KR20000022061A - 신규한 티오펜 유도체 및 이의 의약 조성물 - Google Patents

신규한 티오펜 유도체 및 이의 의약 조성물

Info

Publication number
KR20000022061A
KR20000022061A KR1019980710464A KR19980710464A KR20000022061A KR 20000022061 A KR20000022061 A KR 20000022061A KR 1019980710464 A KR1019980710464 A KR 1019980710464A KR 19980710464 A KR19980710464 A KR 19980710464A KR 20000022061 A KR20000022061 A KR 20000022061A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
ring
mmol
hexahydro
methyl
Prior art date
Application number
KR1019980710464A
Other languages
English (en)
Inventor
다케노리 기무라
다케시 무라카미
준야 오모리
다쿠마 모리타
신이치 쓰카모토
Original Assignee
오노다 마사요시
야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오노다 마사요시, 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 filed Critical 오노다 마사요시
Publication of KR20000022061A publication Critical patent/KR20000022061A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ의 티오펜 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다. 해당 화합물은 항PCP작용제로서 향정신제, 항정신분열증약제 등으로 사용된다.
화학식 Ⅰ
상기식에서,
R1은 화학식-A1-X1-R3이고,
` R2는 화학식-A2-X2-R4이거나 존재하지 않고,
B환은 4 내지 10원 질소 함유 사이클로알킬환 또는 5 내지 6원 질소 함유 불포화 헤테로환이고,
Ar환은 아릴 또는 헤테로아릴환이고,
A1, A2및 A3는 동일하거나 상이하며 결합 또는 저급알킬렌기이고,
X1및 X2는 동일하거나 상이하며 결합, 화학식 -O-, -S- 등이고,
R3및 R4는 동일하거나 상이하며 수소원자, 환상이미드기 또는 저급알킬기, 사이클로알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기이고, 단, Ar환이 티아졸환인 경우는 A1및 A2중 어느 한쪽은 저급 알킬렌기이다. 또한, Ar환이 벤젠환인 경우는 R1및 R2중 한쪽이 메틸기 또는 할로겐기이며, 다른 한쪽이 수소원자인 것을 제외한다.

Description

신규한 티오펜 유도체 및 이의 의약 조성물
PCP는 음성증상을 포함하는 정신분열증의 제증상에 아주 흡사한 정신증상을 유발하는 것으로 알려져 있다[참고 문헌: Am. J. Psychiat., 135, l081(1987) Am. J. Phsychiat., 148, 1301(1991)]. 한편, PCP를 동물에게 투여하면 각종 이상행동이 유발된다. 이 사실로부터 동물의 PCP유발 이상행동을 특이적으로 억제하는(항PCP작용) 약물은, 인간에 있어서의 정신분열증 치료제로서 유용하다고 여겨진다[신경정신약리, 15(l0), 651(1993), BehavBrain Res, 74, 45(1996)]. 또한, PCP가 NMDA 수용체 저해작용을 가지므로[참고 문헌: J. Pharm. Exp. Thera., 238, 938(1986), Br. J. Pharmacol., 79, 565(1982)], 이들 항PCP작용을 갖는 약물은 NMDA 수용체의 기능 저하에 기인한다고 생각되는 질환, 즉 노인성치매에 있어서의 기억·인식장해나 건망 등의 문제행동 치료제로서도 유용하다고 생각되어 진다[참조 문헌: J. Neurochem., 54(2), 526(1990), Life Science, 55(25/26), 2147(1994)].
종래의 정신분열증 치료제로서는 주로 도파민 수용체의 차단제가 사용되어 왔다. 그러나, 이들 도파민 차단제는 음성증상에 대하여 효과가 적을뿐만 아니라, 원추체외로증상 등의 부작용을 발현시키는 문제가 있다[참고 문헌: T.I.P.S., 13,116(1992)].
이에 대하여, 특이적인 항PCP약제는, 도파민 차단제의 약효가 없는 정신분열증의 음성증상도 개선하고, 한편으로 도파민 차단제로 인한 부작용을 일으키지 않는다는 점에서 우수하다.
먼저 본 발명자 등은, 질소 함유 사이클로알킬 저급알킬기를 갖는 신규한 티오펜 유도체에 항PCP작용을 갖는 것을 발견하여, WO94/225450 또는 WO95/29910에 보고하였다.
한편, 일본국 공개특허공보 제(소) 62-192379호에는 하기 화학식
(상세한 정의에 관해서는 공보참조)
의 화합물이 기재되어 있고, 치환기의 선택에 따라 질소 함유 사이클로알킬기 및 티아졸기를 갖는 티오펜 유도체인 경우가 있다. 또한 일본국 공개특허공보 제(소) 61-18178호에도 동일한 화합물이 기재되어 있다. 양쪽 공보에 기재된 화합물은 항하이폭시아작용, 항암네디아작용, 항불안작용을 갖고, 항치매제 또는 항불안제로서도 유용하다는 취지가 기재되어 있다. 그러나, 항 PCP작용에 관해서는 아무런 개시가 없다.
또한, 문헌[참조: Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions Pt.1: Organic Chemistry, 22, 2355(1976)]에는 하기 화학식
(상세한 정의에 관해서는 문헌참조)
의 화합물의 합성방법이 기재되어 있지만, 역시 항PCP작용에 관해서는 아무런 시사도 개시도 없다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 신규한 티오펜 유도체는 상기 일본공개공보 및 문헌에 기재된 화합물을 제외하고, 또한, 발명자 등이 먼저 국제공개 팜플렛에 공개된 화합물과는 명확히 구조가 상이하다.
발명의 개시
본 발명자 등은, 특이적이고 우수한 항PCP작용을 갖는 화합물을 예의 연구한 결과, 질소 함유 사이클로알킬 저급알킬기(또는 질소 함유 불포화 헤테로환) 및 아릴환 또는 헤테로방향족 환을 갖는 티오펜 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에서 우수한 항PCP작용을 갖는 것을 밝혀내에 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 신규한 티오펜 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
상기식에서,
R1은 화학식 - A1- X1- R3이며,
R2는 화학식 - A2- X2- R4이거나 존재하지 않고,
B환은 1) 4 내지 10원 질소 함유 사이클로알킬환, 또는 2) 5 내지 6원 질소 함유 불포화 헤테로환이고,
Ar환은 치환기를 가질 수 있는 아릴환 또는 질소원자, 산소원자 및 유황원자로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 헤테로원자를 1 내지 4개 포함하는, 5 내지 6원 헤테로방향족 환 또는 8 내지 10원 2환계 헤테로방향족 환이고,
A1, A2및 A3은 동일하거나 상이하며 결합 또는 저급알킬렌기이고,
X1및 X2는 동일하거나 상이하며 결합, 화학식-O-, -S-, -NR5-,이고,
R5, R6, R7, R8, R9,R10, R11, R12및 R13은 동일하거나 상이하며 수소원자 또는
저급 알킬기이고,
R₃및 R4는 동일하거나 상이하며 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 벤젠환과 축합하고 있어도 좋은 환상이미드기 또는 치환기를 각각 가질 수 있는 저급 알킬기, 사이클로알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기이고,
단, Ar환이 티아졸환인 경우는 A1및 A2중 어느 한쪽이 저급 알킬렌기이다. 또한, Ar환이 벤젠환인 경우는 R₁및 R2중 한쪽이 메틸기 또는 할로겐기이고, 또 다른 한쪽이 수소원자인 것은 제외한다.
본 발명의 또 하나의 목적은, 상기 티오펜 유도체(Ⅰ) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과, 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어진 의약 조성물을 제공하는 것이다. 또한 당해 의약 조성물은 항PCP작용제이다.
바람직하게는, 상기 항PCP작용제는, 향정신제 또는 항정신분열증제 이다. 또한, 상기의 항PCP작용제는 NMDA 수용체의 기능 저하에 기인하는 질환, 즉 항치매제, 치매에 따르는 문제행동개선제, 소아기의 정신지체 치료제 및/또는 자폐증의 치료제이다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 티오펜 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은, 질소 함유 사이클로알킬저급알킬기(또는 질소 함유 불포화 헤테로환기 치환 저급알킬기) 및 아릴환 또는 헤테로방향족 환이 치환된 티오펜 유도체인 점에 화학구조상의 특징을 갖고 있으며, 도파민 수용체 차단제가 효과를 발휘하지 못하는 정신분열증의 음성증상도 개선할 수 있는 점에 약리학상의 특징을 갖는다.
화학식 I의 티오펜 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 상기 공개공보 및 문헌의 어느 것에도 기재되어 있지 않고, 당해 공개공보 등에는 전혀 기재되어 있지 않은 새로운 효과를 나타내는 신규화합물이다.
즉, 본 발명 화합물(Ⅰ)은, Ar환의 치환기 R1및 R2의 정의에 있어서, 명
확하게 상기 공개공보 및 문헌에 기재한 화합물을 제외하고 있다.
이하, 본 발명의 화합물에 관하여 상술한다.
본 발명의 화학식 정의에 있어서「저급」이라는 용어는, 특별히 언급하지 안는 한, 탄소수가 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄의 탄소쇄를 의미한다.
따라서, 「저급 알킬기」로서는 구체적으로 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 2급-부틸기, 3급-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, 3급-펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,2-디메틸프로필기, 헥실기 또는 이소헥실기를 들 수 있다.
A1, A2및 A3이 나타내는 「저급 알킬렌기」로서는, 메틸렌기, 에틸렌기, 메틸메틸렌기, 트리메틸렌기, 메틸에틸렌기, 테트라메틸렌기, 메틸트리메틸렌기, 펜타메틸렌기 또는 헥사메틸렌기를 들 수 있으며, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4개의 알킬렌기이다. A3이 나타내는 「저급 알킬렌기」로서는 상술한 기중에서 메틸렌기가 가장 적합하다.
R3및 R4가 나타내는 「사이클로알킬기」란 환 원자 3 내지 8개의 단환계 탄화수소기이며, 구체적으로 예를 들면, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기 또는 사이클로옥틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 사이클로헥실기이다.
「아릴기」란 탄소환아릴을 의미하는데, 구체적으로 예를 들면 벤젠, 비페닐, 나프탈렌, 안트라센 또는 펜난트렌 등을 들수있고, 바람직하게는 벤젠이다.
「아르알킬기」로서는 상기「저급 알킬기」의 임의의 수소원자가 페닐기나 나프틸기 등으로 치환된 기이고, 구체적으로 예를 들면 벤질기, 펜에틸기, 페닐프로필기, 메틸페닐에틸기, 페닐부틸기, 메틸페닐프로필기, 에틸페닐에틸기, 디메틸페닐에틸기, 페닐펜틸기, 메틸페닐부틸기, 페닐헥실기, 메틸페닐펜틸기, 나프틸메틸기, 나프틸에틸기, 나프틸프로필기, 나프틸부틸기, 나프틸펜틸기 또는 나프틸헥실기 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 벤질기이다.
B환이 나타내는 「1) 4 내지 l0원 질소 함유 사이클로알킬환 또는 2) 5 내지 6원 질소 함유 불포화 헤테로환」중에서는, 「4 내지 10원 질소 함유 사이클로알킬환」이 보다 바람직하다. 「4 내지 10원 질소 함유 사이클로알킬환」으로서는, 구체적으로 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 헥사하이드로아제핀, 옥타하이드로아조신, 옥타하이드로아조닌 또는 데카하이드록시아제신 등을 들 수 있으며, 가장 바람직하게는 헥사하이드로아제핀이다. 「5 내지 6원 질소 함유 불포화 헤테로환」이란, 헤테로원자로서 질소원자 1 내지 4개를 포함한 5 내지 6원의 불포화 환이며, 구체적으로는 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 트리아진 등을 들 수 있고, 바람직하게는 이미다졸이다.
Ar환이 나타내는 「질소원자, 산소원자 및 유황원자로 이루어지는 군에서 선택된 1종 또는 2종 헤테로원자를 1 내지 4개 각각 포함하는, 5 내지 6원 헤테로방향족 환 또는 8 내지 10원 2환계 헤테로방향족 환」으로서는, 구체적으로 예를 들면 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 푸란, 옥사졸, 이소옥사졸, 옥사디아졸, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 인돌, 이소인돌, 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸, 벤조푸란, 벤조옥사졸, 벤즈이소옥사졸, 벤즈옥사디아졸, 벤조티오펜, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤조트리아디아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조피리다진, 벤조피리미딘, 벤조피라진, 벤조트리아진, 이미다조피리딘, 이미다조피리미딘, 트리아조피리다진 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 트리아졸, 옥사디아졸, 티아졸, 티아디아졸, 이미다조피리딘, 이미다조피리미딘, 트리아졸로피리다진이고, 가장 바람직하게는 트리아졸 및 옥사디아졸이다.
R₃및 R4가 나타내는 「벤젠환과 축합하고 있어도 좋은 환상이미드」로서는 구체적으로 예를 들면, 석신이미도, 글루탈이미도, 프탈이미도 등을 들수 있다.
R₃및 R4가 나타내는 「치환기를 갖고 있어도 좋고 벤젠환과 축합하고 있어도 좋은 환상이미드 또는 치환기를 각각 가질 수 있는 저급알킬기, 사이클로알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기」의 「치환기」로서는 구체적으로 예를 들면, 할로겐원자, 수산기, 저급 알콕시기, 아실옥시기, 카바모일옥시기, 모노 또는 디 저급 알킬카바모일옥시기, 아미노기, 모노 또는 디 저급 알킬아미노기, 아실아미노기, 카바모일아미노기, 모노 또는 디 저급 알킬카바모일아미노기, 카복실기, 저급 알콕시카보닐기, 카바모일기, 모노 또는 디 저급 알킬카바모일기, 시아노기, 니트로기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 할로겐원자, 니트로기, 수산기, 저급 알콕시기이다.
「할로겐원자」란, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 의미하며, 바람직하게는 불소원자 또는 염소원자이다.
「저급 알콕시기」란, 탄소수가 1 내지 6개의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시기이고, 구체적으로 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, 2급-부톡시기, 3급-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 네오펜틸옥시기, 3급-펜틸옥시기 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 메톡시기이다.
「아실옥시기」또는「아실아미노기」의「아실」이란, 저급알카노일기 또는 알로일기를 의미하며, 구체적으로는 예를 들면 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 트리메틸아세틸기, 헥사노일기, 3급-부틸아세틸기, 벤조일기, 톨루일기, 아니소일기, 나프탈렌카보닐기 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물(Ⅰ)은 산부가염을 형성하는 경우도 있다. 관계된 산과의 염으로서는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산 등의 무기산 또는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말레인산, 락트산, 말산, 시트르산, 주석산, 탄산, 피크르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산 또는 글루타민산 등의 유기산과의 산부가염을 들 수 있다.
또한 염기와의 염으로서는, 예를 들면 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 또는 알루미늄 등의 무기염기와, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민 등의 유기염기와의 부가염, 리신 또는 오르니틴 등의 염기성 아미노산과의 염 또는 암모늄염을 들수 있다.
또한, 본 발명 화합물은 부제탄소원자를 함유하는 경우도 있으므로, 이에 근거하는 광학이성체가 존재한다. 또한, 2개 이상의 부제탄소원자를 갖는 경우에는, 디아스테레오 이성체가 존재한다. 본 발명에는 이들 이성체의 혼합물 또는 단리된 것이 포함된다.
또한, 본 발명 화합물(Ⅰ) 또는 이의 염은 수화물, 에탄올화물 등의 각종 용매화물로서, 또는 이들의 결정다형 물질로서 단리되는 경우도 있어, 본 발명 화합물에는 이들의 각종의 수화물, 용매화물이나 결정다형의 물질도 포함된다.
본 발명 화합물(Ⅰ) 중에서 바람직한 화합물은 B환이 4 내지 10원 질소 함유 사이클로알킬환인 화합물인데, 특히 적합한 화합물은 B환이 헥사하이드로아제핀인 화합물 및/또는 A3이 메틸렌기인 화합물이며, 더욱 바람직한 화합물로서는 Ar환이 트리아졸, 옥사디아졸, 티아졸, 티아디아졸, 이미다조피리딘, 이미다조피리미딘 또는 트리아졸로피리다진이고, 가장 바람직한 화합물로서는 Ar환이 트리아졸 또는 옥사디아졸인 화합물이다.
특히 적합한 화합물로서는, 5-[5-[헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-3-프탈이미도일에틸-1,2,4-옥사디아졸, 5-아미노-3-[5-[헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1H-1,2,4-트리아졸 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
이상, 본 발명 화합물에 관해서 상술한 바, 이것들은 모두 본 발명 화합물에 포함된다.
