JPS62192379A - チエニルチアゾ−ル化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬として有用なチェニルチアゾール化合物ま
たはその酸付加塩の製造法に関する。

特願昭６０−２６１６７７号明細書には胃酸分泌抑制作
用、胃粘膜保護作用、抗ハイボキシア作用、抗アムネジ
ア作用、抗不安作用を有するある種のチェニルチアゾー
ル化合物またはその酸付加塩が記載されている。

本発明者らは、この化合物の新規な製造法を検討した結
果、本発明を完成した。すなわち、本発明は一般式 で表わされる化合物と一般式 Ｘ　（ＣＨｚ）ｐ　Ｚ　（ＣＨｚ）ａ　Ｙ　　　（Ｉ［
［）で表わされる化合物とを反応させることを特徴とす
る一般式 で表わされるチェニルチアゾール化合物またはその酸付
加塩の製造法に関する。

上記式中、各記号は次のように定義される。

Ｒはアミノ、グアニジノ、モノまたはジアルキルアミノ
、アルケニルアミノ、フェニル核上にハロゲン、アルキ
ル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ニトロまたはア
ミノから選ばれる少なくとも１個の置換基を有していて
もよいモノまたはジフェニルアミノまたはアシルアミノ
を、Ｘ、Ｙはそれぞれ反応活性な原子または基を、Ｚは
メチレン基、酸素原子または置換基を有していしもよい
窒素原子を、 ｍは０または１〜４の整数を、および ｐ、ｑはそれぞれ１〜３の整数を示す。

本明細書において、モノまたはジアルキルアミノはメチ
ルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピ
ルアミン、ブチルアミノ、第３級ブチルアミノ、ペンチ
ルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジ
ブチルアミノ、ジ第３級ブチルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、ジアキルアミノなどを、 アルケニルアミノはビニルアミノ、アリルアミノ、１−
プロペニルアミノ、イソプロペニルアミノ、２−ブテニ
ルアミノ、２−ペンテニルアミノなどを、 フェニル核上にハロゲン、アルキル、トリフルオロメチ
ル、アルコキシ、ニトロまたはアミノから選ばれる少な
くとも１個の置換基を有していてもよいモノまたはジフ
ェニルアミノはフェニルアミノ、ジフェニルアミノ、ク
ロロフェニルアミノ、ブロモフェニルアミノ、フルオロ
フェニルアミノ、メチルフェニルアミノ、エチルフェニ
ルアミノ、プロピルフェニルアミノ、イソプロピルフェ
ニルアミノ、ブチルフェニルアミノ、第３級ブチルフェ
ニルアミノ、トリフルオロメチルフェニルアミノ、メト
キシフェニルアミノ、エトキシフェニルアミノ、プロポ
キシフェニルアミノ、ブトキシフエチルアミノ、ニトロ
フェニルアミノ、アミノフェニルアミノ、ジクロロフェ
ニルアミノ、ジメチルフェニルアミノ、トリメトキシフ
ェニルアミノ、ビス（クロロフェニル）アミン、ビス（
フルオロフェニル）アミノ、ビス（メチルフェニル）ア
ミノ、ビス（エチルフェニル）アミノ、ビス（プロピル
フェニル）アミン、ビス（ブチルフェニル）アミノ、ビ
ス（メトキシフェニル）アミノ、ビス（エトキシフェニ
ル）アミノ、ビス（プロポキシフェニル）アミノ、ビス
（ブトキシフェニル）アミノ、ビスにトロフェニル）ア
ミノ、ビス（アミノフェニル）アミノ、Ｎ−フェニル−
Ｎ−クロロフェニルアミノ、Ｎ−フルオロフェニル−Ｎ
−メチルフェニルアミノなどを、 アシルアミノはアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、
ブチリルアミノ、ピバロイルアミノ、バレリルアミノ、
ヘキサノイルアミノ、ラウロイルアミノまたはフェニル
核上にハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、アル
コキシ、ニトロまたはアミノから選ばれる少なくとも１
個の置換基を有していてもよいヘンシイルアミノ　（ベ
ンゾイルアミノ、クロロヘンシイルアミノ、ブロモベン
ゾイルアミノ、フルオロベンゾイルアミノ、メチルベン
ゾイルアミノ、エチルヘンシイルアミノ、プロピルベン
ゾイルアミノ、ブチルベンゾイルアミノ、トリフルオロ
メチルベンゾイルアミノ、メトキシベンゾイルアミノ、
エトキシベンゾイルアミノ、プロポキシベンゾイルアミ
ノ、ブトキシベンゾイルアミノ、ニトロベンゾイルアミ
ノ、アミノベンゾイルアミノ、ジクロロベンゾイルアミ
ノ、トリメトキシベンゾイルアミノなど）などを意味し
、末た、反応活性な原子または基としてはハロゲン（塩
素、臭素、フッ素など）、低級アルカンスルホニルオキ
シ（メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ
など）、またはアレンスルホニルオキシ（ベンゼンスル
ボニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなど）が
、 置換基を有していてもよい窒素原子の置換基と置換基を
有していてもよい窒素原子の置換基としては低級アルキ
ル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、第３級ブチルなと）、ヒドロキシ低級ア
ルギル（ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３
−ヒドロキシプロピルなど）、置換基としてハロゲン（
塩素、臭素、フッ素など）、低級アルキル、トリフルオ
ロメチルもしくは低級アルコキシ（メトキシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第３級ブト
キシなど）を少なくとも１個有していてもよいフェニル
（フェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、フルオ
ロフェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、プロピ
ルフェニル、イソプロピルフェニル、ブチルフェニル、
第３級ブチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、
メトキシフェニル、エトキシフェニル、プロポキシフェ
ニル、イソプロポキシフェニル、ブトキシフェニル、第
３級ブトキシフェニル、ジクロロフェニル、トリメトキ
シフェニルなど）または複素環（ピリミジニル、ピリダ
ジニル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリルなど）が
あげられる。

