapeutický účinek. Pokusy popisovanév evropském patentu EP 0 173 848 na izolovaných céváchnaznačují, že výše uváděné sloučeniny tento účinek proje-vují.

Podstata vynálezu

Podstatou uvedeného vynálezu jsou 3,4-dihydro-2H-benzo/~b7pyrany obecného vzorce I - 4 -

(I) ve kterém znamená : R1 atom vodíku, hydroxylovou skupinu OH , alkoxy-skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, alkylovou sku-pinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo skupinu , ye a r5 jsou stejné nebo rozdílné a představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující1 až 2 atomy uhlíku nebo alkylkarbonylovou skupinuobsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, 2 3 R a R jsou stejné nebo rozdílné, přičemžpředstavují alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomyuhlíku,

Ar představuje aromatický nebo heteroaromatickýsystém, který je nesubstituovaný nebo substituovanýjedním až třemi stejnými nebo různými substituenty vybranýmize skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 2atomy uhlíku, alkoxy skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku,atomy halogenu, trifluořmethylovou skupinu, kyanoskupinu CN,nitroskupinu NOg , CO-alkylovců skupinu obsahující 1 až 2atomy uhlíku nebo SO^-alkylovou skupinu obsahující valkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, přičemž m = 1 nebo 2 , n je 1 nebo 2 , a - 5 - X představuje řetězec ^H2^r ’ k<ter^ m&že být přerušen heteroatomem, kterým je kyslík nebo síra, nebo6 6 skupina NR , kde R představuje atom vodíku neboalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,a r znamená číslo 2,3,4 nebo 5 . Výše uvedeným aromatickým systémem Ar se míníve výhodném provedení podle vynálezu fenyl, naftyl nebobifenylyl a 5-ti členným nebo β-ti členným heteroaro-matickým systémem Ar je ve výhodném provedení podleuvedeného vynálezu heterocyklický systém s kyslíkem,dusíkem a/nebo sírou, zejména se tímto systémem mínífurylový zbytek, thienylový zbytek, isothiazolylovýzbytek, oxazolylový zbytek, isoxazolylový zbytek,pyrazolylový zbytek, imidazolylový zbytek, thiazolylovýzbytek, pyridylový zbytek, pyrazinylový zbytek, pyrimidi-nylový zbytek, pyridazinylový zbytek nebo triazinylovýzbytek.

Halogenem se v textu uvedeného vynálezu mínífluor, chlor, brom nebo jod, přičemž ve výhodném provede-ní podle uvedeného vynálezu je halogenem fluor, chlor abrom.

Uhlíkové atomy na 3 a 4 poloze 3,4-dihydro-2H-benzo/"*b7pyranového systému (přičemž tato část je zkráce-ně označována jako "chromanový systém" v dále uvedenémtextu), který je součástí sloučeniny obecného vzorce I ,jsou substituovány asymetricky. V tomto bodě je nutnouvést, že se uvedený vynález týká pouze těch sloučenin,které mají vzájemně protilehlé konfigurace na těchtocentrech, to znamená "trans"-orientaci těchto substituentůna uvedených atomech uhlíku. V případě, že jeden ze substituentů R^ , Ar-SO , R2 a/nebo R^ obsahují' n 2 3 asymetrická centra,nebo jestliže R a R nepředstavují - 6 - stejné substituenty (a tímto způsobem představují příčinuvzniku asymetrického uhlíkového atomu), potom sloučeninyjak s S-konfigurací tak R-konfigurací těchto centerspadají do rozsahu uvedeného vynálezu.

Sloučeniny podle uvedeného -vynálezu mohou býtve formě optických isomerů, diastereoisomerů, racemátů nebosměsí těchto forem. Výhodnými sloučeninami podle uvedeného vynálezu1 3

jsou takové látky, ve kterých substituenty R až R a ArSOn mají shora uvedený význam, a X je uvedený řetězec (CHO) , ve kterém r = 3 nebo 4 .c- r

Zejména výhodnými sloučeninami podle uvedenéhovynálezu jsou sloučeniny, ve kterých substituenty R^ ažR^ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, Arpředstavuje fenylovou skupinu, která je nesubstituovanánebo substituovaná stejným způsobem, jako bylo uvedenoshora, n je 2 a X představuje řetězec (Cí^)^ , vekterém r = 3 nebo 4 .

Rovněž jsou zejména výhodné takové sloučeniny podle uvedeného vynálezu, ve kterých substituentem R^ je atom vodíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 2 atomy2 3 uhlíku, substituenty R a R mají stejný význam jakobylo uvedeno shora, Ar je fenylová skupina, která jenesubstituovaná nebo monosubstituovaná alkylovou skupinouobsahující 1 až 2 atomy uhlíku, kyanoskupinou, alkoxy-skupinou obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo atomemhalogenu, n je 2 a X je řetězec ’ ve r = 3 nebo 4 .

Podle uvedeného vynálezu byla zjištěna nováskupina sloučenin obecného vzorce I , které mají velicevýhodný účinek na kardiovaskulární systém. Zcela neočekávaně - 7 - bylo podle uvedeného vynálezu zjištěno, že kombinace arylo-vé skupiny Ar se sulfonylovouskupinou nebo sulfoxyskupinoujako substituentu na 6.poloze chromanového systému, vedeke zlepšeným účinkům těchto sloučenin. Tyto pozorovanépřednosti se týkají účinnosti vztahující se ke snižovánítlaku krve a/nebo k relaxaci určitých částí vaskulárníhosystému, jako je například torakální aorta nebo koronárnísystém. Kromě toho bylo podle uvedeného vynálezu pozorováno,jestliže se vezme v úvahu Langendorffúv model srdeční činnostiže v mnoha případech je účinek sloučenin podle uvedenéhovynálezu na koronární průtok krve týkající se délky trvánímnohem lepší, než je tomu v případě výše uvedených známýchsloučenin podle uvedeného vynálezu. Výsledkem je to, žesloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezupředstavují cenná therapeutická činidla, která jsou vhodnápro léčení vysokého tlaku krve a pro therapeutická léčeníanginy pektoris a srdeční insuficience. Vzhledem k tomu,že se tato onemocnění mohou vyskytovat ve vzájemné kombinaci,vyplývá z této skutečnosti další důležitý výhodný znakuvedených sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I .