(제조법)
본 발명 화합물(Ⅰ) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은, 이의 염기골격 또는 치환기의 종류에 근거하는 특징을 이용하여, 여러가지의 합성법을 적용하여 제조할 수가 있다. 이 때, 본 발명 화합물의 아미노기 등을 필요에 의해 적당한 보호기, 즉 아미노기 등에 용이하게 전환가능한 관능기로 치환하는 것이 제조기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 보호기로서는, 상기 아미노기의 보호기 외에, 예를 들면 Green 및 Wuts저, 「Protective Groups in Organic Synthesis」제2판에 기재한 보호기를 들 수 있으며, 이들의 반응조건에 상응하게 적시 이용할 수 있다. 그 밖에 니트로기 등 아미노기 등에 용이하게 전화가능한 상기의 보호기 이외의 관능기도 보호기와 마찬가지로 이용할 수가 있다.
이하, 본 발명 화합물의 대표적 제법을 예시한다.
제1 제법
(식중, B환 및 A3은 상기한 바와 같고, Rl4는 저급 알킬기이고, Rl5는 아미노기 또는 보호되고 있는 수산기를 갖는 저급 알킬기이다. 이 경우의 보호기로서 벤질기, 벤즈하이드릴기, 트리틸기, 알로일기, 저급 알카노일기, 3급-부틸디메틸실릴기 등의 실릴기, 테트라하이드로피라닐기 등의 아세탈기 등을 사용할 수 있다.)
본 발명 화합물(Ia)는 화학식(Ⅱ)의 에스테르 화합물에 아미드옥심 화합물을 반응시킴으로써 제조된다.
본 반응은, 테트라하이드로푸란, 에테르, 디옥산 등의 유기용매 중, 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 수소화나트륨 등의 염기 존재하, 냉각하 내지 가열환류하에서 수행할 수 있다.
Rl5가 보호된 수산기인 경우의 탈보호기는, 통상적인 방법에 따라 수행할 수 있고, 예를 들면 벤질계의 보호기의 경우, 환원, 산화 또는 산성 조건하에, 또는 아실계의 보호기는 산성 또는 염기성 조건하에 가수분해함으로써, 실릴계의 보호기는 불화물 이온을 이용함으로써, 아세탈계의 보호기는 산성 조건하에 용이하게 제거된다.
상기식에서,
B환 및 A3은 상기한 바와 같고,
X는 할로겐 원자를 나타낸다.
또한, 본 발명 화합물은 화학식 Ⅱ의 에스테르 화합물 대신에 화학식 Ⅱ' 의 할로겐화 아실 화합물에 아미드옥심 화합물을 반응시킴으로써 제조된다. 이 경우, 반응은 테트라하이드로푸란, 디옥산, 클로로포름, 염화메틸렌, 벤젠, 톨루엔 등의 용매를 사용하여, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기의 존재하, 실온에서 수행할 수 있다.
제2 제법
(식중, B환 및 A3은 상기한 바와 같으며, Y는 할로겐원자, 토실옥시기, 메틸옥시기, 석신이미드옥시기 등의 탈리기이고, R16및 R18은 동일하거나 상이하며 보호된 아미노기 또는 수산기를 가질 수 있는 저급 알킬기 또는 아르알킬기이고, Rl7은 저급 알킬기이다. 이 경우의 보호기는 상기한 바와 같다.)
본 발명 화합물(Ib∼e)은 화학식 Ⅲ의 니트릴 화합물과 나트륨알콕시드를 계속 반응시키고, 이어서 시안아미드를 반응시킴으로써 시아노아미딘유도체(Ⅳ)을 수득하고, 여기에 하이드록실아민염산염을 반응시키거나, 화합물(Ⅲ)과 히드라진 및 N,N-디메틸포름아미드를 반응시키거나, 화합물(Ⅲ)과 하이드록실아민염산염을 반응시켜 아미드옥심유도체(V)를 수득하고, 여기에 에스테르 화합물 또는 산 무수물을 반응시키거나, 화합물(Ⅲ)과 황화수소를 반응시켜 티오아미드유도체(Ⅵ)를 수득하고, 여기에 케톤유도체를 반응시킴으로써 제조한다.
나트륨알콕시드의 반응은 실온 내지 가열환류하의 조건을 사용할 수 있고, 시안아미드의 반응은 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 유기용매중 또는 용매 없이 수행할 수 있다. 하이드록실아민의 반응은, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올 등의 용매를 사용하여 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기 또는 가성소다, 가성칼리 등의 무기염기의 존재하, 실온 내지 가열환류하에서 수행할 수 있다. 하이드라진의 반응은 DMF, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 용매를 사용하여 가열환류하에서 수행할 수 있다. 에스테르, 산 할라이드 또는 산 무수물의 반응은 테트라하이드로푸란, 디옥산, 클로로포름, 염화메틸렌, 벤젠, 톨루엔 등의 용매를 사용하여 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기 또는 수소화나트륨 등의 무기염기 존재하 또는 중성 조건하, 빙냉 내지 가열환류하에서 반응시킨다. 황화수소의 반응은 피리딘, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 용매를 사용하여 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기 존재하에서 반응시킬 수 있다. 케톤 화합물의 반응은 메탄올, 에탄올 등의 용매를 사용하여 실온 내지 가열환류하에서 수행할 수 있다.
제3 제법
(식중, B환 및 A3은 상기한 바와 같으며, Rl9및 R22는 동일하거나 상이하며 저급 알킬기 또는 아르알킬기이고, R20은 수소원자 또는 저급 알킬기이고, R21및 R23은 저급 알킬기이다.)
본 발명 화합물(If∼j)은 화학식 Ⅶ의 하이드라지드 화합물을 S-메틸이소티오우레아 황산염, 시안아미드, 각종 이소티오시안산 에스테르, 카보 저급 알콕시-2-메틸포름이미듐 테트라플루오로보레이트 또는 이미데이트 또는 이미데이트 화합물과 반응시킨 후, 환화시키거나, 화합물(Ⅶ)을 브로모시안과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
S-메틸티오우레아 황산염 또는 시안아미드의 반응은 메탄올, 에탄올 등을 용매로서 실온 내지 가열환류하에서 수행할 수 있고, 이때 가성소다, 가성칼리 등의 무기염기를 사용할 수도 있다. 이소티오시안산 에스테르의 반응은, 메탄올, 에탄올, THF, 디옥산, 에테르, 염화메틸렌 등의 용매를 사용하여, 실온 내지 가열환류 하에서 수행할 수 있다. 카보 저급 알콕시-2-메틸포름이미듐 테트라플루오로보레이트 또는 이미데이트 화합물의 반응은 THF, 디옥산, 에테르, 염화메틸렌 등의 용매를 사용하여 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기 존재하에서 수행할 수 있다. 환화 반응은, 메탄올, 에탄올 등의 용매를 사용하거나 용매 없이 중성조건하에서, 진한 황산, 아세트산, 토실산, 트리플루오로아세트산, 염화암모늄 등을 사용하는 산성조건하, 또는 가성소다, 가성칼리 등을 사용하는 염기성 조건하, 실온 내지 가열환류하에서 수행할 수 있다.
또한, 본 발명 화합물(If)은 상기한 화학식 Ⅱ'의 할로게노아실 화합물을 아미노구아니딘과 반응시킴으로써 화학식 Ⅷ의 화합물을 경유하여 제조할 수 있다.
제4 제법
(식중, B환, A3및 Y는 상기한 바와 같다)
본 발명 화합물(Ib)은 화학식 ⅩⅡ의 카본산 화합물을 활성화시키고, 여기에 시안아미드를 반응시켜 수득한 화합물(XⅣ)에 하이드록실아민을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
활성화는, 통상적으로 할라이드, 산 무수물 또는 석신이미드에스테르를 사용하여 수행할 수 있다. 활성화된 산 유도체(XⅢ)와 시안아미드의 반응은 테트라하이드로푸란, 디옥산, 클로로포름, 염화메틸렌, 벤젠, 톨루엔 등의 유기용매를 사용하여, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기 또는 수소화나트륨 등의 무기염기 존재하에서 수행할 수 있다. 하이드록실아민의 반응은 제2 제법과 동일한 조건에서 수행할 수 있다.
제5 제법
(식중, B환 및 A3은 상기한 바와 같으며, R23및 R24는 저급 알킬이다).
본 발명 화합물(Ik,Il)은 화학식 XⅤ의 산아미드유도체에 N,N-디메틸포름아미드메틸아세탈을 시안아미드를 반응시켜 수득한 화합물(XⅥ)을 하이드록실아민 ｏ-설폰산 또는 하이드라진 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈의 반응은 DMF를 용매로서, 실온 내지 가열하에서 수행할 수 있다. 하이드록실아민 ｏ-설폰산의 반응은 메탄올, 에탄올 등의 유기용매중, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기존재하, 실온 내지 가열환류하에서 수행할 수 있다. 하이드라진 화합물의 반응은 아세트산 등의 유기산을 용매로서, 실온 내지 가열환류하에서 수행할 수 있다.
제6 제법
(식중, B환 및 A3은 상기한 바와 같으며, R25는 저급 알킬기 또는 아르알킬기이다).
본 발명 화합물(Im)은 화학식 XⅦ의 아세틸 유도체에 아미노트리아졸을 반응시키고, 계속해서 3급-부톡시비스(디메틸아미노)메탄을 반응시켜, 수득한 화합물(XⅨ)를 환화시킴으로써 수득할 수 있다.
아미노트리아졸의 탈수반응은 벤젠 또는 톨루엔 등의 용매를 사용, 아세트산, 토실산, 트리플루오로아세트산 등을 사용하는 산성조건하, 실온 내지 가열환류하에서 수행할 수 있다. 환화반응은 제3 제법과 동일한 조건에서 수행할 수 있다.
제7 제법
(식중, B환, A3및 Y는 상기한 바와 같으며, R26은 저급 알킬기 또는 아르알킬기이고, Z는 CH 또는 N이고, n은 3 내지 9이다.)
본 발명 화합물(In)은 화학식 XX의 케톤 화합물에 2-아미노피리딘 또는 2-아미노피리미딘을 반응시키고, 계속해서 프탈로일기를 제거한 후, 환상 아민을 형성시킴으로써 제조할 수 있다.
2-아미노피리딘 또는 2-아미노피리미딘의 반응은 메탄올, 에탄올 등의 용매를 사용하여 실온 내지 가열환류하에서 수행할 수 있다. 프탈로일의 탈보호는 통상적인 방법에 의해 수행할 수 있는데, 예를 들면 하이드라진, 메틸아민 등을 사용하는 방법을 들 수 있다. 환상 아민를 형성시키는 반응은 통상적인 방법에 의한 아민의 알킬화 반응을 사용할 수 있다. 예를 들면 알킬렌디할라이드를 프로판올, 부탄올, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 용매를 사용하여 탄산칼륨 등의 무기염기 존재하, 실온 내지 가열환류하에서 수행할 수 있다. 이때 요오드화칼륨 등을 반응을 촉진시키기 위해 가할 수도 있다.
제8 제법
(식중, B환, A3, Ar, R1및 R2는 상기한 바와 같다).
본 발명 화합물(Io)은 화학식 XXⅢ의 티오펜 화합물을 메탈화시킨 후, 요오드화물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 반응은 헥산, 테트라하이드로푸란, 에테르, 톨루엔 등의 용매를 사용하고, 비스(트리페닐포스핀)니켈클로라이드, 디이소부틸알루미늄하이드라이드, n-부틸리튬 및 염화아연 존재하, -80℃ 내지 실온하에서 수행할 수 있다.
제1 내지 제8 제법에 의해서 수득한 본 발명 화합물(Ⅰ)은, 각종 치환기를 갖고, 이것을 수식함으로써 본 발명 화합물을 제조할 수 있다. 치환기로서, 예를 들면 아미노기를 갖는 것은 통상적인 방법에 의해 아미드화, 우레탄화, 우레아화 등의 수식, 치환기로서 에스테르기 또는 카복실기를 갖는 화합물은 통상적인 방법에 의해 아미드화, 또는 환원에 의해 알콜 등으로 수식할 수가 있다. 수산기를 갖는 기는, 통상적인 방법으로 이의 수산기를 또한 에스테르화, 탄산에스테르화, 우레탄화 등으로 유도할 수 있다. 또한 수산기는, 프탈이미드와 광 연장반응을 사용하여 반응시키고, 또한 프탈로일기를 제7 제법과 동일한 조건에서 탈보호함으로써 아미노기로 변환시킬 수 있다.
이와 같이 제조된 본 발명 화합물은, 유리한 채로, 이의 염, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 결정다형 물질로서 단리 정제된다. 화합물(Ⅰ)의 염은, 통상적인 방법으로 조염 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
단리 정제는, 추출, 농축, 증류 제거, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 통상적인 화학조작을 적용시켜 수행할 수 있다.
각종 이성체는, 적당한 원료화합물을 선택함으로써 또는 이성체간의 물리적 성질의 차를 사용하여 분리할 수 있다. 예를 들면, 광학이성체는, 적당한 원료를 선택함으로써, 또는 라세미 화합물의 라세미 분할법(예를 들면, 일반적인 광학활성인 염기와의 디아스테레오머염으로 유도하여, 광학분할하는 방법 등)에 의해 입체화학적으로 순수한 이성체로 유도할 수 있다.
본 발명은 의약, 특히 항PCP(펜사이클리딘)작용을 갖는 신규한 티오펜 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이러한 유도체를 유효성분으로 하는 항 PCP작용제에 관한 것이다.
본 발명 화합물(Ⅰ)은 특이적인 항PCP작용을 갖고, NMDA 수용체 기능 저하를 개선할 수 있으므로, 이에 근거한 향정신제, 항정신분열증제, 알츠하이머병 등에 대한 항치매제, 치매를 동반한 건망 등의 문제행동개선제 및/또는 소아기의 정신지체나 자폐증의 치료제로서 유용하다.
본 발명 화합물(I)의 항PCP작용은, 이하의 시험방법에 의해서 확인되었다.
항 PCP 작용시험
실험방법
위스터계 숫컷 래트(n=8)(체중 200∼300g)에 PCP(3mg/kg)를 피하투여하여, 30분후에 홀보드 장치(HBA)에 넣었다. 피실험 화합물(10mg/kg)은, PCP 투여 15분전에 피하투여하였다. HBA는 나무판에 지름 4cm의 구멍 16개를 뚫어, 주위에 높이 20cm의 벽을 설치한 가로 세로 40cm의 오픈 필드이다[참고 문헌: Psychopharmacology, 52,271(1977)].
HBA에서의 래트의 운동량[9등분한 마루의 구획을 이동하는 회수(Locomotion)] 및 탐색행동[구멍에 머리를 넣는 회수(Dipping)]을 5분간에 걸쳐 측정하였다. 또한, PCP(3mg/kg)를 피하투여한 위스터계 수컷 래트(n=8)를 대조군으로 하였다.
이 약리시험에 있어서 본 발명 화합물은, PCP에 의해 유발된 운동량의 증대 및 탐색행동의 저하에 대하여, 통계학적으로 유의하게(맨휘트니의 U test에 의한 대조군과의 비교) 길항하였다(표 1).
실시예 34 운동량의 증대 10mg/kg·sc (P＜0. 01)
탐색행동의 저하 10mg/kg·sc (P＜0. 05)
본 발명 화합물(Ⅰ) 또는 l종 또는 2종 이상의 이의 염을 유효성분으로서 함유한 제제는, 통상 사용하는 제제용 담체나 부형제, 이외의 첨가제를 사용하여, 정제, 백칼(backal)제, 산제, 세립제, 과립제, 캡슐제, 환제, 경구용 액제(시럽제를 포함한다), 주사제, 흡입제, 좌약제, 경피용 액제, 연고, 경피용 첨부제, 경점막첨제(예: 구강내 첨부제), 경점막용 액제(예: 경비용 액제) 등으로 조정되어, 경구적 또는 비경구적으로 투여된다.
본 발명에 의한 경구투여용 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 사용되며, 이러한 고체 조성물에서는, 하나 이상의 활성물질이 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들면 유당, 만니톨, 포도당, 하이드록시프로필셀룰로스, 미결정셀룰로스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘과 혼합된다. 조성물은, 통상적인 방법에 따라서, 불활성 희석제 이외의 첨가제, 예를 들면 스테아린산마그네슘과 같은 윤활제나 섬유소 글리코올산칼슘과 같은 붕괴제, 락토오스와 같은 안정화제, 글루타민산 또는 아스파라긴산과 같은 가용화 내지 용해보조제를 함유할 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 자당, 젤라틴, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트 등의 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막할 수 있다.
