DK166279B - 3,4-dihydro-2h-benzooebaapyranderivater, deres fremstilling og laegemidler indeholdende disse forbindelser - Google Patents
3,4-dihydro-2h-benzooebaapyranderivater, deres fremstilling og laegemidler indeholdende disse forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK166279B DK166279B DK055088A DK55088A DK166279B DK 166279 B DK166279 B DK 166279B DK 055088 A DK055088 A DK 055088A DK 55088 A DK55088 A DK 55088A DK 166279 B DK166279 B DK 166279B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- dimethyl
- formula
- dihydro
- pyran
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 65
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 8
- -1 biphenylyl Chemical group 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims description 7
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000001836 Firesetting Behavior Diseases 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 claims 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LKAQWOWWTKFLNX-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(benzenesulfonyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=C(S(=O)(=O)C=3C=CC=CC=3)C=C2C1N1CCCC1=O LKAQWOWWTKFLNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WXLPKTIAUMCNDX-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-3-ol Chemical compound OC1=CC=COC1 WXLPKTIAUMCNDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JIDPHLLCKDISON-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-4-ol Chemical compound OC1=CCOC=C1 JIDPHLLCKDISON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HXMNXYQJZLNHKS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-7-methoxy-2,2-dimethyl-6-(4-methylphenyl)sulfonyl-3,4-dihydrochromen-4-ol Chemical compound COC1=CC=2OC(C)(C)C(Br)C(O)C=2C=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HXMNXYQJZLNHKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical class C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- LKAQWOWWTKFLNX-UXHICEINSA-N 1-[(3s,4r)-6-(benzenesulfonyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)CCCC1=O LKAQWOWWTKFLNX-UXHICEINSA-N 0.000 description 2
- MGYQUQOAJFVLDW-RTWAWAEBSA-N 1-[(3s,4r)-6-(benzenesulfonyl)-3-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1([C@H]2[C@H](O)C(C)(C)OC=3C=C(C(=CC=32)S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)OC)CCCC1=O MGYQUQOAJFVLDW-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- GDWXTWPPNMWHBG-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,2-dimethyl-6-(4-methylphenyl)sulfonyl-3,4-dihydrochromen-4-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(OC(C)(C)C(Br)C2O)C2=C1 GDWXTWPPNMWHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIVJVQHIVZORQH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-(benzenesulfonyl)-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C1=C2C(N)C(O)C(C)(C)OC2=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 FIVJVQHIVZORQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSYKIVRUEAEMHF-UHFFFAOYSA-N 6-(benzenesulfonyl)-3-bromo-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-ol Chemical compound C1=C2C(O)C(Br)C(C)(C)OC2=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SSYKIVRUEAEMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLSQIGZLQGOQCO-UHFFFAOYSA-N 6-(benzenesulfonyl)-3-bromo-7-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-ol Chemical compound COC1=CC=2OC(C)(C)C(Br)C(O)C=2C=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MLSQIGZLQGOQCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXODAVACESXJNS-UHFFFAOYSA-N 6-(benzenesulfonyl)-7-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-ol Chemical compound COC1=CC=2OC(C)(C)CC(O)C=2C=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 LXODAVACESXJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOBXUMJEWPMGJW-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2,2-dimethyl-6-(4-methylphenyl)sulfonylchromene Chemical compound COC1=CC=2OC(C)(C)C=CC=2C=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VOBXUMJEWPMGJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- VIESAWGOYVNHLV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrol-2-one Chemical compound O=C1CC=CN1 VIESAWGOYVNHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKBWOLGBGJNCSS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydroxy-2h-chromen-2-yl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OC1=CC2=CC=CC=C2OC1N1CCCC1=O PKBWOLGBGJNCSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZXKJFHRZSVOIP-RTWAWAEBSA-N 1-[(3s,4r)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-6-(4-methylphenyl)sulfonyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(OC(C)(C)[C@@H](O)[C@@H]2N3C(CCC3)=O)C2=C1 DZXKJFHRZSVOIP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- SODIXAOPQDQKCV-RTWAWAEBSA-N 1-[(3s,4r)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-6-(4-methylsulfonylphenyl)sulfonyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)S(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)CCCC1=O SODIXAOPQDQKCV-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- RZRLYLROBVTOSO-UXHICEINSA-N 1-[(3s,4r)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-6-(4-nitrophenyl)sulfonyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)S(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CCCC1=O RZRLYLROBVTOSO-UXHICEINSA-N 0.000 description 1
- SFUVOURBKZRYFX-RTWAWAEBSA-N 1-[(3s,4r)-3-hydroxy-6-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(OC(C)(C)[C@@H](O)[C@@H]2N3C(CCC3)=O)C2=C1 SFUVOURBKZRYFX-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- NMQIRCMEFHMNCE-PKTZIBPZSA-N 1-[(3s,4r)-3-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-6-(4-methylphenyl)sulfonyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]piperidin-2-one Chemical compound N1([C@H]2[C@H](O)C(C)(C)OC=3C=C(C(=CC=32)S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)OC)CCCCC1=O NMQIRCMEFHMNCE-PKTZIBPZSA-N 0.000 description 1
- ULSCZZASVORPOC-YADHBBJMSA-N 1-[(3s,4r)-3-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-6-(4-methylphenyl)sulfonyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1([C@H]2[C@H](O)C(C)(C)OC=3C=C(C(=CC=32)S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)OC)CCCC1=O ULSCZZASVORPOC-YADHBBJMSA-N 0.000 description 1
- PORHNFYLUNVLQT-UXHICEINSA-N 1-[(3s,4r)-6-(2-fluorophenyl)sulfonyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)S(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)F)CCCC1=O PORHNFYLUNVLQT-UXHICEINSA-N 0.000 description 1
- XCWWEYVYELEMLW-YADHBBJMSA-N 1-[(3s,4r)-6-(4-acetylphenyl)sulfonyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(OC(C)(C)[C@@H](O)[C@@H]2N3C(CCC3)=O)C2=C1 XCWWEYVYELEMLW-YADHBBJMSA-N 0.000 description 1
- ADBJSLJQOXFOJN-RTWAWAEBSA-N 1-[(3s,4r)-6-(4-chlorophenyl)sulfonyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]piperidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)S(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCCCC1=O ADBJSLJQOXFOJN-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- FJAUCJUFDKLHQK-RTWAWAEBSA-N 1-[(3s,4r)-6-(4-chlorophenyl)sulfonyl-3-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1([C@H]2[C@H](O)C(C)(C)OC=3C=C(C(=CC=32)S(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)OC)CCCC1=O FJAUCJUFDKLHQK-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- JEWDFBUPRKLFKP-UXHICEINSA-N 1-[(3s,4r)-6-(4-fluorophenyl)sulfonyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)S(=O)(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CCCC1=O JEWDFBUPRKLFKP-UXHICEINSA-N 0.000 description 1
