KR870001511B1 - 벤조옥사졸-및 벤조티아졸아민 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

벤조옥사졸-및 벤조티아졸아민 유도체의 제조방법

본 발명은 신규한 벤조옥사졸-및 벤조티아졸아민 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 다음 일반식(I)으로 표시되는 신규한 베조리아졸-및 밴조옥사졸아민 유도체, 이들의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 가능한 입체화학적 이성체의 제조방법에 관한 것이다.

위 식에서, -A¹=A²-A³=A⁴-는 다음 일반식(a)-CH=CH-CH=CH-, (b)1N-CH-CH=CH=CH-, (c)-CH=N-CH-, (d), -CH=CH-N=CH- 또는 (e)-CH=CH-CH=N-을 갖는 2가의 기로서 이때 -A¹=A²-A³=A⁴-기중 1개 또는 2개 수소원자는 각각 상호 독립적으로 할로, C_1-6알킬, 하이드록시, C_1-6알킬옥시 또는 트리플루오로메틸로 치환될 수 있으며; Z는 또는 S;n 은 0또는 1의 정수 ; R은 수소, C_1-6알킬, 하이드록시 및 C_1-6알킬옥시로 구성되는 군으로 부터 선정한 것이며 ; R¹또는 R²는 수소, C_1-6알킬 또는 아릴 C_1-6알킬 ; R¹을 갖고 있는 질소원자와 이들 사이에 위치하는 중간탄소원자 사이에 표시된 점선은, R¹이 부제인 경우에 2중결합이 R¹을 갖고 있는 질소와 중간탄소원자 사이에 존재하거나 또는 R²가 부재인 경우에 2중결합이 중간탄소원자와 R²를 갖고 있는 질소원자 사이에 존재함을 나타내며 ; R³또는 R⁴는 2개 모두 수소이거나 또는 R³와 R⁴가 결합해서 일반식 -CH₂-CH₂-의 2가기를 형성할 수 있고 ; L은 C_1-12알킬, 치환된 C_1-6알킬, 아틸 C_2-6알케닐, C_3-6시클로알킬, 치환된 C_3-6시클로알킬, 일반식(a)

의 기와 일반식(b)

의 기로 구성되는 군으로 부터 선정한 것으로서, 이때 R⁵는 수소 또는 C_1-12알킬카르보닐 ; R⁶는 수소 또는 C_1-6알킬 ; R⁷은 아릴, R⁸-O 또는 R⁸-O의 기 ; 로서 R⁸는 수소 ; 아릴 ; 2,3-디히드로-1H-인데닐 ; 벤조디옥솔틸 ; (2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일) 메틸 ; (2H-1-벤조피탄-2-일) 메틸 ; 또는 C_2-6알케닐옥시, C_1-6알킬카르보닐아미노 또는 C_1-6알킬페닐카르보닐로 치환된 페닐이며 ; B는 일반식 -CH₂- 또는 -O-의 2가지 ; 치환된 C_3-6시클로알킬은 각각 아틸, 아틸옥시 및 시아노로 구성되는 군으로 부터 독립적으로 선정한 2개까지의 치환체로 치환된 C_3-6시클로알킬이고 ; 치환된 C_1-6알킬은 경우에 따라 페닐, 3-옥소-1,2,4-트리아졸 [4,5-a] 피리딘-2(3H)-일, 일반식 ArY-의 기, 일반식 R⁹-O의 기 및 일반식(c)

의 기로 치환된 C_3-6시클로알킬, 피리딘일, 피리딘일옥시, 아틸, 벤조이미다졸틸, 인돌틸, 이소옥사졸틸로 구성되는 군으로 부터 선정한 것으로 치환된 C_1-6알킬로서, Ar은 아틸 ; Y는 O,S,NH,-CONH-,

또는

는 수소, 아틸 C_1-6아틸, C_3-6시클로알킬, 페닐로 치환된 페닐 또는 C_1-6알킬옥시카르보닐로 치환된 페닐이며 ; 또 R¹⁰는 수소 또는 C_1-6알킬이고 ; 또 아틸은 각각 C_1-6알킬, C_1-6알킬옥시, 할로, 트리플루오토메틸, 시아노, C_1-6알킬카르보닐, 니트로, 아미노 및 아미노카르보닐로 구성되는 군으로 부터 독립적으로 선정한 3개 까지의 치환체로 임의 치환된 페닐이다.

미합중국 특허 제4,219,559호에는 헤데로시클릴이 벤젠 또는 피리딘으로 축합된 이미다졸인 수종의 N-헤테로시클틸-4-피페리딘아민이 항히스타민제로 유용하다고 기술되어 있다. 그러나, 이와 유사하게 헤데로시클릴기를 포함하고 있는 본 발명화합물은 헤테로시클릴이 벤젠 또는 피리딘으로 축합된 옥사졸 또는 티아졸이라는 점과 전혀 예상밖인 항 산소결핍 특성을 갖는 다는 점에서 선행 화합물과 상이하다.

본 명세서에서 사용한 바와 같이 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 의미하여 ; "C_1-6알킬"은 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 그 유사체와 같이 1개 내지 6개 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 포화탄화수소기를 의미하고 ; "C_1-12알킬"은 1개 내지 12개 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 포화탄화수소기를 의미하며 ; "C_2-6알케닐"은 2-프로펜일, 2-부텐일, 3-부텐일, 2-펜텐일 및 그 유사체와 같은 2개 내지 6개 탄소원자를 갖는 알닐케기를 의미하고 ; 또 "C_3-6시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.

본 발명에서 바람직한 화합물은 이 아틸 C_2-6알케닐, 아틸옥시 치환, C_1-6알킬, 일반식(a)의 기 또는 일반식(b)의 기인 화합물들이다.

본 발명에서 특히 바람직한 화합물은 L이 앞에서 기술한 기와 같고, 또 -A¹=A²-A³=A⁴가 -CH=CH-CH=CH-, n이 정수, R²가 부재로 이중결합이 R²를 갖고 있는 질소와 중간탄소원자 사이에 존재하며, 또 R³및 R⁴가 모두 수소원자인 화합물들이다.

본 발명에서 보다 특히 바람직한 화합물은 -A¹=A²-A³=A⁴, R²및 R³가 암의 특히 바람직한 화합물에서 정의한 것과 동일하고 또 이중결합이 R²를 갖고 있는 질소와 중간탄소원자 사이에 존재하며 또 L가 아릴옥시로 치환된 C_1-6알킬, R⁵및 R⁶가 모두수소이고, R⁷이 R⁸-C-의 기, R⁸가 아틸인 일반식(a)의 기이거나 또는 L가 B가 O,R⁵및 R⁶가 모두수소인 일반식(b)의 기인 화합물이다.

본 발명에서 특별히 바람직한 화합물은 전술한 특히 바람직한 화합물 중에서 R¹의 C_1-6알킬 또 아틸이 할로페닐인 화합물들이다.

본 발명에서 가장 바람직한 화합물은 4-[(2-벤조티아졸릴) 메틸아미노]-α-[(4-플루오로펜옥시)메틸]-1-피페티딘에탄올과 이들의 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 구성되는 군으로부터 선정한 화합물이다.

일반식(I)의 화합물, 이들의 특정전구질물 및 중간체의 구조표시를 간략히 하기 위해서 이후 일반식

의 기호를 D로 표시한다.

일반식(I)의 화합물은 통상 다음 일반식(III)의 중간체와 다음 일반식(II)의 시약을 N-알킬화 반응시켜 제조할 수 있다.

화합물(II)에서, W는 클로로, 브로모 또는 요오드 등의 할로 ; 또는 메틸술포닐옥시 또는 4-(메틸페닐)술포닐옥시 등의 솔포닐옥시 ; 와 같은 적합한 반응이탈기를 의미한다.