경구투여용 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭서제 등을 포함하며, 일반적으로 사용하는 불활성 희석제, 예를 들면 정제수, 에탄올을 포함한다. 이 조성물은 불활성 희석제 이외에 가용화 내지 용해보조제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유할 수 있다.
비경구투여용 주사제로서는, 무균의 수성 또는 비수성 용액제, 현탁제, 유탁제를 포함한다. 수성 용액제, 현탁제의 희석제로서는, 예를 들면 주사제용 증류수 및 생리식염수가 포함된다. 비수용성 용액제, 현탁제의 희석제로서는, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알콜류, 폴리소르베이트 80(상품명) 등이 있다. 이러한 조성물은, 또한 등장제, 방부제, 윤활제, 유화제, 분산제, 안정화제(예: 락토오스), 가용화 내지 용해보조제와 같은 첨가제를 포함할 수도 있다. 이들은, 예를 들면 세균 보유 필터를 통과하는 여과, 항균제의 배합 또는 조사에 의해서 무균화된다. 이들은 또한 무균의 고체조성물을 제조하여, 사용전에 무균수 또는 무균 주사용 용매에 용해시켜 사용할 수 있다.
본 발명 화합물의 임상적 투여량은, 적용되는 환자의 질환, 체중, 연령이나 성별, 투여 결로 등을 고려하여 적절하게 설정되고, 통상적으로 경구 투여인 경우 성인이 1일에 0.1∼1,000mg, 바람직하게는 1∼200mg, 정맥주사인 경우는 성인이 1일에 0.1∼100mg, 바람직하게는 0.3∼30mg이며, 이것을 1회 또는 2∼4회로 분할 투여한다.
발명을 실시하기 위한 최적의 형태
이하 처방예, 실시예를 참조로 하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 본 발명이 이들 실시예에 한정되지 않는다.
처방예(정제)
조성 20mg정
본 발명 화합물 20㎎
유 당 75
옥수수 전분 16
하이드록시프로필셀룰로스 4.5
카복실메틸셀룰로스칼슘 8.8
스테아릴산마그네슘 0.7
합계 120㎎
20mg정
본 발명 화합물 100g, 유당 375g, 옥수수 전분 80g을 유동조립 코팅장치를 사용하여 균일하게 혼합한다. 여기에 10% 하이드록시프로필셀룰로스 용액 225g을 분증하여 조립한다. 건조후, 20 메시의 채로 통과시키고, 여기에 카복시메틸 셀룰로스칼슘 19g, 스테아린산 마그네슘 3.5g을 가하여 혼합하고, 회전식 타정기로 7mm×8.4R의 널을 사용하여 1정당 120mg의 정제로 제조한다.
실시예 1
1-[5-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-테닐]헥사하이드로-1H-아제핀 염산염
에틸 5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸-2-티에닐]카복실레이트 535mg(2.0mmol)과 2-페닐아세토아미드옥심 360mg(2.4mmol)을 테트라하이드로푸란 20ml에 용해시키고, 실온에서 수소화나트륨 120mg(3.0mmol)을 가하여, 2시간 동안 가열 환류시킨다. 불용물을 여과한 후, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 잔사에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에서 클로로포름:메탄올(80 : 1)로 용출하여 표제 화합물 유리체 343mg을 수득한다. 유리체 960mg(2.72mmol)을 아세트산에틸 30ml에 용해시키고, 4NHCl/AcOEt 0.7ml(2.8mmol)를 적가하여 석출시킨 결정을 여과 회수하고, 아세토니트릴로부터 재결정하여 표제 화합물 690mg을 수득한다.
융점 : 189 - 192℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
1.53-1.59(2H, m), l.65-1.67(2H, m), 1.82-1.85(4H, m), 3.02-3.08(2H, m), 3.41(1H, br), 4.15(2H, s), 4.64(2H, d, J=5.5Hz), 7.27(lH, m), 7.34(4H, br), 7.63(lH, d, J=3.7 Hz), 7.97(1H, d, J= 3.7Hz), 11.36(lH, br)
실시예 2
1-[5-(3-펜에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-테닐]헥사하이드로-1H-아제핀 염산염
에틸 5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸-2-티에닐]카복실레이트 1.34 g(5.0mmol)과 3-페닐프로피온아미드옥심 985mg(6.0mmol)으로부터 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 650mg을 수득한다.
융점 : 180 - 182℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
1.56-1.60 (2H, m), 1.66-1.68(2H, m), 1.84(4H, br), 3.03-3.09(6H, m), 4.66(2H, d, J= 4.9Hz), 7.21(1H, m), 7.26-7.30(4H, m), 7.64(1H, d, J=3.7Hz), 7.98(1H, d, J= 3.7Hz), 11.24(1H, br)
실시예 3
1-[5-[3-(3-페닐프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-테닐]헥사하이드로-1H-아제핀 염산염
에틸 5-[헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸-2-티에닐]카복실레이트 1.34 g(5.0mmol)과 4-페닐부틸아미드옥심 1.07g(6.0mmol)으로부터 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 560mg을 수득한다.
융점 : 174 - 176℃(아세토니트릴)
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
1.55-1.60(2H, m), 1.64-l.67(2H, m), 1.83(4H, br), 1.98-2.04(2H, m), 2.66-2.69(2 H, m), 2.74-2.77(2H, m), 3.05-3.09(2H, m), 4.66(2H, d, J=5.5Hz), 7.18-7.31(5H, m), 7.62(1H, d, J=3.7Hz), 7.98(1H, d, J=3.7Hz), l1.07(1H, br)
실시예 4
1) 5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-3-테트라하이드로피라닐 옥시메틸-1,2,4-옥사디아졸
에틸 5-[헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]카복실레이트 8.0 g(29.9mmol)과 2-(테트라하이드로피라길옥시)아세트아미드옥심 6.3g(35.9mmol)으로부터, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 4.4g을 수득한다.
1H-NMR(δppm CDCl3중)
1.55-1.90(10H, m), 2.60-2.70(4H, m), 3.30-3.73(3H, m), 3.85-4.23(4H, m), 4.70(1 H, d, J=13.4Hz), 4.80-4.96(3H, m), 6.95(1H, d, J=3.7Hz), 7.75(1H, d, J=3.7Hz)
2) 5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-메탄올
1)에서 수득한 화합물 6.23g(16.74mmol)의 에탄올 용액 80m1에 1N HCl 75ml(75mmol)을 적가하여, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압하에서 농축한 잔사에 1N NaOH 80ml를 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에서 클로로포름:메탄올(75 : 1)로 용출하여 표제 화합물 3.76g을 수득한다.
융점 : 79 - 81℃(이소프로필 에테르)
¹H-NMR(δppm CDCl3중)
1.58-1.78(9H, m), 2.68-2.70(4H, m), 3.88(2H, m), 3.88(2H, s), 4.83(2H, s), 6.96(1 H, d, J=3.7Hz), 7.75(1H, d, J= 3.7Hz)
실시예 5
1-[5-(3-벤질옥시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-테닐]헥사하이드로-1H-아제핀 염산염
수소화나트륨 118mg(2.94mmol)의 테트라하이드로푸란 현탁액 10ml에, 아르곤기류하 0℃에서 실시예 4의 2) 화합물 820mg(2.8mmol)의 테트라하이드로푸란 용액 20ml를 적가하여, 15분간 교반한다. 브롬화벤질 0.35ml(2.94mmol), 테트라부틸암모늄요오다이드 10mg을 가하여, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 용액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 수득한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에서 클로로포름:메탄올(80 : 1)로 용출하여, 표제 화합물 유리체 580mg을 수득한다. 여기에 4N HCl/AcOEt 0.3ml를 가하여 석출시킨 결정을 여과 회수하고, 아세토니트릴-아세트산에틸로부터 재결정하여, 표제 화합물 467mg을 수득한다.
융점 : 166 - 168℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
1.55-1.60(2H, m), 1.65-1.67(2H, m), 1.84(4H, br), 3.04-3.12(2H, m), 4.63(2H, s), 4.67-4.69(2H, m), 4.71(2H, s), 7.33(1H, m), 7.37(5H, m), 7.65(1H, d, J=3.7Hz), 8.03(1H, d, J=3.7Hz), 11.21(lH, br)
실시예 6
[5-[5-[(헥사하이드로-lH-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸벤조에이트 1.0옥살산염
실시예 4의 2) 화합물 450mg(1.53mmol)을 염화메틸렌 30ml에 용해시키고, 트리에틸아민 0.32ml(2.3mmol), 염화벤조일 0.21ml(1.84mmol)를 가하여, 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 용액을 수세한 뒤, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압하에서 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에서 클로로포름:메탄올(75 : 1)로 용출하여, 표제 화합물의 유리체 550mg을 수득한다. 이중 180mg(0.453mmol)을 메탄올 5ml에 용해시키고, 옥살산 40mg(0.44mmol)의 메탄올 용액 5ml를 가하고, 실온에서 10분간 교반하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 수득한 잔사에 소량의 메탄올, 에테르를 가하여 결정화시킨다. 결정을 여과 회수하고 건조시켜, 표제 화합물 166mg을 수득한다.
융점 : 120 - 121℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
8.03-8.01(2H, m), 7.97(lH, d, J=3.7Hz), 7.72(1H, m), 7.59-7.56(2H, m), 7.34(1H, d, J=3.7Hz), 5.56(2H, s), 4.28(2H, s), 2.93(4H, brs), 1.70(4H, brs), 1.59(4H, brs).
실시예 7
[5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸 N-벤질카바메이트 1.0옥살산염
실시예 4의 2) 화합물 480mg(l.64mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 10ml에 용해시키고, 염화구리(Ⅰ) 162mg(1.64mmol), 벤질이소시아네이트 229mg(1.72mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액 5ml를 적가하여, 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 클로로포름에 용해시키고 수세하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 유리체 690mg을 수득한다. 이중 520mg과 옥살산 104mg을 사용하여, 실시예 6과 동일한 방법으로 조염하여, 표제 화합물 398mg을 수득한다.
융점 : 129 - 130℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
8.05(1H, t), 7.94(1H, d), 7.32-7.22(6H, m), 5.23(2H, s), 4.26-4.22(4H, m), 2.92(4 H, br), 1.70(4H, brs), 1.59(4H, brs)
실시예 8
1-[5-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-테닐]헥사하이드로-1H-아제핀 2염산염
실시예 4의 2) 화합물 2.0g(6.82mmol)의 테트라하이드로푸란 용액 50ml에 빙냉하에서 프탈이미드 1.1g(7.5mmol), 트리페닐포스핀 l.97g(7.5mmol), 디에틸아조 디카복실레이트 1.31g(7.5mmol)을 가하여 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 수득한 잔사를 에탄올 50ml에 용해시키고, 하이드라진-수화물 3.3ml(68.2mmol)를 적가하여, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 수득한 잔사에 1N HCl을 가하여 산성으로 한 후, 클로로포름으로 세정한다. 이어서 수층에 4N 수산화나트륨 수용액을 가하여 알칼리성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에서 클로로포름:메탄올(30 : 1)로 용출하여, 표제 화합물의 유리체 1.86g을 수득한다. 이 중의 400mg을 1N HCl을 사용하여 조염하고 이소프로판올로부터 재결정하여 표제 화합물 362mg을 수득한다.
융점 : 230 - 232℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
1.59-1.66(4H, m), 1.85(4H, m), 3.08(2H, br), 4.31(2H, s), 4.67(2H, s), 7.68(1H, d, J=3.7Hz), 8.05(1H, d, J=3.7Hz), 8.92(3H, br), 11.79(1H, br)
실시예 9
1-벤질-3-[[5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸]우레아
실시예 8의 화합물 유리체 770mg(2.63mmol)을 DMF 20m1에 용해시키고, 벤질이소시아네이트 369mg(2.77mmol)의 DMF 용액 5ml를 가하고, 실온에서 1시간 교반한다. 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 수득한 잔사를 클로로포름에 용해시켜, 수세한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에서 클로로포름:메탄올(50 : 1)로 용출하여, 표제 화합물 1.0g을 수득한다.
융점 : 10l - 103℃
1H-NMR(δppm CDCl3중)
7.70(1H, d, J=3.7Hz), 7.31-7.26(5H, m), 6.95(1H, d, J=3.7Hz), 5.10(2H, m), 4.57(2 H, d, J=5.7Hz), 4.42(2H, d, J=5.7Hz), 3.88(2H, s), 2.71(4H, m), 1.64(8H, brs)
실시예 10
N-[[5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]메틸]벤즈아미드 1.0푸마르산염
실시예 8의 화합물 유리체 585mg(2.0mmol)을 염화메틸렌 20ml에 용해시키고, 트리에틸아민 0.6ml(4.0mmol), 염화벤조일 0.28ml(2.4mmol), 4-DMAP(cat.)를 가하여, 실온에서 19시간 교반한다. 반응 용액을 수세한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증류, 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에서 클로로포름:메탄올(80 : 1)로 용출하여, 표제 화합물의 유리체 510mg을 수득한다. 이중 490mg(1.24mmol)을 푸마르산 140mg(1.2mmol)을 사용하여 조염하고, 표제 화합물 348mg을 수득한다.
융점 : 79 - 81℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
9.22(1H, t), 7.91-7.85(3H, m), 7.58-7.48(3H, m), 7.16(1H, d), 6.92(2H, s), 4.62(2 H, d), 3.91(2H, s), 2.67-2.64(4H, m), 1.57(8H, brs)
실시예 11
a) N-벤질-5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일메틸아민 2염산염
b) N,N-디벤질-5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일메틸아민 2염산염
실시예 8의 화합물 유리체 1.52g(5.2mmol)의 1,2-디클로로에탄 용액 55ml에 벤즈알데히드 0.53ml(5.2mmol)를 적가하고 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, NaBH(OAc) 31.44g(6.76mmol), 아세트산 0.6ml를 적가하고, 또한, 실온에서 2일간 교반한다. 반응 용액에 진한 암모니아수를 가하여, 유기층을 분리 회수하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에서 클로로포름:메탄올(100 : 1 → 80 : 1)로 용출하여, b)의 유리체 359mg, a)의 유리체 980mg을 수득한다. 이들을 4N HCl/AcOEt를 사용하여 조염하고, 표제 화합물 b) 330mg, a) 1036mg을 수득한다.
a)1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
11.84(1H, br), 10.42(2H, br), 8.06(1H, d), 7.70(1H, d), 7.61-7.59(2H, m), 7.45-7.25(3H, m), 4.68(2H, brs), 4.42(2H, brs), 4.30(2H, brs), 3.33(2H, br), 3.08(2H, br), 1.99-1.89(4H, m), 1.67(4H, br), 1.58(4H, br), MS(FAB, Pos, m/z), 383(M++1)
b)lH-NMR(δppm DMSO-d6중)
11.64(1H, br), 8.04(1H, d), 7.70(1H, d), 7.55(4H, br), 7.43-7.39(6H, m), 4.68(2H, d), 4.11(4H, br), 3.33(2H, m), 3.11-3.05(2H, m), 1.91-1.85(4H, m), 1.69-1.65(4H, m), l.6l-1.55(4H, m)
MS(FAB, Pos, m/z) 473(M++1)
실시예 12
1) 3-3급-부틸디메틸실록시에틸-5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸
에틸 5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]카복실레이트 12.0g(44.9mmol)과 3-3급-부틸디메틸실록시프로피오아미드옥심 12.7g(58.3mmol)을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 9.62g을 수득한다.
lH-NMR(δppm CDCl3중)
0.04(6H, s), 0.86(9H, s), 1.63-1.70(8H, m), 2.69(4H, m), 2.99(2H, t, J=6.8 Hz), 3.87(2H, s), 4.04(2H, t, J=6.8Hz), 6.94(1H, d, J=3.9Hz), 7.71(1H, d, J=3.9Hz)
2) 5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-에탄올 염산염
1)에서 수득한 화합물 9.97g(25.2mmol)의 테트라하이드로푸란 용액 250ml에, 빙냉하에서, 테트라부틸암모늄플루오라이드(THF중 1.0M 용액) 28.4ml(28.4mmol)를 적가하여, 동온에서 1시간 교반한다. 반응 용액을 농축시켜 수득한 잔사에 1N HCl를 가하여 산성으로 한 후, 클로로포름으로 세정한다. 수층에 4N NaOH를 가하여 알칼리성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 표제 화합물의 유리체 7.27g(정량)을 수득한다. 이중, 950mg(3.09mmol)를 4N HCl/AcOEt로 조염하여, 아세토니트릴로부터 재결정하고, 표제 화합물 639mg을 수득한다.