- IEPSCQVMNGWYMU-YADHBBJMSA-N 1-[(3s,4r)-6-(benzenesulfonyl)-7-ethoxy-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1([C@H]2[C@H](O)C(C)(C)OC=3C=C(C(=CC=32)S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)OCC)CCCC1=O IEPSCQVMNGWYMU-YADHBBJMSA-N 0.000 description 1
- JJSCUXAFAJEQGB-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatoethylbenzene Chemical compound O=C=NC(C)C1=CC=CC=C1 JJSCUXAFAJEQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CILPHQCEVYJUDN-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl)oxyacetic acid Chemical class CC(C)C1CCC(C)CC1OCC(O)=O CILPHQCEVYJUDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVSASAQBLQHNPL-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RVSASAQBLQHNPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFZTUWOWMRNMAH-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1OC=CC=C1 QFZTUWOWMRNMAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYKUVEUBESXSSI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-(2-methoxyphenyl)sulfonyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(OC(C)(C)C(Br)C2O)C2=C1 TYKUVEUBESXSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKBREBXMXQZISP-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-(4-chlorophenyl)sulfonyl-7-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-ol Chemical compound COC1=CC=2OC(C)(C)C(Br)C(O)C=2C=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 KKBREBXMXQZISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUITWAFDOWBQKN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-7-methoxy-2,2-dimethyl-6-thiophen-2-ylsulfonyl-3,4-dihydrochromen-4-ol Chemical compound COC1=CC=2OC(C)(C)C(Br)C(O)C=2C=C1S(=O)(=O)C1=CC=CS1 TUITWAFDOWBQKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOEDSOQBURCRMC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-7-methoxy-6-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=C1)OC)=CC2=C1OC(C)(C)C(Br)C2O UOEDSOQBURCRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRDCVMSNCBAMAM-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-ynoxyprop-1-yne Chemical compound C#CCOCC#C HRDCVMSNCBAMAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCQRXBYVTLCISA-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dimethylchromen-6-yl)sulfonylbenzonitrile Chemical compound C1=C2C=CC(C)(C)OC2=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 NCQRXBYVTLCISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRTKRYXWXCOWCA-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-bromo-4-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl)sulfonyl]benzonitrile Chemical compound C1=C2C(O)C(Br)C(C)(C)OC2=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 CRTKRYXWXCOWCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZJIARVLJXWICG-RTWAWAEBSA-N 4-[[(3s,4r)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-3,4-dihydrochromen-6-yl]sulfonyl]benzonitrile Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)S(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C#N)CCCC1=O VZJIARVLJXWICG-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMRSYXCXLIPVBY-UHFFFAOYSA-N 6-(benzenesulfonyl)-2,2-dimethyl-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromene Chemical compound C1=C2C3OC3C(C)(C)OC2=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KMRSYXCXLIPVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNXINFIEJAOBTB-UHFFFAOYSA-N 6-(benzenesulfonyl)-2,2-dimethylchromene Chemical compound C1=C2C=CC(C)(C)OC2=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QNXINFIEJAOBTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWJWJFYRKMIOIG-UHFFFAOYSA-N 6-(benzenesulfonyl)-7-methoxy-2,2-dimethyl-3h-chromen-4-one Chemical compound COC1=CC=2OC(C)(C)CC(=O)C=2C=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CWJWJFYRKMIOIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRGHSZAAZBZBMY-UHFFFAOYSA-N 6-(benzenesulfonyl)-7-methoxy-2,2-dimethylchromene Chemical compound COC1=CC=2OC(C)(C)C=CC=2C=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NRGHSZAAZBZBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXKXYXNEOUCMIY-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2,2-dimethyl-3h-chromen-4-one Chemical compound O=C1CC(C)(C)OC2=CC(OC)=CC=C21 QXKXYXNEOUCMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006538 C11 alkyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- KZVCFRICYPJJCJ-UHFFFAOYSA-N n-[6-(benzenesulfonyl)-4-hydroxy-2,2-dimethyl-3h-chromen-4-yl]-4-chlorobutanamide Chemical compound C=1C=C2OC(C)(C)CC(O)(NC(=O)CCCCl)C2=CC=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KZVCFRICYPJJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N propargyl chloride Chemical compound ClCC#C LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004963 sulfonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
i
DK 166279 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte 3,4-dihydro-2H-ben-zo[b]pyranderivater, som er ejendommelige ved, at de har formlen
O
10 R R
hvori R1 er H, OH, Ci-2”alh°xy/ Ci_2-alkyl NR4R5, idet R4 og R5 er ens eller forskellige og er H, C2_2-alkyl eller cl-3“alkylcarbonyl, 15 R2, R3 er ens eller forskellige og er alkyl med 1-4 C-atomer,
Ar er phenyl, biphenylyl eller thienyl, som er usubstitueret eller substitueret med 1-3 ens eller forskellige grupper 20 valgt blandt Cj»2-alkyl, C]_2*"al,K>xy» halogen, ttifluorme-thyl, CN, N02, C1_2-alkyl-C0- og C1_2-alkyl-SOm-, hvor m er 1 eller 2, n er 1 eller 2, 25 X er en kæde (CH2)r, hvor r er et af tallene 2, 3, 4 eller 5, hvorhos substituenterne ved C-atomer 3 og 4 er trans-orienteret.
30 Med halogen menes F, Cl, Br eller I, fortrinsvis F,
Cl og Br.
C-Atomerne 3 og 4 i 3,4-dihydro-2H-benzo[b]pyransy-stemet (i det følgende også kort kaldet "chromansystemet") i formlen I er asymmetrisk substituerede. Den foreliggende 35 opfindelse angår kun sådanne forbindelser, som i disse centre har modsatte konfigurationer, dvs. en "trans"-orientering
DK 166279B
2 af substituenterne på disse C-atomer. Indeholder en af sub-stituenterne R1, Ar, n, R2 og/el ler R3 asymmetricentre eller, såfremt R2 og R3 er forskellige (og følgelig frembringer et asymmetrisk carbonatom), er opfindelsen rettet mod forbin-5 delser med såvel S- som R-konfigurerede centre.
Forbindelserne kan foreligge som optiske isomere, som diastereoisomere, som racemater eller som blandinger deraf.
Forbindelser med formlen I, hvori R1 til R3, Ar og n 10 har ovennævnte betydninger, og X er en kæde (CH2)r/ idet r er 3 eller 4, foretrækkes.
Især foretrækkes sådanne forbindelser, hvori R1 til R3 har ovennævnte betydninger, Ar er phenyl, som er usub-stitueret eller substitueret som ovenfor defineret, n er 2, 15 og X er en kæde (CH2)r, idet r er 3 eller 4.
Specielt foretrækkes sådanne forbindelser, hvori R1 er H eller C^-2-alkoxy, R2 og R3 har ovennævnte betydninger,
Ar er phenyl, som er usubstitueret eller substitueret én gang med c1_2-alkyl, cyano, C1«2-alkoxy eller halogen, n er 20 2, og X er en kæde (CH2)r, idet r er 3 eller 4.
I J. Med. Chem. 1986, 29, 2194-2201, er beskrevet forbindelser, som er de forbindelser, som står forbindelserne ifølge opfindelsen nærmest i strukturel henseende. Forskellige patentansøgninger er ligeledes rettet på en større del 25 af disse forbindelser, eksempelvis kan nævnes EP-A 107.423, EP-A 120.427, EP-A 076.075 og EP-A 120.428. De fra ovennævnte skrifter kendte forbindelser er beskrevet som antihyperten-sive midler.