알킬화반응은 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 및 그 유사체 등의 방향측 탄화수소 ; 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 및 그 유사체 등의 C_1-6알칸올 ; 2-프로판은, 4-메틸-2-펜탄은 및 그 유사체 등의 케론 ; 1,4-디옥산, 1,1'-옥시비스엔탄, 메트라히드로푸탄 및 그 유사체등의 에테트 ; N,N-디메틸포름아미드(DMF) ; N,N-디메틸아세트아미드(DMA) ; 디메틸슬폭사이드(DMSO) ; 니트로벤젠 ; 그-메틸-2-피톨리딘온 ; 및 그 유사체와 같은 불활성 유기용매 중에서 편리하게 진행된다. 반응과정 중에 발생되는 산을 제거시키기 위해서 알카리금속탄산염 또는 중탄산염, 수소화나트륨 ; 또는 N,N-디에틸에탄아민 또는 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민과 같은 유기염기 등의 적합한 염기를 첨가 사용할 수 있다. 특별한 상황하에서는 요오드염, 바람직하게는 알카리금속요오드염을 첨가해주는 것이 적합하다. 다소 용액온도를 송온시켜서 반응속도를 촉진시킬 수 있다. 일반식(I)의 화합물은 또한 -CH₂-기가 카르보닐기로 산화된 일반식L-H화합물인 일반식(IV) L'=C=O의 적합한 카르보닐 화합물로서 화합물(III)을 환원성 N-알킬화반응시켜 제조할 수 있다.

이 환원성 N-알킬화반응은 공지된 촉매수소화방법에 따라 적합한 반응불활성 유기용매 중에서 반응물질의 교반 및 가열혼합물을 촉매가 수소화반응시켜서 편리하게 진행시킬 수 있따. 이 반응혼합물은 교반 가열해서 반응속도를 증가시킬 수 있다. 적당한 용매의 에로는 물 ; 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 그 유사체 등의 C_1-6알칸올 ; 1,4-디옥산 및 그 유사체 등의 고리화 에메트 ; 트리플로로메탄 및 그 유사체 등의 할로겐화 탄화수소 ; N,N-디메틸포름아미드 ; 디메틸술폭시드 및 그 유사체 ; 또는 이같은 용매들의 2개 또는 그 이상의 혼합물을 들 수 있다.

용이 "공지된 촉매수소화반응"은 목탄부착 팔라듐, 목탄부착 백금 및 그 유사체와 같은 적합한 촉매존재하의 수소기류 하에서 반응이 진행됨을 의미한다. 이때 반응물질과 반응생성물 중 특성기능기의 수소화 반응이 바람직하지 않을 정도로 과도하게 진행되는 것을 방지하기 위해서, 이 반응혼합물에 티오펜 및 그 유사체 등의 적당한 촉매독을 첨가하는 것이 바람직할 수도 있다.

일반식(I)의 화합물은 또한 적당한 산화제 존재하에서 다음 일반식(V)의 우레아 또는 티오우레아 유도체를 산화성 고리화반응시킴으로서 제조될 수 있다.

적당한 산화제의 예로는 염소 및 브롬 등의 할로겐, 티오닐클로라이드, 술퍼닐클로라이드, 티오닐블로마이드, 술퍼틸브로마이드 및 그 유사 산화제를 들 수 있다. 이 고리화반응은 테트라클로로메탄, 트리클로로데탄 등의 할로겐과 탄화수소와 그 유사체와 같은 반응불활성용매 중에서 가장 편리하게 진행시킬 수 있다.

L이 R⁵가 수소인 일반식(a) 또는 (b)의 기인 일반식(I)의 화합물은 다음 일반식(VI) 및 다음 일반식(VII)의 적당한 옥시탄 유도체를 각각 화합물(III)과 반응시켜 제조할 수 있다. 이같이 해서 수득된 다음 일반식(I-a-1) 및 (I-a-3)의 화합물들은 각각 적당한 아실화반응에 의해 다음 일반식(I-a-2) 및 (I-a-4)의 상응 화합물로 각각 전환시킬 수가 있다.

시약 R^5-aW¹(VII)은 알칸산 ; 또는 에스테르, 산할로겐화물 또는 산무수물과 그 유사체와 같은 이들 산의 반응유도체를 의미한다.

화합물(VI) 또는 (VIII)과 화합물(III)의 반응은 벤젠, 메틸벤젠 및 그 유사체 등의 방향족 탄화수소, 메탄올 및 에탄올 등의 C_1-6알칸올과 같은 적당한 용매중에서 편리하게 진행시킬 수 있다. 반응속도를 증가시키기 위해서는 반응속도를 상승시키는 것이 적당하다.

R²가 부재하고 또 이종결합이 R²를 갖고 있는 질소원자와 앞에서 정의한 중간탄소원자 사이에 존재하게 되는 일반식(I)의 화합물인, 일반식(I-b)의 화합물은 또한 다음일반식(IX)의 적당한 시약을 다음 일반식(X)의 벤조리아졸 또는 베조옥사졸과 반응시켜 제조될 수 있다.

상기 화합물(IX)와 (X)에서, Q¹과 Q²는 알킬화반용기간 중에 일반식 -NR¹-의 기가 생성될 수 있도록 선정한다. 예를 들어, Q¹이 적당한 이탈기인 경가에, Q²는 일반식 -NHR¹-의 기이거나 또 Q¹이 일반식 -NHR¹-의 기인 경우에 Q²는 적당한 이탈기이다.

Z가 0이고 또 R¹이 수소인 일반식(I-b)의 화합물, 즉 일반식(I-b-1)으로 표시되는 화합물은 또한 다으 이소티오시안에이트(XII)와 다음 일반식(XIII)의 방향족 아미노알코올을 축합반응시켜 자체내에서 편리하게 생성되는 다음 일반식(XIV)의 중간체를 탈황고리화반응시켜 제조될 수 있다.

이 탈황고리화반응은 메탄올, 에탄올, 2-플로판올과 같은 C_1-6알탄올 및 그 유사체 등의 적당한 반응-불활성 유기용매 중에서 적합한 알킬할로겐화물, 바람직하게는 요오드메탄과 화합물(XIV)을 반응시켜 진행시킬 수 있다. 이와는 달리, 이 탈황고리화반응은 공지된 방법에 따라 적합한 용매중에서 화합물(XIV)을 적당한 금속산화물 또는 금속염과 반응시켜서 진행시킬 수 있다.

예를 들어, 일반식(I)의 화합물은 화합물(XIV)을 예를 들어 HgO, HgCl₂, Hg(OAc)₂, pbO 또는 (OAc)₂와 같은 적합한 Hg(II) 또는 pb(II)의 산화물 또는 염과 반응시켜서 쉽게 제조할 수 있다.

특정 경우에는, 이 반응혼합물에 소량의 유황을 첨가하는 것이 적합할 수도 있다. 이같은 경우에도 메틴디아민, 특히 N,N 메탄메트마일 비스 시클로헥산아민을 탈황고리화제로서 사용할 수 있다.

R¹이 수소인 일반식(I-b)의 화합물, 즉 일반식(I-b-2)으로 표시되는 화합물은 이소시안에이트 또는 이소티오시안에이트(XV)를 방향족아민(XVI)과 반응시켜 작체내 생성될 수 있는 중간체(XVII)를 고리화반응시켜서 제조할 수 있다.

화합물(XVI)과 (XVII)에서, W²는 예를 들어 염소 및 브롬 등의 할로 ; C_1-6알킬옥시 및 C_1-6알킬티오와 같은 적당한 이탈기를 나타낸다.

L이 C_1-12알킬기 또는 치환된 C_1-6알킬기이고 ; 또 이 C_1-12알킬 또는 C_1-6알킬이 2개 이상의 탄소원자를 포함하는 일반식(I)의 화합물, 즉 일반식(I-c)으로 표시되는 화합물은 또한 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 알코올과 그 유사체와 같은 적합한 용매 중에서 반응물질을 함께 교반하고도 필요한 경우 가열하면서 일반식(XVIII)의 알켄과 일반식(III)의 중간체를 반응시켜서 제조할 수 있다.

R¹¹-C_2-6알켄디일-H(XVIII)+(III)→R¹¹-C_rH_2r-D (I-c)

화합물(XVIII)에서, R¹¹은 C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬, 피리딘일, 피리딘일옥시, 아릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 페닐로 치환된 이소옥사졸릴, 3-옥소-1,2,4-트리아졸로 [4,5-a]피리딘-2(3H)-일, 일반식 ArY의 기, 일반식 R⁹O의 기와 일반식(g)의 기이고 ; 또 화합물(I-c)에서, r은 2 내지 6포함 정수이다.

이밖에, L이 일반식 Ar-CO-NH-CH₂-CH₂-의 기인 일반식(I)의 화합물, 즉 일반식(I-d)으로 표시되는 화합물은 또한 바람직하게는 벤젠, 메틸벤젠 등의 방향족 탄화수소 및 그 유사체와 같은 적합한 용매 존재하에서 다음 일반식(XIX)의 아지리딘과 화합물(III)을 반응시켜서 제조할 수 있다.

일반식(I)의 화합물은 또한 다음의 공지방법을 따라 상호 전환시킬 수 있다. R¹이 수소인 일반식(I)의 화합물은 이 화합물을 적당한 N-알킬화시약과 반응시켜서 R¹이 수소가 아닌 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.

L이 히드록시 치환 C_1-6알킬기인 일반식(I)의 화합물은 추가로 공지된 0-알킬화 방법에 따라 적합한 시약으로 0-알킬화시킬 수 있다.

앞에서 기술되고 또 다음에 기술되는 모든 제법에서, 반응생성물은 반응혼합물로 부터 분리하고 또 필요한 경우 본 기술분야에서 일반적으로 공지된 방법에 따라 추가로 정제할 수가 있다.

일반식(I)의 화합물은 염기 특성을 갖고 있으며, 따라서 이들 화합물은 염산, 브롬산 및 그 유사체 등의 할로겐화 수소산, 황산, 질산, 인산 및 그 유사체와 같은 무기산 ; 또는 프로판산, 히드록시아세트산, 2-히드록시-프로판산, 2-옥소프로판산, 에탄딘산, 프로판디산, 부탄디산, (Z)-2-부텐디산, (E)-2-부렌디산, 2-부펜디산부렌디산, 2,3-디하디록시부탄디산, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복시산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-메틸벤젠술폰산, 시클로헥산술팜산, 벤조산, 2-히드록시벤조산, 3-페닐-2-프로펜산, α-히드록시벤젠아세트산, 4-아미노-2-히드록시벤조산 및 그 유사산류와 같은 유기산 ; 등의 적당한 산으로 처리해서 이들 화합물의 치료활성비독성 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 반대로, 이들 염 형태는 알카리로 처리해서 유기염기 형태로 전환시킬 수 있다.

전술한 제제 중에서 많은 중간체와 출발물질들은 이들 화합물 또는 유사화합물을 제조하는 공지된 방법에 따라 제조될 수 있는 공지화합물들이다. 이같은 제조방법 중 다수가 다음에 보다 상세하게 기술되어 있다.

L이 피리딘일옥시, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴아미노 또는 R⁹_^aO-의 기로 치환된 C_1-6알킬이고, 또 R^9-a가 수소를 제외하고는 R⁶에 대한 앞의 정의와 동일한 일반식(II)의 중간체는 적당한 알코올, 리오알코올 또는 아민을 W-C_1-6알킬-W의 시약, 또는 이와 달리 W-AlK-OH의 시약으로 알클화반응시키고, 또 이어 이같이 수득된 알코올을 알코올 기능기를 티오닐클로라이드, 메틸술포닐클로라이드 및 그 유사체 등의 반응성 기능기로 전환시킬 수 있는 시약을 사용해서 전환시킴으로서 제조될 수 있다.

일반식(III)의 중간체는 일반적으로 앞에서 기술된 화합물(V)로 부터 화합물(I)을 제조하는 동일 방법에 따라 P가 예를 들어 C_1-6알킬옥시카르보닐, 페닐메톡시카르보닐, 페닐메틸 및 그 유사체와 같은 적당한 이탈기인 일반식(XX)의 우레아 또는 티오우레아 유도체를 산화성 고리화반응시키고 또 이어 이같이 수득된 중간체(XXI)중의 보호기 P를 제거함으로서 제조될 수 있다.

화합물(XXI)에서 보호기 P의 제거는 일반적으로 예를들어 알카리 수성매질 또는 산성수성매질 중에서의 가수분해에서와 같이 공지된 방법에 따라 징행시킬 수 있다.

R²가 부재하고 또 이중결합이 R²를 갖고 있는 질소와 앞서 정의한 중간탄소 사이에 위치하며, 또 Z가 0인 일반식(III)의 중간체, 즉 일반식(III-a)으로 표시되는 중간체는 이와 달리 다음 일반식(XXIII)의 티오우레아를 탈황고리화반응시키고 또 이어 이같이 수득된 중간체(XXIV) 중의 보호기 P를 전술한 방법으로 제거해서 제조할 수 있으며, 이때 사용되는 화합물(XXIII)은 화합물(XII)로 부터 화합물(I-b-1)을 제조하는 앞에 기술된 방법에 따라 일반식(XXII)의 이소티오시안에이트를 방향즉 알코올(XIII)로 축합시켜서 자체내에서 생성시킬 수 있다.

R²가 부재이고, 도 이중결합이 이 R²를 갖고 있는 질소의 앞에서 정의된 중간탄소원자 사이에 존재하는 일반식(III)의 중간체, 즉 일반식(III-b)으로 표시되는 중간체는 또한 이소시안에이트 또는 이소리오시안에이트(XXV)를 화합물(XVI)과 반응시켜 자체내에서 생성될 수 있는 중간체(XXVI)를 고리화반응시키고 또 이어 전술한 바와 같이 보호기 P를 제거함으로서 제조될 수 있다.

전술한 중간체들은 또한 공지된 기능기 전환방법에 따라 상호 전환시킬 수 있다.

예를 들어, R¹이 수소인 일반식(V)의 중간체와 R²가 수소인 일반식(V)의 중간체, 즉 일반식(V-a), (V-b)로 각각 표시되는 이들 중간체는 각각 이소시안에 이트 또는 이소티오시안에이트(XXVIII)를 방향족 아민(XXIX)과 반응시키거나 또는 아민(XXX)을 방향족 이소시안에이트 또는 이소티오시안에이트(XXXI)와 반응시켜서 제조될 수 있다.

일반식(VI)의 일반식(VII)의 중간체들은 일반식(XXXII) 및 (XXXIII)의 알켄시약을 각각 적당한 용매중에서 방향족 퍼옥소산 등의 적당한 에폭시화 시약으로 에폭시화시켜서 제조할 수 있다.

일반식(XIX)의 중간체는 앞에 기술한 화합물(V-a)와 (V-b)의 제법에서와 같은 방법에 따라 제조할 수 있다.

이들 반응중 1개 반응기간 동안 R¹이 수소인 중간체는 공지된 N-알킬화방법에 따라 R¹이 수소가 아닌 상응하는 중간체로 전환시킬 수 있다.

일반식(I)의 부터, 본 발명 화합물들은 그 구조에 있어 몇개의 비대칭 탄소원자를 갖고 있음을 알 수 있다. 이들 대칭중심의 각각은 R- 및 S- 배열로 존재할 수 있으며, 이들 R- 및 S- 명명법은 R.S.Cahn, C. Ingold와 V. Prelog in Angew. Chem., Int. Engl., 5. 385,511(1966)에 기술된 규칙에 따랐다.

일반식(I) 화합물의 순수한 입체화학적 이성체 형태는 공지된 방법을 사용해서 수득할 수 있다. 부분입체이성체들은 선별결정방법 및 역류분배 등의 크로마토그래프 기법과 같은 물리적 분리방법으로 분리할 수 있으며 또 대장체들은 이들의 입체이성체염을 광학활성산으로 선별결정화시켜서 상호 분리시킬 수 있다.

순수한 입체화학적 이성체 형태는 또한 반응이 입체화학적으로 진행된다는 전제하에서 적합한 출발물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체 형태로 부터 유도될 수 있다.

이들 시스 - 및 트랜스 - 부분일체 라세미체들은 이 분야에 숙련된 자들에서 공지된 방법을 사용해서 추가로 이들의 광학이성체 시스(+), 시스(-), 트랜스(+), 및 트랜스(-)로 분리할 수 있다.

일반식(I)화합물의 입체화학적 이성체 형태는 자연적으로 본 발명 범위내에서 포함된다.

일반식(I)의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용도는 산부가염 및 입체화학적 이성체는 유용한 약리특성을 갖는다. 예를 들어, 이들 화합물은 내저산소중 및 내무산소중에 유용한 특성을 나타내며, 이들 활성은 "생쥐를 사용한 KCN 시험"등에서 수득한 실험 데이터에 의해 명백히 입증되고 있다.

이들 화합물의 내저산소중 또는 내무산소중의 관점에서 일반식(I)의 화합물, 이들의 산부가염 과/또는 가능한 입체이성체들은 예를 들어 쇼-크, 심박동정지, 심각한 출혈과 같이 산소 공급이 줄어들거나 또는 차단되는 상황 및 그 유사상황에서와 같이 저산소중 또는 무산소중으로 고통을 받는 온혈동물치료에 아주 유용하다.

이들 화합물의 내저산소중 및 내무산소중 활성의 관점에서, 목적화합물은 투여목적에 따라 각종 약제형태로 조제될 수 있다.

본 발명의 약제조성물을 제조하기 위해서는 활성성분으로서 염기형태 또는 산부가염 형태의 특정화합물 효과량 만큼을 투여에 필요한 제제형태에 따라 광범위한 각종 형태의 약제허용 담체와 완전 혼합한다.

이들 약제조성물은 바람직하게는 경구, 직장투여 또는 비경구주사에 적합한 단위투여형태가 요구된다.

예를 들어, 경구투여형태의 조성물을 제조하는 데에 현탁액, 시럽, 엑기스 및 용액과 같은 경구액체제인 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알코올 및 그 유사체와 같은 유용한 약제매질은 어느 것이나 사용할 수 있으며 ; 또 분재, 환약, 캡슐 및 정제의 경우에는 스타치, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 봉해제와 같은 고체담체를 사용할 수 있다, 투여 용이성 때문에 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구투여단위형태가 되며, 이 경우에 고체약제담체를 필히 사용하게 된다.

비경구조성물에서는 담체가 통상 멸균수가 대부분이지만 기타 성분 예를 들어 용해도를 증가시키기 위한 다른 성분을 포함할 수도 있다. 주사용액은 예를 들어 담체가 식염수용액, 글루코스 또는 이들 식염수용액과 슬루코스용액의 혼합물로 구성될 수 있다. 주사용 현탁액은 또한 적당한 액체담체, 현탁제 및 그 유사체를 사용 제조할 수 있다.

화합물(I)의 산부가염은 상응하는 염기형태에 비해 수용해도가 증가되기 때문에 수성조성물 제제에 보다 적합함은 물론이다.

전술한 약제조성물은 투여의 용이성과 단일투여량을 목적으로 투여단위형태로 조제하는 것이 특히 유리하다.

본 명세서 및 특허청구의 범위에서 사용된 바와 같이 투여단위형태는 단일투여에 적합하며, 또 각개 단위가 필요로 하는 약제담체와 결합해서 필요로 하는 치료효과를 발생시킬 수 있도록 미리 계산된 활성성분의 양을 포함하는 물리적 구분 단위를 말한다. 이같은 투여단위형태의 예로는 정제(자국낸 정제 또는 피복정제 포함), 캡슐, 환약, 분말제 포켓, 웨이퍼, 주사용액 또는 현탁액, 차수폰 1개, 수폰 1개 및 그 유사형태와 이들의 배수단위를 들 수 있다.

본 발명은 또한 황무산소중 및 항저산소중 효과량 만큼의 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 산부가염을 투여함으로서 항무산조중 또는 항저산소중으로 고통을 받고 있는 온혈-동물의 무산소중 또는 저산소중을 치료하는 방법에 관한 것이다.

환자에 투여되는 양은 보다 광범위하게 변화시킬 수 있겠으나, 0.1mg/kg 체중 내지 40mg/kg 체중 범위의 1일 투여량이 바람직하다.

다음의 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다. 특별히 언급된 것이 없으면 본 실시예에서의 모든 부는 중량을 기준한 것이다.

[실시예 1]

4.75부의 시클로페탄온, 4.1부의 N-(1-메틸에틸)-N-(4-피페리딘일)-2-벤조티아졸아민과 200부 메탄올의 혼합물을 2부의 10% 팔라듐 부착 목탄촉매와 함께 상압 실온에서 수소화반응시켰다. 계산된 양의 수소가 부가된 후에 촉매를 하이플로상에서 여과 분리하고 또 여과액을 증발시켰다.

잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올 (98.5 : 1.5부피 비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크롤마토그래피로 정제하였다. 순수분획을 수거하고 또 용리제를 증발시켰다. 잔유물은 2-프로판올중에서 (Z)-2-부렌디오에이트염으로 전환시켰다.

이 염을 여과 분리한 후 건조시켜서 3.9부 (56%)의 N-(1-시클로펜틸-4-피페리딘일)-N-(1-메틸에틸)-2-벤조리아졸아민 (Z)-2-부텐디오에이트 (1 : 1)를 수득하였다. 융점178℃(297).

유사한 방법으로 또한 다음 화합물을 제조하였다.

* : (Z)-2-부텐디오에이트(1 : 1)

** : (E)-2-부텐디오에이트(1 : 1)

유사한 방법으로 또한 다음 화합물을 제조하였다.

시스-4[4-[(2-벤조티아졸릴)메틸아미노]-1-피페리딘일]-1-(4-플루오로페닐)시클로헥산 카르보니트릴 ; 융점 184.7℃ (316) ;

(시스+트랜스)-N-[1-[4-(4-플루오로펜옥시)시클로헥실]-4-피페리딘일]-N-메틸-2-벤조티아졸아민 ; 융점 198.4℃ (317) ;

시스-4-[4-[(2-벤조옥사졸릴)메틸아미노]-1-비페리딘일]-1-(4-플루오로페닐)시클로헥산카르보니트릴 ; 융점 199.6℃ (318) ; 과

N-[1-(1H-인돌-3-일메틸)-4-피피티딘일]-N-메틸-2-벤조티아졸아민 ; 융점 178.3℃ (319).

[실시예 2]

2.5부의 [(4-플루오로펜옥시)메틸]옥시탄, 3.7부의 N-메틸-N-(4-피페리딘일)-2-벤조리아졸아민, 45부의 메틸벤젠과 40부 데탄올의 혼합물을 24시간 동안 환류 교반하였다. 반응혼합물을 증발시키고 또 잔유물을 2-프로판올 중에서 염산염으로 전환시켰다. 이 염을 분리한 후 건조시켜셔 6부 (85%)의 4-[(2-벤조티아졸릴)메틸아미노]-α-[(4-플루오로펜옥시)메틸]-1-피페리딘에탄을 모노히드로클로라이드를 수득하였다 ; 융점 168.4 내지 178.8℃ (320).

동일한 방법을 따르고 또 동일 당량의 적당한 출발물질을 사용해서 또한 다음 화합물을 제조하였다.

* : (Z)-2부텐디오에이트(1 : 1) ; ** : (Z)-2-부텐디오에이트(1 : 2)

*** : (E)-2-부텐디오에이트(2 : 1)

유사한 방법으로 또한 다음 화합물을 제조하였다.

* : (Z)-2-부텐디오에이트(1 : 1)

** : (E)-2-부텐디오에이트(1 : 1)

유사한 방법으로 또한 다음 화합물을 제조하였다.

4-[-(2-벤조티아졸릴)메틸아미노]-α-(4-메톡시페닐)-1-피페리딘에탄올 ; 융점 168.1°(394) ;

4-[(2-벤조티아졸릴)메틸아미노]-α-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘에탄올 ; 융점 178.5_o℃ (395) ;

3-[(2-벤조티아졸릴)메틸아미노]-α-(펜옥시메틸)-8-아자비시클로 [3,2,1]옥탄-8-에탄올 에탄디오에이트(1 :1) ; 융점 188.6℃ (396) ;

3-[(2-벤조티아티아졸릴)메틸아미노]-α-[(4-플루오로펜옥시)메틸]-1-피페리딘에탄올 에탄디오에이트(1 :1) ; 융점 182.7℃ (397) ;

3-[(2-벤조티아졸릴)메틸아미노]-α-[(3-클로로펜옥시)메틸]-1-피페리딘에탄올 에탄디오에이트(1 :1) ; 융점 172.9℃ (398) ;

3-[(2-벤조티아졸릴)메틸아미노]-α-(펜옥시메틸)-1-피페리딘에탄올 에탄디오에이트(1 : 1); 융점 180.2℃ (399) ;

3-[(2-벤조티아졸릴)메틸아미노]-α-[(3-클로로펜옥시)메틸]-1-피롤리딘에탄올 에탄디오에이트(1 : 1) ; 융점 158.5℃ (400) ;

α-[(3-클로로펜옥시)메틸]-4(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-아미노)-1-피페리딘에탄올 ; 융점 127.4℃ (401) ;

(A)-4-(2-벤조옥사졸릴아미노)-α-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)-1-피페리딘에탄올 디히드로클로라이드 ; 융점 229.8℃ (402) ;

(B)-4-(2-벤조옥사졸릴아미노)-α-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)-1-피페리딘에탄올 디히드로클로라이드 헤미히드레이트 ; 융점 245.3℃ (403) ;

4-[(2-벤조옥사졸릴)메틸아미노]-α-(4-메톡시페닐)-1-피페리딘에탄올 디히드로클로라이드 ; 융점 231.1℃ (404) ;

3-[(2-벤조티아졸릴)메틸아미노]-α-[(4-클루오로펜옥시)메틸]-1-피롤리딘에탄올 4-메틸벤젠술폰에이트(1 : 2) ; 융점 199.8℃ (405) ;

α-[(4-플루오로펜옥시)메틸]-4-[(1-메틸티아플로 [5,4-b] 피리딘-2-일리덴)아미노)-1-피페리딘에탄올 ; 융점 150.2℃ (406) ;

4-[(3-메틸-2(3H)-벤조티아졸릴리텐)아미노]-α-(펜옥시메틸)-1-피페리딘에탄올 (Z)-2-부텐디오에이트(1 : 2); 융점 152.8℃ (407) ;

4-[(2-벤조티아졸릴)메틸아미노]-α-[[(2,4-클로로페닐)메톡시]메틸]-1-피페리딘에탄올 에탄디오에이트(1 : 1); 융점 158.℃ (408) ;

α-[(4-플루오로펜옥시)메틸]-4-[(옥사졸로 [4,5-b] 피리딘-2-일)아미노]-1-피페리딘에탄올(E)-2-부펜디오에이트(1 : ) ; 융점 195.4℃ (409) ;

(+)-(R)-4-[(2-벤조티아졸릴)메틸아미노]-α-[(4-플루오로펜옥시)메틸]-1-피페리딘에탄올 디히드로클로라이드, 융점 179.2℃, [α]=+12.49°(c=메탄올중 0.5%)(410) ; 와

(1)-(S)-4-[(2-벤조티아졸릴)메틸아미노]-α-[(4-플루오로펜옥시)메틸]-1-티페리딘에탄올 디히드로클로라이드 ; 융점 175.7℃, [α]=-11.37°(c=메탄올중 0.5%)(411).

유사한 방법으로 또한 다음 화합물을 제조하였다.

α-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-[(옥사졸로[4,5-d] 피리딘-2-일)아미노]-1-피페리딘 에탄올(412).

[실시예 3]

2.7부의 2,3-디히드로-2-옥시탄일-1,4-벤조디옥신, 3.5부의 N-메틸-N-(4-피페리딘일)-2-벤조옥사졸아민, 45부의 메틸벤젠과 40부 메탄올의 혼합물을 1야간 환류 교반하였다. 이 반응혼합물을 증발시키고 또 잔유물을 용미제로서 물, 아세트산 암모늄과 메탄올(30 : 0.5 : 70부피비율)의 혼합물을 사용하는 Lichroprep. RP 18칼람 크로마토그래피로 분리하였다. 제1분획(A-이성체)을 수거해서 용리제를 증발시켰다. 이 잔유물을 물에 취하고, 또 용액을 수산화나트륨으로 처리하였다.

생성물을 트리클로로메탄으로 추출하고, 추출액을 물로 세척해서 건조 여과한후 증발시켰다. 잔유물은 2-프로판올 중에서 결정화시켜서 0.3부(5%)의 (A)-4-[(2-벤조옥사졸릴)메틸아미노]-α-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)-1-피페리딘에탄올을 수득하였다 ; 융점 160.4℃ (413).

제2분획(B-이성체)을 수거하고 또 용이제를 증발시켰다. 잔유물을 물로 취하고 또 이 용액을 수산화나트륨으로 처리하였다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출하고 추출액을 물로 세척해서 건조 여과한 후 증발시켰다.

잔유물을 2,2'-옥시비스프로판과 메탄올 혼합물 중에서 결정화시켜서 1.3부(21%)의 (B)-4-[(2-벤조옥사졸릴)메틸아미노]-α-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)-1-피페리딘 에탄올을 수득하였다 ; 융점 120.9℃ (414).

유사한 방법으로 또한 다음 화합물을 제조하였다.

(A)-4-[(2-벤조티아졸릴) 메틸아미노]-α-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)-1-피페리딘에탄올 ; 융점 142.0℃ (415).

(B)-4-[(2-벤조티아졸릴) 메틸아미노]-α-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)-1-피페리딘에탄올 ; 융점 134.2℃ (416).

[실시예 4]

3.6부의 [(3-클로로펜옥시)메틸] 옥시탄, 3.3부의 N-메틸-N-(3-피롤리딘일)-2-벤조옥사졸아민과 90부 메틸벤젠의 혼합물을 1야간 환류 교반시켰다.

반응혼합물을 증발시키고, 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올 (99 : 1 부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시켰다. 잔유물을 2-프로판올 중에서 4-메틸벤젠술폰에이트로 전환시켰다. 이들 염을 여과 분리한 후 건조시켜서 5부(58%)의 3-[(2-벤조옥사질릴)-메틸아미노]-α-[(3-클로로펜옥시) 메틸]-1-피롤리딘에탄올 4-메틸벤젠술폰에이트(1 ; 1)를 수득하였다 ; 융점 96.8℃ (417).

유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.

4-[(2-벤조티아졸릴)메메아미노]-α-(3-플루오오펜옥시)메틸-1-피페리딘에탄올을 디히드로클로로라이드 ; 융점 205.2℃ (418) ;

4-[(2-벤조티아졸릴)(페닐메틸)아미노]-α-[(4-플루오로펜옥시)메틸-1-피페리딘에탄올(E)-2-부렌디오에이트(2 : 1) ; 융점 163.5℃ (419) ;

4-[메틸(6-메틸-(2-벤조티아졸릴)아미노]-α-(펜옥시메틸)-1-피페리딘에탄올 ; 융점 140.6℃ (420) ;

α-[(4-플루오로펜옥시)메틸]-4-[메틸(6-메틸-2-벤조티아졸릴)아미노]-1-피페리딘에탄올 ; 융점 105.5℃ (421) ;

α-[(3-플루오로펜옥시)메틸]-4-[메틸(6-메틸-2-벤조티아졸릴)아미노]-1-피페리딘에탄올 ; 융점 109.6℃ (422) ;

4-[(2-벤조티아졸릴)(페닐메틸)아미노]-α-[(4-클로로펜옥시)메틸-1-피페리딘에탄올 (E)-2-부텐디오에이트(2 : 1) ; 융점 172.0℃ (423) ;

4-[(2-벤조티아졸릴)메틸아미노]-α-[(4-플루오로펜옥시)메틸]-α-메틸-1-피페리딘에탄올4-메틸벤젠술폰에이트(1 : 2) ; 융점 207.3℃(424) ;

시스-4-[(2-벤조티아졸릴)메틸아미노]-3-히드록시-α-(펜옥시메틸)-1-피페리딘에탄올 ; 융점 152.2℃(425) ;

시스-4-[(2-벤조티아졸릴) 아미노]-α-[(4-플루오로펜옥시)메틸]-3-히드록시-1-피페리딘에탄올(Z)-2-부텐디오에이트(1 : 2) ; 융점 156.7℃(426) ; 과

4-[(2-벤조티아졸릴) 메틸아미노]-α-[[(2, 3-디히드로-1, 4-벤조디옥신-2-일-메톡시]메틸]-1-피페리딘에탄올 (E)-2-부텐디오에이트(1 : 1) ; 융점 146.5℃(427).

[실시예 5]

2.77부의 [(3-클로로펜옥시)메틸]옥시탄, 4.92부의 N-(3-메틸-2(3H)-벤조리아졸릴리덴)-40피페리딘아민 모노히드로브로마이드, 2.12부의 탄산나트륨, 60부 메탄올과 68부 메틸벤젠의 혼합물을 1야간 환류 교반하였다. 반응혼합물을 냉각하고 또 용매를 증발시켰다. 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(99 : 1 부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 여과로서 정제하였다.

순수 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시켰다. 잔유물은 2-프로판올과 메탄올 중에서 (Z)-2-부텐디오에이트로 전환시켰다. 이들 염을 여과 분리한 후 건조시켜서, 5.5부(55%)의 α-[(3-클로로펜옥시)메틸]-4-[(3-메틸-2(3H)-벤조티아졸릴리덴)아미노]-1-피페리딘에탄올 (Z)-2-부텐디오에이트(1 : 2)를 수득하였다 ; 융점 157.6℃(428).

유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다.

α-[(4-플루오로펜옥시) 메틸]-4-[(3-메틸-2(3H)-벤조리아졸릴리덴)아미노]-1-피페리딘에탄올 (Z)-2-부텐디오에이트(1 : 2) ; 융점 140.2℃(42) ; 와

3-[(2-벤조티아졸릴)메틸아미노]-α-(펜옥시메틸)-1-피롤리딘에탄올 4-메틸벤젠술폰에이트( 1 : 2) ; 융점 196.3℃(430).