융점 : 229 - 231℃
lH-NMR(δppm DMSO-d6중)
1.50-1.78(4H, m), 1.83(4H, br), 2.87-2.90(2H, m), 3.05-3.09(2H, m), 3.78-3.80(2H, m), 4.66-4.68(2H, m), 7.62(1H, d, J=3.7Hz), 7.98(1H, d, J=3.7Hz), 11.06(1H, b r)
실시예 13
1-[5-[3-(2-벤질옥시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-테닐]헥사하이드로-1H-아제핀 염산염
에틸 5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸-2-티에닐]카복실레이트 1.34g(5.0mmol)과 3-벤질옥시프로피온아미드옥심 1.8g(9.28mmol)으로부터 실시예 1과 동일한 표제 화합물의 유리체 850mg을 수득한다. 이것을 4N HCl/AcOEt로 조염하고 아세토니트릴로부터 재결정하여, 표제 화합물 440mg을 수득한다.
융점 : 145 - 147℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
1.50-1.75(4H, m), 1.84(4H, m), 3.04-3.10(4H, m), 3.82-3.85(2H, m), 4.51(2H, s), 4.66-4.68(2H, m), 7.20-7.38(5H, m), 7.64(1H, d, J=3.7Hz), 7.98(1H, d, J=3.7 Hz), 11.28(1H, br)
실시예 14
1-[5-[3-(2-에톡시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-테닐]헥사하이드로-1H-아제핀 염산염
에틸 5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]카복실레이트1.07g(4.0mmol)과 3-에톡시프로필아미드옥심 0.8g(6.0mmol)에서 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 507mg을 수득한다.
융점 : 149 - 151℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
11.1(1H, br), 7.99(1H, d), 7.63(1H, d), 4.67(2H, s), 3.77(2H, t), 3.47-3.43(2H, m), 3.38-3.35(4H, m), 2.99(2H, t), 1.84(4H, m), 1.67-1.64(2H, m), 1.60-1.55(2H, m), 1.08(3H, t)
실시예 15
1-[5-(3-비닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-테닐]헥사하이드로-1H-아제핀 염산염
실시예 12의 2) 유리체 615mg(2.0mmol)의 테트라하이드로푸란 용액 25ml에 4-니트로페놀 418mg(3.0mmol), 트리페닐포스핀 786mg(3.0mmol), 디에틸아조디카복실레이트 0.48ml(3.0mmol)를 가하여, 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 용액을 농축시켜, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물의 유리체 260mg을 수득한다. 이것을 4N HCl/AcOEt를 사용하여 조염함으로써, 표제 화합물 191mg을 수득한다.
융점 : 173 - 174℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
11.07(1H, br), 8.03(1H, d, J=3.7Hz), 7.64(1H, d, J=3.7Hz), 6.85(1H, m), 6.40(1H, m), 5.94(1H, m), 4.68(2H, s), 3.39-3.34(4H, br), 1.84(4H, br), 1.67-1.64(2H, m), 1.61-1.57(2H, m)
실시예 16
2-[5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸 벤조에이트 1.0옥살산염
실시예 12의 2) 화합물의 유리체 450mg(1.46mmol)으로부터 실시예 6과 동일한 방법으로 표제 화합물의 유리체 580mg을 수득한다. 이중, 541mg(1.31mmol)을 옥살산 112.5mg(1.25mmol)을 사용하여 조염하고, 표제 화합물 384mg을 수득한다.
융점 : 121 - 123℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
7.96-7.90(3H, m), 7.60(1H, m), 7.52(2H, t, J=7.9Hz), 7.32(1H, br), 4.65(2H, t, J=6.1Hz), 4.25(2H, br), 3.26(2H, t, J=6.1Hz), 2.92(4H, brs), 1.69(4H, brs), 1.59(4H, brs)
실시예 17
2-[5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸 4-메톡시벤조에이트 옥살산염
실시예 12의 2) 화합물의 유리체 307mg(1.0mmol)과 4-메톡시벤조일클로라이드 205mg(1.2mmol)으로부터, 실시예 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 444mg을 수득한다.
융점 : 131 - 132℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
7.91(1H, d), 7.88-7.86(2H, m), 7.31(1H, d), 7.04-7.02(2H, m), 4.60(2H, t), 4.25(2H, br), 3.82(3H, s), 3.24(2H, t), 2.92(4H, br), 1.69(4H, br), 1.59(4H, br)
실시예 18
2-[5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸 4-플루오로벤조에이트 옥살산염
실시예 12의 2) 화합물의 유리체 307mg(1.0mmol)과 4-플루오로벤조일클로라이드 0.14ml(1.2mmol)로부터 실시예 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 438mg을 수득한다.
융점 : 96 - 97℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
8.01-7.98(2H, m), 7.91(1H, d), 7.38-7.33(3H, m), 4.64(2H, t), 4.28(2H, br), 3.26(2H, t), 2.94(4H, br), 1.70(4H, br), 1.59(4H, br)
실시예 19
2-[5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸 4-니트로벤조에이트
실시예 12의 2) 화합물의 유리체 307mg(1.0mmol)과 4-니트로벤조일클로라이드를 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 439mg을 수득한다.
융점 : 67 - 69℃
1H-NMR(δppm CDCl3중)
8.40-8.10(4H, m), 7.72(1H, d, J=3.7Hz), 6.96(1H, d, J=3.7Hz), 4.79(2H, t, J=6.4 Hz), 3.80(2H, s), 3.27(2H, t, J=6.4Hz), 2.70(4H, br), 1.64(8H, br)
실시예 20
2-[5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸 사이클로헥산카복실레이트
실시예 12의 2) 화합물의 유리체 307mg(1.0mmol)과 사이클로헥산카보닐클로라이드 0.16ml(1.2mmol)을 사용하여 실시예 6의 경우와 동일한 방법으로 표제 화합물 409mg을 수득한다.
융점 : 41 - 42℃
1H-NMR(δppm CDCl3중)
7.72(1H, d), 6.95(1H, d), 4.48(2H, t), 3.88(2H, s), 3.10(2H, t), 2.69(2H, t), 2.70-2.68(4H, m), 2.29(1H, m), 1.90-1.86(2H, m), 1.75-1.61(10H, m), 1.47-1.37(2H, m), 1.31-1.16(4H, m)
실시예 21
2-[5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸 아세테이트 1.0옥살산염
실시예 12의 2) 화합물의 유리체 615mg(2.0mmol)과 무수아세트산 0.38ml(4.0mmol)을 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 330mg을 수득한다.
융점 : 105 - 106℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
7.85(1H, d, J=3.7Hz), 7.16(1H, d, J=3.7Hz), 6.62(2H, s), 4.38(2H, t, J=6.1Hz), 3.93(2H, s), 3.09(2H, t, J=6.1Hz), 3.69-3.67(4H, m), 1.99(3H, s), 1.61-1.59(8H, m)
실시예 22
1-[5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-테닐]헥사하이드로-1H-아제핀
아세트아미드옥심 570mg(7.70mmol), 에틸 5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸-2-티에닐]카복실레이트 1.03g(3.85mmol)으로부터 실시예 1의 경우와 동일한 방법으로 표제 화합물 280mg을 수득한다.
융점 : 45 - 46℃
1H-NMR(δppm CDCl3중)
7.71(1H, d), 6.95(1H, d), 3.88(2H, s), 2.70-2.64(4H, m), 2.43(3H, s), 1.64(8H, brs)
실시예 23
2-[5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸 N-벤질카바메이트 1.0푸마르산염
실시예 12의 2) 화합물의 유리체 610mg(1.98mmol)과 벤질이소시아네이트278mg(2.08mmol)로부터 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물의 유리체 570mg을 수득한다. 이중 560mg을 푸마르산 141mg을 사용하여 조염하고, 표제 화합물 366mg을 수득한다.
융점 : 138 - 139℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
7.84(1H, d, J=3.7Hz), 7.72(1H, t), 7.30-7.16(5H, m), 6.62(2H, s), 4.36(2H, t, J=6.1Hz), 4.15(2H, d, J=6.1Hz), 3.93(2H, s), 3.07(2H, t, J=6.1Hz), 2.68-2.66(4H, m), 1.61-1.58(8H, m)
실시예 24
2-[5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸 N-에틸카바메이트 1.0옥살산염
실시예 12의 2) 화합물의 유리체 330mg(1.07mmol)과 에틸이소시아네이트82mg(1.15mmol)을 사용하여 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 198mg을 수득한다.
융점 : 112 - 113℃
1H-NMR(δppm DMS0-d6중)
7.92(1H, d), 7.33(1H, d), 7.12(1H, br), 4.31(2H, t), 4.27(2H, br), 3.05(2H, t), 3.00-2.93(6H, m), 1.70(4H, br), 1.59(4H, br), 0.98(3H, t)
실시예 25
2-[5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸 N-(2-클로로에틸)카바메이트 1.0옥살산염
실시예 12의 2) 화합물의 유리체 462mg(1.5mmol)과 2-클로로에틸이소시아네이트 0.15ml(1.65mmol)로부터 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 437mg을 수득한다.
융점 : 71 - 72℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
7.92(1H, d), 7.45(1H, t), 7.34(1H, d), 4.35(2H, t), 4.29(2H, br), 3.56(2H, t), 3.29-3.24(2H, m), 3.07(2H, t), 2.94(4H, br), 1.71(4H, br), 1.59(4H, br)
실시예 26
2-[5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸 N-부틸카바메이트 1.0옥살산염
실시예 12의 2) 화합물의 유리체 462mg(1.5mmol)과 n-부틸이소시아네이트 0.19ml(1.65mmol)로부터 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 573mg을 수득한다.
융점 : 109 - 110℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
7.93(1H, d), 7.37(1H, d), 7.13(1H, t), 4.34-4.30(4H, m), 3.06(2H, t), 2.99(4H, m), 2.94-2.91(2H, m), 1.72(4H, br), 1.59(4H, br), 1.36-1.30(2H, m), 1.26-1.20(2H, m), 0.86(3H, t)
실시예 27
2-[5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸 N-3급-부틸카바메이트 1.0옥살산염
실시예 12의 2) 화합물의 유리체 462mg(1.5mmol)과 3급-부틸이소시아네이트0.19ml(1.65mmol)로부터 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 378mg을 수득한다.
융점 : 140 - 141℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
7.92(1H, d), 7.34(1H, d), 6.90(1H, br), 4.29-4.27(4H, m), 3.04(2H, t), 2.95(4H, b r), 1.71(4H, br), 1.59(4H, br), 1.18(9H, s)
실시예 28
2-[5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸 N-사이클로헥실카바메이트 1.0옥살산염
실시예 12의 2) 화합물의 유리체 462mg(1.5mmol), 사이클로헥실이소시아네이트 0.25ml(1.95mmol)로부터 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 363mg을 수득한다.
융점 : 78 - 79℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
7.92(1H, d), 7.35(1H, d), 7.08(1H, d), 4.31(2H, t), 3.38(1H, m), 3.21(1H, br), 3.05(2H, t), 2.96(4H, br), 1.71(6H, br), 1.59(6H, br), 1.22-1.06(6H, m)
실시예 29
2-[5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸 N-페닐카바메이트
실시예 12의 2) 화합물의 유리체 462mg(1.5mmol), 페닐이소시아네이트 232mg(1.95mmol)로부터 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 515mg을 수득한다.
융점 : 68 - 70℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
7.73(1H, d), 7.37-7.27(3H, m), 7.05(1H, m), 6.96(1H, d), 6.66(1H, br), 4.60(2H, t), 3.88(2H, br), 3.16(2H, t), 2.70-2.68(4H, m), 1.65(8H, m)
실시예 30
2-[5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸 N-(4-니트로페닐)카바메이트
실시예 12의 2) 화합물의 유리체 462mg(1.5mmol)과 4-니트로페닐이소시아네이트 320mg(1.95mmol)으로부터 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 604mg을 수득한다.
융점 : 73 - 74℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
8.29-8.26(2H, m), 8.22-8.19(2H, m), 7.54(1H, m), 6.96(1H, d), 4.79(2H, t), 3.88(2H, br), 3.28(2H, t), 2.70-2.68(4H, m), 1.66-1.63(8H, m)
실시예 31
2-[5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸 N-(4-메톡시페닐)카바메이트 1.0옥살산염
실시예 12의 2) 화합물의 유리체 462mg(1.5mmol)과 4-메톡시페닐이소시아네이트 291mg(1.95mmol)으로부터 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 652mg을 수득한다.
융점 : 83 - 84℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
9.45(1H, br), 7.93(1H, d), 7.36-7.33(3H, m), 6.86-6.82(2H, m), 4.45(2H, t), 4.27(2H, br), 3.69(3H, s), 3.15(2H, t), 2.93(4H, br), 1.70(4H, br), 1.59(4H, br)
실시예 32
2-[5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸 N-(4-플루오로페닐)카바메이트 1.0옥살산염
실시예 12의 2) 화합물의 유리체 462mg(1.5mmol)과 4-플루오로페닐이소시아네이트 267mg(1.95mmol)으로부터 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 465mg을 수득한다.
융점 : 93 - 94℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
9.70(1H, br), 7.93(1H, d), 7.46-7.42(2H, m), 7.34(1H, d), 7.10(2H, t), 4.47(2H, t), 4.30(2H, br), 3.16(2H, t), 2.96-2.94(4H, m), 1.70(4H, br), 1.59(4H, br)
실시예 33
2-[5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸 N-(2-니트로페닐)카바메이트 1.0옥살산염
실시예 12의 2) 화합물의 유리체 462mg(1.5mmol)과 2-니트로페닐이소시아네이트 271mg(1.65mmol)으로부터 실시예 7과 동일한 방법으로 표제 화합물 440mg을 수득한다.
융점 : 88 - 89℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
9.87(1H, br), 7.96-7.93(2H, m), 7.69-7.61(2H, m), 7.35-7.30(2H, m), 4.47(2H, t), 4.31(2H, br), 2.96(2H, br), 1.71(4H, br), 1.59(1H, br)
실시예 34
N-[2-[5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸]프탈이미드 염산염
실시예 12의 2) 화합물 유리체 5.0g(16.27mmol)의 무수 테트라하이드로푸란 용액 100ml에 실온에서 프탈이미드 3.59g(24.4mmol), 디에틸아조디카복실레이트 3.84ml(24.4mmol), 트리페닐포스핀 6.39g(24.4mmol)를 가하여, 실온에서 10시간 교반한다. 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 수득한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에서 아세트산에틸:n-헥산(1 : 1)로 용출하여, 표제 화합물의 유리체를 포함하는 혼합물 8.9g을 수득한다. 이 고형물을 잘게 분쇄한 후, 1N HCl을 가하여 산성으로 하고, 또한 아세트산에틸을 가하여 1시간 교반한다. 석출시킨 결정을 여과 회수하고 조생성물 5.344g을 수득한다. 이중 1.10g을 아세토니트릴로부터 재결정하여, 표제 화합물 724mg을 수득한다.
융점 : 181 - 182℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
11.13(1H, br), 7.94(1H, d), 7.90-7.83(4H, m), 7.63(1H, d), 6.66(2H, d), 3.97(2H, t), 3.36(4H, m), 3.13(2H, t), 1.84(4H, m), 1.67-1.55(4H, m)
실시예 35
1) Nα-시아노-2-(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸티오펜-5-카복스아미딘
2-시아노-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]티오펜 7.5g(34.04mmol)의 메탄올 용액 210ml에 나트륨메톡사이드 3.68g(68.08mmol)을 가하여, 아르곤 대기하, 실온에서 24시간 교반한다. 반응 용액에 아세트산 3.9ml(68.08mmol), 시안아미드 2.15g(51.06mmol)을 가하고, 24시간 더 실온에서 교반한다. 반응 용액을 농축시켜 수득한 잔사에 클로로포름:메탄올(20 : 1)을 가하여 수세한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에서 클로로포름:메탄올(50:1→ 10:1)로 용출하여, 표제 화합물 2.62g을 수득한다.
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
9.02(1H, br), 8.49(1H, br), 7.84(1H, d), 7.01(1H, d), 3.80(2H, s), 2.59(4H, br), 1.56(8H, brs)
2) 1-[5-(3-아미노-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-테닐]헥사하이드로-1H-아제핀
1)에서 수득한 화합물 2.62g(9.99mmol)을 테트라하이드로푸란 55ml, 메탄올11ml에 용해시키고, 하이드록실아민염산염 1.41g(19.98mmol), 트리에틸아민 4.23ml(29.97mmol)를 가하여, 21시간 가열 환류한다. 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 수득한 잔사에 클로로포름:메탄올(10 : 1)을 가하여 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에서 클로로포름:메탄올(75 : 1)로 용출하여, 표제 화합물 2.58g을 수득한다.