Specielt er der i det ovenfor citerede litteratursted 30 beskrevet sådanne forbindelser som særligt virksomme, der i 6-stillingen i 3,4-dihydro-2H-benzopyransystemet har en CN-eller en N02-gruppe, idet specielt (±)-6-cyano-3,4-dihydro- 2,2-dimethyltrans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl) -2H-benzo[b]pyran-3-olen tilkommer en særlig betydning. Forbindelser, som i den 35 ovennævnte 6-stilling har sulfonylalkylgrupper eller sulf-oxyalkylgrupper, er omfattet af kravene i de ovennævnte pa-
DK 166279 B
3 tentansøgninger, men er hidtil ikke blevet realiseret og således heller ikke undersøgt med henblik på deres virkning.
I et yderligere offentliggørelsesskrift (EP-A 173.848) er anvendelsen af disse forbindelser også ved andre car-5 diovaskulære sygdomme beskrevet som hensigtsmæssig. Især ved hjerteinsufficiens eller ved angina pectoris kan en afslappende virkning på karsystemet være til stor terapeutisk nytte. De i EP-A 173.848 angivne forsøg på isolerede kar hentyder til en sådan virkning af forbindelserne.
10 Med de her omhandlede forbindelser I er der nu blevet tilvejebragt en hidtil ukendt stofklasse med gunstig indvirkning på det cardiovaskulære system. Overraskende fører kombinationen af en arylgruppe Ar med en sulfonyl- eller sulfoxygruppe som substituent i 6-stillingen i chromansy-15 stemet til forbedrede virkningsegenskaber. Den iagttagne overlegenhed kan ytre sig ved størrelsen af en blodtrykssænkning og/eller en afslappelse af bestemte karsystemer, såsom aorta thoracica eller coronarsystemet. Derudover iagttager man ved Langendorff-hjerte-modellen en gennemgående længere-20 varende forøgelse af coronargennemstrømningen, end det er tilfældet ved ovennævnte, kendte forbindelser. Herved er forbindelserne I værdifulde terapeutika, som egner sig til behandlingen af forhøjet blodtryk, til behandlingen af angina pectoris samt hjerteinsufficiens. Da disse sygdomme ligeledes 25 kan optræde i kombination med hinanden, tilkommer der forbindelserne I yderligere betydning.
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne I, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man 30 a) omsætter en forbindelse med formlen
OH
Ar-SOn Br II
Ri3sX)iR53 35 hvori R^-R**, Ar og n er som ovenfor defineret, med en lactam med formlen
DK 166279B
4
III
5 H
hvori X er som ovenfor defineret, eller b) omsætter en forbindelse med formlen 10 A*-s°n ,ι^ΟΙολ·/ hvori rI-R3, Ar og n er som ovenfor defineret, med en lactam 15 med formlen l >0 in li 20 hvor X er som ovenfor defineret, eller c) acyl'erer en forbindelse med formlen KH2
ArS0n n/5n/IV 0H
v hvori R-L-R3, Ar og n er som ovenfor defineret, til dannelse af en forbindelse med formlen 3° HN '^χ-γ “Ss&j " hvori Y er en afgangsgruppe, såsom chlor eller brom, og 35
DK 166279 B
5 R^-R3, X, Ar og n er som ovenfor defineret, og cycliserer denne til dannelse af en forbindelse med formlen I, eller d) oxiderer en forbindelse med formlen O.
ArSOnV^Ay OH VII
10 hvori R^-R3, X, Ar og n er som ovenfor defineret, til dannelse af en forbindelse med formlen I.
Fremstilles forbindelserne I ved fremgangsmåde a) eller b) sker dette således ved, at man omsætter forbindel-15 seme II eller IV med lactamerne III i et egnet opløsningsmiddel, fortrinsvis i dipolære, aprotiske opløsningsmidler, såsom dimethylsulfoxid eller THF, fortrinsvis under indvirkning af baser, såsom natriumhydrid eller K-tert.butylat, som vides at være egnede til lactam-N-alkyleringer. Reak-20 tionstemperaturen kan hertil varieres inden for et bredt område. Fortrinsvis arbejdes der mellem 0eC og stuetemperatur eller ved temperaturer, som kan ligge lidt over stuetemperatur .
Lactamer med formlen III er i mange tilfælde kendte 25 eller kan let fremstilles ved metoder, som er kendt fra litteraturen. Forbindelserne II og IV er hidtil ukendte. De kan eksempelvis fremstilles ved den følgende syntesevej:
En forbindelse med formlen iJ0^Cr3 VI” hvori R1, R2 og R3 er som ovenfor defineret, omsættes med 35 syrechlorider Ar-SOn-Cl på i og for sig kendt måde ved acy-leringsmetoden ifølge Friedel-Crafts til dannelse af en
DK 166279 B
6 forbindelse med formlen "røb* - hvori R1, R2, R3 og Ar og n er som ovenfor defineret. Denne omsættes ved reduktion under standardbetingelser, eksempelvis med NaBH4 i methanol, til dannelse af en forbindelse med 10 formlen
OH
-røb*· * 15 hvori R1, R2, R3, Ar og n er som ovenfor defineret, og underkastes derpå en vandfraspaltning, eksempelvis med pyri-din/phosphoroxychlorid, hvorved der dannes en forbindelse med formlen 20 25 hvori R1, R2, R3, Ar og n er som ovenfor defineret. Forbindelsen XI kan nu ved standardmetoder let omdannes til et ep-oxid IV eller en bromhydrin II.
Er R1 i denne reaktionssekvens NH2 eller OH, er det 30 eventuelt nødvendigt med beskyttelsesgrupper, såsom en di-methylaminomethylengruppe til NH2, eller en acetyl- eller me-thylgruppe til OH-gruppen. Disse fraspaltes atter ved gængse fremgangsmåder i egnede trin, fortrinsvis efter gennemførelsen af de i fremgangsmåde a). eller b) beskrevne omsætninger.
35 Chromener med formlen XI kan undertiden fremstilles på i og for sig kendt måde ved termisk induceret cyclisering
DK 166279B
7 af en tilsvarende propargylether
Ars°nTol **** 5 J R3
hvori R1, R2, R3, Ar og n er som ovenfor defineret. Denne kan på sin side fremstilles på i og for sig kendt måde ud fra en phenol XIII og et propargylchlorid XIV
10
ArS0n N/'N. R2 I O 1 HCSC-.C-C1 r1^V^0H tø 15
XIII XIV
hvori Ri, R2, R3, Ar og n er som ovenfor defineret.
Fremgangsmåderne c) og d) kan anvendes med særlig 20 fordel, når der ønskes enantiomert rene slutprodukter I. Forbindelserne V og VII er i modsætning til forbindelserne I basiske og dermed i stand til at danne salte med organiske syrer. Ved krystallisation med egnede, optisk ensartede syrer, såsom (+)-mandelsyre eller (+)-mælkesyre, kan de fås 25 . på i og for sig kendt måde i enantiomert ren form og kan omdannes til enantiomert rene slutprodukter I ved fremgangsmåderne c) og d).
Enantiomert rene slutprodukter I kan imidlertid ligeledes opspaltes ud fra racemiske slutprodukter I ved hjælp 30 af gængse racematspaltningsmetoder, såsom den chromatogra-fiske adskillelse under anvendelse af chirale faser eller derivatiseringen af de racemiske produkter med optisk ensartede syrederivater (esterdannelse via 3-hydroxygruppen i chromansystemet) eller med optisk ensartede isocyanater (car-35 bamatdannelse via 3-hydroxygruppen). De derved tilvejebragte, diastereoisomere isocyanater eller estre kan adskilles ved 8
DK 166279 B
gængse fremgangsmåder (krystallisation eller chromatografi) og omdannes under fraspaltning af den optisk aktive hjælpegruppe ved 3-OH-funktionen i de optisk ensartede slutfor-bindelser I. Særligt fordelagtig hertil har adskillelsen af 5 de diastereomere 3-menthoxyacetater vist sig at være.