本発明の反応は脱酸剤（炭酸カリウム、水酸化カリウム
、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリンなど）の存在下で、メタノー
ル、エタノール、１−ブタノール、アミルアルコールな
どのアルコール系溶媒またはジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどの溶媒
中で、１２〜２４時間、７０℃から溶媒の還流温度まで
加熱することによって進行する。

この反応は、触媒（ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム
など）によって促進される。

一般式（ｎ）の化合物は特願昭６０−２６１６７７号明
細書により記載された方法により合成される。

このようにして得られた一般式（１）の化合物は、常法
により対応する酸付加塩とすることができる。用いる酸
としては、製薬上許容されうる酸硫酸、硝酸、リン酸な
どの無機酸またはマレイン酸、フマール酸、シュウ酸、
クエン酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、乳酸
、パモ酸などの有機酸を用いることができる。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物およびその酸付加塩は、
胃酸分泌抑制作用とともに粘膜保護作用も有し、消化性
潰瘍、急性または慢性胃炎または急性胃粘膜病変などの
疾病の治療剤として有用である。本発明の化合物は、さ
らに抗ハイポキシア作用、抗アムネジア作用、抗不安作
用を有し、抗痴呆剤または抗不安薬としても有用である
。

本発明の化合物を医薬として用いる場合には、製薬上許
容されうる適宜の賦形剤、担体、希釈剤などと混合し、
錠剤、カプセル剤、顆粒、散剤、注射剤などの形態で投
与できる。投与量は、症状、投与対象の年齢、性別など
に応じて変わりうるが、通常、成人１日あたり３〜３０
０ｍであり、これを１回または数回にわけて投与するこ
とができる。

以下、実施例により本発明を説明するが、零発明はそれ
らにより限定されるものでないことは言うまでもない。

実施例１ ２−アミノ−４−（５−アミノメチル−２−チェニル）
チアゾール５ｇ１ジクロロジエチルエーテル３．４ｇ、
炭酸カリウム６．６ｇおよびヨウ化カリウム０．５ｇを
ブタノール５０ｍ１中で約１８時間攪拌還流後、水２０
０ａ＋１にあけ、酢酸エチルにて抽出する。酸、アルカ
リ処理した後、酢酸エチルを減圧留去し、残香をアセト
ンから再結晶すると、２−アミノ−４−（５−モルホリ
ノメチル−２−チェニル）チアゾールが得られる。融点
１８５〜１８７℃（分解） 実施例２ ２−アミノ−４−（５−アミノメチル−２−チェニル）
チアゾール４．２ｇ、１．５−ジブロモペンクン５．５
ｇ、炭酸カリウム６．２ｇおよびヨウ化カリウム０．５
ｇをブタノール５０１１Ｉｌ中で２０時間攪拌還流後、
水２００ｍ１に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水洗後、溶媒を減圧留去し、残香をエタノールに溶解し
、フマール酸２．３ｇを加え冷却放置する。析出する結
晶を濾取し、メタノールから再結晶すると、２−アミノ
−４−（５−ピペリジノメチル−２−チェニル）チアゾ
ールのフマール酸塩が得られる。融点２３５℃（分解）
実施例３ ２−アミノ−４−（５−（４−アミノブチル）−２−チ
ェニルフチアゾール４．２ｇ、Ｎ、Ｎ−ビス（２−（ｐ
−）ルエンスルボニルオキシ）エチル〕アニリン１０．
８ｇ、炭酸カリウム６．２ｇおよびヨウ化カリウム０．
５ｇをブタノール５０ｍ１中で２４時間攪拌還流後、水
２００ｍ１に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
洗後、溶媒を減圧留去する。残香にエタノールを加えて
結晶を濾取し、エタノールから再結晶すると、２−アミ
ノ−４−（５−（４−（４−フェニル−１−ピペラジニ
ル）ブチル）−２−チェニルフチアゾールが得られる。

融点１６５〜１６７℃ １６５〜１６７℃ 実施例４ ２−アリルアミノ−４−（５−アミノメチル−２−チェ
ニル）チアゾール５．０ｇ、ジクロロジエチルエーテル
３．２ｇ、炭酸カリウム６．２ｇおよびヨウ化カリウム
０．５ｇをブタノール５０ｍ１中で２４時間攪拌還流後
、水２００＋１に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を水洗後、溶媒を減圧留去する。残香をエタノールに溶
解し、マレイン酸２．３ｇを加え冷却放置する。析出す
る結晶を濾取し、エタノールから再結晶をすると、２−
アリルアミノ−４−（５−モルホリノメチル−２−チェ
ニル）チアゾールのマレイン酸塩が得られる。融点１４
２〜１４３℃（分解） 実施例５ ２−アミノ−４−（５−（３−アミノプロピル）−２−
チェニル〕チアゾール５．０ｇ、ジクロロジエチルエー
テル３．２ｇ、炭酸カリウム６．２ｇおよびヨウ化カリ
ウム０．５ｇをブタノール５０ｍ１中−１３＝ エチルで抽出する。抽出液を水洗後、溶媒を減圧留去す
る。残香をエタノールから再結晶すると、２−アミノ−
４−（５−（３−モルホリノプロピル）−２−チェニル
フチアゾールが得られる。融点１４８〜１５０℃ 実施例６ ２−アミノ−４−（５−（３−アミノプロピル）−２−
チェニルフチアゾール５．０ｇ、１．４−ジクロロブタ
ン２．７ｇ、炭酸カリウム６．２ｇおよびヨウ化カリウ
ム０．５ｇをブタノール５０ｍ１中で２４時間攪拌還流
後、水２００ｍ１に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水洗後、溶媒を減圧留去する。残香をエタノールか
ら再結晶すると、２−アミノ−４−（５−（３−（１−
ピロリジニル）プロピル）−２−チェニルフチアゾール
が得られる。融点１０７〜１１０℃ 同様にして以下の化合物が得られる。

（７）２−アミノ−４−（５−（２−（４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニル）エチル
）−２−チェニルフチアゾール、融点１３５〜１４０℃ （８）２−グアニジノ−４−（５−ピペリジノメチル−
２−チェニル）チアゾール、融点２２６〜２２８℃（分
解） （９）２−フェニルアミノ−４−（５−ピペリジノメチ
ル−２−チェニル）チアゾール、融点１２０〜１２１℃ （１０）　　２−アミノ−４−（５−（２−ピペリジノ
エチル）−２−チェニルフチアゾール・２マレイン酸塩
、融点１３０℃（分解） （１１）　　２−アミノ−４−（５−（２−（４−（３
−クロロフェニル）−１−ピペラジニル）エチル）−２
−チェニルフチアゾール・塩酸塩、融点２３６℃（分解
） （１２）　　２−アミノ−４−（５−（２−（４−（４
−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル）エチル）−
２−チェニルフチアゾール、融点１９５〜２００℃（分
解） ２００℃（分解） （１３）　　２−アミノ−４−（５−（２−（４−フェ
ニル−１−ピペラジニル）エチル）−２−チェニルフチ
アゾール、融点１１５〜１２０℃（分解）（１４）　　
２−アミノ−４−（５−（２−モルホリノエチル）−２
−チェニルフチアゾール、融点１８０〜１８２℃（分解
） （１５）　　２−アミノ−４−（５−（４−（４−（３
−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニル）
ブチル）−２−チェニルフチアゾール、融点１４９〜１
５０℃ （１６）　　２−アミノ−４−（５−（４−＜４−　（
２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）ブチル）−２
−チェニルフチアゾール、融点１４７．５〜１４８．５
℃ （１７）　　２−ベンゾイルアミノ−４−（５−ピペリ
ジノメチル−２−チェニル）チアゾール、融点１６４〜
１６６℃ （１８）　　２−アミノ−４−（５−（３−（４−（３
−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニル）
プロピル）−２−チェニルフチアゾール、融点１１３〜
１１５℃ （１９）　　２−アミノ−４−（５−（４−（４−（３
−クロロフェニル）−１−ピペラジニル）ブチル）−２
−チェニルフチアゾール、融点１７１〜１７２℃ （２０）　　２−アミノ−４−（５−（４−モルホリノ
ブチル）−２−チェニルフチアゾール、融点１７７〜１
７８℃ （２１）　　２−ブチルアミノ−４−（５−モルホリノ
メチル−２−チェニルフチアゾール・フマール酸塩、融
点１６３〜１６４℃ （２２）　　２−ジプロピルアミノ−４−（５−モルホ
リノメチル−２−チェニル）チアゾール、１Ｈ−ＮＭＲ
（重クロロボルム、ｐｐｍ＞：０．８〜１．１　　（６
Ｈ，ｔ）；１．４〜１．９（４Ｈ。

ｍ）；　２．２〜２．６，３．５〜３．８　　（８Ｈ，
ｍ）；３．２〜３．５　　（４Ｈ，ｔ）；３．９　　（
２Ｈ，ｓ）；−１７＝ ６．４　　（ＬＨ，ｓ）　　；　６．８　　（ＩＨ，ｄ
）　　；　７．２　　（ＩＨ，ｄ） （２３）　　２−アミノ−４−（４−ピペリジノメチル
−２−チェニル）チアゾール （２４）　　２−アミノ−４−（５−ピペリジノメチル
−３−チェニル）チアゾール

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物と一般式 Ｘ（ＣＨ＿２）＿ｐＺ（ＣＨ＿２）＿ｑＹ で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるチエニルチアゾール化合物またはその酸付
   加塩の製造法。 上記式中、各記号は次のように定義される。 Ｒはアミノ、グアニジノ、モノまたはジアルキルアミノ
   、アルケニルアミノ、フェニル核上にハロゲン、アルキ
   ル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ニトロまたはア
   ミノから選ばれる少なくとも１個の置換基を有していて
   もよいモノまたはジフェニルアミノまたはアシルアミノ
   を、 Ｘ、Ｙはそれぞれ反応活性な原子または基を、Ｚはメチ
   レン基、酸素原子または置換基を有していてもよい窒素
   原子を、 ｍは０または１〜４の整数を、および ｐ、ｑはそれぞれ１〜３の整数を示す。