Uvedený vynález rovněž zahrnuje postup přípravyvýše uvedených sloučenin obecného vzorce I , který je možnoprovést následujícími způsoby :

(a) reakcí sloučeniny obecného vzorce II

OH

Ar-SO n

Br (II) - 8 - 12 3 ve kterém R , R a R a ArSOn mají shora uvedený výz-nam,

s laktamovou sloučeninou obecného vzorce III /X\ (III) kde X má již shora uvedený význam ,

(b) reakcí sloučeniny obecného vzorce IV

(IV) 1 2 Ί ve kterém mají R , R , RJ a ArSOn stejný -význam jakobylo uvedeno shora,

s laktamovou sloučeninou obecného vzorce III (III) - 9 - ve kterém X má stejný význam jako bylo uvedeno shora,

(c) acylací sloučeniny obecného vzorce V

ve kterém mají substituenty íP* , R^ , R^ a ArSOn stejný význam jako bylo uvedeno výše,

přičemž vznikne sloučenina obecného vzorce VI 0

ve kterém R1 , R2 , ϊΡ , X a ArSOQ mají stejný významjako bylo uvedeno shora, a Ϊ znamená odštěpitelnou skupinu,jako je napříkladchlor nebo brom, a potom následuje cyklizace této sloučeniny za vzniku slou-čeniny obecného vzorce I ,nebo - 10

(d) oxidací sloučenin obecného vzorce VII

12 3 ve kterém R , R , R , X a ArSOn mají stejný významjako bylo uvedeno shora, přičemž vzniknou sloučeniny obecného vzorce I podle uvede-ného vynálezu. Při přípravě sloučenin podle uvedeného vynálezuobecného vzorce I pomocí postupů (a) nebo (b) sereakce uvedených sloúčenin II nebo IV s laktamovousloučeninou obecného vzorce III provádí ve výhodnémprovedení ve vhodném rozpouštědle, zejména v dipolárnímaprotickém rozpouštědle, jako je například dimethylsulřoxidnebo tetrahydrofuran THF , přičemž ve výhodném provedenípodle vynálezu se tyto reakce provádí v přítomnostibazických látek, jako je například hydrid sodný, terciárníbutylát draselný nebo podobné další látky, o kterých jeznámo, že představují bazické látky vhodné k provedeníN-alkylace laktamových sloučenin. Reakční teplota se vtomto případě může pohybovat ve velice širokém rozmezí,ve výhodném provedení podle vynálezu se tato teplotapohybuje v rozmezí od 0 °C do teploty místnosti neboi nad tuto teplotu místnosti. - 11 -

Laktamy obecného vzorce III představují v mnohapřípadech známé sloučeniny nebo je možno tyto sloučeninysnadno připravit pomocí postupů běžné známých z dosavad-ního stavu techniky. Sloučeniny obecného vzorce II aobecného vzorce IV představují nové sloučeniny. Tytosloučeniny je možno připravit například pomocí následují-cích syntézních postupů:

Sloučenina obecného vzorce VIII

(VIII) 12 3 ve kterém mají R , R a R stejný význam jako bylouvedeno shora, se uvádí do reakce s Chloridem kyseliny obecného vzorce

Ar-SO_-Cl n

kde Ar má stejný význam jako bylo uvedeno shora,což se provádí běžně známým způsobem, který je analogickýFřiedel-Craftsově acylaci, a tímto způsobem se získá slou-čenina obecného vzorce IX - 12 -

O

(IX) ve kterém mají R^ , R^ , , Ar a n stejný význam jako bylo uvedeno shora.

Redukcí této sloučeniny, která se provede zastandardníchpodmínek, například za použití borohydridu sodného NaBH^v methanolu, se tato sloučenina převede na sloučeninu obec-ného vzorce X

(X) 12 3 ve kterém mají R , R , R , Ar a n stejný významjako bylo uvedeno shora,

přičemž potom následuje dehydratace této sloučeniny, což seprovede například tak, že se uvedená sloučenina podrobízpracovávání s takovými prostředky, jako je napříkladpyridin/fosforooxychlorid, za vzniku sloučeniny obecnéhovzorce XI - 13 -

(XI) 12 3

Ve kterém mají R , R , R a Ar a n stejný význam,jako bylo uvedeno shora.

Tyto sloučeniny obecnéhosnadno převést na epoxidy obecnéhona bromhydriny obecného vzorce IIstandardních běžně známých metod zniky. vzorce XI je možnovzorce IV nebo, přičemž se použijedosavadního stavu tech- V případě, že substituentem R^ ve výše uvedenémreakčním postupu je skupina nebo skupina OH , potom může nastat případ, kdy je nutno použít chránících skupin,jako je například dimethylaminomethylenová skupina v přípa-dě skupiny nebo acetylová nebo methylová skupina v případě skupiny OH .. Tyto chránící skupiny je možno opětněeliminovat běžnými mp-t-ndam-i známými z dosavadního stavutechniky ve vhodné fázi tohoto reakčního postupu, ve výhodnémprovedení podle vynálezu po dokončení reakcí popsanýchv procesech (a) nebo (b) , viz výše.

Chromeny obecného vzorce XI je možno připravitv některých případech tepelně vyvolanou cyklizací odpoví-dajícího propargyleteru obecného vzorce XII - 14

(XII) 12 3 ve kterém R , R , R , Ar a n mají stejný významjako bylo uvedeno shora,

což se provede běžně známým způsobem z dosavadního stavutechniky. Tyto sloučeniny je možno zase připravit běžněznámými metodami z dosavadního stavu techniky z fenolů obec-ného vzorce XIII a propargylchloridů obecného vzorceXIV

(XHI) ( XIV) ve kterých R^ , R^ , R^ný význam .

Ar a n mají již shora uvede-

Postupy podle provedení (c) a (d) je možnopoužít zejména výhodně v případech, kdy je požadováno při-pravit enantiomerně čišté koneční produktu obecnéhovzorce I . Sloučeniny obecného vzorce V a VII před-stavují na rozdíl od sloučenin obecného vzorce I bazické - 15 - látky a z tohoto důvodu mohou tyto sloučeniny tvořit solis organickými kyselinami. Tyto soli je možno získat venantiomerně čisté formě běžně známými postupy podledosavadního stavu techniky zahrnujícími krystalizaci zapoužití vhodné opticky čisté kyseliny, jako jsou například(+)-mandlová kyselina nebo (+)-mléčná kyselina, přičemžpotom následuje převedení za pomoci postupů (c) a (d)na enantiomerně čisté konečné produkty obecného vzorce I .