[실시예 6]

2.5부의 [(4-플루오로펜옥시)메틸] 옥시탄, 4.3부의 N-부틸-N-(4-피페리딘일)-2-벤조리아졸아민, 45부의 벤젠과 40부 메탄올의 혼합물을 1야간 환류 교반시켰다. 반응혼합물을 증발시키고 잔유물은 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올 (97 : 3 부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제하였다.

순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시켰다.

잔유물을 에탄올 중에서 (E)-2-부텐디오에이트로 전환시키고 이들 염을 여과 분리한 후 건조시켜서, 5.6부(72%)의 4-[(2-벤조티아졸릴) 부틸아미노]-α-[(4-플루오로펜옥시) 메틸]-1-피페리딘에탄올 (E)-2-부텐디오에이트를 수득하였다 ; 융점 196.8℃(431).

유사한 방법으로 또한 다음 화합물을 수득하였다.

4-[(2-벤조티아졸릴)부틸아미노]-α-[(4-클로로펜옥시)메틸]-1-피페리딘에탄올 (E)-2-부텐디오에이트(2 : 1) ; 융점 192.2℃(432).

[실시예 7]

1.8부의 (B)-3, 4-디히드로-2-옥시탄일-2H-1-벤조피탄, 2.3부의 N-메틸-N-(4-피페리딘일)-2-벤조옥사졸아민과 40부 에탄올의 혼합물을 1야간 환류 교반하였다. 이 반응혼합물을 증발시키고 또 오일상 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올 (90 : 10 부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시켰다. 오일상 잔유물을 2-프로판올 중에서 에탄디오에이트로 전화시키고 이들 염을 여과 분리(서서히)하고 또 2-프로판올 및 2.2'-옥시비스프로판으로 세척한 후 건조시켜서 3.82부(77.6%)의 (B)-4-[(2-벤조옥사졸릴)메틸아미노]-α-(3.4-디히드로-2H-1-벤조피탄-2-일)-1-피페리딘에탄올 에탄디오에이트(1 : 1)를 수득하였다 ; 융점 192.5℃(433).

동일 제법을 따르고 또 동일 당량의 적당한 출발물질을 사용해서 또한 다음 화합물을 제조하였다.

(A)-4-[(2-벤조티아졸릴)메틸아미노]-α-(3, 4-디히드로-2H-1-벤조피탄-2-일)-1-피페리딘에탄올 에탄디오에이트(1 : 1) ; 융점 195.0℃(434) ;

(B)-4-[(2-벤조티아졸릴)메틸아미노]-α-(3, 4-디히드로-2H-1-벤조피탄-2-일)-1-피페리딘에탄올 ; 융점 133.4℃(435) ;

(A)-4-[(2-벤조옥사졸릴) 메틸아미노]-α-(3, 4-디히드로-2H-1-벤조피탄-2-일)-1-피페리딘에탄올 에탄디오에이트(1 : 1) ; 융점 206.0℃(436) ;

A⁺-4-[(2-벤조티아졸릴) 메틸아미노]-α-(3, 4-디히드로-2H-1-벤조피탄-2-일)-1-피페리딘에탄올 에탄디오에이트(2 : 5) ; 융점 159.0℃(437) ;

(A^-)-4-[(2-벤조티아졸릴) 메틸아미노]-α-(3, 4-디히드로-2H-1-벤조피탄-2-일)-1-피페리딘에탄올 ; 융점 186.3℃ [α]^D- -4.61°(c=메탄올중 1%)(438) ; 과

A⁺-4-[(2-벤조티아졸릴) 메틸아미노]-α-(3, 4-디히드로-2H-1-벤조피탄-2-일)-1-피페리딘에탄올 ; 융점 138.5℃ [α]²⁵=47.60°(c=메탄올중 1%)(439).

[실시예 8]

3.7부의 [(페닐티오)에틸]옥시탄, 5.0부의 N-부틸-N-(4-피페리딘일)-2-벤조티아졸아민과 120부의 2-프로판올의 혼합물을 환류온도에서 1-야간 교반하였다. 반응혼합물을 증발시키고 또 잔유물을 2-프로판올 및 2, 2'-옥시비스프로판(5 : 1 부피비율) 중에서 (Z)-2-부텐디오에이트로 전환시켰다. 이들 염을 여과 분리한 후 건조시켜서 8.3부(78.3%)의 4-[(2-벤조티아졸릴)메틸아미노]-α-[(페닐티오)메틸]-1-피페티딘에탄올 (Z)-2-부렌디오에이트(1 : 1)를 수득하였다 ; 융점 160.2℃(440).

유사한 방법으로 또한 다음 화합물을 제조하였다.

4-[(2-벤조티아졸릴)메틸아미노]-α-[(2-브로로-4-플루오로펜옥시)메틸]-1-피페리딘에탄올 ; 융점 124.5℃(441) ;

4-[(2-벤조티아졸릴)메틸아미노]-α-[[(4-플루오로펜옥시)티오]메틸]-1-피페리딘에탄올 (Z)-2-부렌디오에이트(1 : 1) ; 융점 140.6℃(442) ;

4-[(2-벤조티아졸릴)메틸아미노]-α-[[(4-클로로페닐)티오]메틸]-1-피페리딘에탄올 (Z)-2-부렌디오에이트(1 : 1) ; 융점 174.1℃(443) ;

4-[(2-벤조옥사졸릴)메틸아미노]-α-[[(4-플루오로페닐)티오]메틸]-1-피페리딘에탄올 (Z)-2-부렌디오에이트(1 : 1) ; 융점 141.7℃(444) ;

4-[(2-벤조옥사졸릴)메틸아미노]-α-[[(4-클로로페닐)티오]메틸]-1-피페리딘에탄올 (Z)-2-부렌디오에이트(1 : 1) ; 융점 168.8℃(445) ;

4-[(2-벤조옥사졸릴)메틸아미노]-α-[[(페닐티오)메틸]-1-피페리딘에탄올 (E)-2-부렌디오에이트(2 : 1) ; 융점 180.2℃(446) ; 와

α-[(4-플루오토펜옥시)메틸]-4-[(티아졸로 [4, 5-c] 피리딘-2-일)아미노-1-피페리딘에탄올 에탄디오에이트(1 : 2) ; 융점 195.9℃(447).

[실시예 9]

1.65부의 1-(4-플루오로벤조일) 아지리딘(1.2M 벤젠용액), 2.1부의 N-(4-피페리딘일)-2-벤조옥사졸아민과 90부 메틸벤젠의혼합물을 1야간 혼류 교반하였다.

반응혼합물을 증발시키고 2또 잔유물을 2-프로판올 중에서 결정화시켰다. 생성물을 여과 분리한후 2-프로판은 중에서 재 결정시켜서 1.3부(34%)의 N-[2-[4-[(2-벤조옥사졸릴)아미노]-1-피페리딘일]에틸]-4-플루오로벤조아미드를 수득하였다 ; 융점 173.3℃(448).

유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다.

N-[2-[4-[2-(벤조옥사졸릴)메틸아미노]-1-피페리딘일]에틸]-4-플루오로벤조아미드 ; 융점 162.9℃(449).

[실시예 10]

3.2부의 4-(1-에렌일)피리딘, 2.1부의 N-(4-피페리딘일)-2-벤조옥사졸아민과 80부 1-부탄올의 혼합물을 48시간 동안 환류 교반하였다. 반응혼합물을 증발시키고 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄 및 메탄올(97 : 3 부피비율)의 암모니아 포화 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제하였다. 순수분획을 수거하고 용리제를 증발시킨다. 이 잔유물을 2, 2'-옥시비스프로판 중에서 결정화시켜서 2부(62%)의 N-[1-[2-(4-피리딘일)에틸]-4-피페리딘일]-2-벤조옥사졸아민을 수득하였다 ; 융점 146.9℃(459).

유사한 방법으로 또한 다음 화합물을 제조하였다.

N-[1-[2-(2-피리딘일)에틸]-4-피페리딘일]-2-벤조옥사졸아민 ; 융점 130℃(451) ; 과

N-메틸-N-[1-[2-(2-피리딘일)에틸]-4-피페리딘일]-2-벤조옥사졸아민 ; 융점 102.3℃(452).