융점 : 135 - 136℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
7.68(1H, d), 7.09(1H, d), 6.35(2H, s), 3.87(2H, s), 2.65-2.63(4H, brs), 1.58(8H, brs)
실시예 36
1-[5-(4-아미노-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-테닐]헥사하이드로-1H-아제핀
2-시아노-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]티오펜 2.0g(9.08mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 13.5m1에 용해시키고, 하이드라진-수화물 13.5ml를 가하여, 5시간 가열 환류한다. 실온이 될 때까지 방냉한 후, 반응 용액을 빙수에 넣고 석출시킨 결정을 여과 회수하고 수세한 후, 감압하에서 70℃로 하룻밤 건조하여, 표제 화합물 1.97g을 수득한다. 이중, 560mg을 아세트산에틸로부터 재결정하여 335mg을 수득한다.
융점 : 104 - 105℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
8.44(1H, s), 7.72(1H, d), 7.00(1H, d), 6.34(2H, s), 3.83(2H, s), 2.64-2.62(4H, m), 1.57(8H, brs)
실시예 37
1) 4-벤질이미노-3-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,2,4-트리아졸
실시예 36의 화합물 831mg(3.0mmol)의 메탄올 용액 10ml에 벤즈알데히드0.31ml(3.0mmol)를 가하여, 실온에서 4시간 교반한다. 반응 용액에 빙냉하에서 NaBH(OAc)3827mg(3.9mmol)과 아세트산 0.35ml를 가하여, 실온에서 9일간 더 교반한다. 반응 용액을 포화중조수, 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에서 클로로포름:메탄올(25 : 1)로 용출하여, 표제 화합물 600mg을 수득한다.
1H-NMR(δppm CDCl3중)
8.63(2H, d), 7.95(2H, d), 7.84(1H, d), 7.61-7.53(3H, m), 6.95(1H, d), 3.89(2H, s), 2.71-2.69(4H, m), 1.68-1.62(8H, m)
2) 1-[5-(4-벤질아미노-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-테닐]헥사하이드로-1H-아제핀
1)에서 수득한 화합물 354mg(0.969mml)의 에탄올 용액 20ml에 빙냉하에서 붕수소화나트륨 58mg(1.5mmol)을 가하여, 실온에서 24시간 교반한다. 반응 용액을 농축한 후, 잔사에 클로로포름, 암모니아수를 가하여, 유기층을 분리 회수하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매의 증류 제거 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에서 클로로포름:메탄올:암모니아수(100:10:1)로 용출하여, 표제 화합물 353mg을 수득한다.
융점 : 79 - 81℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
8.61(1H, s), 7.67(1H, d), 7.37-7.27(5H, m), 7.19(1H, t), 6.99(1H, d), 4.22(2H, d), 3.84(2H, s), 2.65-2.62(4H, m), 1.59(8H, brs)
실시예 38
1) 2-(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸티오펜-5-카복실산 아미디노하이드라지드
2-(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸티오펜-5-카복실산 하이드라지드 11.0 g(43.4mmol)에 S-메틸이소티오우레아 황산염 6.07g(21.7mmol), 1N NaOH 43.5ml(43.5mmol)를 가하고, 반응 혼합물이 균일한 용액이 될때까지 메탄올을 가한 후(약 130ml), 실온에서 10일간 교반한다. 불용물을 여과 제거한 후, 용매를 농축시켜 수득한 잔사를 직접 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에서 클로로포름:메탄올:암모니아수(40 : 10 : 1)로 용출하여, 표제 화합물 7.32 g을 수득한다.
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
10.37(1H, br), 7.13(1H, d), 6.76(1H, d), 6.73(4H, br), 3.71(2H, s), 2.59-2.57(4H, m), 1.56(8H, brs)
2) 1-[5-(5-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-테닐]헥사하이드로-1H-아제핀
1)에서 수득한 화합물 7.32g(24.8mmol)의 에탄올 용액 80ml를 8일간 가열 환류한다. 반응 용액을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에서 클로로포름:에탄올:암모니아수(100:10:1 → 40:10:l)로 용출하여, 표제 화합물 5.98g을 수득한다. 이중 1.5g을 아세토니트릴 25ml로부터 재결정하여 1.26g을 수득한다.
융점 : 160 - 161℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
11.95(1H, brs), 7.20(1H, brs), 6.86(1H, brs), 6.04(2H, brs), 3.76(2H, s), 2.61-2.59(4H, m), 1.56(8H, brs)
실시예 39
5-아미노-N-벤질-3-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-카복스아미드
실시예 38의 화합물 690mg(2.49mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액 75ml에 벤질이소시아네이트 331mg(2.49mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액 5ml를 가하여, 실온에서 2시간 교반한다. 반응 용액을 농축시켜 수득한 잔사를 클로로포름에 용해시키고 수세한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증류 제거하고 수득한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에서 클로로포름:메탄올(75 : 1)로 용출하여, 표제 화합물 1.07g을 수득한다. 여기에 적량의 디에틸에테르를 가하여 결정화시켜, 아세트산에틸-n헥산으로부터 재결정하여 목적물 564mg을 수득한다.
융점 : 130 - 131℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
7.45(1H, d, J=3.7Hz), 7.40-7.31(5H, m), 7.24(1H, t), 6.84(1H, d, J=3.7Hz), 6.27(2H, brs), 4.57(2H, d, J=6.1Hz), 3.83(2H, s), 2.68-2.66(4H, m), 1.65-1.60(8H, m)
실시예 40
1) 에틸-N1-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에노일]-N2-옥tm아미드라조네이트
카보에톡시-S-메틸티오포름이미듐 테트라플루오로보레이트(30.86mmol)와 2-(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸티오펜-5-카복실산 하이드라지드 6.33g(25.0mmo
l)의 무수 디클로로메탄 용액 150ml에 트리에틸아민 7.4ml(52.5mmol)를 가하여, 36시간 가열 환류한다. 반응 용액을 수세한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여, 표제 화합물 5.70g을 수득한다.
1H-NMR(δppm CDCl3중)
11.45(1H, br), 8.10(1H, d), 6.94(1H, d), 6.12(2H, br), 4.38(2H, m), 3.87(2H, s), 2.66(4H, m), 1.62(8H, br), 1.45(3H, t)
2) 에틸-3-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복실레이트
1)에서 수득한 화합물 352mg(1.0mmol)을 아세트산 5ml에 용해시켜, 3시간 가열 환류한다. 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 수득한 잔사에 암모니아수, 클로로포름을 가하여, 유기층을 분리 회수하여 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여, 표제 화합물 248mg을 수득한다.
1H-NMR(δppm CDCl3중)
7.51(1H, d), 6.85(1H, d), 4.45-4.29(2H, m), 3.96(2H, brs), 2.81(4H, br), 1.61(8H, br), 1.33(3H, t)
MS(FAB, Pos, m/z) 335(M++1)
실시예 41
5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-메탄올
리튬 알루미늄 하이드리드 85.4mg(2.25mmol)의 무수 테트라하이드로푸란 현탁액 5ml에 빙냉하에서, 실시예 40의 화합물 502mg(1.5mmol)의 무수 테트라하이드로푸란 용액 20ml를 적가하고 동온도에서 4시간 교반한다. 반응 혼합물에 황산나트륨·10수화물을 가하여, 불용물을 여과 제거한 후, 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에서 클로로포름:메탄올(10 : 1)로 용출하여, 표제 화합물 312mg을 수득한다.
융점 : 159 - 161℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
13.89(1H, br), 7.37(1H, d), 6.93(1H, d), 5.62(1H, br), 4.57(2H, d), 3.81(2H, s), 2.63-2.60(4H, m), 1.57(8H, brs)
실시예 42
1-[5-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-테닐]헥사하이드로-1H-아제핀 2염산염
2-(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸티오펜-5-카복실산 하이드라지드1.01g
(4.0mmol)의 에탄올 용액 5ml에 트리에틸아민 2.8ml(20mmol), 에틸 아세토이미데이트 염산염 2.48g(20mmol)을 가하여, 실온에서 21시간 교반한다. 이 용액에 염화암모늄 1.2g을 가하여, 80℃로 4시간 교반한다. 반응 용액을 농축시켜 수득한 잔사에 28% 암모니아수, 클로로포름을 가하여 유기층을 분리 회수하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에서 클로로포름:메탄올(80 : l)로 용출하여, 표제 화합물의 유리체 814mg을 수득한다. 이것을 4N HCl/아세트산에틸을 사용하여 조염하고, 표제 화합물593mg을 수득한다.
융점 : 161 - 163℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
11.06(1H, br), 7.59(1H, d), 7.45(1H, d), 4.56-4.55(2H, d), 3.38-3.33(2H, m), 3.10-3.02(2H, m), 2.39(3H, s), 1.85-1.83(4H, m), 1.68-1.63(2H, m), 1.60-1.54(2H, m)
실시예 43
1-[5-(5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-테닐]헥사하이드로-1H-아제핀
2-(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸티오펜-5-카복실산 하이드라지드5.43g
(21.43mmol)의 에탄올 용액 250ml에 브로모시안 2.5g(23.57mmol)를 가하여, 실온에서 2시간 반교한 후, 50℃로 7시간더 교반한다. 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 수득한 잔사에 포화중조수, 클로로포름을 가하고 유기층을 분리 회수한 후, 포화식염수로 세정하고, 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증류 제거하고 수득한 잔사를 아세트산에틸로부터 재결정하여, 표제 화합물 2.43g을 수득한다.
융점 : 232 - 234℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
7.33(1H, d), 7.23(2H, s), 7.00(1H, d), 3.83(2H, s), 2.63-2.61(4H, m), 1.57(8H, brs)
실시예 44
1-벤질-3-[5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]우레아
실시예 43의 화합물 278mg(1.0mmol)의 피리딘 용액 20ml에 이소시안산벤질 0.14ml(1.1mmol)를 가하여, 실온에서 24시간 교반한다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 수득한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에서 클로로포름:메탄올(50 : 1)로 용출하여, 표제 화합물 406mg을 수득한다.
융점 : 184 - 185℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
10.96(1H, br), 7.97(1H, t), 7.48(1H, d, J=3.7Hz), 7.37-7.24(5H, m), 7.07(1H, d, J= 3.7Hz), 4.41(2H, d, J=5.7Hz), 3.86(2H, s), 2.64(4H, brs), 1.58(8H, brs)
실시예 45
1) 4-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1-벤질 티오세미카바지드
2-(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸티오펜]-5-카복실산 하이드라지드1.5g
(5.92mmol)의 에탄올 용액 15ml에 벤질 이소티오시아네이트 928mg(6.22mmol)의 에탄올 용액 5ml를 적가하여 실온에서 2시간 교반한 후, 1시간 더 가열 환류한다. 반응 용액을 빙수로 냉각하고 석출시켜 수득한 결정을 여과 회수하고 냉에탄올로 잘 세정한 후, 감압하에 건조시켜 표제 화합물 2.19g을 수득한다.
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
8.06(1H, t), 7.94(1H, d), 7.32-7.22(6H, m), 5.23(2H, s), 4.26-4.22(4H, m), 2.92(4 H, brs), 1.70(4H, brs), 1.59(4H, brs)
2) 1-[5-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-테닐]헥사하이드로-1H-아제핀
1)에서 수득한 화합물 806mg(2.0mmol)에 빙냉하에서 진한 황산 6ml을 가하고, 그대로 1시간 교반한 후, 또한 실온에서 3시간 교반한다. 반응 용액을 얼음에 넣고, 5N 수산화나트륨수용액을 사용하여 알칼리성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 아세트산에틸-n-헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물 482mg을 수득한다.
융점 : 156 - 157℃
1H-NMR(δppm CDCl3중)
7.17(1H, d, J=3.9Hz), 6.83(1H, d, J=3.9Hz), 5.44(2H, brs), 3.83(2H, s), 2.69-2.66(4 H, m), 1.65-1.62(8H, m)
실시예 46
1-벤질-3-[5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]우레아
실시예 45의 2) 화합물 342mg(1.16mmol)의 N,N-디메틸포름 아미드 용액 25ml에 벤질이소시아네이트 132mg(1.16mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액 5ml를 적가하고, 실온에서 22시간 교반한다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 수득한 잔사에 클로로포름, 물을 가하여, 유기층을 분리 회수하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에서 클로로포름:메탄올(40:1∼25:1)로 용출하여, 표제 화합물 399mg을 수득한다.
융점 : 232 - 233℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
11.13(1H, br), 7.41(1H, d, J=3.7Hz), 736-7.25(5H, m), 7.16(1H, brs), 6.98(1H, d, J=3.7Hz), 4.37(2H, d, J=6.1Hz), 3.82(2H, s), 2.64-2.62(4H, m), 1.58(8H, br)
실시예 47
N-[5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤즈아미드
실시예 45의 2) 화합물 350mg(1.19mmol), 트리에틸아민 0.33ml(2.38mmol), 염화벤조일 0.18mg(1.55mmol), 4-N,N-디메틸아미노피리딘 촉매량을 사용하여, 실시예 10과 동일한 방법으로 표제 화합물 396mg을 수득한다.
융점 : 219 - 221℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
13.04(1H, br), 8.14(2H, d), 7.66(1H, d), 7.59-7.56(3H, m), 7.04(1H, d), 3.88(2H, s), 2.68-2.66(4H, m), 1.60(8H, m)
실시예 48
1-[5-(5-벤질아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-테닐]헥사하이드로-1H-아제핀
실시예 45의 2) 화합물 1.08g(3.67mmol)의 1,2-클로로에탄 용액 100ml에 벤즈알데히드 0.37ml(3.67mmol)를 적가하고, 실온에서 90분간 교반한 후, NaBH(OAc)31.02g(7.34mmol), 아세트산 0.42ml(7.34mmol)를 가하여, 실온에서 51시간 더 교반한다. 반응 용액을 포화중조수, 포화식염수로 차례로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 270mg을 수득한다.
융점 : 165 - 166℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
8.40(1H, t), 7.38-7.26(5H, m), 7.22(1H, d, J=3.7Hz), 6.93(1H, d, J=3.7Hz), 4.52(2H, d, J=5.5Hz) 3.79(2H, s), 2.62-2.60(4H, m), 1.57(8H, br)
실시예 49
1-[5-(5-에틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-테닐]헥사하이드로-1H-아제핀
2-(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸티오펜-5-카복실산 하이드라지드760mg
(3.0mmol)과 이소티오시안산에틸 288mg(3.3mmol)으로부터 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물 820mg을 수득한다.
융점 : 112 - 114℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
7.88(1H, t), 7.22(1H, d), 6.93(1H, d), 3.80(2H, s), 3.34-3.29(2H, s), 2.63-2.61(4H, m), 1.57(8H, br), 1.20(3H, t)
실시예 50
1-에틸-3-[5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]우레아
실시예 45의 2) 화합물 200mg(0.68mmol)과 이소시안산에틸 51mg(0.72mmol)으로부터 실시예 46과 동일한 방법으로 표제 화합물 220mg을 수득한다.
융점 : 203 - 204℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
10.99(1H, brs), 7.41(1H, d, J=3.7Hz), 6.98(1H, d, J=3.7Hz), 6.62(1H, brs), 3.82(2H, s), 3.21-3.15(2H, m), 2.64-2.62(4H, m), 1.58(8H, brs), 1.08(3H, t, J=6.7Hz)
실시예 51
N-[5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드
실시예 45의 2) 화합물 350mg(1.19mmol)과 무수 아세트산 0.15ml에서 실시예 47과 동일한 방법으로 표제 화합물 380mg을 수득한다.
융점 : 248 - 249℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
12.61(1H, br), 7.52(1H, d, J=3.7Hz), 7.0(1H, d, J=3.7Hz), 3.83(2H, s), 3.64-3.62(4H, m), 2.21(3H, s), 1.58(8H, brs)
실시예 52
1) 5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-티오펜-5-N-메톡시-N-메틸 카복스아미드
2-(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸티오펜-5-카복실산 염산염 8.0g(29.0mm
ol)을 테트라하이드로푸란 300ml에 현탁하고, 실온에서 트리에틸아민 10.1ml(72.5mmol), 하이드록시벤즈트리아졸 4.12g(30.46mmol), WSCD·HCl 8.34g(43.5mmol)을 가하여 1시간 교반한다. N,O-디메틸하이드록실아민 염산염 3.51g(36.0mmol), 트리에틸아민 8.36ml(60.0mmol)를 가하여, 하룻밤 교반한다. 반응 용액에 아세트산에틸, 물을 가하여, 유기층을 분리 회수하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에서 클로로포름:메탄올(80 : 1)로 용출하여, 표제 화합물 7.51g을 수득한다.