Opfindelsen angår endvidere et lægemiddel til behandling af hypertoni, angina pectoris eller hjerteinsufficiens, hvilket lægemiddel er ejendommeligt ved, at det indeholder en virksom mængde af en forbindelse med ovenstående formel I.
10 Forbindelserne I ifølge opfindelsen kan som allerede nævnt anvendes som antihypertensive midler, som coronartera-peutika eller som middel til behandling af hjerteinsufficiens. De kan derved komme til anvendelse både inden for human- og veterinærmedicinen. I doseringer på mindst 0,002 15 mg/kg/dag, fortrinsvis mindst 0,01 mg/kg/dag og især mindst 0,1 mg/kg/dag, til højst 20 mg/kg/dag, fortrinsvis til højst 10 mg/kg/dag og især til højst 4 mg/kg/dag, indgives de i kapsler, dragees, tabletter, puddere, stikpiller eller opløsninger med eller uden tilsætninger af galeniske hjælpe-20 stoffer enteralt, eksempelvis oralt, eller parenteralt (såsom ved injektion i karsystemet, eksempelvis intravenøst). Disse angivelser er beregnet på et voksent menneske med en legemsvægt på 75 kg. Forbindelserne I egner sig alene eller i kombination med andre hjerte-kredsløb-aktive lægemidler, 25 såsom diuretika, Ca-antagonister, ACE-hæmmere eller /?-sym-paticolytika, til behandling af cardiovaskulære sygdomme, såsom hypertoni, angina pectoris eller hjerteinsufficiens.
Ifølge opfindelsen kan man eksempelvis tilvejebringe de i. den følgende tabel sammenstillede forbindelser med 30 formlen I. 1 35 2,2-Dimethyl-3,4-dihydro-7-methoxy-6-(p-chlorphenylsul- fonyl)-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol,
DK 166279 B
9 2) 2,2-Dimethyl-3,4-dihydro-6-(p-chlorphenylsulfonyl)-trans-4-(2-oxo-l-piperidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol, 3) 2,2-Dimethyl-3,4-dihydro-6- (p-nitrophenylsulfonyl) -trans- 5 4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol, 4) 2,2-Dimethyl-3,4-dihydro-6- (p-cyanophenylsulfonyl) -trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-ben2o[b]pyran-3-ol, 10 5) 2,2-Dimethyl-3,4-dihydro-6-(p-methoxyphenylsulfonyl) - trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl) -2H-benzo[b]pyran-3-ol, 6) 2,2-Dimethyl-3,4-dihydro-6-(p-trifluormethylphenylsul-fonyl)-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran- 15 3-ol, 7) 2,2-Dimethyl-3,4-dihydro-6-(p-methylsulfonylphenylsul-fonyl)-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol, 20 8) 2,2-Dimethyl-3,4-dihydro-6- (p-acetylphenylsulfonyl) -trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl) -2H-benzo[b]pyran-3-ol, 9) 2,2-Dimethyl-3,4-dihydro-7-methylamino-6-phenylsulfonyl- 25 trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl) -2H-benzo[b]pyran-3-ol, 10) 2,2-Dimethyl-3,4-dihydro-6-(4-chlor-3-methylphenylsul-fonyl)-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran- 3- 01, 30 11) 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6- (p-fluorphenylsulfonyl)-trans- 4- (2-oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-benz o[b]pyran-3-ol, 12) 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6- (o-fluorphenylsulfonyl)-trans- 35 4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol,
DK 166279B
10
De følgende eksempler illustrerer opfindelsen nærmere. Eksempel 1 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-(p-tolylsulfonyl) -trans-5 4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol 4,3 g (0,0097 mol) 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6- (p-tolylsulfonyl)-2H-benzo[b]pyran-4-ol opløses i 28 ml dimethylsulfoxid, der tilsættes 3,5 ml (0,0465 mol) 10 2-pyrrolidinon og 0,78 g natriumhydrid (80%1 s suspension i olie) (0,0325 mol) og omrøres i 3 timer ved 40°C. Man lader blandingen henstå natten over, hælder blandingen på isvand og skiller fra ved sugning. Udfældningen omkrystalliseres fra isopropanol. Hvide krystaller med et smeltepunkt på 15 263-65e C.
Fremstilling af udgangsforbindelsen: 3- Brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-(p-tolylsul-20 fonyl)-2H-benzo[b]pyran-4-ol får man fra 2,2-dimethyl-7- methoxy-6-(p-tolylsulfonyl)-2H-chromen og N-bromsuccinimid i en blanding af dimethylsulfoxid og H20 i forholdet 9:1. Smeltepunkt: 200-201°C.
25 2,2-Dimethyl-7-methoxy-6- (p-tolylsulfonyl) -2H-chromen får man fra 2,2-dimethyl-7-methoxy-6-(p-tolylsulfonyl)-chroman-
4- ol med phosphoroxychlorid/pyridin i benzen. Smp.: 132-33“C
2.2- Dimethyl-7-methoxy-6-(p-tolylsulfonyl)-chroman-4-ol får 30 man fra 2,2-dimethyl-7-methoxy-6-(p-tolylsulfonyl)chroman-
4-on med NaBH4 i ethanol. Smp.: 196-97°C
2.2- Dimethyl-7-methoxy-6-(p-tolylsulfonyl)chroman-4-on får man fra 2,2-dimethyl-7-methoxy-chroman-4-on og p-toluensul- 35 fonsyrechlorid i nærværelse af aluminiumchlorid i methylen-chlorid. Smp.: 221-23°C.
DK 166279B
11
Eksempel 2 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-(p-tolylsulfonyl) -trans-4-(2-oxo-l-piperidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol 5 5 g (0,011 mol) 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7- methoxy-6-(p-tolylsulfonyl)-2H-benzo[b]pyran-4-ol opløses i 32 ml dimethylsulfoxid, og den tilsættes 4,9 g (0,0526 mol) valerolactam samt 0,8 g (0,033 mol) NaH, 80%’s suspension i olie, og der omrøres i 5 timer ved 40'C. Man hælder blandin-10 gen på isvand og skiller fra ved sugning. Remanensen udkoges flere gange med methanol.
Hvide krystaller med smeltepunktet: 261-63'C.
Eksempel 3 15 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-phenylsulfonyl-trans- 4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
Forbindelsen fremstilles analogt til eksempel 1 ud fra 3-Brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-phenylsulfonyl-20 2H-benzo[b]pyran-4-ol.
Hvide krystaller med smeltepunktet: 227-29°C.