[실시예 11]

4.2부의 4-[(2-벤조리아졸릴)메틸아미노]-α-[(4-플루오로펜옥시)메틸]-1-피페리딘에탄올, 4.1-부의 아세트산 무수물, 0.1부의 4-메틸벤젠술폰산과 135부 메틸벤벤의 혼합물을 1야간 환류 교반하였다. 실온으로 냉각후, 반응혼합물을 5%수산화나트륨 용액으로 세척하고 또 물로 세척해서 건조 여과한후 증발시켰다.

잔유물을 2.2'-옥시비스프로판 중에서 결정화시키고, 생성물을 여과 분리한후 건조시켜서 3.5부(77%)의 4-[(2-벤조리아졸릴)메틸아미노]-α-[(4-플루오토펜옥시)메틸]-1-피페리딘에탄올 아세레이트(에스테르)를 수득하였다 ; 융점 100.0℃(453).

[실시예 12]

90부 N, N-디메틸포름아미드에 4.2부의 4-[(2-벤조리아졸릴)메틸아미노]-α-[(4-플루오로펜옥시)에틸]-1-피페리딘에탄올을 용해시켜 교반 가열한 뜨거운(60℃) 용액에 2.3부의 데칸오일클로라이드를 적가하였다. 적가종료 후 교반을 60℃에서 24시간 동안 계속하였다. 실온으로 냉각한 후 반응혼합물을 물에 부어넣고 또 전체 용액을 수산화나트륨으로 처리하였다.

수용액상을 경사분리하고 또 잔유생성물을 물로 3회 세척한 후 트리클로로메탄에 용해시킨다. 유기층을 건조 여과한 후 증발시킨다. 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(97 : 3 부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시켰다. 잔유물을 2-프로판올과 2.2'-옥시비스프로판 혼합물 중에서 (Z)-2-부렌디오에이트 혼합물로 전환시킨다. 이들 염을 여과 분리한 후 건조시켜서 1.1부의 (15%)의 2-[4-[(2-벤조리아졸릴)메틸아미노]--1-피페리딘일]-1-[(4-플루오로펜옥시)메틸]메탄오에이트 (Z)-2-부렌디오에이트(1 : 1)를 수득하였다 ; 융점 134.2℃(454).

[실시예 13]

3.4부의 (시스+트렌스)-N-[1-[4-(4-플루오로펜옥시) 시클로헥실]-4-피페리딘일]-N-메틸-2-벤조리아졸아민을 용리제로서 트리클로로메탄과 탄올메(98 : 2 부피비율)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피(HPIC)로 분리하였다.

-제1분획(A-이성체)을 수거해서 용리제를 증발시켰다. 잔유물을 2-프로판을 중에서 결정화시켜서 0.34부의 (A)-N-[1-[4-(4-플루오로펜옥시)시클로헥실]-4-피페리딘일]-N-메틸-2-벤조리아졸아민을 수득하였다 ; 융점 155.5℃(455).

-제2분획(B-이성체)을 수거해서 용리제를 증발시켰다. 잔유물을 2-프로판을 중에서 결정화시켜 0.34부의 (B)-N)-[1-[4-(4-플루오로펜옥시)시클로헥실]-4-피페리딘일]-N-메틸-2-벤조리아졸아민을 수득하였다 ; 융점 116.5℃(456).

[실시예 14]

80부 에탄올 중에 5부의 4-[(2-벤조티아졸릴)메틸아미노]-α-[(4-플루오로펜옥시) 메틸-1-피페리딘에탄올을 용해시킨 교반용액에 끓어주면서 1.8부의 (+)-[R-[(R*, R*)]-2, 3-디히드록시 부탄디산을 첨가하였다. 생성물을 방치시켜서 결정화시키고 또 이들 결정을 여과 분리한후 건조시켜서 5.5부(94%)의 (+)-4-[(2-벤조티아졸릴) 메틸아미노]-α-[(4-플루오로펜옥시)메틸-1-피페리딘에탄올 [R-[(R*, R*)]-2, 3-디히드록시부탄디오에이트(2 : 1)를 수득하였다 ; 융점 189.1℃(457).

유사한 방법으로 또한 다음 화합물을 제조하였다.

4-[(2-벤조티아졸릴)메틸아미노]-α-[(4-플루오로펜옥시)메틸]-1-피페리딘에탄올 2-히드록시-1, 2, 3-프로판트리가르복실테이트(1 : 1) ; 융점 146.7℃(458) ; 과

4-[(2-벤조티아졸릴)메틸아미노]-α-[(4-플루오로펜옥시)메틸]-1-피페리딘에탄올 (Z)-2-부텐디오에이트(1 : 1) ; 융점 127.6℃(459).

C. 약리적 실시예

일반식(Ⅰ) 화합물의 유용한 항-무산소중 특성은 다음 시험방법에서 입증될 수 있다.

[실시예 15]

생쥐에서의 KCN시험 ;

생쥐에 시안화칼륨을 신속하게 정맥내주사해서 조직특성 무산소증을 유발시킨다.

대조용 생쥐에서 KCN은 복부수축과 간대성(間代性) 경련을 유발시키며 또 2분 이내에 치사하였다.

KCN유발 치사율로 부터의 보호는 이들 시험화합물의 항-무산소증 특성을 정량적으로 평가할 수 있는 간단한 방법처럼 여겨진다. 체중 ±200g의 숫놈 윈스터 생쥐들에 시험화합물을 피하주사하였다. 주사 1시간 후에 5mg/㎏ 체중의 투여량으로 KCN용액을 정맥내주사하였다.

2분후 생존을 측정하고 또 ED₅₀치를 결정하였다.

일반식(Ⅰ) 화합물의 ED₅₀치를 표 1에 수록하였다.

이 ED₅₀치는 KCN-유발치사에 대해 50%시험동물을 보호할 수 있는 투여량을 mg/㎏ 체중으로 표시된 값이다.

표 1에 수록된 화합물들은 본 발명을 이들 화합물에 제한하기 위한 목적으로 제시된 것이 아니며, 일반식(Ⅰ) 범위내의 모든 화합물 등의 유용한 약리학적 특성을 예시하기 위해 제시된 것이다.

[표시]

D. 약제조성물 실시예

다음의 조제예들은 본 발명에 따라 동물 및 인체에 개봉투여하기 적합한 투여단위 형태의 전형적인 약제조성물을 예시한 것이다.

이들 실시예 전체를 통해서 사용된 "활성성분"(A.I.)은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산부가염들이다.

[실시예 16]

경구점적제

50g의 활성성분(A.I.)을 60 내지 80℃에서 0.5ℓ 2-히드록시프로판산과 1.5ℓ의 폴리에틸렌글리콜에 용해시킨다. 30 내지 40℃로 냉각한 후 여기에 35ℓ의 폴리에티렌글리콜을 첨가하고 또 이 혼합물을 잘 교반해준다.

이어, 여기에 2.5ℓ 정제수에 1750g 나트륨사카린을 용해한 용액을 첨가하고 또 교반하면서 여기에 2.5ℓ의 코코아향을 가하고 폴리에틸렌글리콜을 부피가 50ℓ로 될때까지 가해 줌으로서, 당 활성성분 (A.I.) 10mg을 포함하는 경구 점적제 용액을 수득한다. 수득용액은 적당한 용기에 충진한다.

[실시예 17]

경구액제

9g의 메틸 4-히드록시벤조에이트와 1g의 프로필 4-히드록시벤조에이트를 4ℓ비동정제수에 용해하였다.

이 용액 3ℓ에 1차로 10g의 2, 3-디히드록시부탄디산을 용해하고 또 그 후에 20g의 활성성분(A.I.)을 용해시킨다. 이 후자용액을 전자용액 잔여부와 혼합하고 또 여기에 12ℓ의 1, 2, 3-프론판트리올과 3ℓ의 70% 솔비틀 용액을 첨가하였다. 40g의 나트륨사카린을 0.5ℓ 물에 용해하고 또 2㎖ 레즈베리와 3㎖ 구즈베리 원액을 첨가하였다. 후자용액을 전자용액과 혼합하고 여기에 부피 20ℓ가 될때까지 물을 첨가해서 티스푼(5㎖)용적당 활성성분 20㎎을 함유하는 경구액체를 제조하였다.

수득용액을 적당한 용기내에 충진하였다.

[실시예 18]

캡슐제

20g의 활성성분(A.I.), 6g의 나트륨라우릴슐레이트, 56g 전분, 56g 락토오스, 0.8g 콜로이드성 이산화규소, 와 1.2g 마그네슘스테아메이트를 함께 격렬히 교반하였다. 이어 수득혼합물을 1000개의 적합한 경질 젤라틴 캡슐에 충진해서 캡슐 1개당 20㎎의 활성성분(A.I.)을 각각 함유하였다.