1H-NMR(δppm CDCl3중)
1.63(8H, brs), 2.68(4H, m), 3.35(3H, s), 3.84(3H, s), 3.85(2H, s), 6.89(1H, d, J= 3.7Hz), 7.80(1H, d, J=3.7Hz)
2) 2-아세틸-5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]티오펜
1) 에서 수득한 화합물 9.51g(33.68mmol)의 무수 테트라하이드로푸란 용액 70ml에 아르곤 대기하 0℃에서 메틸리튬(1.04M 디에틸에테르 용액) 39.0ml(40.4mmol)를 적가하여, 동온에서 30분간, 실온에서 3시간 교반한다. 반응 용액에 물, 아세트산에틸을 가하여, 유기층을 분리 회수하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압하에 증류 제거하고 수득한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에서 클로로포름:메탄올(80 : 1)로 용출하여, 표제 화합물 7.10g을 수득한다.
1H-NMR(δppm CDCl3중)
7.55(1H, d), 6.91(1H, d), 3.83(2H, d), 2.67-2.55(4H, m), 2.52(3H, s), 1.62(8H, br)
3) (E)-N-[1-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]에틸리덴]-4H-1,2,4-트리아졸-4-아민
2)에서 수득한 화합물 1.19g(5.0mmol)의 톨루엔 용액 50ml에 4-아미노-1,2,4-트리아졸 1.93g(22.95mmol), p-톨루엔설폰산 촉매량을 가하여, 딘·스턱관을 장착하여, 1주일간 가열 환류한다. 반응 용액을 포화중조수, 포화식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 표제 화합물 1.28g을 수득한다.
1H-NMR(δppm CDCl3중)
8.21(2H, s), 7.48(1H, d, J=4.0Hz), 7.94(1H, d, J=4.0Hz), 3.85(2H, s), 2.69-2.65(4H, m), 2.35(3H, s), 1.64(8H, br)
4) (E,E)-N-[3-디메틸아미노-1-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-2-프로필리덴-4H-1,2,4-트리아졸-4-아민
3)에서 수득한 화합물 1.23g(4.05mmol)의 테트라하이드로푸란 용액 50ml에 3급-부톡시비스(디메틸아민)메탄(Bradereck's reagent) 2.76ml(13.38mmol)를 적가하여, 아르곤 대기하, 실온에서 48시간 교반한다. 반응 용액을 감압하에서 농축하고 표제 화합물 1.38g을 수득한다.
1H-NMR(δppm CDCl6중)
8.23(2H, s), 7.3-6.90(3H, m), 4.74(1H, d), 3.86(2H, s), 2.89(6H, s), 2.70-2.64(4H, m), 1.63(8H, br)
5) 6-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진
4)에서 수득한 화합물 717mg(2.0mmol)을 아세트산 20ml에 용해시켜, 4시간 가열 환류한다. 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 수득한 잔사에 포화중조수, 클로로포름을 가하여, 유기층을 분리 회수하고, 포화식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에서 아세톤:톨루엔(2 : l)으로 용출하여 표제 화합물 690mg을수득한다. 이를 아세트산에틸-이소프로필 에테르로부터 재결정하여 174mg을 수득한다.
융점 : 101 - 102℃
1H-NMR(δppm CDCl3중)
9.06(1H, s), 8.09(1H, d), 7.54(1H, d), 7.49(1H, d), 6.96(1H, d), 3.88(2H, s), 2.73-2.70(4H, m), 1.68-1.59(8H, m)
실시예 53
1) N,N-디메틸-N'-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-포름아미딘
5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티오펜-2-카복스아미드 3.72g
(15.65mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 30ml에 용해시키고, N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 3.4ml(25.6mmol)를 가하여, 80℃에서 4시간 교반한다. 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 수득한 잔사를 클로로포름에 용해시켜 수세한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증류 제거하고 표제 화합물 3.82g을 수득한다.
1H-NMR(δppm CDCl3중)
8.58(1H, s), 7.73(1H, d), 6.88(1H, d), 3.85(2H, s), 3.19(6H, s), 2.71-2,62(4H, m), 1.62(8H, brs)
2) 1-[5-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-테닐]헥사하이드로-1H-아제핀 1.0옥살산염
1)에서 수득한 화합물 1.91g(7.25mmol)의 메탄올 용액 20ml에 피리딘 0.9ml
(11.0mmol), 하이드록실아민 o-설폰산 1.64g(14.5mmol)을 가하여, 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 수득한 잔사에 수냉하, 10% K2CO3수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에서 클로로포름:메탄올(100:1∼80:1)로 용출하여, 표제 화합물 유리체 42mg을 수득한다. 유리체 40mg을 메탄올 5ml, 클로로포름 2ml에 용해시켜, 옥살산 13mg의 메탄올 용액을 가하여, 감압하에서 농축시켜 수득한 잔사를 메탄올, 디에틸에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 33mg을 수득한다.
융점 : 131 - 132℃
lH-NMR(δppm DMSO-d6중)
9.48(1H, br), 7.37(1H, d), 7.19(lH, d), 4.51(2H, s), 3.14(1H, br), 3.10(lH, br), 1.80(2 H, m), 1.60(4H, m)
실시예 54
1-[5-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-테닐]헥사하이드로-1H-아제핀
실시예 53의 1)에서 수득한 화합물 440mg(1.5mmol)의 에테르산 용액 3.5ml에 하이드라진-수화물 0.15ml(3.0mmol)을 적가하여, 실온에서 l20시간, 이어서 80℃에서 4시간 교반한다. 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 수득한 잔사에 28% 암모니아수, 클로로포름을 가하여, 유기층을 분리 회수하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여 수득한 잔사(333mg)을 아세트산에틸로부터 재결정하여 표제 화합물 99mg을 수득한다.
융점 : 129 - 130℃
lH-NMR(δppm DMSO-d6중)
9.11(1H, s), 7.42(1H, d), 6.95(1H, d), 3.80(2H, s), 2.63-2.61(4H, m), 1.57(8H, brs)
실시예 55
1) 5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티오펜아미드옥심
2-시아노-[5-(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티오펜 70g의 에탄올 용액 500ml에 하이드록실아민 염산염 19g을 가하여 80℃에서 가열하여 5시간 교반한다. 반응액을 농축한 후, 포화중조수 500ml를 가하고 클로로포름 300ml로 3회 추출한다. 유기층을 합하여 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축시킨 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 5lg을 수득한다.
lH-NMR(δppm CDCl3중)
1.61(8H, s), 2.50-2.80(4H, m), 3.82(2H, s), 4.56(2H, br), 6.82(1H, d), 7.l0(1H, d), 7.27(1H, br)
2) 에틸 3-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실레이트 염산염
실시예 55, 1)의 화합물 831mg의 클로로포름 용액 20ml에 빙냉하에서 트리에틸아민 0.5ml, 클로로글리옥실산 에틸에스테르 0.4ml를 가한 후, 40℃로 가온하여 3시간 교반한다. 반응액에 포화중조수 50ml을 가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축시켜 수득한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 4N 염산-아세트산에틸 용액을 가하여 석출시킨 결정을 여과하여 표제 화합물 370mg을 수득한다.
융점 : 178 - 179℃
lH-NMR(δppm DMSO-d6중)
1.37(3H, t), 1.50-1.90(8H, m), 3.05-3.20(2H, m), 3.35-3.50(2H, m), 4.46(2H, q), 4.67(2H, d), 7.53(lH, d), 7.91(1H, d), 10.05(1H, br)
실시예 56
1) 1-[5-(5-3급-부틸디메틸실릴옥시메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-테닐]헥사하이드로-1H-아제핀
실시예 55, 1)의 화합물 2.lg의 테트라하이드로푸란 용액 50ml에 수소화나트륨 220mg을 가하여 실온에서 1시간 교반한 후, 에틸 2-3급-부틸디메틸시릴옥시아세테이트 1.8g를 가하여 60℃로 가열하고 3시간 교반한다. 반응액에 포화식염수 200ml를 가하여 아세트산에틸 100ml로 3회 추출한 후 유기층을 합하여 포화식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물 1.1g을 수득한다.
lH-NMR(δppm CDCl3중)
0.03(6H, s), 0.78(9H, s), 1.04-1.60(8H, m), 2.40-2.60(4H, m), 3.70(2H, s), 4.78(2H, s), 6.75(1H, d), 7.46(1H, d)
2) 1-[5-(5-하이드록시메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-테닐]헥사하이드로-1H-아제핀 염산염
1-[5-[(5-3급-부틸디메틸시릴옥시메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-테닐]헥사하이드로-1H-아제핀 1.1g의 테트라하이드로푸란 용액 10ml에 1.0N 테트라부틸암모늄 플루오라이드-테트라하이드로푸란 용액 4.0ml를 가하여 실온에서 2시간 교반한다. 반응액을 감압 농축시켜 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 4N 염산-아세트산에틸 용액을 가하여 석출시킨 결정을 여과하여 표제 화합물 680mg을 수득한다.
융점 : 171 - 172℃
lH-NMR(δppm DMSO-d6중)
1.50-1.75(4H, m), 1.75-1.90(4H, s), 3.00-3.20(2H, m), 3.30-3.45(2H, m), 4.63(2H, d), 4.79(2H, s), 6.11(1H, br), 7.55(1H, d), 7.79(1H, d), 10.74(1H, br)
실시예 57
1) 1-[5-(5-3급-부톡시카보닐아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-테닐]헥사하이드로-lH-아제핀
5-(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸-2-티오펜아미드옥심 1.7g, N-3급-부톡시카보닐글리신에틸 에스테르 2.0g을 사용하여, 실시예 56의 1)과 동일한 방법으로 표제 화합물 1.1g을 수득한다.
1H-NMR(δppm, CDCl3중)
1.47(9H, s), 1.63(8H, br), 2.50-2.80(4H, m), 3.86(2H, d), 4.58(2H, d), 5.20(lH, br), 6.91(1H, d), 7.61(lH, d)
2) 1-[5-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-테닐]헥사하이드로-1H-아제핀 2염산염 1/2수화물
1-[5-(5-3급-부톡시카보닐아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-테닐]헥사하이드로-lH-아제핀 1.1g을 4N 염산-1,4-디옥산 용액 30ml에 용해시켜 실온에서 30분간 교반한다. 반응액을 감압 농축시켜, 잔사를 아세트산에틸로 재결정하여 표제 화합물 966mg을 수득한다.
융점 : 203 - 204℃
lH-NMR(δppm DMSO-d6중)
1.50-1.75(4H, br), 1.85(4H, s), 3.00-3.20(2H, br), 3.30-3.50(2H, br), 4.58(2H, s), 4.63(2H, s), 7.58(1H, d), 7.81(1H, d), 8.94(3H, br), 11.22(lH, br)
실시예 58
에틸 2-[3-[5-[(헥사하이드로-lH-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,2,4-옥사졸-5-일]아세테이트 염산염
5-[(헥사하이드로-lH-아제핀-1-일)메틸]-티오펜-2-아미드옥심 2.0g의 톨루엔 용액 100ml에 말론산디에틸 3.6g을 가하여 100℃에서 가열하여 하룻밤 교반한다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4N 염산-아세트산에틸 용액을 가하여 생성된 침전을 에탄올-디에틸 에테르로부터 재결정하여 표제 화합물 1.6g을 수득한다. (수율 53%)
융점 : 122 - 123℃
lH-NMR(δppm CDCl3중)
1.22(3H, t), 1.50-1.70(4H, m), 1.75-l.90(4H, m), 3.00-3.15(2H, m), 3.30-3.45(2H, m), 4.17(2H, q), 4.37(2H, s), 4.65(2H, d), 7.53(1H, d), 7.81(1H, d), l0.34(lH, br)
실시예 59
1-[5-(5-하이드록시에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-테닐]헥사하이드로-1H-아제핀 염산염
유리 염기의 에틸 2-[3-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,2,4-옥사졸-5-일]아세테이트 1.5g의 THF 용액 40ml에 빙냉하에서 붕수소화나트륨 650mg을 가하여 교반하면서 메탄올 27ml를 약 1시간에 걸쳐 가한 후 1시간 더 교반한다. 반응액이 빙냉인 채로 1N 염산을 발포하지않을 때까지 가한 후, 포화중조수 100ml를 가하여 클로로포름 50ml로 3회 추출한다. 유기층을 합하여, 포화식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 농축시켜 수득한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 4N 염산-아세트산에틸 용액을 가하여 석출시킨 결정을 여과하여, 에탄올-아세트산에틸로 재결정하여 표제 화합물 725mg을 수득한다.
융점 : 186 - 187℃
lH-NMR(δppm DMSO-d6중)
1.50-1.70(4H, m), 1.75-1.90(4H, m), 3.00-3.20(4H, m), 3.30-3.40(2H, m), 3.85(2H, t), 4.65(2H, d), 7.51(lH, d), 7.78(1H, d), 10.27(1H, br)
실시예 60
1) 1-[5-(5-3급-부톡시카보닐아미노에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-테닐]헥사하이드로-lH-아제핀 2염산염
5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티오펜아미드옥심 2.9g, N-3급-부톡시카보닐-β-알라닌메틸에스테르 2.0g를 사용하여, 실시예 56과 동일한 방법으로 표제 화합물 1.2g을 수득한다.
1H-NMR(δppm CDCl3중)
1.44(9H, s), 1.63(8H, s), 2.55-2.80(4H, m), 3.11(2H, t), 3.60(2H, t), 3.86(2H, s), 5.15(1H, br), 6.91(lH, d), 7.61(1H, d)
2) 1-[5-(5-아미노에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-테닐]헥사하이드로-1H-아제핀
l-[5-(5-3급-부톡시카보닐아미노에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-테닐]헥사하이드로-lH-아제핀 1.1g을 사용하고, 실시예 57의 2)와 동일한 방법으로 탈보호하여 표제 화합물 1.1g을 수득한다.
융점 : 210 - 211℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
1.50-1.75(4H, m), 1.84(4H, s), 2.40-2.60(2H, t), 3.10-3.20(2H, t), 3.40-3.50(4H, m), 4.63(2H, d), 7.56(lH, d), 7.80(1H, d), 8.15(3H, br), 11.00(lH, br)
실시예 61
1) 5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티오펜카보티오아미드
1-(5-시아노-2-테닐)헥사하이드로-1H-아제핀 4.6g의 피리딘 용액 50ml에 트리에틸아민 3ml을 가하여 실온에서 교반하면서 황화수소가스를 조금씩 2시간 주입한다. 반응액을 감압 농축시키고, 잔사에 포화중조수 50ml을 가하고 클로로포름 50ml로 3회 추출한다. 유기층을 합하여 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로써 건조하고 감압 농축시켜 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물 4.3g을 수득한다.
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
1.56(8H, s), 2.45-2.75(4H, m), 3.74(2H, s), 6.94(1H, d), 7.54(lH, d), 9.30(1H, br), 9.47(1H, br)
2) 1-[5-(4-메틸티아졸-2-일)-2-테닐]헥사하이드로-1H-아제핀 2염산염
5-[(헥사하이드로-lH-아제핀-1-일)메틸]-2-티오펜카보티오아미드 2.0g의 에탄올 용액 30ml에 클로로아세톤 730mg을 가하고 80℃로 가열하여 하룻밤 교반한다. 반응액을 빙냉하에서 pH=1이 될 때까지 염산을 적가한 후, 감압 농축시켜, 잔사를 아세토니트릴로 재결정하여 표제 화합물 16g을 수득한다.
융점 : 187 - 190℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
l.50-2.00(8H, m), 2.38(3H, s), 3.00-3.20(2H, m), 3.35-3.45(2H, m), 4.54(2H, s), 7.32(1H, s), 7.46(1H, d), 7.58(1H, d), 7.70(1H, br), 11.36(1H, br)
실시예 62
1) 2-[5-프탈이미도메틸-2-티에닐]이미다조[1,2-a]피리딘
5-브로모아세틸-2-(프탈이미도메틸)티오펜(0.80g), 2-아미노피리딘(0.23g)을 무수 에탄올 50ml에 용해시켜, 6시간 가열 환류한다. 생성된 결정을 여과 회수하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=l00:1)로 정제함으로써, 표제 화합물 0.38g을 수득한다.
lH-NMR(δppm DMSO-d6중)
8.48(1H, d), 8.24(lH, s), 7.90(4H, s), 6.79-7.56(5H, m), 4.95(2H, s)
2) 2-[5-[(헥사하이드로-lH-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]이미다조[1,2-a]피리딘 염산염
2-[5-프탈이미도메틸-2-티에닐]이미다조[1,2-a]피리딘(0.38g), 하이드라진 수화물(0.058g)을 메탄올(10ml)과 클로로포름(5ml)의 혼합 용액에 용해시켜, 하룻밤 가열 환류한다. 반응액을 여과하여, 여액를 농축한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=4:1)로 정제함으로써, 아미노메틸티오펜 중간체 0.14g을 수득한다. 이 중간체(0.14g)와, 1,6-디브로모헥산(0.16g), 탄산칼륨(0.19g), 요오드화칼리(0.05g)를 n-부탄올(l0ml)에 가하여, 6시간 가열 환류한다. 반응액을 여과하여, 여액을 농축한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하고, 에테르 중, 4N 염산-아세트산에틸 용액으로 조염하여 표제 화합물 0.061g을 수득한다.
융점 : 214 - 216℃
MS(FAB, Pos, m/z) 312(M++1)
실시예 63
1) 2-[5-프탈이미도메틸-2-티에닐]이미다조[1,2-a]피리미딘
2-아미노피리미딘을 사용하여, 실시예 62의 1)과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다.
lH-NMR(δppm DMSO-d6중)
8.91(1H, dd), 8.50(1H, dd), 8.22(1H, s), 7.90(4H, d), 7.44(1H, d), 7.00-7.13(2H, m), 4.97(2H, s)
2) 2-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]이미다조[1,2-a]피리미딘 푸마르산염
2-[5-프탈이미도메틸-2-티에닐]이미다조[1,2-a]피리미딘을 출발 물질로 하고, 푸마르산을 사용하여 조염함으로써, 실시예 62의 2)와 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성한다.
융점 : 188 - 191℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
8.92(lH, dd), 8.51(1H, dd), 8.21(1H, s), 7.43(lH, d), 7.05(1H, dd), 6.99(lH, d), 6.59(2H, s), 3.88(2H, s), 2.50(4H, brd), 1.59-1.66(8H, br)
실시예 64
에틸 4-[5-[(헥사하이드로-lH-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]벤조에이트
비스(트리페닐포스핀)니켈(II) 클로라이드 2.5g의 무수 테트라하이드로푸란 현탁액 100ml에 빙냉하에서 (1N) 수소화디이소부틸알루미늄-톨루엔 용액 3.8ml를 가하여, 10분간 교반한 후, 4-요오드벤조산에틸 4.3g을 가하고, -78℃로써 1-(2-티에닐)헥사하이드로-1-아제핀 3.0g, 무수 테트라하이드로푸란 60ml, (1,6N) n-부틸리튬-헥산 용액 9.6ml, (1N) 디사이클로라이드에테르 용액 5.4ml로부터 조제한 액을 카눌라를 사용하여, 아르곤가스압을 사용하여 주입한 후 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응액을 셀라이트 여과하여, 여액을 감압 농축한 후, 잔사에 포화중조수 100ml을 가하여, 클로로포름 100ml로 3회 추출한다. 유기층을 합하여 포화식염수로 세정한 후, 감압 농축시켜, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후 4N 염산-아세트산에틸을 가하여 석출시킨 결정을 여과하여 표제 화합물 290mg(4%)을 수득한다.
융점 : 194 - 197℃
lH-NMR(δppm DMSO-d6중)
1.34(3H, t), 1.55-1.90(8H, m), 3.10-3.20(2H, m), 3.30-3.50(2H, m), 4.33(2H, q), 4.62(2H, d), 7.92(lH, d), 7.70(1H, d), 7.82(2H, d), 8.01(2H, d), 9.85(lH, br)
실시예 65
3-아미노-5-[5-[(피롤리딘-1-일)메틸]-2-티에닐]-1H-1,2,4-트리아졸
2-(1-피롤리디닐)메틸티오펜-5-카복실산 하이드라지드1.8g(7.99mmol)에서 실시예 38과 동일한 방법으로 표제 화합물 580mg을 수득한다.
융점 : 180 - 181℃
lH-NMR(δppm DMSO-d6중)
11.96(1H, brs), 7.21(1H, brs), 6.87(1H, brs), 6.05(2H, brs), 3.70(2H, s), 2. 51-2.48(4H, m), 1.73-1.66(4H, m)
실시예 66
1-[5-(5-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-테닐]헥사하이드로-lH-아제핀
4-(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸티오펜-2-카복실산 하이드라지드3.32g
(13.1mmol)으로부터 실시예 38과 동일한 방법으로 표제 화합물 2.03g을 수득한다.
융점 : 167 - 168℃
lH-NMR(δppm DMSO-d6중)
12.02(1H, br), 7.33(1H, s), 7.18(1H, s), 6.03(2H, br), 3.56(2H, s), 2.56-2.51(4H, m), 1.55(8H, s)
실시예 67
1-[2-[5-(5-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-티에닐]에틸]헥사하이드로-lH-아제핀
5-[2-(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)에틸]티오펜-2-카복실산 하이드라지드3.70g(13.84mmol)으로부터 실시예 38과 동일한 방법으로 화합물 2.39g을 수득한다.
융점 : 109 - 1l0℃
lH-NMR(δppm DMSO-d6중)
11.94(lH, br), 7.18(1H, s), 6.79(1H, s), 6.00(2H, br), 2.90-2.86(2H, m), 2.70-2.62(6H, m), 1.59-1.56(8H, m)
실시예 68
3-아미노-5-[5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-티에닐]-1H-1,2,4-트리아졸
2-(1H-이미다졸-1-일)메틸티오펜-5-카복실산 하이드라지드360mg(1.36mmol)으로부터 실시예 38과 동일한 방법으로 표제 화합물 177mg을 수득한다.
융점 : 178 - 180℃
lH-NMR(δppm DMSO-d6중)
12.03(1H, brs), 7.75(1H, brs), 7.24(lH, d), 7.22(lH, brs), 7.03(1H, d), 6.91(1H, brs), 6.09(2H, brs), 5.38(2H, brs)
실시예 69
2-아미노-5-[5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-티에닐]-1,3,4-옥사디아졸브롬화수소산염
2-(1H-이미다졸-1-일)메틸티오펜-5-카복실산 하이드라지드1.11g(5.0mmol)으로부터 실시예 43과 동일한 방법으로 표제 화합물 866mg을 수득한다.
융점 : 261 - 262℃
lH-NMR(δppm DMSO-d6중)
9.28(1H, s), 7.86(1H, s), 7.71(1H, s), 7.43(1H, s), 7.37-7.34(3H, m), 5.77(2H, brs)
실시예 70
N-[5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸-2-티에닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤즈아미드 염산염
실시예 43의 화합물 278mg(1.0mmol)의 피리딘 용액 15ml에 벤조일클로라이드 1.8ml(15.0mmol)를 가하여, 80℃로 10일간 교반한다. 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 수득한 잔사에 클로로포름을 가하여, 수세하고 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제하여 수득한 조결정을 에탄올-디이소프로필에테르로부터 재결정하여 표제 화합물 241mg을 수득한다.
융점 : 182 - 184℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
12.23(1H, br), l0.96(1H, br), 8.04(2H, d), 7.75(lH, d), 7.68(1H, t), 7.61-7.54(3H, m), 4.65(2H, s), 3.45-3.43(2H, br), 3.10(2H, br), 1.85(4H, brs), 1.65(4H, br)
실시예 71
1-[5-(5-벤질아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-테닐]헥사하이드로-lH-아제핀
2-(헥사하이드로-lH-아제핀-1-일)메틸티오펜-5-카복실산 하이드라지드253mg
(1.0mmol)의 아세토니트릴 용액 25ml에 벤질이소시아네이트 0.13ml(1.05mmol)를 가하여, 실온에서 40시간 교반한 후, 1,2-디브로모-1,1,2,2-테트라클로로에탄 718mg(2.2mmol), 트리에틸아민 1.22ml, 트리페닐포스핀 1.16g을 가하여, 실온에서 9시간 교반한다. 반응 용액을 농축시켜 수득한 잔사에 클로로포름을 가하여 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리체 122mg을 수득한다. 이중 117mg을 옥살산 27mg에서 조염하여 표제 화합물 122mg을 수득한다.
융점 : 104 - l05℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
8.42(lH, t), 7.45(1H, d), 7.38-7.26(7H, m), 4.43(2H, d), 4.32(2H, br), 3.00(4H, brs), 1.72(4H, brs), 1.59(4H, brs)
실시예 72
1-[5-(5-하이드록시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-테닐]헥사하이드로-lH-아제핀
2-(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸티오펜-5-카복실산 하이드라지드760mg
(3.0mmol)을 테트라하이드로푸란 30ml, N,N-디메틸포름아미드 3ml에 용해시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸 583mg(3.6mmol), 트리에틸아민 0.84ml(6.0mmol)을 가하여, 3시간 가열 환류한다. 반응 용액을 농축시켜 수득한 잔사에 클로로포름을 가하여 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 793mg을 수득한다.
융점 = 117 - 119℃
lH-NMR(δppm CDCl3중)
8.84(1H, br), 7.44(1H, d), 6.91(1H, d), 3.89(2H, brs), 2.74-2.71(4H, m), 1.74-1.58(8H, m)
실시예 73
1-[5-[5-(2-피리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-테닐]헥사하이드로-1H-아제핀 옥살산염
2-(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸티오펜-5-카복실산 하이드라지드10l0mg
(4.0mmol)의 디클로로메탄 용액 50ml에 피리딘 8ml, 피콜린산클로라이드염산염 1.28g을 가하여, 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 용액을 수세한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증류 제거한 후, 톨루엔 50ml로 4회 공비시켜 결정 1.5g을 수득한다. 이중 268mg(0.75mmol)의 디클로로메탄 용액 30ml에 트리에틸아민 0.23ml, 2-클로로-1,3-디메틸이미다조늄클로라이드 140mg(0.83mmol)을 빙냉하에서 가하여, 실온에서 4일간 교반한다. 반응 용액을 수세한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물의 유리체 87mg을 수득한다. 이중 75mg을 옥살산 19mg으로 조염하여 표제 화합물 76mg을 수득한다.
융점 : 2l7 - 218℃
lH-NMR(δppm DMSO-d6중)
8.80(lH, d), 8.25(lH, d), 8.08(lH, m), 7.86(1H, d), 7.66(1H, m), 7.33(lH, brs), 4.29(2H, brs), 1.72(4H, brs), 1.61(4H, brs)
실시예 74
1-[5-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-테닐]헥사하이드로-1H-아제핀 옥살산염
2-(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸티오펜-5-카복실산 하이드라지드507mg
(2.0mmol)과 무수 아세트산 0.23ml(2.4mmol)를 사용하여 실시예 73과 동일한 방법으로 표제 화합물 81mg을 수득한다.
융점 : 91 - 92℃
lH-NMR(δppm DMSO-d6중)
7.68(lH, d), 7.28(lH, d), 4.28(2H, s), 2.56(3H, s), 1.71(4H, brs), 1.59(6H, brs)
실시예 75
1-[5-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-테닐]헥사하이드로-1H-아제핀
2-(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸티오펜-5-카복실산 하이드라지드507mg
(2.0mmol)의 피리딘 용액 7ml에 메틸벤조이미데이트염산염 687mg(4.0mmol)을 가하여, 4시간 가열 환류한다. 반응 용액을 농축시켜 수득한 잔사에 클로로포름을 가하여 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 110mg을 수득한다.
융점 : 95 - 97℃
lH-NMR(δppm CDCl3중)
8.13-8.10(2H, m), 7.68(1H, d), 7.56-7.50(4H, m), 3.89(2H, s), 2.72-2.70(4H, m), 1.73-1.60(8H, m)
실시예 76
N-벤질-5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드
실시예 40의 화합물 1.0g(3.0mmol)를 벤질아민 3.3ml(30.0mmol)에 용해시켜 80℃로 4시간 교반한다. 반응 용액에 클로로포름을 가하여 수세한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 수득한 결정을 열 디이소프로필 에테르로 세정하고, 아세트산에틸-n-헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물 997mg을 수득한다.
융점 : 137 - 139℃
lH-NMR(δppm DMSO-d6중)
9.20(1H, br), 7.53(lH, d), 7,34(5H, br), 7.25(lH, t), 6.99(lH, d), 4.48(2H, d), 3.82(2H, s), 2.61(4H, brs), 1.54(8H, brs)
실시예 77
N-벤질-5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-lH-1,2,4-트리아졸-3-일메틸아민 3/2푸마르산염
수소화리튬알루미늄하이드라이드 230mg(6.0mmol)의 무수 테트라하이드로푸란 현탁액 5ml에 실시예 76의 화합물 594mg(1.5mmol)의 무수 테트라하이드로푸란 용액 10ml를 적가하여, 11시간 가열 환류한다. 수소화리튬알루미늄하이드라이드 460mg(12.0mmol)을 추가로 가하고 3일간 더 가열 환류한다. 반응 혼합물에 황산나트륨·10수화물을 가하여, 불용물을 여과한 후, 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리체 l04mg을 수득한다. 이중 74mg을 푸마르산 33mg으로 조염하여 메탄올로부터 재결정하고, 표제 화합물 63mg을 수득한다.
융점 : 155 - 157℃
lH-NMR(δppm DMSO-d6중)
7.42-7.32(5H, m), 7.26(lH, m), 6.97(1H, brs), 6.60(3H, s), 3.86-3.84(4H, m), 3.80(2H, brs), 2.68-2.66(4H, m), 1.58(8H, brs)
실시예 78
[5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸 벤조에이트
실시예 41의 화합물 292mg(1.0mmol)로부터 실시예 6과 동일한 방법으로 표제 화합물 351mg을 수득한다.
FABMS(Pos, m/z) 397(M++1)
lH-NMR(δppm CDCl3중)
8.04(2H, d), 7.56(1H, t), 7.50(1H, d), 7.41(3H, t), 6.87(1H, d), 5.49(2H, s), 3.87(2H, s), 2.74-2.66(4H, m), 1.70-1.54(8H, m)
실시예 79
1-[5-[5-(2-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-테닐]헥사하이드로-lH-아제핀
2-시아노피리딘 1.56g(15.0mmol)의 메탄올 용액 13.5ml에 나트륨메톡사이드 81mg(1.5mmol)을 가하고, 실온에서 3.5시간 교반한 후, 빙냉하에서 아세트산0.085ml(1.5mmol), 2-(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸티오펜-5-카복실산 하이드라지드1.52g(6.0mmol)을 가하여, 실온에서 24시간 교반한다. 석출시킨 결정을 여과 회수하고 결정 1.97g을 수득한다. 이중 894mg(2.5mmol)을 아세트산 13ml에 용해시키고 6.5시간 가열 환류한다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사에 28% 암모니아수, 클로로포름을 가하여 분리하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 715mg을 수득한다.
융점 : 160 - 162℃
lH-NMR(δppm DMSO-d6중)
14.74(1H, br), 8.72(1H, d), 8.12(1H, d), 8.01(1H, dt), 7.54(1H, m), 7.50(1H, d), 6.98(1H, d), 3.83(2H, s), 2.68-2.60(4H, m), 1.58(8H, brs)
실시예 80
1-[5-(2-메틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-테닐]헥사하이드로-1H-아제핀 염산염
실시예 53 1)에서 수득한 화합물 820mg(2.8mmol)의 아세트산 용액 6.5ml에 메틸하이드라진 0.3ml(5.59mmol)를 적가하여, 5일간 가열 환류한다. 메틸하이드라진 0.6ml(11.18mmol)를 추가하여, 2일간 더 가열 환류시킨다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사에 28% 암모니아수, 클로로포름을 가하여 분리하고, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 증류 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 4N HCl/아세트산에틸 0.7ml로 조염하고 아세토니트릴로부터 재결정하여, 표제 화합물 204mg을 수득한다.
융점 : 232 - 233℃
lH-NMR(δppm DMSO-d6중)
10.61(lH, br), 8.00(1H, d), 7.69(lH, d), 7.54(lH, d), 4.61(2H, brs), 4.07(3H, s), 3.40-3.34(2H, m), 3.13-3.05(2H, m), 1.83(4H, brs), 1.66-1.58(4H, m)
실시예 81
1-[5-[3-(2-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-테닐]헥사하이드로-lH-아제핀 옥살산염
에틸 5-[헥사하이드로-lH-아제핀-1-일)메틸-2-티에닐]카복실레이트 1.07g(4.0mmol)과 2-피리딜아미드옥심 823mg(6.0mmol)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물의 유리체 149mg을 수득한다. 이중 72mg을 옥살산 18mg을 사용하여 조염하여, 표제 화합물 57mg을 수득한다.
융점 : 164 - 166℃
1H-NMR(δppm DMSO-d6중)
8.79(lH, d), 8.14(lH, d), 8.08-8.03(2H, m), 7.64(1H, m), 7.40(1H, d), 4.34(2H, s), 2.98(4H, br), 1.73(4H, brs), 1.61(4H, brs)
실시예 82
1) O-[5-(헥사하이드로-1H-아제핀-1일)메틸-2-테노일]-3-프탈이미도프로피온아미드옥심
3-아미노프로피온아미도옥심 9.59g(93.0mM)을 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 288ml에 용해시키고, 무수 프탈산 14.46g(97.65mM)을 가하여 실온에서 1시간 교반한 후, 140℃로 2시간 교반한다. 반응액을 실온이 될 때까지 냉각하고 트리에틸아민 15.6ml(111.6mM), 5-(헥사하이드로-1H-아제핀-1일)메틸-2-티오펜 카보닐클로라이드·염산염 16.4g(55.8mM)을 가하여 실온에서 하룻밤 교반한 후 포화식염수 720ml를 가하여 석출시킨 결정을 여과하고, 증류수로 세정하고, O-[5-(헥사하이드로-lH-아제핀-1-일)메틸-2-테노일]-3-프탈이미도프로피온아미드옥심19.96g을 수득한다. ((헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸-2-티오펜 카보닐클로라이드·염산염으로부터 수율 79%)
lH-NMR(δppm DMSO-d6중)
7.85(4H, s), 7.00(lH, d), 6.57(lH, d), 3.82(2H, s), 2.51(4H, br), 1.56(8H, brs)
2) N-[2-[5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]에틸]프탈이미드 염산염
O-[5-(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸-2-테노일]-3-프탈이미도프로피온아미드옥심 2.57g에 크실렌 l00ml를 가하여 8시간 가열 환류한다. 반응액을 실온이 될 때까지 냉각한 후 여과하고, 빙냉하에서 4N-염산/아세트산에틸 2ml를 가하여 석출시킨 결정을 여과 회수하고, 표제 화합물 2.2g(수율 82%)을 수득한다.
실시예 83
1-[5-(5-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-테닐]헥사하이드로-1H-아제핀
5-(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸-2-티오펜카보닐클로라이드 염산염 24.
0g(81.6mM)에 l,3-디메틸-2-이미다졸리디논 500ml, 염산아미노구아니딘18.0g(163.2mM)을 가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 수소화나트륨 16.3g(60% 유성, 408mM)을 가하여 130℃에서 하룻밤 교반한다. 반응액을 실온이 될 때까지 냉각하여, 물 50ml, n-헥산 500ml를 가하여 분리하고, 하층에 포화식염수 l000ml를 가한 후, 아세트산에틸 500ml로 7회 추출한다. 아세트산에틸층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하고 아세토니트릴 l000ml를 가하여 빙냉하에서 4N-염산/아세트산에틸 150ml를 가해서 석출시킨 결정를 여과 회수한다. 수득한 결정을 1N 수산화나트륨 200ml에 가하여, 아세트산에틸 200ml로 3회 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 1/10의 양까지 감압 농축하고, 석출시킨 결정을 여과 회수함으로써 표제 화합물 l0.4g(수율 51%)을 수득한다.
이하의 표에 상기한 실시예 1 내지 83에 의해 수득한 화합물의 화학구조식을 나타낸다.
상기한 예시 화합물 외에 하기한 화합물은, 상기 제조법, 실시예 기재의 방법이나 그 변법, 또는 당업자에 있어서 공지된 제법이나 그 변법에 따라서, 특별한 실험을 필요로 하지 않고 합성할 수 있다.
5-벤질아미노-3-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1H-1,2,
4-트리아졸
5-아미노-3-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1H-1,2,4-티아디아졸
5-벤질우레이도-3-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1H-1,
2,4-티아디아졸
5-벤조일아미노-3-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1H-1,
2,4-티아디아졸
5-벤질아미노-3-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1H-1,2,
4-티아디아졸
5-아미노메틸-3-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1H-1,2,
4-트리아졸
5-프탈이미도일메틸-3-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1H-1,2,4-트리아졸
3-벤질우레이도-5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸
3-벤조일아미노-5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸
2-벤조일아미노-5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,3,4-옥사디아졸
2-벤질아미노-5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1,3,4-옥사디아졸
4-벤질우레이도-3-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1H-1,
2,4-트리아졸
4-벤조일아미노-3-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1H-1,
2,4-트리아졸
5-벤질우레이도-3-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1H-1,
2,4-트리아졸
5-벤조일아미노-3-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1H-1,
2,4-트리아졸
1-벤질-3-[[3-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]메틸]우레아
5-벤조일아미노메틸-3-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-
1H-1,2,4-트리아졸
5-벤질옥시메틸-3-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1H-1,
2,4-트리아졸
5-벤질옥시메틸-3-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1H-1,
2,4-트리아졸
5-벤조일옥시메틸-3-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1H-
1,2,4-트리아졸
[3-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1H-1,2,4-트리아졸-5
-일]메틸-N-벤질카바메이트
5-아미노-3-[5-[(피롤리딘-1-일)메틸]-2-티에닐]-1H-1,2,4-트리아졸
5-아미노-3-[4-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-1H-1,2,4-트리아졸
1-[5-(2-피리딜)-2-테닐]헥사하이드로-lH-아제핀
1-[5-(2-푸릴)-2-테닐]헥사하이드로-1H-아제핀
1-[5-(2-피리미딜)-2-테닐]헥사하이드로-1H-아제핀
1-[5-(4-아미노-2-피리딜)-2-테닐]헥사하이드로-lH-아제핀
1-[5-(4-아미노페닐)-2-테닐]헥사하이드로-lH-아제핀
5-아미노-3-[5-(헥사하이드로-lH-아제핀-1일)메틸-2-티에닐]-1,2,4-옥사디아졸
2-아미노-4-[5-(헥사하이드로아제핀일)메틸-2-티에닐]이미다졸

Claims (11)

  1. 화학식 Ⅰ의 티오펜 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ⅰ
    상기식에서,
    R1은 화학식 - A1- X1- R3이고,
    R2는 화학식 - A2- X2 -R4이거나 존재하지 않고,
    B환은 1) 4 내지 10원 질소 함유 사이클로알킬환 또는 2) 5 내지 6원 질소 함유 불포화 헤테로환이고,
    Ar환은 치환기를 가질 수 있는 아릴환 또는 질소원자, 산소원자 및 유황원자로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 헤테로원자를 1 내지 4개 포함하는, 5 내지 6원 헤테로방향족 환 또는 8 내지 10원 2환계 헤테로방향족 환이고,
    A1, A2및 A3은 동일하거나 상이하며 결합 또는 저급 알킬렌기이고,
    X1및 X2는 동일하거나 상이하며 결합, 식 -O-, -S-, -NR5-,이고,
    R5, R6, R7, R8, R9,R10, R11, R12및 R13은 동일하거나 상이하며 수소원자 또는 저급 알킬기이고,
    R3및 R4는 동일하거나 상이하며 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 벤젠환과 축합할 수 있는 환상이미드기 또는 치환기를 각각 가질 수 있는 저급 알킬기, 사이클로알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기이고,
    단, Ar환이 티아졸환의 경우는 A1및 A2중 어느 한쪽이 저급 알킬렌기이다. 또한, Ar환이 벤젠환의 경우는 R1및 R2중 한쪽이 메틸기 또는 할로겐기이고, 다른 한쪽이수소원자인 것은 제외한다.
  2. 제1항에 있어서, B환이 4 내지 10원 질소 함유 사이클로알킬환인 티오펜 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, B환이 헥사하이드로아제핀환인 티오펜 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A3이 메틸렌기인 티오펜 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Ar환이 질소원자, 산소원자 및 유황원자로 이루어지는 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 헤테로원자를 2 또는 3개 포함하는 5원 헤테로방향족 환, 또는 질소원자, 산소원자 및 유황원자로 이루어지는 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상 헤테로원자를 2 내지 4개 포함하는 9원 헤테로방향족 환인 티오펜 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Ar환이 트리아졸, 옥사디아졸, 티아졸, 티아디아졸, 이미다조피리딘, 이미다조피리미딘, 트리아졸로피리다진인 티오펜 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 5-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)메틸]-2-티에닐]-3-프탈이미도일에틸-1
    ,2,4-옥사디아졸, 5-아미노-3-[5-[(헥사하이드로-1H-아제핀-l-일)메틸]-2-티에닐]-1H-1,2,4-트리아졸 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한항에 따르는 티오펜 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어진 의약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 항PCP작용제인 의약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 항PCP작용제가 향정신제, 항정신분열증제인 의약 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 항PCP작용제가 항치매제, 치매에 따르는 문제행동개선제, 소아기의 정신지체 치료제 및/또는 자폐증의 치료제인 의약 조성물.
KR1019980710464A 1996-07-01 1997-06-30 신규한 티오펜 유도체 및 이의 의약 조성물 KR20000022061A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP96-170970 1996-07-01
JP17097096 1996-07-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20000022061A true KR20000022061A (ko) 2000-04-25

Family

ID=15914748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019980710464A KR20000022061A (ko) 1996-07-01 1997-06-30 신규한 티오펜 유도체 및 이의 의약 조성물

Country Status (12)

Country Link
US (1) US6090804A (ko)
EP (1) EP0921123A4 (ko)
JP (1) JP3218045B2 (ko)
KR (1) KR20000022061A (ko)
AU (1) AU714701C (ko)
BR (1) BR9709947A (ko)
CA (1) CA2260263A1 (ko)
HU (1) HUP9903280A3 (ko)
PL (1) PL330904A1 (ko)
RU (1) RU2172737C2 (ko)
TW (1) TW414795B (ko)
WO (1) WO1998000420A1 (ko)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002502852A (ja) * 1998-02-09 2002-01-29 ３−ディメンショナル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プロテアーゼ阻害剤、特にウロキナーゼ阻害剤としてのヘテロアリールアミジン、メチルアミジンおよびグアニジン
KR20010098982A (ko) * 1999-02-09 2001-11-08 3-디멘져널 파마슈티칼즈 인코오포레이티드 프로테아제 억제제로서의 헤테로아릴 아미딘, 메틸아미딘및 구아니딘
AU2002313633B2 (en) * 2001-06-08 2007-03-01 Cytovia, Inc. Substituted 3-aryl-5-aryl-[1,2,4]-oxadiazoles and analogs
EP1532134B1 (fr) * 2002-07-04 2008-06-04 Aventis Pharma S.A. Nouveaux derives acyl hydrazino du thiophene, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation
CA2509224A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-15 Cytovia, Inc. 3,5-disubstituted-[1,2,4]-oxadiazoles and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
WO2008021338A2 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Wyeth Tricyclic oxazolidone derivatives useful as pr modulators
WO2008021309A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Wyeth Imidazolidin-2-one derivatives useful as pr modulators
US7538107B2 (en) 2006-08-15 2009-05-26 Wyeth Oxazinan-2-one derivatives useful as PR modulators
US7649007B2 (en) 2006-08-15 2010-01-19 Wyeth Llc Oxazolidine derivatives as PR modulators
ES2400619T3 (es) * 2007-06-01 2013-04-11 Glaxosmithkline Llc Inhibidores de imidazopiridina quinasa
AU2008334297A1 (en) * 2007-12-10 2009-06-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd Thiophene derivatives as agonists of S1P1/EDG1
AU2009220893A1 (en) * 2008-03-07 2009-09-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel aminomethyl benzene derivatives
GB0810902D0 (en) * 2008-06-13 2008-07-23 Astex Therapeutics Ltd New compounds
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
EP2560488B1 (en) 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
US9199975B2 (en) 2011-09-30 2015-12-01 Asana Biosciences, Llc Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3321012A1 (de) * 1983-06-10 1984-12-13 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Substituierte 4,5-dihydro-6-(thien-2-yl)-3(2h)-pyridazinone und 6-(thien-2-yl)-3(2h)-pyridazinone sowie verfahren zu ihrer herstellung
US4820834A (en) * 1984-06-26 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
JPS62192379A (ja) * 1986-02-18 1987-08-22 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd チエニルチアゾ−ル化合物の製造法
GB8800891D0 (en) * 1988-01-15 1988-02-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
DK0446798T3 (da) * 1990-03-13 1995-05-08 Hoechst Roussel Pharma 1-Alkyl-, 1-alkenyl- og 1-alkynylaryl-2-amino-1,3-propandioler og beslægtede forbindelser, en fremgangsmåde og mellemprodukter til deres fremstilling samt deres anvendelse som lægemidler
US5571810A (en) * 1990-06-11 1996-11-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiophene derivatives
ES2157204T3 (es) * 1991-04-17 2001-08-16 Upjohn Co Derivados de (s)-3-fenilpiperidina sustituidos, su preparacion y uso como antagonistas de autorreceptores de dopamina.
US5466691A (en) * 1991-08-09 1995-11-14 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thiophene compound
US5332732A (en) * 1992-09-11 1994-07-26 Mcneilab, Inc. Thiophene and pyridine antipsychotic agents
US5658923A (en) * 1992-09-18 1997-08-19 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Azepine derivatives and use thereof
US5834460A (en) * 1993-04-27 1998-11-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Serine derivative
WO1995029910A1 (en) * 1994-04-28 1995-11-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazolidinedione derivative
WO1995032963A1 (fr) * 1994-06-01 1995-12-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de thienylazole et compose de thienotriazolodiazepine

Also Published As

Publication number Publication date
JP3218045B2 (ja) 2001-10-15
AU714701B2 (en) 2000-01-06
US6090804A (en) 2000-07-18
HUP9903280A3 (en) 2000-07-28
HUP9903280A2 (hu) 2000-05-28
AU3276797A (en) 1998-01-21
EP0921123A1 (en) 1999-06-09
BR9709947A (pt) 1999-08-10
WO1998000420A1 (fr) 1998-01-08
PL330904A1 (en) 1999-06-07
RU2172737C2 (ru) 2001-08-27
TW414795B (en) 2000-12-11
EP0921123A4 (en) 2001-12-12
CA2260263A1 (en) 1998-01-08
AU714701C (en) 2003-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3218045B2 (ja) 新規なチオフェン誘導体及びその医薬組成物
KR102473481B1 (ko) 강력하고 선택적인 rock 억제제로서의 락탐, 시클릭 우레아 및 카르바메이트, 및 트리아졸론 유도체
EP1740581B1 (en) 2, 4, 6-substituted pyridyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US5977100A (en) Substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof
EP1024138B1 (en) Pyrazole derivatives
JP6779214B2 (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としての環状ウレア
US5208248A (en) Indazole-substituted five-membered heteroaromatic compounds
EP0636130A1 (en) Azacyclic compounds
KR20190117006A (ko) 키나제 억제제로서의 아미노트리아졸로피리딘
WO2001009106A1 (en) Diamino-1,2,4-triazole-carboxylic and derivatives as gsk-3 inhibitors
TW200932221A (en) Imidazole carbonyl compounds
JP2021522253A (ja) 化合物及びその使用
CA2170373A1 (en) Benzazepine derivative, pharmaceutical composition thereof, and intermediate thereof
US20050107419A1 (en) Condensed heterocyclic compounds as calcitonin agonists
JP4385414B2 (ja) アミド若しくはアミン誘導体
KR101998011B1 (ko) 디아자-벤조플루오란텐류 화합물
TW200914457A (en) Pyrimidodiazepinone derivative
US5194440A (en) Substituted cyclic sulphamide derivatives
JPH10513172A (ja) ５−ｈｔ▲下１ｄ▼受容体アゴニストとしての置換１，４−ピペラジン−ヘテロアリール誘導体
EP0889034B1 (en) Aminopyridine derivatives
AU4076693A (en) Heteroaromatic 5-hydroxytryptamine receptor agonists
EP0355612B1 (en) Furylthiazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
KR20150075091A (ko) 3,4-이치환된 옥사졸리디논 유도체 및 칼슘 활성화 칼륨 채널의 억제제로서 이의 용도
WO2004022554A1 (en) Quinazolinone derivatives
JP2003520276A (ja) イミダゾール化合物およびそのアデノシンデアミナーゼ阻害剤としての使用

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application