Enantiomerně čisté konečné produkty obecnéhovzorce I je ovšem možno rovněž připravit štěpenímz racemických konečných produktů obecného vzorce I ,přičemž se použije běžně známých metod používaných proštěpení racemátu, jako je například chromátografickáseparace za použití chirálních fází nebo převedení race-mických produktů na deriváty za použití opticky čistýchderivátů kyselin (tvorba esteru přes 3-hydroxyskupinuchromanového systému) nebo za použití opticky čistých iso-kyanátů (tvorba karbamátu přes 3-hydroxyskupinu). Tímto postupem se připraví diastereomerní isokyanátynebo estery, které je potom možno oddělit běžně známýmipostupy podle dosavadního stavu techniky (jako je napří-klad krystalizace nebo chromátografický postup), přičemžpotom následuje převedení na opticky čisté konečnéprodukty obecného vzorce I se současnou eliminacíopticky aktivní pomocné skupiny na 3-hydroxylové skupi-ně. V této souvislosti je nutno uvést, že se jako zejménavýhodné ukázalo oddělování diastereomerních 3-methoxy-acetátů .

Jak již bylo výše uvedeno, je možno sloučeninyobecného vzorce I podle uvedeného vynálezu použít jakolátek proti hypertenzi (t. zn. antihypertenzních činidel),dále jako therapeutických činidel pro léčení koronárníhosystému nebo jako činidel pro léčení srdeční insuficience. - 16 -

Tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno použítpro léčení výše uvedených onemocnění jak u lidí tak jemožno je využít ve veterinární medicíně. Tyto sloučeninyje možno podávat enterálně, například orálně, neboparenterálně (jako například prostřednictvím injekcído vaskulárního systému, například intravenozně), vdávkách, které jsou minimálně 0,002 miligramu/kilogram/den,ve výhodném provedení podle vynálezu se tyto sloučeninyaplikují v dávce přinejmenším 0,01 miligramu/kilogram/den,a zejména výhodně v dávkách přinejmenším 0,1 miligramu/kilogram/den, a horní hranice používané dávky těchtosloučenin podle uvedeného vynálezu je maximálně až20 miligramů/kilogram/den, ve výhodném provedení až10 miligramů/kilogram/den a zejména výhodně je tato dávkasloučeniny podle uvedeného vynálezu do 4 miligramů/kilo-gram/den, přičemž tyto dávky uvedených sloučenin jemožno podávat ve formě kapslí, pilulek s povlakem,tablet, prášků, čípků nebo roztoků s přídavkem nebobez přídavku dalších pomocných látek používaných propřípravu těchto formulací. Výše uvedené hodnoty se vztahujína dospělého člověka o tělesné hmotnosti 75 kilogramů. Výše uvedené sloučeniny podle uvedeného vynálezuobecného vzorce I jsou vhodné pro léčení kardiovas-kulárních onemocnění, jako je například hypertenze,angína pektoris nebo srdeční insuficience, přičemž jemožno těchto látek použít jako samotných nebo v kombi-naci s jinými dalšími medikamenty, které účinkují nakardiovaskulární systém, jako jsou například diuretika,antagonisty vápníku, ACE inhibitory nebo β-sympati-kolytika.

Postupem podle uvedeného vynálezu je možno při-pravit následující sloučeniny obecného vzorce I , kteréjsou uváděny v tabulce v příkladové části, přičemž tytosloučeniny představují příkladné sloučeniny podle uvede- - 17 - ného vynálezu :

(1) 2,2-dime thyl-3,4-dihydro-7-methoxy-6-(p-chlorf e-ny 1-sulf onyl) -trans-4-(2-oxo-l-pyrroli dinyl) -2H-benz o/- b7-pyran-3-ol J

(2) 2,2-dimethyl-3,4-dihydro-6-(p-chlorfenylsulfonyl)-trans-4-(2-oxo-l-piperidinyl)-2H-benzo/~b7pyran-3-ol J

(3) 2,2 -di me thy 1-3,4 -di hy dro-6 - (p -ni trofeny1 aulf onyl) -trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo/ b7pyran-3-ol J

(4) 2,2-dimethyl-3,4-dihydro-6-(p-kyanofenylsulfonyl)-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo/"’b7pyran-3-ol J

(5) 2,2-dimethyl-3,4-dihydro-6-(p-methoxyfenylsulfo-nyl) -trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo/~b7pyran-3-ol J (6) 2,2-dimethyl-3,4-dihydro-6-(p-trifluormethyl- f enylsulfonyl) -trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl) -2H-benzo/~ b7-pyran-3-ol j

(7) 2,2-dimethyl-3,4-dihydro-6-(p-methylsulfonyl’-fenyl)-trans-4-( 2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo/" bTpyran-3-ol J

(8) 2,2-dimethyl-3,4-dihydro-6-(p-acetyIfenylsulfo-nyl) -trans-4-( 2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzoZ" b7pyran-3-ol J (9) 2,2-dimethy1-3,4-dihydro-7-methylamino-6-fenyl-sulf onyl- trans -2-(2-oxo-l-pyrrolidinyl) -2H-benzo/”b7pyran-3-ol ;

(10) 2,2-dime thyl-3,4-dihydro-7-fluor-6-fenylsulfo-nyl-trans-(2-oxo-l-pyrroli dinyl)-2H-benzo/~bTpyran-3-ol J (11) 2,2-diethyl-3,4-dihydro-7-fluor-6-fenylfulsonyl- - 18 - trans-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo/”b7pyran-3-ol } (12) 2,2-dime thy 1-7-chlor-3,4-dihydro-6-fenylsulfo-nyl-trans(2-oxo-l-pyrrolidinyl) -2H-benzo/~ b7pyran-3-ol ,* (13) 2,2-dime thy1-3,4-di hy dro-6-(4-chloř-3-me t hy 1-fenylsulfonyl)-trans-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo/“b7py-ran-3-ol ,* (14) 2,2-dimethyl-3,4-dihydro-6-(4-chlorfenylsulfo-nyl)-trans-(5-oxo-3-thiazolidinyl)-2H-benzo/~b7pyran-3-ol j (15) 2,2-dime thyl-3,4-di hydro-trans-4-(4-methyl-2-oxo-

1-piperazinyl)-6-fenyIsulfonyl-2H-benzo/~ b7pyran-3-ol J (16) 2,2-dimethy1-3,4-dihydro-6-fenyIsulfonyl-trans-

4-(2-oxo-l-morfolínyl)-2H-benzo/” b7pyran-3-ol J (17) 2,2-dimethyl-3,4-dihydro-6-fenylsulfonyl-trans- 4-(5-oxo-3-oxazolinyl)-2H-benzo/~b7pyran-3-ol j

(18) 3,4-dihydro-2,2-dime thyl-6-(p-fluorfenylsulfo-nyl)-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo/~b7pyran-3-ol J (19) 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(o-fluorfenyIsulfonyl)-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo/~b7pyran-3-ol ’

(20) 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(3-pyridyl3ulfonyl)-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo/*b7pyran-3-ol J

(21) 3,4-dihydro-2,2-dime thyl-6-(2-pyrimi dinylsulfo-nyl)-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo/~ bTpyran-3-ol J (22) 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(2-furylsulf onyl)-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo/”b7pyran-3-ol . - 19 - Příklady provedeni vynálezu

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu, jejich postupypřípravy a farmaceutické použití včetně farmakologickýchúčinků, budou v dalším ilustrovány pomocí následujícíchpříkladů provedení, které slouží pouze k ilustrativnímúčelům a nijak neomezují rozsah uvedeného vynálezu. Příklad 1

Postup přípravy 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-(p-tolylsulfonyl)-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo/"*b?-pyran-3-olu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo4,3 gramu (což odpovídá 0,0097 molu) 3-brom-3,4-dihydro- 2.2- dimethyl-7-methoxy-6-(p-tolylsulf onyl)-2H-benzo/~bZpyran-4-olu rozpuštěno ve 28 mililitrech dimethylsulfoxidu,přičemž k této reakční směsi bylo přidáno 3,5 mililitru 2-pyrrolidinonu (což odpovídá 0,0465 molu) a 0,78 gramuhydridu sodného (ve formě 80 %-ní suspenze v oleji) (což odpovídá 0,0325 molu) atakto získaná reakční směsbyla potom promíchávána po dobu 3 hodin při teplotě40 °C a potom byla ponechána stát po dobu přes noc, načežbyla tato reakční směs nalita na směs vody a ledu a potombyla zfiltrována za pomoci odsávání. Takto získaná sraže-nina byla potom rekrystalována z isopropanolu. Tímtozpůsobem byly získány bílé krystalky a teplota tánítohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 263 do 265 °C . Příprava výchozích sloučenin : 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-(p-tolylsulfonyl)-2H-benzo/”b7pyran-4-ol byl získán z 2.2- dimethyl-7-methoxy-6-(p-tolylsulfonyl)-2H-chromenu a - 20 - N-bromsukcinimidu za použití směsi dimethylsulf oxidu a vodyv poměru 9:1.

Teplota tání : 200 - 201 °C . 2.2- Dimethy1-7-methoxy-6-(p-tolylsulfonyl)-2H-chromen byl získán z 2,2-dimethyl-7-methoxy-6-(p-tolyl-sulfonyl)-chroman-4-olu za použiti směsi fosforooxychlorid/pyridin v benzenu.

Teplota tání : 132 - 133 °C . 2.2- Dimethyl-7-methoxy-6-(p-tolylsulfonyl)-chro-man-4-ol byl získán z 2,2-dimethyl-7-methoxy-β-(p-tolyl-sulf onyl)-chroman-4-onu za pomoci borohydridu sodnéhoNaBH^ v ethanolu .

Teplota tání : 196 - 197 °C . 2,2-Dimethyl-7-methoxy-6-(p-tolylsulfonyl)-chro-man-4-on byl získán z 2,2-dimethyl-7-methoxy-chroman-4-onua chloridu p-toluensulfonové kyseliny v přítomnosti chlori-du hlinitého v methylenchloridu.

Teplota tání : 221 - 223 °C . Příklad 2

Postup přípravy 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-(p-tolylsulfonyl)-trans-4-(2-oxo-l-piperidinyl) -2H-benzo/~ b7-pyran-3-olu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu sepostupovalo tak, že 5 gramů (což odpovídá 0,011 molu)3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-7-methoxy-6-(p-tolylsulfonyl)2H-benzo/“b7pyran-4-olu bylo rozpuštěno ve 32 mililitrechdimethylsulfoxidu, přičemž potom bylo k této reakční směsipřidáno 4,9 gramu valerolaktamu (což odpovídá 0,0526 molu)a 0,8 gramu (což odpovídá 0,033 molu) hydridu sodného NaH - 21 - ve formě 80 %-ní suspenze v oleji, přičemž takto získanáreakční směs byla potom promíchávána po dobu 5 hodin přiteplotě 40 °C a potom byla nalita na směs vody a ledua potom byla tato směs zfiltrována za pomoci odsávání.Takto získaný zbytek byl potom několikrát zpracovávánvarem s methanolem, přičemž konečným produktem byly bílékrystalky.

Teplota tání 261 - 263 °C . Příklad 3

Postup přípravy 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-fenylsulfonyl-trans-4-( 2-oxo-l-pyrroli dinyl )-2H-benzo/~b7-pyran-3-olu.

Tato sloučenina byla podle tchoto provedenípřipravena analogickým způsobem jako sloučenina podlepříkladu 1, přičemž výchozí sloučeninou byl 3-brom-3,4-di hydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-fenylsulfonyl-2H-benzo/"'b7-pyran-4-ol. Získaný produkt byl ve formě bílých krystalků.Teplota tání : 227 - 229 °C . Příklad 3a

Oddělování antipodů.

Podle tohoto provedení tylo 1,075 gramu (cožodpovídá 0,0025 molu) (+)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-fenylsulfonyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrroli dinyl)-2H-benzo/”b7pyran-3-olu rozpuštěno v 5 mililitrech 1,2-dichlorbenzenu, přičemž k této reakční směsi bylo potompřidáno 0,9 gramu S(-)-l-fenylethylisokyanátu a tatoreakční směs byla potom promíchávána při teplotě 140 °C podobu asi 12 hodin.Celý podíl této směsi byl potom zpra-cován chromát o grafickým způsobem na silikagelu, přičemž jako - 22 rozpouštědlového systému bylo použito směsi toluenu a ethyl-esteru kyseliny octové v poměru 1:1. Pomaleji migrujícídiastereomerní karbamát se zkoncentruje a získá se v čistéformě krystalizací z toluenu (teplota tání tohoto produktu243 - 245 °C ) . Hydrolýzou pomocí hydroxidu sodného NaOHv ethanolu EtOH při teplotě 80 °C byl získán (+)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-fenylsulfonyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo/”b7pyran-3-ol .

Teplota tání : 209 - 211 °C , Γoó_7d = +109 ° (c = 0,28 ; CHClj) . Příprava výchozí sloučeniny : 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-fe-nylsulfonyl-2H-benzo/”b7pyran-4-ol byl připraven z 2,2-dimethyl-7-methoxy-6-fenylsulfonyl-2H-chromenu aN-bromsukdinimidu za použití směsi dimethylsulfoxidu avody v poměru 9:1.