정제 코-아의 제조

[실시예 19] 필름-피복정제

100g의 활성성분(A.I.), 570g 락토오스와 200g 전분 혼합물을 잘 혼합하고 또 그 후에 약 200㎖ 수중에 5g 나트륨도데실슐페이트와 10g 폴리비닐피롤리돈(Kollidon-K90

)을 용해한 용액으로 적셔주었다.

이 습윤분말 혼합물을 사별 건조한 후 재차 사별하였다.

이어, 여기에 100g 미세결정질 셀롤로스(Avicel

) 및 15g 경화식용유(Sterotex

)를 첨가하였다.

전체혼합물을 잘 혼합하고, 또 압착정제하여 1000개의 정제를 수득하였으며, 이때 각개 정제는 10㎎의 활성성분(A.I.)을 함유하였다.

피 복

75㎖ 변성 에탄올 중에 10g 메틸셀루로스(Methocel 60HG

)를 용해한 용액에 150㎖ 디클로로메탄 중에 5g 에틸셀루로스(Ethocel 22cps

)용해한 용액을 첨가하였다. 이어 여기에 75㎖ 디클로로메탄과 2.5㎖의 1, 2, 3-프로판트리올을 첨가하였다. 10g의 폴리에틸렌글리콜을 용융하고 또 이를 75㎖ 디클로로메탄에 용해하였다. 후자용액을 전자용액에 첨가하고 도 이어 여기에 2.5g의 마그네슘 옥타데칸오에이트, 5g의 폴리 비닐피롤리든과 30㎖의 농출색소현탁액(Opaspray K-1-2109

)를 첨가하고 또 전체 혼합물을 균질화시켜 졌다.

피복장치를 사용 이같이 수득된 혼합물로서 정제 코-아를 피복하였다.

[실시예 20]

주사제용액

1.8g의 메틸 4-히드록시벤조에이트와 0.2g의 프로필 4-히드록시벤조이이트롤 약 0.5ℓ의 주사용 비동수에 용해하였다. 약 50℃로 냉각후 교반하면서 여기에 4g의 락트산, 0.05g의 프로필렌글리콜 및 4g의 활성성분(A.I.)을 첨가하였다. 이 용액을 실온으로 냉각하고 또 전체용액이 1ℓ로 될때까지 주사용수를 보충해서 ㎖당 4㎎ 활성성분(A.I.)을 갖는 용액을 수득하였다.

이 용액은 여과 살균시킨 후(U.S.P. XVII p.811) 멸균용기 내에 충진하였다.

[실시예 21]

좌제

3g의활성성분(A.I.)을 25㎖ 폴리에틸렌글리콜 400g에 3g의 2, 3-디히드록시부탄디산을 용해한 용액에 용해하였다. 12g의 계면활성제(SPAN

)와 트리글리세티드(Witepsol 555

)를 전체 무게가 300g이 되게 첨가해서 이를 함께 용융시킨다. 이같이 해서 수득된 혼하물을 37 내지 38℃ 온도에서 주형안에 부어넣어 주어서 개당 30㎎의 활성성분(A.I.)을 함유하는 좌제 100개를 수득하였다.

Claims (4)

1. 일반식(Ⅲ)의 피페리딘을 일반식(Ⅵ)의 옥시탄과 불활성 용매 중에서 반응시켜 일반식(1-a-1)의 화합물. 그 산부가염 또는 그 입체화학 이성제를 제조하는 방법.

   

   

   위의 일반식

   

   기중의 1 또는 2의 수소원자는 각각 따로 할로, C_1-6알킬, 하이드록시, C_1-6알킬옥시 또는 트리플루오토메틸로 치환될 수 있고, Z는 0 또는 S이고, n은 0 또는 1이고, R은 수소, C_1-4알킬, 하이드록시 또는 C_1-4알킬옥시이고, R¹또는 R²는 수소, C_1-4알킬 또는 또는 벤질이고 R¹이 결합된 질소원자와 중간에 낀 탄소원자 그리고 R²가 결합된 질소원자 사이에 표시된 점선은, R¹이 부재인 경우에 2중결합은 R¹이 결합된 질소원자와 중산탄소원자 사이에 존재하거나, R²가 부재인 경우에 2중결합이 중간탄소원자와 R²가 결합된 질소원자 사이에 존재함을 나타내며, R³및 R⁴는 모두 수소이거나 이들 둘이 결합하여 -CH₂-CH₂-의 2가기를 형성할 수 있고 L은 일반식(a)이 기인데,

   

   R⁵는 수소 또는 C_1-10알킬카르보닐이고, R⁶은 수소 또는 C_1-4알킬이고, R⁷은 아틸, R⁸-O 또는 R⁸-S인데, R⁸은 아틸, 2, 3-디하이드로-1H-인데닐, 벤조디옥솔틸, (2, 3-디하이드로-1, 4-벤조디옥신-2-일)메틸, 또는 C_1-4알킬페닐카르보닐, C_1-4알킬카르보닐아미노 또는 C_2-4알케닐옥시로 치환된 페닐이고, Ar은 페닐이거나, C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시, 할로트리플루오로메틸, 시아노, C_1-4알킬카르보닐 및 니트로로 이루어진 그룹에서 선택한 3 이하의 치환키로 치환된 페닐이다.
2. 일반식(Ⅰ-a-1)의 화합물을 일반식(Ⅶ)의 화합물로 불황성용매 중에서 아실화하여 일반식(Ⅰ-a-1)의 화합물 그 산부가염 또는 그 입체화학 이성체를 제조하는 방법.

   R⁵ _- ^a-W¹(Ⅶ)

   위의 일반식에서,

   

   기중의 1 또는 2의 수소원자는 각각 따로 할로, C_1-6알킬, 하이드록시, C_1-6알킬옥시 또는 트리플루오로메틸로 치환될 수 있고, Z는 0 또는 S이고, n은 0 또는 1이고, (5)은 수소, C_1-4알킬, 하이드록시 또는 C_1-4알킬옥시이고, R¹또는 R²는 수소, C_1-4알킬 또는 또는 벤질이고, R¹이 결합된 질소원자와 중간에 낀 탄소원자 그리고 R²가 결합된 질소원자 사이에 표시된 점선은, R¹이 부재인 경우에 2중결합은 R¹이 결합된 질소원자와 중산탄소원자 사이에 존재하거나, 질소원자와 중간탄소원자 사이에 존재하거나, R²가 부재인 경우에 2중결합이 중간탄소원자와 R²가 결합된 질소원자 사이에 존재함을 나타내며, R³및 R⁴는 모두 수소이거나 이들 둘이 결합하여 -CH₂-CH₂-의 2가기를 형성할 수 있고, L은 일반식(a)이 기인데,

   

   R⁵는 수소 또는 C_1-10알킬카르보닐이고, R⁶은 수소 또는 C_1-4알킬이고, R⁷은 아틸, R⁸-O 또는 R⁸-S인데, R⁸은 아틸, 2, 3-디하이드로-1H-인데닐, 벤조디옥솔릴, (2, 3-디하이드로-1, 4-벤조디옥신-2-일) 메틸 또는 C_1-4알킬페닐카르보닐, C_1-4알킬카르보닐아미노 또는 C_2-4알케닐옥시로 치환된 페닐이고, R^5-aW¹은 알칸산 또는 그 반응성유모체이다.
3. 일반식(Ⅲ)의 피페리딘 화합물과 일반식(Ⅷ)의 옥시판을 불활성 용매 중에서 반응시켜, 일반식(Ⅰ-a-3)의 화합물 그 산부가염 또는 그 입체화학 이성체를 제조하는 방법.

   

   위의 일반식에서 Z는 O 또는 S이고, R¹은 수소 또는 C_1-4알킬이고, L은 일반식(b)의 기인데,

   

   B는 -CH₂- 또는 -O-의 2가 기다.
4. 일반식(Ⅲ)의 피페리딘 화합물을 일반식(XIX)의 아지리딘과 불활성 용매중에서 반응시켜, 일반식(Ⅰ-d)의 화합물, 그 산부가염 또는 그 입체화학 성체를 제조하는 방법.

   

   

   위의 일반식에서, R¹은 수소 또는 C_1-4알킬이고, Ar은 페닐, 또는 할로겐원자로 치환된 페닐이다.