Adskillelse af antipoderne, eksempel 3a 25 1,075 g (0,0025 mol) (±)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7- methoxy-6-phenylsulfonyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol opløses i 5 ml 1,2-dichlorbenzen, der tilsættes 0,9 g S(-)-1-phenylethylisocyanat, og der omrøres i ca. 12 timer ved 140°C. Hele blandingen chromatograferes 30 derpå på silicagel med elueringsmiddelsystemet toluen/ethyl-acetat i forholdet 1:1. Det langsommere løbende diastereomere carbamat kan beriges og fås rent ved krystallisation fra toluen (smp. 243-245'C). Ved forsæbning med NaOH i ethanol ved 80'C får man (+)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-35 phenylsulfonyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolid'inyl) -2H-benzo[b]py-ran-3-olen med smeltepunkt: 209-211°C og OJa = +109' (c =
DK 166279B
12 0,28; CHC13).
Fremstilling af udgangsmaterialet; 5 3-Brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-phenyl- sulfonyl-2H-benzo[b]pyran-4-ol får man fra 2,2-dimethyl-7-methoxy-6-phenylsulfonyl-2H-chromen og N-bromsuccinimid i en blanding af dimethylsulfoxid og H2O i forholdet 9:1. Smeltepunkt: 202-203eC.
10 2.2- Dimethyl-7-methoxy-6-phenylsulfonyl-2H-chromen får man fra 2,2 -dimethyl -4 -hydroxy-7 -methoxy- 6 -phenyl sul fonylchroman med pyridin/phosphoroxychlorid i benzen. Smp.: 140-41°C.
15 2,2-Dimethyl-4-hydroxy-7-methoxy-6-phenylsulfonylchroman får man fra 2,2-dimethyl-7-methoxy-6-phenylsulfonylchroman- ' 4-on med natriumborhydrid i methanol. Smp.: 146-147“C.
2.2- Dimethyl-7-methoxy-6-phenylsulfonylchroman-4-on får man 20 fra phenylsulfonylchlorid, 2.2- dimethyl-7-methoxychroman-4-on og aluminiumchlorid i methylenphlorid. Smp.: 223-25eC.
Eksempel 4 25 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6- (4-methylphenylsulfonyl) -trans- 4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
Til 8,2 g (0,02 mol) 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- 6-(4'-methylphenylsulfonyl)-2H-benzo[b]pyran-4-ol i 30 ml 30 dimethylsulfoxid sættes der 0,75 g (0,025 mol) 80% NaH.
Efter omrøring i 1 time ved 20°C tilsættes der yderligere 0,75 g (0,025 mol) 80% NaH og 1,9 ml (0,025 mol) 2-pyrroli-don, og der omrøres i 45 minutter ved 40“C og 6 timer ved 20eC. Efter tilsætning til isvand skilles udfældningen fra 35 ved sugning, tørres og omkrystalliseres flere gange fra methanol.
13
DK 166279 B
Krystaller med smeltepunkt: 242-243°C.
Fremstilling af udgangsmaterialet: 5 3-Brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(4-methylphenylsulfonyl)-2H-benzo[b]pyran-4-ol
Til 12,6 g (0,04 mol) 2,2-dimethyl-6-(4'-methyl)-phenylsulfonyl-chromen i en opløsning af 70 ml dimethylsulf-10 oxid og 1,4 ml vand sættes der under afkøling (isopropanol/-tøris) nyligt omkrystalliseret N-bromsuccinimid. Temperaturen stiger forbigående til 27°C. Der afkøles til 20°c, og efter én times omrøring sættes blandingen til is/ethylacetat. Ethylacetat-fasen vaskes flere gange med vand og tørres 15 over natriumsulfat. Ved inddampning krystalliserer brom-hydrin-derivatet. Krystaller med smeltepunktet: 141-142°C.
Eksempel 5 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-phenylsulfonyl-trans-4-(2-oxo-l-20 pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
Til en suspension af 0,6 g (0,02 mol) 80% NaH i 10 ml DMSO sættes der dråbevis en opløsning af 6,3 g (0,02 mol) 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3, 4-epoxi-6-phenylsulfonyl-2H-25 benzo[b]pyran i 20 ml DMSO ved 20°. Derpå tilsættes der 2,3 ml (0,03 mol) 2-pyrrolidinon, og der omrøres i 1 time ved 45°C. Efter henstand natten over ved 20°C sættes blandingen til isvand. Udfældningen skilles fra ved sugning, vaskes til neutralpunktet, tørres og chromatograferes på silicagel 30 med en blanding med methylenchlorid og methanol i forholdet 19:1. Der opfanges 30 ml-fraktioner. Fraktionerne 12-15 inddampes, og remanensen omkrystalliseres fra acetonitril. Smeltepunkt: 201-202°C.
35 14
DK 166279 B
Fremstilling af udgangsmaterialet: 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-6-phenylsulfony1-2H-ben-20[b]pyran får man fra 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-5 phenylsulfonyl-2H-benzo[b]pyran-4-ol med NaH i DMSO.
Smeltepunkt: 103-105°C.
3-Brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-phenylsulfonyl-2H-ben-zo[b]pyran-4-ol får man fra 2,2-dimethyl-6-phenylsulfonyl-10 2H-chromen og N-bromsuccinimid i en blanding af dimethylsulf-oxid og H20 i forholdet 9:1.
Smeltepunkt: 126°C.
2,2-Dimethyl-6-phenylsulfonyl-2H-chromen med smeltepunktet: 15 70-71°C fremstilles ved kendte fremgangsmåder ud fra 6-phe nylsulf onylphenyl-1,1'-dimethylpropargylether. Denne ether får man på ligeledes kendt måde ud fra 6-phenylsulfonylphenol og 3-methyl-3-chlorbutin.
20 (±) -3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-phenylsulfonyl-4-(2-oxo-l- pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol (eksempel 5a) (±) -3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-phenylsulfonyl-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol forestres ved standard-25 metoder med (-)menthoxyeddikesyrechlorid. De diastereomere estre adskilles på en silicagelsøjle med en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i forholdet 9:1 og forsæbes med alkoholisk natriumethylatopløsning under omrøring ved 20°C. Efter fortynding med koldt vand skilles udfældningen 30 fra sugning og vaskes til neutral reaktion.
( + ) -3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-phenylsulfonyl-4-(2 ' -oxo-1-pyrrolidinyl-2H-benzo[b]pyran-3-ol
Smeltepunkt: 122-133°, [α]ο = +37,8° c = 1 (ethanol) 35
DK 166279B
15
Eksempel 6 6- (4-Chlorphenylsulfonyl) -3,4-dihydro-2,2 -dimethyl-7 -methoxy-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol 5 Forbindelsen fremstillet analogt til eksempel 1 ud fra 3-brom-6-(4-chlorphenylsulfonyl)-3,4-dihydro-2,2-dime-thyl-7-methoxy-2H-benzo[b]pyran-4-ol.
Hvide krystaller med smeltepunkt: 260-262'C.
10 Fremstilling af udgangsforbindelserne:
Analogt til eksempel 1: 3-Brom-6-(4-chlorphenylsulfony1)3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-2H-benzo[b]pyran-4-ol med smp.: 175-177'C.
15 6 - (-chlorphenylsulf onyl) -2,2-dimethyl-7-methoxy-chromen med smp.: 142-143°C.
Eksempel 7 20 6- (4-Bromphenylsulfonyl) -3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy- trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol.
Analogt til eksempel 1 fra 3-brora-6-(4-bromphenylsulfonyl)- 3.4- dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-2H-benzo[b]pyran-4-ol.
25 Hvide krystaller med smp.: 281-282eC.
Eksempel 8 3.4- Dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-(4-methoxyphenylsul-fonyl) -trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl) -2H-benzo[b]pyran-3-ol.