Teplota tání 202 - 203 °C . 2.2- Dimethyl-7-methoxy-6-fenylsulfonyl-2H-chro-men byl získán z 2r2-dimethyl-4-hydroxy-7-methoxy-6-fenylsulfonylchromenu za použití směsi pyridinu a fosforo-oxychloridu v benzenu.

Teplota tání : 140 - 141 °C . 2.2- dimethyl-4-hydroxy-7-methoxy-6-f enylsulf onyl-chroman byl získán z 2,2-dimethyl-7-methoxy-6-fenylsulfony1chromen-4-onu za použití borohydridu sodného v methanolu.Teplota tání i 146 - 147 °C . 2.2- Dimethy1-7-methoxy-6-fenylsulfonyIchroman- 4-on byl získán z fenylsulfonylchloridu , 2,2-dimethyl-7- methoxychroman-4-onu a chloridu hlinitého v methylenchlo-ridu.

Teplota tání : 223 - 225 °C . - 23 - Příklad 4

Postup přípravy 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(4-methylfenylsulfonyl)-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo/~ b7pyran-3-olu

Podle tohoto provedení bylo 0,75 gramu (což odpo-vídá 0,025 molu) 80 %-ního hydřídu sodného zavedeno dosměsi 8,2 gramu (což odpovídá 0,02 molu) 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(4 z-methylfenylsulfonyl)-2H-benzoZ" b7-pyran-4-olu ve 30 mililitrech dimethylsulf oxidu. Tatoreakční směs byla potom promíchávána po dobu jedné ho-diny při teplotě 20 °C a potom bylo k této reakční směsipřidáno dalších 0,75 gramu (což odpovídá 0,025 molu) 80 %-ního hydridu sodného a 1,9 mililitru (což odpovídá0,025 molu) 2-pyrrolidonu a takto připravená reakčnísměs byla potom promíchávána po dobu 45 minut při teplo-tě 40 °C a potom po dobu 6 hodin při teplotě 20 C .Potom byla tato reakční směs nalita do ledové vody, při-čemž se vytvořila sraženina a tato sraženina byla zfiltro-vána za pomoci odsávání, přičemž potom byla tato sraže-nina rekrystalována několikrát z methanolu. Takto získanékrystalky měly teplotu tání : 242 - 243 °C . Příprava výchozí sloučeniny :

3 -brom-3,4-dihydro-2,2-dime thy 1-6-(4 -me thy lf e ny Isulf o ny 1) -2H-benzo/”b7pyran-4-olu J Při provádění postupu přípravy této výchozísloučeniny bylo 14,2 gramu (což odpovídá 0,08 molu)čerstvě získaného N-bromsukcinimidu rekrystalizacípřivedeno za chlazení (isopropanol/suchý led) při teplotěasi 15 °C do směsi obsahující 12,6 gramu (což odpovídá0,04 molu) 2>.2-dimethyl-6-(4'-methylfenylsulfonyl)-chro-menu v 70 mililitrech dimethylsulfoxidu a 1,4 mili-litru vody. Teplota této reakční směsi přechodně stouplana 27 °C . Takto získaná reakční směs bylapotom ochlazena - 24 na teplotu 20 °C a potom byla promíchávána po dobu 1 hodiny,přičemž potom byla zavedena do 3měsi ledu a ethylesterukyseliny octové. Takto získaná ethylacetátová fáze bylapotom několikrát promyta vodou a potom byla sušena zapomoci síranu sodného NagSO^ . Po zkoncentrování tohotoroztoku vykrystaloval bromhydrinový derivát. Teplota tánítěchto krystalů byla i 141 - 142 °C . Příklad 5

Postup přípravy 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-fenylsulfonyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo/”b7pyran-3-olu. Při provádění postupu přípravy uvedené slou-čeniny podle tohoto provedení byl roztok obsahující6,3 gramu (což odpovídá 0,02 molu) 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-6-fenylsulfonyl-2H-benzo/~ b7pyranuve 20 mililitrech dimethylsulfoxidu DMSO přidáván pokapkách při teplotě 20 °C k suspenzi obsahující 0,6 gramu(což odpovídá 0,02 molu) 80 %-ního hydřídu sodného NaHv 10 mililitrech dimethylsulfoxidu DMSO. Potom bylok této reakční směsi přidáno 2,3 mililitru (což odpovídá0,03 molu) 2-pyrrolidinonu a takto získaná směs bylapotom promíchávána při teplotě 45 °C po dobu 1 hodiny.Potom byla tato reakční směs ponechána stát při teplotě20 °C po dobu přes noc a potom byla zavedena do ledovévody. Tímto způsobem se vytvořila sraženina, která bylaodfiltrována za pomoci odsávání, potom byla tato sraženinapromyta až do neutrálního stavu, potom sušena a potomzpracovávána chromatografickým způsobem na silikagelu zapoužití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 19 : 1 .Odebrány byly frakce o objemu 30 mililitrů. Frakce 12až 25 byly zkoncentrovány a takto získaný zbytek bylpotom rekrystalován z acetonitrilu.

Teplota tání : 201 - 202 °C . - 25 - Příprava výchozí sloučeniny : 3,4-dihydro-2,2-dime thyl-3,4-epoxy-6-fenylsulfonyl-2H-benzo/”b7pyran byl připraven z 3-brom-3,4-dihydro- 2,2-dimethyl-6-fenylsulfonyl-2H-benzo/~b7pyran-4-olu zapoužití hydridu sodného NaH v dimethylsulfoxidu DMSO.Teplota tání : 103 - 105 °C . 3-Brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-fenylsulfonyl-2H-benzo/ b7pyran-4-ol byl připraven z 2,2-dimethyl-6-f enylsulf o nyl-2H-chromenu a N-bromsukci nimi du za použitísměsi dimethylsulfoxidu a vody v poměru 9:1.