30
Forbindelserne fremstilles analogt til eksempel 1 fra 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-(4-methoxyphenyl-sulfonyl)-2H-benzo[b]pyran-4-ol og har et smp. på 286-287'C.
35
DK 166279B
16
Eksempel 9 3.4- Dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6- (2-thienylsulfonyl) -trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol 5 Analogt til eksempel 1 fra 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- 7-methoxy-6- (2-thienylsulfonyl) -2H-benzo[b]pyran-4-ol, smp.: 135-136°C.
Eksempel 10 10 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-7-ethoxy-6-phenylsulfonyl-trans-4- (2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
Analogt til eksempel 1 fra 3-brom-3/4-dihydro-2/2-dimethyl- 7-ethoxy-6-phenylsulfonyl-2H-benzo[b]pyran-4-ol, smp.: 197-15 198 °C.
Eksempel 11 3.4- Dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-phenylsulfonyl-trans-4-(2-oxo-1-piperidiny1)-2H-benzo[b]pyran-3-ol 20
Analogt til eksempel 2 fra 3-brom-3,4-dihydro-2 r 2-dimethyl- 7-methoxy-6-pheny1sulfony1-2H-benzo[b]pyran-4-ol.
Hvide krystaller med smp.: 157-158“C.
25 Eksempel 12 6- (4-Cyanphenylsulfonyl) -3/4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol.
Analogt til eksempel 1 fra 3-brom-6-(4-cyanphenylsulfonyl)-30 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo[b]pyran-4-ol.
Hvide krystaller med smp.: 234-235°C.
Fremstilling af udgangsmaterialet: 3-Brom-6- (4-cyanphenylsulfonyl) -3,4-dihydro-2,2-dimethyl-35 2H-benzo[b]pyran-4-ol får man som beskrevet under eksempel 3 fra 6-(4-cyanphenylsulfonyl)-2,2-dimethyl-3-chromen.
DK 166279B
17
Smp.: 157-158*C.
Eksempel 13 3.4- Dihydro-2,2-dimethyl-6-(2-methoxyphenylsulfonyl) -trans- 5 4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol.
Analogt til eksempel 1 fra 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- 6-(2-methoxyphenylsulfony1)-2H-benzo[b]pyran-4-ol.
Hvide krystaller med smp.: 196-198°C.
10
Eksempel 14 3; 4-Dihydro-2,2-dimethyl-6- (2-methylphenylsulf onyl) -trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol.
15 Analogt til eksempel 1.
Hvide krystaller med smp.: 214-216'C.
Eksempel 15 3.4- Dihydro-2,2-dimethyl-6 - (2-chlorphenylsulfonyl) -trans-4-20 (2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
Analogt til eksempel 1.
Hvide krystaller med smp.: 85-87*C.
25 Eksempel 16
Fremstilling af 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-phenylsulfonyl-trans-4-(2-oxo-1-pyrrolidiny1)-2H-benzo[b]pyran-3-ol (Forbindelse fra eksempel 5 ifølge fremgangsmådevariant c) % 30 En opløsning af 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6- phenylsulfonyl 2H-benzo[b]pyran-4-ol i ethanol omrystes i 8 timer ved 50* C i autoklave ved et tryk på 8 x 10 5 Pa NH3.
Efter afkølingen inddampes der til tørhed og omkrystalliseres fra ethylacetat. Man får 4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-35 6-phenylsulfonyl-2H-benzo[b]pyran-3-ol med smp.: 160-163*C, som straks underkastes en acetylering med 4-chlorsmørsyre-
DK 166279 B
18 chlorid. Hertil omrøres stoffet samt syrechloridet i CH2C12 og i en tofaseblanding med 2 N natriumhydroxid-opløsning i 24 timer ved stuetemperatur. Efter gængs oparbejdning får man 4-(4-chlorbutyrylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-phe-5 nylsulfonyl-2H-benzo[b]pyran-4-ol med smp.: 155-157°C. Cy-cliseringen til dannelse af titelforbindelsen sker ved opløsning af stoffet i tetrahydrofuran, tilsætning af en støkiometrisk mængde 80%'s NaH-suspension i olie og omrøring af blandingen ved stuetemperatur i 24 timer. Slutproduktet 10 er identisk med det ifølge fremgangsmåde b) udvundne produkt.
Smp.: 200-201°C. Underkastes 4-amino-3,4-dihydro-2,2-dime-thyl-6-phenylsulfonyl-2H-benzo[b]pyran-3-ol en racematspaltning, kan man således ud fra dens (+)-enantiomer få den rene (+)-enantiomer fra eksempel 5a med de der angivne data.
15
Eksempel 17 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-phenylsulfoxy-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benz[b]pyran-3-ol 20 Analogt til eksempel 1. Smp.: 211-212°C.
Farmakologiske data.
Coronargennemstrømning på Langendorff-hjerte.
25 a) Metode
Marsvin af begge køn dræbes ved et nakkeslag. Hjerterne udtages hurtigt og perfunderes ved metoden ifølge Langendorff (Langendorff, Pflugers Arch. Ges. Physiol. 190, 280 (1895)) med en Ringer-opløsning. Opløsningen indeholder 30 154 mmol NaCl, 5,6 mmol KC1, 1,9 mmol CaCl2, 2,4 mmol NaHC03 og 5 mmol glucose og gennemluftes med oxygen. Dens temperatur er 37°C. Forsøgsforbindelserne (0,1%·s opløsning i propan-diol) tilsættes som en bolusinjektion i tilgangsslangen for den indstrømmende Ringer-opløsning. Virkningen, dvs. ændrin-35 gerne i coronarstrømningen, bestemmes ved hjælp af en dråbetæller og registreres ved hjælp af en Hellige Multiskriptor
DK 166279 B
19 (Hellige GmbH, Freiburg, DE). Hver forbindelse afprøves i 3 forskellige doser med 6 forskellige hjertepræparater til hver dosis. Ud fra disse data beregnes EDsø-værdien (probit-analyse, lineær repression) som den dosis, hvor der kan 5 forventes en 50%'s stigning i coronargennemstrømningen. Varigheden af den forøgede coronargennemstrømning er blevet bestemt på 6 forskellige hjertepræparater for den i nedenstående tabel anførte enkeltdosis.
10 b) Resultater.
Forbindelse ED50 Virkningsvarighed (dosis) (+)-3,4-Dihydro-2,2- 100 ng 13 min. (100 ng) 15 dimethyl-6-phenyl-sulfonyl-trans-4- (2 --oxo-l-pyrrolidinyl)--2H-benzo[b]pyran-3-ol 20 (eksempel 5a) (±)-3,4-Dihydro-2,2- 304 ng 11 min. (400 ng) -dimethyl-6-phenyl-25 sulfonyl-trans-4-(2--oxo-l-pyrrolidinyl)--2H-benzo[bJpyran-3-ol (eksempel 5) 30 _ (±)-3,4-Dihydro-2,2- 180 ng 13 min. (200 ng) -dimethyl-6-(2-methyl-phenylsulfonyl)-trans-35 -4-(2-oxo-l-pyrrolidi-
nyl)-2H-benzo[b]pyran--3-0I
(eksempel 14) 40 _ (±)-3,4-Dihydro-2,2- 670 ng 14 min. (500 ng) -dimethyl-7-methoxy--6-phenylsulfonyl-45 -trans-4-(2-oxo-l--pyrrolidinyl)-2H--benzo[b]pyran-3-ol (eksempel 3) 50 _
DK 166279B
20
Forbindelse ED50 Virkningsvarighed (dosis) (+)"3,4-Dihydro-2,2- 370 ng 11 min. (500 ng) -dimethyl-7-methoxy-5 -6-phenylsulfony1- -trans-4-(2-oxo-l--pyrrolidinyl)-2H--benz o[b]pyran-3-ol 10 (eksempel 3a) (±)-3,4-Dihydro-2,2- 570 ng 11 min. (500 ng) -dimethyl-trans-4-(2-15 -oxo-l-pyrrolidinyl)--6-p-tolylsulfonyl-2H--benzo[b]pyran-3-ol (eksempel 4) 20 _ (±)-6-Cyano-3,4-di- 590 ng 6 min. (500 ng) hydro-2,2-dimethyl-trans-4- (2-oxo-l-, 25 -pyrrolidinyl)-2H--benzo[b]pyran-3-ol (eksempel fra J. Med.
Chem. 1986, 29, 2194-2201) 30 _ (±)-2,2-Dimethyl- >100 ng -3,4-dihydro-7--methoxy-6-methyl-35 sulfonyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrroli-dinyl)-2H-benzo[b]-pyran-3-ol 40 (omfattet af EP-A 173.848) 45 50
Claims (8)
1 III H 20 hvor X er som ovenfor defineret, eller c) acylerer en forbindelse med formlen nh2 R Rz hvori R1-R3, Ar og n er som ovenfor defineret, til dannelse 30 af en forbindelse med formlen X HN ^^x-y Ar S0n \/V^S—OH 35 DK 166279B 24 hvori Y er en afgangsgruppe, og Η-^-Ή3, X, Ar og n er som ovenfor defineret, og cycliserer denne til dannelse af en forbindelse med formlen I, eller d) oxiderer en forbindelse med formlen 5 (xX h ArSOn\^vASr- OH VII ! JØCXr3
10 R \2 hvori R^R3, X, Ar og n er som ovenfor defineret, til dannelse af en forbindelse med formlen I.
2. Forbindelse I ifølge krav 1, kendeteg net ved, at substituenterne har følgende betydning: R1, R2, R3 og n er som defineret i krav 1, Ar er phenyl eller biphenylyl, og X er (CH2)r, hvor r er 3 eller 4.
3. Forbindelse I ifølge krav 1, kendeteg net ved, at substituenterne har følgende betydning: DK 166279 B 22 R1, R2 og R3 er som defineret i krav 1, Ar er phenyl, som er usubstitueret eller substitueret som defineret i krav i, X er (CH2)r, hvor r er 3 eller 4.
4. Forbindelse I ifølge krav 1, k endeteg net ved, at substituenterne har følgende betydning: R1 er H eller Ci_2~alkoxy R2 og R3 er som defineret i krav 1, Ar er phenyl, som er usubstitueret eller substitueret én 10 gang med Ci-2"*aikyl, cyano, Ci_2“al^oxy eller halogen, n er 2, og X er (CH2)r, hvor r er 3 eller 4.
5. III H hvori X er som ovenfor defineret, eller b) omsætter en forbindelse med formlen 10 ^-S°n "fol 3 IV 15 hvori R-^-R3, Ar og n er som ovenfor defineret, med en lactam med formlen C\ V 0
5. Forbindelse I ifølge krav 1, k endetegnet ved, at substituenterne har følgende betydning:
15 R1 er H eller CH30 R2 og R3 er CH3, Ar er phenyl, n er 2, og X er (CH2)3.
5 O 10 hvori R1 er H, OH, C1_2-alkoxy, C]__2-alkyl eller NR4R5, idet R4 og R5 er ens eller forskellige og er H, Ci_2-alkyl eller C1„3-alkylcarbonyl, 15 R2, R3 er ens eller forskellige og er alkyl med 1-4 C-atomer, Ar er phenyl, biphenylyl eller thienyl, som er usubstitueret eller substitueret med 1-3 ens eller forskellige grupper 20 valgt blandt Cj^-alkyl, Ci_2-alkoxy, halogen, trifluorme-thyl, CN, N02, Ci_2-alkyl-CO- og C^-alkyl-SOtø-, hvor m er 1 eller 2, n er 1 eller 2, 25 X er en kæde (CH2)r, hvor r er et af tallene 2, 3, 4 eller 5, hvorhos substituenterne ved C-atomer 3 og 4 er trans-orienteret.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge krav 1 med formlen O hvori R^, R2, R3, X, Ar og n har de i kray 1 angivne betyd-30 ninger, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen OH Ar~son Br II .-33¾ DK 166279B 23 hvori R^—R3, Ar og n er som ovenfor defineret, med en lactam med formlen 0.
7. Anvendelse af en forbindelse med formlen I ifølge 15 krav 1 til fremstilling af et lægemiddel mod hypertoni, angina pectoris eller hjerteinsufficiens.
8. Lægemiddel til behandling af hypertoni, angina pectoris eller hjerteinsufficiens, k endetegnet ved, at det indeholder en virksom mængde af en forbindelse 20 med formlen I ifølge krav 1. 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3703227 | 1987-02-04 | ||
| DE19873703227 DE3703227A1 (de) | 1987-02-04 | 1987-02-04 | Substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK55088D0 DK55088D0 (da) | 1988-02-03 |
| DK55088A DK55088A (da) | 1988-08-05 |
| DK166279B true DK166279B (da) | 1993-03-29 |
| DK166279C DK166279C (da) | 1993-08-23 |
Family
ID=6320136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK055088A DK166279C (da) | 1987-02-04 | 1988-02-03 | 3,4-dihydro-2h-benzooebaapyranderivater, deres fremstilling og laegemidler indeholdende disse forbindelser |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4999371A (da) |
| EP (1) | EP0277612B1 (da) |
| JP (1) | JPH0730072B2 (da) |
| KR (1) | KR960005151B1 (da) |
| AR (1) | AR243180A1 (da) |
| AT (1) | ATE92060T1 (da) |
| AU (1) | AU604525B2 (da) |
| CA (1) | CA1335504C (da) |
| CS (1) | CS408591A3 (da) |
| DE (2) | DE3703227A1 (da) |
| DK (1) | DK166279C (da) |
| ES (1) | ES2058149T3 (da) |
| FI (1) | FI90979C (da) |
| HU (1) | HU205107B (da) |
| IE (1) | IE62220B1 (da) |
| IL (1) | IL85290A (da) |
| NO (1) | NO169963C (da) |
| NZ (1) | NZ223383A (da) |
| PH (1) | PH24326A (da) |
| PT (1) | PT86690B (da) |
| ZA (1) | ZA88754B (da) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5387587A (en) * | 1986-12-23 | 1995-02-07 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
| ES2058148T3 (es) * | 1987-02-04 | 1994-11-01 | Hoechst Ag | N-benzopiranil-lactamas sustituidas con alquilo, procedimiento para su preparacion, su empleo, asi como preparados farmaceuticos a base de estos compuestos. |
| US5284838A (en) * | 1987-06-23 | 1994-02-08 | Elf Sanofi | Use of 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives in the treatment of asthma |
| GB8800199D0 (en) * | 1988-01-06 | 1988-02-10 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical preparation |
| DE3823533A1 (de) * | 1988-07-12 | 1990-02-08 | Beiersdorf Ag | Substituierte 4-heterocyclyl-2h-benzo(b)pyrane, verfahren und 4-hydroxy-3-brom-, 3,4-oxiranyl-3,4-dehydro-2h-benzo(b)pyrane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, sowie sie enthaltende pharmazeutsche praeparate |