Teplota tání : 126 °C . 2,2-Dimethyl-6-fenylsulfonyl-2H-chromen , kterýměl teplotu tání 70 - 71 °C , byl připraven pomocí známýchmetod ze β-f enylsulf ony lfeny 1-1,1-dimethylpropargyleteru.Tento eter byl získán rovněž známým způsobem z dosavadníhostavu techniky z 6-fenylsulfonylfenolu a 3-methyl-3-chlorbutinu. Příklad 5a

Postup přípravy (+)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-fenylsulfo-ny1-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo/~b7pyran-3-olu. Při provádění postupu podle tohoto provedení byl(-)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-fenylsulfony 1-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl) -2H-benz o/” b7pyran-3-ol esterifikovánpomocí (-)-methoxyacetylchloridu, což bylo provedeno zapomoci běžných metod. Diastereomerní estery byly oddělenyza pomoci chromatografické kolony naplněné silikagelem,přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi methylenchleridu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 9:1a taktozískaný produkt byl potom hydrolyžován alkoholickým roztokem - 26 - ethylátu sodného při teplotě 20 °C a za míchání. Potombyla tato reakční směs zředěna chladnou vodou, čímžvznikla sraženina, která byla potom zfiltrována za pomociodsávání a tato sraženina byla potom promyta do neutrál-ního stavu a potom byla triturována eterem. (+)-3,4-dihydro-2,2-dime thyl-6-fenylsulfonyl-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo/”b7pyran-3-ol :teplota tání : 122 - 123 °C , / oč = +39,5 0 ( c=l , ethanol) . Příklad 6

Postup přípravy 6-(4-chlorfenylsulfonyl)-3,4-dihydro-2,2-di-methyl-7-methoxy-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo/~ b7-pyran-3-olu.

Podle tohoto provedení byla výše uvedená slouče-nina připravena analogickým způsobem jako je postup podlepříkladu 1 , přičemž se vycházelo z 3-brom-6-(4-chlor-fenylsulfony1)-3,4-di hydro-2,2-dime thyl-7-methoxy-2H-benzo/”b7pyran-4-olu. Tímto způsobem byly připraveny bílékrystalky produktu.

Teplota tání : 260 - 262 °C . Příprava výchozích sloučenin :

Analogickým způsobem jako podle příkladu 1 byly připraveny :3-brom-6-(4-chlorfenylsulfonyl)-3,4-dihy dro-2,2-dimethyl-7-methoxy-2H-benzo/”b7pyran-4-ol J teplota tání : 175 - 177 °C , a 6-(4-chlorfenylsulfonyl)-2,2-dimethyl-7-methoxychromenteplota tání : 142 - 143 °C . Příklad - 27 -

Postup přípravy 6-(4-bromfenylsulfonyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo-/"”b7pyran-3-olu . Výše uvedená látka byla připravena analogickýmzpůsobem jako je postup uvedený v příkladu 1, přičemžpodle tohoto provedení se vycházelo z 3-brom-6-(4-brom-fenylsulfonyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-2H-benzo/”b7pyran-4-olu. Tato sloučenina byla připravena veformě bílých krystalů.

Teplota tání : 281 - 282 °C . Příklad 8

Postup přípravy 3,4-dibydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-(4methoxyfenylsulfonyl)-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo/"b7pyran-3-olu. Při provádění postupu podle tohoto provedení bylavýše uvedená sloučenina připravena analogickým způsobem jakoje postup uvedený v příkladu 1, přičemž se vycházelo zdez 3-brom-3,4-dihydro-72,2-dimethyl-7-methoxy-6-(4-methoxy-fenylsulfonyl)-2H-benzo/~b7pyran-4-olu .

Teplota tání : 286 - 287 °C . Příklad 9

Postup přípravy 3,4-dihydro-^,2-dimethyl-7-methoxy-6-(2-thienylsulfonyl)-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo/ b7pyran-3-olu. Při provádění postupu přípravy této výše uvedenésloučeniny se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 1,přičemž se zde vycházelo z 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-(2-thienylsulfonyl)-2H-benzo/~b7pyran-4-ol«. - 28 -

Teplota tání : 135 - 136 °C . Příklad 10

Postup přípravy 3,4”di1'-ydro“2»2-<3imethyl-7-ethoxy-6-fenylsulfonyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo/_b7pyran-4-olu. Při provádění postupu přípravy této výše uvedenésloučeniny se postupovalo analogickým způsobem jako vpříkladu 1 , přičemž podle tohoto provedení se vycházeloze 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-ethoxy-6-fenylsulfo- nyl-2H-benzo/ b7pyran-4-olu .

Teplota tání i 197 - 198 °C , Příklad 11

Postup přípravy 3,4”dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-fenyl sulfonyl-trans-4-(2-oxo-l-pipeid.dinyl)-2H-benzo/”b7pyran- 3-olu.

Tato výše uvedená sloučeniny byla podle tohotopříkladu připravena analogickým způsobem jako je postuppodle příkladu 2 , přičemž podle tohoto provedení sevycházelo z 3-brom-3,4“dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-fenylsulfonyl-2H-benzo/~b7pyran-4-olu. Tato sloučeninabyla připravena ve formě bílých krystalů.

Teplota tání : 157 - 158 °C . Příklad 12

Postup přípravy 6-(4-kyanofenylsulfonyl)-3,4-dihydro- 2,2-dimethyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl) -2H-benzo/~b7py-ran-3-olu. - 29 - Výše uvedená sloučenina byla podle tohoto příkladuprovedení připravena analogickým způsobem jako je postuppodle příkladu 1 , přičemž se vycházelo z 3-brom-6-(4-kyanofenylsulfonyl)-3,4-dihydro-2, 2-dime thyl-2H-benzo/"" b7py-ran-4-olu. Tato sloučenina byla připravena ve formě bílýchkrystalků.

Teplota tání : 234 - 235 °C . Příprava výchozí sloučeniny : 3-brom-6-(4-kyanofenylsulfonyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo/”b7pyran-4-oL': byl připraven stejným způsobemjako je postup podle příkladu 3 , přičemž se vycházeloz 6-(4-kyanofenylsulfonyl)-2,2-dimethyl-3-chromenu.

Teplota tání : 157 - 158 °C . Příklad 13

Postup přípravy 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(2-methoxyfenyl-sulfonyl)-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo/~ b7pyran-3-olu. Při provádění postupu přípravy výše uvedená slou-čeniny se postupovalo analogickým způsobem jako je postupuvedený v příkladu 1, přičemž zde se vycházelo z 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(2-methoxyfenylsulfonyl)-2H-benzo/~b7pyran-3-olu. Výsledný produkt byl ve formě bílýchkrystalků.

Teplota tání : 196 - 198 °C . Příklad 14

Postup přípravy 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(2-methylfenyl-sulf onyl)-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo/" b7pyran-3-olu. - 30 - Při provádění postupu přípravy výše uvedené slou-čeniny se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 1.Výsledný produkt byl ve formě bílých krystalků.

Teplota tání : 214 - 216 °C . Příklad 15

Postup přípravy 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(2-chlorfenyl-sulfonyl)-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo/”b7py-ran-3-olu. Při provádění postupu přípravy výše uvedené slou-čeniny se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 1.Výsledný produkt byl ve formě bílých krystalků.

Teplota tání : 85 - 87 °C . Příklad 16

Postup přípravy 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-fenylsulfonyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo/~ b?pyran-3-olu(sloučenina z příkladu 5 připravená postupem podle va-rianty c/ ). Při provádění postupu podle tohoto příkladubyl roztok 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-fenyl-sulfonyl-2H-benzo/”b7pyran-4-olu v ethanolu protřepávánza tlaku 0,8 MPa amoniaku v autokláau při teplotě 50 °Cpo dobu 8 hodin. Po ochlazení této směsi byla tato směszkoncentrována do sucha, přičemž takto získaný zbytek bylrekrystalován z ethylesteru kyseliny octové. Tímto způsobembyl získán 4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-fenylsulfo-nyl-2H-benzo/~b7pyran-3-ol, přičemž teplota tání tohotoproduktu byla 160 - 163 °C, a tento produkt byl ihnedpodroben acylaci za pomoci 5-chlorbutyrylchloridu.

Za tímto účelem se tato výše uvedená látka a uvedený chloridkyseliny v di chlormethanu CHgC^ a ve dvoufázové směsi - 31 - s roztokem 2 N hydroxidu sodného promíchává při teplotěmístnosti po dobu 24 hodin. Po běžném zpracovávání byltímto způsobem získán 4-(5-chlorbutyrylamino)-3,4-dihydro- 2,2-dimethyl-6-fenylsulfonyl-2H-benzo/”b7pyran-4-ol o teplo-tě tání v rozmezí od 155 do 157 °C . Cyklizace za účelempřípravy výše uvedené sloučeniny v záhlaví tohoto příkla-du byla provedena rozpuštěním této látky v tetrahydro-furanu, přičemž potom bylo přidáno stechiometrickémnožství suspenze 80 %-ního hydridu sodného v oleji,načež byla takto získaná směs promíchávána při teplotěmístnosti po dobu 24 hodin. Takto získaný "konečnýprodukt byl identický s produktem získaným podle varianty b).Teplota tání byla v rozmezí od 200 do 201 °C . V případě,že se 4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-fenyl-sulfonyl-2H-benzo/~b7pyran-3-ol podrobí štěpení racemátu, potomje možno získat z (+)-enantiomeru této sloučeninyčistý (+)-enantiomer podle příkladu 5a s charakteris-tickými hodnotami zde uvedenými. Příklad 17

Postup přípravy 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-fenylsulfoxy-trans4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo/~b7pyran-3-olu. Při přípravě této sloučeniny se postupovalo ana-logickým způsobem jako v příkladu 1 .

Teplota tání : 211 - 212 °C .

Farmakologické účinky. v

Koronární průtok zjištovaný na preparátu srdce morčatodebraném podle Langendorffa. (a) Metoda : - 32 - Při provádění tohoto testu byla použita morčata oboupohlaví, která byla usmrcena úderem do hlavy. Těmto morčatůmbyla rychle vyjmuta srdce a tato byla perfundována metodoupodle Langendorffa (viz. Langendorff, Pflugers Arch. Ges.Physiol. 190, 280 /1895/) za pomoci Ringerova roztoku, kterýobsahoval 154 mM chloridu sodného NaCl, 5,6 mM chloridudraselného KOI, 1,9 mM chloridu vápenatého CaC^ , 2,4 mM hydrogenuhličitanu sodného a 5 mM glukózy, přičemžtento roztok byl nasycen kyslíkem. Teplota tohoto roztokubyla 37 °C . Do přiváděného Ringerova roztoku byla přidá-vána testovaná látka, která byla rozpuštěna v propandiolu(koncentrace 0,1 %), přičemž tento roztok byl přiváděndo přívodního traktu pomocí dávkování injekcemi. Účinektestovaných sloučenin, to znamená změny v koronárním průto-ku, byl zaznamenáván čítačem kapek a registrován pomocípřístroje Hellige Multiscriptor (Hellige GmbH, Freiburg, BRD). Pro každou sloučeninu byl vzrůst koronárního průto-ku zaznamenáván pro tři různé dávky, přičemž každá dávkabyla testována na 6 různých preparátech srdce. Z taktozískaných hodnot byla zjištěna dávka (Probit-analýza a lineární regrese) , která znamená dávku, při které sedosáhne 50 %-ní zvýšení koronárního průtoku. Doba trvánítohoto zvýšeného koronárního průtoku byla zjišťovánau 6 preparátů srdce pro jednu dávku, jak je to naznače-no v následující tabulce. - 33 -

•H

XJ M G XO > G -P 0 co > XJ OJ o Ό o χ^ 'ůb G 'áb G G o o O o o O r4 CM P -P -P 3 3 3 G C G •H •H a a a m r-l c·*! r-l i—1 r—1

Sloučenina Výsledky

O tr\ f=t

W W)

G

O

O M· o s>

I 1 rH 1 O >> o <G 1 c Ή r~l rH •P H 3 1 3 0 1 £ Ό t-l 0 X 1 « -p r—1 i-1 CM r-l CM φ O >> 1 b 1 a G c X-Jk tí X—S 1 G <D rÁ Φ rM CM <G >> >. x^ G 1 c 1 G 1 1 •H KO Ή M5 r-l 1 Ό 1 Ό 1 I r—l •H r-l •H t—1 o >» J3 r-l O £ r-l O £ X o 4-» G P G -P 1 ® G Φ G ω CM a >s a >s a X-Z •H G H G •H 1 r-l Ό 1 Ό 1 Ό M" O 1 i—1 1 r-l 1 1 1 CM 1 rH CM 1 r-l CM 0 c"l O o o O ·* G 1 CM X » CM X 1 CM 0 G 1 o m 1 o n 1 G 0 O 1 1 O » 1 O -P G G CM G G CM G G 1 >> Ό x-x 0 z·^ Ό x-z 0 Ό r-l ,G z—V ž 1 G 0 £ | G >» >> fx -0· >> m •’ί" ?>> in x: G XJI r-l •H 1 g •H 1 G •H O 1 \l Ό 0 IX Ό 0 ΓΧ Ό Gt 1 c XJI Ό 1 G xil Ό 1 r-l o Ό Xť «X 0 G k, 0 r-l ''Φ 0 G 1 X.I 0 r-l M· ·* 3 0 N G 0 r-l -P o Λ4 -P o r—1 Φ -X 1 1 Q Ή 1 1 tSJ M 1 >» XJ M Z“X H G >G ^x r-l G >G Z—X G 1 >G + >? Φ G + 1 >> Φ g + 1 Φ X G c XJ x-r G Λ s«/ x-z <G CM x-x (-)-3,4-di hy dro-2,2-di me thy 1-7-me thoxy- 6-fenylsulfonyl-trans-4-(2-oxo-1-pyrroli- dinyl)-2H-benzo/~b7pyran-3-ol 670 ng 14 minut (500 ng) (příklad 3) 34 χυ *3

OJ > 3

P

cO J=> o

OJ

Ad

'CO Ό

fen c >*-s o tsO C 2 o ir\ O o O o 4_> P 3 3 P 3 C 3 P P 3 a Ή P r-1 a i—1 i—1 MO >>

Ad Ό Φ

P

CO o ir\ 00 00 00 3 3 3 o o O c— σ> fi ir\ tr\

I

PI r—I

P 3

XO >

O >o co £ o

P

COAdr-133CO

CO 3 2 Φ >o co

3 » o 1 o 3 "d· r-l Λ >> 1 i—1 >> «* P O, CO 3 3 1 3 Φ 1 3 co P X 00 a P co i—1 Φ CM σ\ 1 1 3 >s a 1 P ο- O P i—1 P y—· ι X 1 O Ό P • P o rH P P 1 >? a £ 1 CM o 1 >s 3 a p CM 3 P φ 3 P ^—· m P 1 o CM Ό O Φ 1 1 Φ 3 1 1 P • a d- 3 a 1 O r—1 Ό P 1 3 •H y—x « 3 O φ Ό co 3 Ό P 3 Ό 3 s 1 CM 3 CO >s 3. 1 CM £ (8 3 ž 3 >s P • •Ό ·« 3 fX «* P >» P a o CM P 31 CM Ό a •3 1 1 Φ 1 1 k, 1 P fX 1 P n P O í—1 O i—1 31 -d" 1 1 Ό 3 >5 O 3 O 1 •X o 3 O z-x P 3 63 ^x. Ό 3 \l X CO a t—1 >5 O 3 CO £ 3 O y—X 1 o 3 o 3 <3 Φ ΟΊ >» 63 M· o 1 >» co CM P P 3 P a 3 3 CM 3 CM Ό 3 1 Ό I Φ CO fs. P 1 1 m x Ό 1 p 3 Ό £ 1 31 3 d" d- <—l CM CO ď 1 1 CO 'd- k, Φ σ* >? 1 i—1 4* o X r-l | 1 X> P rn 3 .—x Ad m X CM Ad vO co O 3 CM 1 Φ P 1 o I P 1 3 63 O y—x 3 >3 Z*X 1 P >3 <8 3 P ·» h 1 1 P O. + 1 CM a + » 3 Φ co o\ '—r 3 <3 x-z 3 P 3 *x-y CM (-)-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-7-methoxy- 6-methylsulfonyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrro- lidinyl)-2H-benzo/~b7pyran-3-ol > 100 fig (podle patentu EP 173 848) - 35 -

Ό0)r-1CO s> 3 c

•H

>O Ή c

OJ ► 3

-P a)

Xi o

tJO 3 o o o

OJ a >

XO Ό o in p § 2 o 0- c—

Tabulka (pokračování)

1 rH rP >> >s 2 £ •H -P Ό V •H a pM 1 O VO 3 1 (4 o f»s 3 Ό » CD >» r—l X! 1 00 •H O Ό X r-1 n 1 o O r- » 1 p-l «b CJ m m 1 PU 1 1 3 w rH M· CO

ina P φ a •rl Ό 1 3 (O 3 P 1 rP o. řx XI k, o -P 3 Φ P CO o. 3 OJ řJ φ Λ 2 3 Φ XO OJ o Φ i—1 3 1 ¢-1 X Ό o >—s r-l 1 O rH 1 3 X o. ω CO OJ

Claims

•JUDr. ΜΙΙοδ VŠSTcČXAadvokát 11504 PRAHA 1,Ž?náSS ?/ Patentové nároky ΑΛ3Γ90VΛΖ31ΥΝΛΛOdddvgn

1. Substituované 3,4-dihydro-2H-benzo[b]pyrany obecného vzorce I Ur·

ve kterém znamená : R1 atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinuobsahující 1 až 2 atomy uhlíku, alkylovou skupinu obsahující1 až 2 atomy uhlíku nebo skupinu NR4R5, ve které R4 a R5jsou stejné nebo rozdílné a představují atom vodíku,alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku neboalkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3atomy uhlíku, R2 a R2 jsou stejné nebo rozdílné substituentypředstavující alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomyuhlíku, Ar je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebosubstituovaná jedním až třemi stejnými nebo rozdílnýmisubstituenty, které jsou vybrány ze skupiny zahrnujícíalkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, 36 alkoxyskupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, atomy halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu CN,nitroskupinu NO2, CO-alkylovou skupinu a SOm~alkylovouskupinu obsahující v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku,přičemž m je 1 nebo 2, n je 1 nebo 2, a X znamená (CH2)r-řetězec, ve kterém je r číslo 3, 4nebo 5.
2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, vekteré přinejmenším jeden ze substituentů nebo indexů mánásledující význam : Ar představuje fenylovou skupinu, a X znamená (CH2)-řetězec, ve kterém r je 3 nebo 4.
3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, vekteré přinejmenším jeden ze substituentů nebo indexů mánásledující význam : Ar představuje fenylovou skupinu, která je nesubstituovanánebo substituovaná stejným způsobem jako v nároku 1, a X znamená (CH2)r-řetězec, ve kterém r je 3 nebo 4.
4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, vekteré přinejmenším.jeden ze substituentů nebo indexů mánásledující význam : R1 je atom vodíku nebo alkoxyskupina obsahující l až 2 atomyuhlíku, Ar představuje fenylovou skupinu, která je nesubstituovanánebo monosubstituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až2 atomy uhlíku, kyanoskupinou, alkoxyskupinou obsahující1 až 2 atomy uhlíku nebo atomem halogenu, n je 2, a X představuje (CH2)-řetězec, ve kterém r je 3 nebo 4.
5. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve 37 kterém přinejmenším jeden ze substituentů nebo indexů mánásledující význam : R^· je atom vodíku nebo skupina CH3O, R2 = R3 = CH3, Ar je fenylová skupina, n je 2, a X je řetězec (CH3)3.
6. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1pro přípravu léčiva pro léčení kardiovaskulárníchonemocnění.
7. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1pro přípravu léčiva pro léčení hypertenze, angíny pektoris asrdeční insuficience.
8. Farmaceutický prostředek pro léčení hypertenze,angíny pektoris nebo srdeční insuficience, vyznačující setím, že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorceI podle nároku 1 společně s farmaceuticky přijatelnýmnosičem.
9. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 ,kterou je (+)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-fenyl- sulfonyl-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol. Zastupuje : JUDr. Miloš Všetečka 38