| DE3824446A1 (de) * | 1988-07-19 | 1990-01-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verwendung substituierter 3,4-dihydro-2h-benzopyrane als heilmittel gegen obstruktive funktionsstoerungen der lunge und/oder stoerungen der ableitenden harnwege |
| US5364878A (en) * | 1988-07-19 | 1994-11-15 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of substituted 3,4-dihydro-2H-benzopyrans as remedies for obstructive functional disorders of the lungs |
| DE3827532A1 (de) * | 1988-08-13 | 1990-03-01 | Hoechst Ag | 6-aroyl-substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
| DE3837809A1 (de) * | 1988-11-08 | 1990-05-10 | Merck Patent Gmbh | Tetralinderivate |
| GB8924373D0 (en) * | 1989-10-30 | 1989-12-20 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| JP2575226B2 (ja) * | 1990-05-11 | 1997-01-22 | 吉富製薬株式会社 | 光学活性な３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−２ｈ−１ベンゾピラン化合物の製造法およびその合成中間体 |
| TW244350B (da) * | 1991-12-14 | 1995-04-01 | Hoechst Ag | |
| JP3502403B2 (ja) * | 1991-12-16 | 2004-03-02 | アベンティス ファーマ株式会社 | 骨吸収抑制剤 |
| HUT72741A (en) * | 1992-12-19 | 1996-05-28 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Method for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9316111D0 (en) * | 1993-08-04 | 1993-09-22 | Pfizer Ltd | Benzopyrans |
| KR100691836B1 (ko) * | 2005-03-30 | 2007-03-12 | 한국화학연구원 | 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체 및 그를 유효성분으로 함유하는 항우울제 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ183551A (en) * | 1976-04-02 | 1978-09-20 | Beecham Group Ltd | Aminochromanols and pharmaceutical compositions containingthem |
| EP0028064B1 (en) * | 1979-09-28 | 1983-07-20 | Beecham Group Plc | Chromanol derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition comprising them |
| GB2107706A (en) * | 1981-09-25 | 1983-05-05 | Beecham Group Plc | Benzopyrans |
| EP0091748B1 (en) * | 1982-04-08 | 1986-06-18 | Beecham Group Plc | Antihypertensive benzopyranols |
| DE3364734D1 (en) * | 1982-10-19 | 1986-08-28 | Beecham Group Plc | Novel chromans and chromenes |
| GB8308062D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| GB8419516D0 (en) * | 1984-07-31 | 1984-09-05 | Beecham Group Plc | Treatment |
| GB8521857D0 (en) * | 1985-09-03 | 1985-10-09 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| ES2058148T3 (es) * | 1987-02-04 | 1994-11-01 | Hoechst Ag | N-benzopiranil-lactamas sustituidas con alquilo, procedimiento para su preparacion, su empleo, asi como preparados farmaceuticos a base de estos compuestos. |
-
1987
- 1987-02-04 DE DE19873703227 patent/DE3703227A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-01-30 ES ES88101345T patent/ES2058149T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-30 AT AT88101345T patent/ATE92060T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-30 DE DE8888101345T patent/DE3882544D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-30 EP EP88101345A patent/EP0277612B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-02 NZ NZ223383A patent/NZ223383A/en unknown
- 1988-02-02 US US07/151,584 patent/US4999371A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-02 PH PH36448A patent/PH24326A/en unknown
- 1988-02-02 HU HU88451A patent/HU205107B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-02 AR AR88309999A patent/AR243180A1/es active
- 1988-02-02 IL IL8529088A patent/IL85290A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-02 FI FI880467A patent/FI90979C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-02-03 CA CA000558044A patent/CA1335504C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-03 NO NO880473A patent/NO169963C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-02-03 AU AU11226/88A patent/AU604525B2/en not_active Ceased
- 1988-02-03 DK DK055088A patent/DK166279C/da not_active IP Right Cessation
- 1988-02-03 ZA ZA880754A patent/ZA88754B/xx unknown
- 1988-02-03 JP JP63022151A patent/JPH0730072B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-03 PT PT86690A patent/PT86690B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-03 IE IE29488A patent/IE62220B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-04 KR KR1019880001003A patent/KR960005151B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-27 CS CS914085A patent/CS408591A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4999371A (en) | Substituted 3,4-dihydro-2H-benzopyrans, processes for their preparation, their use and pharmaceutical products based on these compounds | |
| JPS63170376A (ja) | クロマン誘導体 | |
| US4251537A (en) | Hypotensive 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-amino-2H-benzo[b]pyran-3-ols | |
| US5387587A (en) | Chroman derivatives | |
| JPH01319481A (ja) | クロマン誘導体 | |
| DK165744B (da) | Thienopyrimidinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater | |
| DK166540B1 (da) | Dibenzoeb,eaaoxepinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne | |
| JP2874912B2 (ja) | クロマン誘導体 | |
| US4778792A (en) | Use of 7-acyl benzoxazinones and their derivatives in treating atheromatous disorders | |
| JP4511924B2 (ja) | 置換チオフェン、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用、および、これを含有する医薬 | |
| KR960014797B1 (ko) | 벤조피란 유도체, 그의 제조법 및 그것을 함유하는 의약 조성물 | |
| US5405848A (en) | Substituted thiazolylaminotetrahydropyridopyrimidines derivatives useful as platelet aggregation inhibitors | |
| HU207729B (en) | Process for producing alkyl-substituted n-benzopyranyl-lactames and pharmaceutical compositions containing them | |
| PT92225A (pt) | Processo para a preparacao de drivados de tetralina | |
| JPS611685A (ja) | ジヒドロピリジン類 | |
| DK171782B1 (da) | Anvendelse af 3,4-dihydro-2H-benzo[b]pyraner til fremstilling af et lægemiddel imod obstruktive funktionsforstyrrelser af lungerne | |
| HU211579A9 (en) | 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridines, and their use in medicaments | |
| US4241207A (en) | Organonitrogen derivatives of 2-benzopyranone | |
| JPH03197480A (ja) | 置換ベンゾ〔ｂ〕ピラン類 | |
| US5364878A (en) | Use of substituted 3,4-dihydro-2H-benzopyrans as remedies for obstructive functional disorders of the lungs | |
| US4792559A (en) | 1,2,3,4-tetrahydroquinoline substituted 5-aminopentanenitrile compounds and their use as calcium modulators | |
| JPS63130531A (ja) | トロンボキサンａ↓２又は関連プロスタノイド収縮物質により誘起される疾病の治療及び予防用の医薬組成物 | |
| KR19990076675A (ko) | 헤테로시클릭-결합된벤조일구아니딘,이의제조방법및세포내na/h-대향수송계의억제제로서의용도 | |
| CN120965608A (zh) | 一种苯磺酰胺类化合物及其制备方法和应用 | |
| EP0371312A1 (de) | Benzoxazinderivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A0 | Application filed | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |