DK166279B - 3,4-dihydro-2h-benzooebaapyranderivater, deres fremstilling og laegemidler indeholdende disse forbindelser - Google Patents
3,4-dihydro-2h-benzooebaapyranderivater, deres fremstilling og laegemidler indeholdende disse forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK166279B DK166279B DK055088A DK55088A DK166279B DK 166279 B DK166279 B DK 166279B DK 055088 A DK055088 A DK 055088A DK 55088 A DK55088 A DK 55088A DK 166279 B DK166279 B DK 166279B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- dimethyl
- formula
- dihydro
- pyran
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
i
DK 166279 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte 3,4-dihydro-2H-ben-zo[b]pyranderivater, som er ejendommelige ved, at de har formlen
O
10 R R
hvori R1 er H, OH, Ci-2”alh°xy/ Ci_2-alkyl NR4R5, idet R4 og R5 er ens eller forskellige og er H, C2_2-alkyl eller cl-3“alkylcarbonyl, 15 R2, R3 er ens eller forskellige og er alkyl med 1-4 C-atomer,
Ar er phenyl, biphenylyl eller thienyl, som er usubstitueret eller substitueret med 1-3 ens eller forskellige grupper 20 valgt blandt Cj»2-alkyl, C]_2*"al,K>xy» halogen, ttifluorme-thyl, CN, N02, C1_2-alkyl-C0- og C1_2-alkyl-SOm-, hvor m er 1 eller 2, n er 1 eller 2, 25 X er en kæde (CH2)r, hvor r er et af tallene 2, 3, 4 eller 5, hvorhos substituenterne ved C-atomer 3 og 4 er trans-orienteret.
30 Med halogen menes F, Cl, Br eller I, fortrinsvis F,
Cl og Br.
C-Atomerne 3 og 4 i 3,4-dihydro-2H-benzo[b]pyransy-stemet (i det følgende også kort kaldet "chromansystemet") i formlen I er asymmetrisk substituerede. Den foreliggende 35 opfindelse angår kun sådanne forbindelser, som i disse centre har modsatte konfigurationer, dvs. en "trans"-orientering
DK 166279B
2 af substituenterne på disse C-atomer. Indeholder en af sub-stituenterne R1, Ar, n, R2 og/el ler R3 asymmetricentre eller, såfremt R2 og R3 er forskellige (og følgelig frembringer et asymmetrisk carbonatom), er opfindelsen rettet mod forbin-5 delser med såvel S- som R-konfigurerede centre.
Forbindelserne kan foreligge som optiske isomere, som diastereoisomere, som racemater eller som blandinger deraf.
Forbindelser med formlen I, hvori R1 til R3, Ar og n 10 har ovennævnte betydninger, og X er en kæde (CH2)r/ idet r er 3 eller 4, foretrækkes.
Især foretrækkes sådanne forbindelser, hvori R1 til R3 har ovennævnte betydninger, Ar er phenyl, som er usub-stitueret eller substitueret som ovenfor defineret, n er 2, 15 og X er en kæde (CH2)r, idet r er 3 eller 4.
Specielt foretrækkes sådanne forbindelser, hvori R1 er H eller C^-2-alkoxy, R2 og R3 har ovennævnte betydninger,
Ar er phenyl, som er usubstitueret eller substitueret én gang med c1_2-alkyl, cyano, C1«2-alkoxy eller halogen, n er 20 2, og X er en kæde (CH2)r, idet r er 3 eller 4.
I J. Med. Chem. 1986, 29, 2194-2201, er beskrevet forbindelser, som er de forbindelser, som står forbindelserne ifølge opfindelsen nærmest i strukturel henseende. Forskellige patentansøgninger er ligeledes rettet på en større del 25 af disse forbindelser, eksempelvis kan nævnes EP-A 107.423, EP-A 120.427, EP-A 076.075 og EP-A 120.428. De fra ovennævnte skrifter kendte forbindelser er beskrevet som antihyperten-sive midler.
Specielt er der i det ovenfor citerede litteratursted 30 beskrevet sådanne forbindelser som særligt virksomme, der i 6-stillingen i 3,4-dihydro-2H-benzopyransystemet har en CN-eller en N02-gruppe, idet specielt (±)-6-cyano-3,4-dihydro- 2,2-dimethyltrans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl) -2H-benzo[b]pyran-3-olen tilkommer en særlig betydning. Forbindelser, som i den 35 ovennævnte 6-stilling har sulfonylalkylgrupper eller sulf-oxyalkylgrupper, er omfattet af kravene i de ovennævnte pa-
DK 166279 B
3 tentansøgninger, men er hidtil ikke blevet realiseret og således heller ikke undersøgt med henblik på deres virkning.
I et yderligere offentliggørelsesskrift (EP-A 173.848) er anvendelsen af disse forbindelser også ved andre car-5 diovaskulære sygdomme beskrevet som hensigtsmæssig. Især ved hjerteinsufficiens eller ved angina pectoris kan en afslappende virkning på karsystemet være til stor terapeutisk nytte. De i EP-A 173.848 angivne forsøg på isolerede kar hentyder til en sådan virkning af forbindelserne.
10 Med de her omhandlede forbindelser I er der nu blevet tilvejebragt en hidtil ukendt stofklasse med gunstig indvirkning på det cardiovaskulære system. Overraskende fører kombinationen af en arylgruppe Ar med en sulfonyl- eller sulfoxygruppe som substituent i 6-stillingen i chromansy-15 stemet til forbedrede virkningsegenskaber. Den iagttagne overlegenhed kan ytre sig ved størrelsen af en blodtrykssænkning og/eller en afslappelse af bestemte karsystemer, såsom aorta thoracica eller coronarsystemet. Derudover iagttager man ved Langendorff-hjerte-modellen en gennemgående længere-20 varende forøgelse af coronargennemstrømningen, end det er tilfældet ved ovennævnte, kendte forbindelser. Herved er forbindelserne I værdifulde terapeutika, som egner sig til behandlingen af forhøjet blodtryk, til behandlingen af angina pectoris samt hjerteinsufficiens. Da disse sygdomme ligeledes 25 kan optræde i kombination med hinanden, tilkommer der forbindelserne I yderligere betydning.
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne I, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man 30 a) omsætter en forbindelse med formlen
OH
Ar-SOn Br II
Ri3sX)iR53 35 hvori R^-R**, Ar og n er som ovenfor defineret, med en lactam med formlen
DK 166279B
4
III
5 H
hvori X er som ovenfor defineret, eller b) omsætter en forbindelse med formlen 10 A*-s°n ,ι^ΟΙολ·/ hvori rI-R3, Ar og n er som ovenfor defineret, med en lactam 15 med formlen l >0 in li 20 hvor X er som ovenfor defineret, eller c) acyl'erer en forbindelse med formlen KH2
ArS0n n/5n/IV 0H
v hvori R-L-R3, Ar og n er som ovenfor defineret, til dannelse af en forbindelse med formlen 3° HN '^χ-γ “Ss&j " hvori Y er en afgangsgruppe, såsom chlor eller brom, og 35
DK 166279 B
5 R^-R3, X, Ar og n er som ovenfor defineret, og cycliserer denne til dannelse af en forbindelse med formlen I, eller d) oxiderer en forbindelse med formlen O.
ArSOnV^Ay OH VII
10 hvori R^-R3, X, Ar og n er som ovenfor defineret, til dannelse af en forbindelse med formlen I.
Fremstilles forbindelserne I ved fremgangsmåde a) eller b) sker dette således ved, at man omsætter forbindel-15 seme II eller IV med lactamerne III i et egnet opløsningsmiddel, fortrinsvis i dipolære, aprotiske opløsningsmidler, såsom dimethylsulfoxid eller THF, fortrinsvis under indvirkning af baser, såsom natriumhydrid eller K-tert.butylat, som vides at være egnede til lactam-N-alkyleringer. Reak-20 tionstemperaturen kan hertil varieres inden for et bredt område. Fortrinsvis arbejdes der mellem 0eC og stuetemperatur eller ved temperaturer, som kan ligge lidt over stuetemperatur .
Lactamer med formlen III er i mange tilfælde kendte 25 eller kan let fremstilles ved metoder, som er kendt fra litteraturen. Forbindelserne II og IV er hidtil ukendte. De kan eksempelvis fremstilles ved den følgende syntesevej:
En forbindelse med formlen iJ0^Cr3 VI” hvori R1, R2 og R3 er som ovenfor defineret, omsættes med 35 syrechlorider Ar-SOn-Cl på i og for sig kendt måde ved acy-leringsmetoden ifølge Friedel-Crafts til dannelse af en
DK 166279 B
6 forbindelse med formlen "røb* - hvori R1, R2, R3 og Ar og n er som ovenfor defineret. Denne omsættes ved reduktion under standardbetingelser, eksempelvis med NaBH4 i methanol, til dannelse af en forbindelse med 10 formlen
OH
-røb*· * 15 hvori R1, R2, R3, Ar og n er som ovenfor defineret, og underkastes derpå en vandfraspaltning, eksempelvis med pyri-din/phosphoroxychlorid, hvorved der dannes en forbindelse med formlen 20 25 hvori R1, R2, R3, Ar og n er som ovenfor defineret. Forbindelsen XI kan nu ved standardmetoder let omdannes til et ep-oxid IV eller en bromhydrin II.
Er R1 i denne reaktionssekvens NH2 eller OH, er det 30 eventuelt nødvendigt med beskyttelsesgrupper, såsom en di-methylaminomethylengruppe til NH2, eller en acetyl- eller me-thylgruppe til OH-gruppen. Disse fraspaltes atter ved gængse fremgangsmåder i egnede trin, fortrinsvis efter gennemførelsen af de i fremgangsmåde a). eller b) beskrevne omsætninger.
35 Chromener med formlen XI kan undertiden fremstilles på i og for sig kendt måde ved termisk induceret cyclisering
DK 166279B
7 af en tilsvarende propargylether
Ars°nTol **** 5 J R3
hvori R1, R2, R3, Ar og n er som ovenfor defineret. Denne kan på sin side fremstilles på i og for sig kendt måde ud fra en phenol XIII og et propargylchlorid XIV
10
ArS0n N/'N. R2 I O 1 HCSC-.C-C1 r1^V^0H tø 15
XIII XIV
hvori Ri, R2, R3, Ar og n er som ovenfor defineret.
Fremgangsmåderne c) og d) kan anvendes med særlig 20 fordel, når der ønskes enantiomert rene slutprodukter I. Forbindelserne V og VII er i modsætning til forbindelserne I basiske og dermed i stand til at danne salte med organiske syrer. Ved krystallisation med egnede, optisk ensartede syrer, såsom (+)-mandelsyre eller (+)-mælkesyre, kan de fås 25 . på i og for sig kendt måde i enantiomert ren form og kan omdannes til enantiomert rene slutprodukter I ved fremgangsmåderne c) og d).
Enantiomert rene slutprodukter I kan imidlertid ligeledes opspaltes ud fra racemiske slutprodukter I ved hjælp 30 af gængse racematspaltningsmetoder, såsom den chromatogra-fiske adskillelse under anvendelse af chirale faser eller derivatiseringen af de racemiske produkter med optisk ensartede syrederivater (esterdannelse via 3-hydroxygruppen i chromansystemet) eller med optisk ensartede isocyanater (car-35 bamatdannelse via 3-hydroxygruppen). De derved tilvejebragte, diastereoisomere isocyanater eller estre kan adskilles ved 8
DK 166279 B
gængse fremgangsmåder (krystallisation eller chromatografi) og omdannes under fraspaltning af den optisk aktive hjælpegruppe ved 3-OH-funktionen i de optisk ensartede slutfor-bindelser I. Særligt fordelagtig hertil har adskillelsen af 5 de diastereomere 3-menthoxyacetater vist sig at være.
Opfindelsen angår endvidere et lægemiddel til behandling af hypertoni, angina pectoris eller hjerteinsufficiens, hvilket lægemiddel er ejendommeligt ved, at det indeholder en virksom mængde af en forbindelse med ovenstående formel I.
10 Forbindelserne I ifølge opfindelsen kan som allerede nævnt anvendes som antihypertensive midler, som coronartera-peutika eller som middel til behandling af hjerteinsufficiens. De kan derved komme til anvendelse både inden for human- og veterinærmedicinen. I doseringer på mindst 0,002 15 mg/kg/dag, fortrinsvis mindst 0,01 mg/kg/dag og især mindst 0,1 mg/kg/dag, til højst 20 mg/kg/dag, fortrinsvis til højst 10 mg/kg/dag og især til højst 4 mg/kg/dag, indgives de i kapsler, dragees, tabletter, puddere, stikpiller eller opløsninger med eller uden tilsætninger af galeniske hjælpe-20 stoffer enteralt, eksempelvis oralt, eller parenteralt (såsom ved injektion i karsystemet, eksempelvis intravenøst). Disse angivelser er beregnet på et voksent menneske med en legemsvægt på 75 kg. Forbindelserne I egner sig alene eller i kombination med andre hjerte-kredsløb-aktive lægemidler, 25 såsom diuretika, Ca-antagonister, ACE-hæmmere eller /?-sym-paticolytika, til behandling af cardiovaskulære sygdomme, såsom hypertoni, angina pectoris eller hjerteinsufficiens.
Ifølge opfindelsen kan man eksempelvis tilvejebringe de i. den følgende tabel sammenstillede forbindelser med 30 formlen I. 1 35 2,2-Dimethyl-3,4-dihydro-7-methoxy-6-(p-chlorphenylsul- fonyl)-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol,
DK 166279 B
9 2) 2,2-Dimethyl-3,4-dihydro-6-(p-chlorphenylsulfonyl)-trans-4-(2-oxo-l-piperidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol, 3) 2,2-Dimethyl-3,4-dihydro-6- (p-nitrophenylsulfonyl) -trans- 5 4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol, 4) 2,2-Dimethyl-3,4-dihydro-6- (p-cyanophenylsulfonyl) -trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-ben2o[b]pyran-3-ol, 10 5) 2,2-Dimethyl-3,4-dihydro-6-(p-methoxyphenylsulfonyl) - trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl) -2H-benzo[b]pyran-3-ol, 6) 2,2-Dimethyl-3,4-dihydro-6-(p-trifluormethylphenylsul-fonyl)-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran- 15 3-ol, 7) 2,2-Dimethyl-3,4-dihydro-6-(p-methylsulfonylphenylsul-fonyl)-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol, 20 8) 2,2-Dimethyl-3,4-dihydro-6- (p-acetylphenylsulfonyl) -trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl) -2H-benzo[b]pyran-3-ol, 9) 2,2-Dimethyl-3,4-dihydro-7-methylamino-6-phenylsulfonyl- 25 trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl) -2H-benzo[b]pyran-3-ol, 10) 2,2-Dimethyl-3,4-dihydro-6-(4-chlor-3-methylphenylsul-fonyl)-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran- 3- 01, 30 11) 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6- (p-fluorphenylsulfonyl)-trans- 4- (2-oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-benz o[b]pyran-3-ol, 12) 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6- (o-fluorphenylsulfonyl)-trans- 35 4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol,
DK 166279B
10
De følgende eksempler illustrerer opfindelsen nærmere. Eksempel 1 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-(p-tolylsulfonyl) -trans-5 4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol 4,3 g (0,0097 mol) 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6- (p-tolylsulfonyl)-2H-benzo[b]pyran-4-ol opløses i 28 ml dimethylsulfoxid, der tilsættes 3,5 ml (0,0465 mol) 10 2-pyrrolidinon og 0,78 g natriumhydrid (80%1 s suspension i olie) (0,0325 mol) og omrøres i 3 timer ved 40°C. Man lader blandingen henstå natten over, hælder blandingen på isvand og skiller fra ved sugning. Udfældningen omkrystalliseres fra isopropanol. Hvide krystaller med et smeltepunkt på 15 263-65e C.
Fremstilling af udgangsforbindelsen: 3- Brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-(p-tolylsul-20 fonyl)-2H-benzo[b]pyran-4-ol får man fra 2,2-dimethyl-7- methoxy-6-(p-tolylsulfonyl)-2H-chromen og N-bromsuccinimid i en blanding af dimethylsulfoxid og H20 i forholdet 9:1. Smeltepunkt: 200-201°C.
25 2,2-Dimethyl-7-methoxy-6- (p-tolylsulfonyl) -2H-chromen får man fra 2,2-dimethyl-7-methoxy-6-(p-tolylsulfonyl)-chroman-
4- ol med phosphoroxychlorid/pyridin i benzen. Smp.: 132-33“C
2.2- Dimethyl-7-methoxy-6-(p-tolylsulfonyl)-chroman-4-ol får 30 man fra 2,2-dimethyl-7-methoxy-6-(p-tolylsulfonyl)chroman-
4-on med NaBH4 i ethanol. Smp.: 196-97°C
2.2- Dimethyl-7-methoxy-6-(p-tolylsulfonyl)chroman-4-on får man fra 2,2-dimethyl-7-methoxy-chroman-4-on og p-toluensul- 35 fonsyrechlorid i nærværelse af aluminiumchlorid i methylen-chlorid. Smp.: 221-23°C.
DK 166279B
11
Eksempel 2 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-(p-tolylsulfonyl) -trans-4-(2-oxo-l-piperidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol 5 5 g (0,011 mol) 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7- methoxy-6-(p-tolylsulfonyl)-2H-benzo[b]pyran-4-ol opløses i 32 ml dimethylsulfoxid, og den tilsættes 4,9 g (0,0526 mol) valerolactam samt 0,8 g (0,033 mol) NaH, 80%’s suspension i olie, og der omrøres i 5 timer ved 40'C. Man hælder blandin-10 gen på isvand og skiller fra ved sugning. Remanensen udkoges flere gange med methanol.
Hvide krystaller med smeltepunktet: 261-63'C.
Eksempel 3 15 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-phenylsulfonyl-trans- 4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
Forbindelsen fremstilles analogt til eksempel 1 ud fra 3-Brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-phenylsulfonyl-20 2H-benzo[b]pyran-4-ol.
Hvide krystaller med smeltepunktet: 227-29°C.
Adskillelse af antipoderne, eksempel 3a 25 1,075 g (0,0025 mol) (±)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7- methoxy-6-phenylsulfonyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol opløses i 5 ml 1,2-dichlorbenzen, der tilsættes 0,9 g S(-)-1-phenylethylisocyanat, og der omrøres i ca. 12 timer ved 140°C. Hele blandingen chromatograferes 30 derpå på silicagel med elueringsmiddelsystemet toluen/ethyl-acetat i forholdet 1:1. Det langsommere løbende diastereomere carbamat kan beriges og fås rent ved krystallisation fra toluen (smp. 243-245'C). Ved forsæbning med NaOH i ethanol ved 80'C får man (+)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-35 phenylsulfonyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolid'inyl) -2H-benzo[b]py-ran-3-olen med smeltepunkt: 209-211°C og OJa = +109' (c =
DK 166279B
12 0,28; CHC13).
Fremstilling af udgangsmaterialet; 5 3-Brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-phenyl- sulfonyl-2H-benzo[b]pyran-4-ol får man fra 2,2-dimethyl-7-methoxy-6-phenylsulfonyl-2H-chromen og N-bromsuccinimid i en blanding af dimethylsulfoxid og H2O i forholdet 9:1. Smeltepunkt: 202-203eC.
10 2.2- Dimethyl-7-methoxy-6-phenylsulfonyl-2H-chromen får man fra 2,2 -dimethyl -4 -hydroxy-7 -methoxy- 6 -phenyl sul fonylchroman med pyridin/phosphoroxychlorid i benzen. Smp.: 140-41°C.
15 2,2-Dimethyl-4-hydroxy-7-methoxy-6-phenylsulfonylchroman får man fra 2,2-dimethyl-7-methoxy-6-phenylsulfonylchroman- ' 4-on med natriumborhydrid i methanol. Smp.: 146-147“C.
2.2- Dimethyl-7-methoxy-6-phenylsulfonylchroman-4-on får man 20 fra phenylsulfonylchlorid, 2.2- dimethyl-7-methoxychroman-4-on og aluminiumchlorid i methylenphlorid. Smp.: 223-25eC.
Eksempel 4 25 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6- (4-methylphenylsulfonyl) -trans- 4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
Til 8,2 g (0,02 mol) 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- 6-(4'-methylphenylsulfonyl)-2H-benzo[b]pyran-4-ol i 30 ml 30 dimethylsulfoxid sættes der 0,75 g (0,025 mol) 80% NaH.
Efter omrøring i 1 time ved 20°C tilsættes der yderligere 0,75 g (0,025 mol) 80% NaH og 1,9 ml (0,025 mol) 2-pyrroli-don, og der omrøres i 45 minutter ved 40“C og 6 timer ved 20eC. Efter tilsætning til isvand skilles udfældningen fra 35 ved sugning, tørres og omkrystalliseres flere gange fra methanol.
13
DK 166279 B
Krystaller med smeltepunkt: 242-243°C.
Fremstilling af udgangsmaterialet: 5 3-Brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(4-methylphenylsulfonyl)-2H-benzo[b]pyran-4-ol
Til 12,6 g (0,04 mol) 2,2-dimethyl-6-(4'-methyl)-phenylsulfonyl-chromen i en opløsning af 70 ml dimethylsulf-10 oxid og 1,4 ml vand sættes der under afkøling (isopropanol/-tøris) nyligt omkrystalliseret N-bromsuccinimid. Temperaturen stiger forbigående til 27°C. Der afkøles til 20°c, og efter én times omrøring sættes blandingen til is/ethylacetat. Ethylacetat-fasen vaskes flere gange med vand og tørres 15 over natriumsulfat. Ved inddampning krystalliserer brom-hydrin-derivatet. Krystaller med smeltepunktet: 141-142°C.
Eksempel 5 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-phenylsulfonyl-trans-4-(2-oxo-l-20 pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
Til en suspension af 0,6 g (0,02 mol) 80% NaH i 10 ml DMSO sættes der dråbevis en opløsning af 6,3 g (0,02 mol) 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3, 4-epoxi-6-phenylsulfonyl-2H-25 benzo[b]pyran i 20 ml DMSO ved 20°. Derpå tilsættes der 2,3 ml (0,03 mol) 2-pyrrolidinon, og der omrøres i 1 time ved 45°C. Efter henstand natten over ved 20°C sættes blandingen til isvand. Udfældningen skilles fra ved sugning, vaskes til neutralpunktet, tørres og chromatograferes på silicagel 30 med en blanding med methylenchlorid og methanol i forholdet 19:1. Der opfanges 30 ml-fraktioner. Fraktionerne 12-15 inddampes, og remanensen omkrystalliseres fra acetonitril. Smeltepunkt: 201-202°C.
35 14
DK 166279 B
Fremstilling af udgangsmaterialet: 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-6-phenylsulfony1-2H-ben-20[b]pyran får man fra 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-5 phenylsulfonyl-2H-benzo[b]pyran-4-ol med NaH i DMSO.
Smeltepunkt: 103-105°C.
3-Brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-phenylsulfonyl-2H-ben-zo[b]pyran-4-ol får man fra 2,2-dimethyl-6-phenylsulfonyl-10 2H-chromen og N-bromsuccinimid i en blanding af dimethylsulf-oxid og H20 i forholdet 9:1.
Smeltepunkt: 126°C.
2,2-Dimethyl-6-phenylsulfonyl-2H-chromen med smeltepunktet: 15 70-71°C fremstilles ved kendte fremgangsmåder ud fra 6-phe nylsulf onylphenyl-1,1'-dimethylpropargylether. Denne ether får man på ligeledes kendt måde ud fra 6-phenylsulfonylphenol og 3-methyl-3-chlorbutin.
20 (±) -3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-phenylsulfonyl-4-(2-oxo-l- pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol (eksempel 5a) (±) -3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-phenylsulfonyl-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol forestres ved standard-25 metoder med (-)menthoxyeddikesyrechlorid. De diastereomere estre adskilles på en silicagelsøjle med en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i forholdet 9:1 og forsæbes med alkoholisk natriumethylatopløsning under omrøring ved 20°C. Efter fortynding med koldt vand skilles udfældningen 30 fra sugning og vaskes til neutral reaktion.
( + ) -3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-phenylsulfonyl-4-(2 ' -oxo-1-pyrrolidinyl-2H-benzo[b]pyran-3-ol
Smeltepunkt: 122-133°, [α]ο = +37,8° c = 1 (ethanol) 35
DK 166279B
15
Eksempel 6 6- (4-Chlorphenylsulfonyl) -3,4-dihydro-2,2 -dimethyl-7 -methoxy-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol 5 Forbindelsen fremstillet analogt til eksempel 1 ud fra 3-brom-6-(4-chlorphenylsulfonyl)-3,4-dihydro-2,2-dime-thyl-7-methoxy-2H-benzo[b]pyran-4-ol.
Hvide krystaller med smeltepunkt: 260-262'C.
10 Fremstilling af udgangsforbindelserne:
Analogt til eksempel 1: 3-Brom-6-(4-chlorphenylsulfony1)3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-2H-benzo[b]pyran-4-ol med smp.: 175-177'C.
15 6 - (-chlorphenylsulf onyl) -2,2-dimethyl-7-methoxy-chromen med smp.: 142-143°C.
Eksempel 7 20 6- (4-Bromphenylsulfonyl) -3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy- trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol.
Analogt til eksempel 1 fra 3-brora-6-(4-bromphenylsulfonyl)- 3.4- dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-2H-benzo[b]pyran-4-ol.
25 Hvide krystaller med smp.: 281-282eC.
Eksempel 8 3.4- Dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-(4-methoxyphenylsul-fonyl) -trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl) -2H-benzo[b]pyran-3-ol.
30
Forbindelserne fremstilles analogt til eksempel 1 fra 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-(4-methoxyphenyl-sulfonyl)-2H-benzo[b]pyran-4-ol og har et smp. på 286-287'C.
35
DK 166279B
16
Eksempel 9 3.4- Dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6- (2-thienylsulfonyl) -trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol 5 Analogt til eksempel 1 fra 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- 7-methoxy-6- (2-thienylsulfonyl) -2H-benzo[b]pyran-4-ol, smp.: 135-136°C.
Eksempel 10 10 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-7-ethoxy-6-phenylsulfonyl-trans-4- (2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
Analogt til eksempel 1 fra 3-brom-3/4-dihydro-2/2-dimethyl- 7-ethoxy-6-phenylsulfonyl-2H-benzo[b]pyran-4-ol, smp.: 197-15 198 °C.
Eksempel 11 3.4- Dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxy-6-phenylsulfonyl-trans-4-(2-oxo-1-piperidiny1)-2H-benzo[b]pyran-3-ol 20
Analogt til eksempel 2 fra 3-brom-3,4-dihydro-2 r 2-dimethyl- 7-methoxy-6-pheny1sulfony1-2H-benzo[b]pyran-4-ol.
Hvide krystaller med smp.: 157-158“C.
25 Eksempel 12 6- (4-Cyanphenylsulfonyl) -3/4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol.
Analogt til eksempel 1 fra 3-brom-6-(4-cyanphenylsulfonyl)-30 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo[b]pyran-4-ol.
Hvide krystaller med smp.: 234-235°C.
Fremstilling af udgangsmaterialet: 3-Brom-6- (4-cyanphenylsulfonyl) -3,4-dihydro-2,2-dimethyl-35 2H-benzo[b]pyran-4-ol får man som beskrevet under eksempel 3 fra 6-(4-cyanphenylsulfonyl)-2,2-dimethyl-3-chromen.
DK 166279B
17
Smp.: 157-158*C.
Eksempel 13 3.4- Dihydro-2,2-dimethyl-6-(2-methoxyphenylsulfonyl) -trans- 5 4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol.
Analogt til eksempel 1 fra 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- 6-(2-methoxyphenylsulfony1)-2H-benzo[b]pyran-4-ol.
Hvide krystaller med smp.: 196-198°C.
10
Eksempel 14 3; 4-Dihydro-2,2-dimethyl-6- (2-methylphenylsulf onyl) -trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol.
15 Analogt til eksempel 1.
Hvide krystaller med smp.: 214-216'C.
Eksempel 15 3.4- Dihydro-2,2-dimethyl-6 - (2-chlorphenylsulfonyl) -trans-4-20 (2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol
Analogt til eksempel 1.
Hvide krystaller med smp.: 85-87*C.
25 Eksempel 16
Fremstilling af 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-phenylsulfonyl-trans-4-(2-oxo-1-pyrrolidiny1)-2H-benzo[b]pyran-3-ol (Forbindelse fra eksempel 5 ifølge fremgangsmådevariant c) % 30 En opløsning af 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6- phenylsulfonyl 2H-benzo[b]pyran-4-ol i ethanol omrystes i 8 timer ved 50* C i autoklave ved et tryk på 8 x 10 5 Pa NH3.
Efter afkølingen inddampes der til tørhed og omkrystalliseres fra ethylacetat. Man får 4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-35 6-phenylsulfonyl-2H-benzo[b]pyran-3-ol med smp.: 160-163*C, som straks underkastes en acetylering med 4-chlorsmørsyre-
DK 166279 B
18 chlorid. Hertil omrøres stoffet samt syrechloridet i CH2C12 og i en tofaseblanding med 2 N natriumhydroxid-opløsning i 24 timer ved stuetemperatur. Efter gængs oparbejdning får man 4-(4-chlorbutyrylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-phe-5 nylsulfonyl-2H-benzo[b]pyran-4-ol med smp.: 155-157°C. Cy-cliseringen til dannelse af titelforbindelsen sker ved opløsning af stoffet i tetrahydrofuran, tilsætning af en støkiometrisk mængde 80%'s NaH-suspension i olie og omrøring af blandingen ved stuetemperatur i 24 timer. Slutproduktet 10 er identisk med det ifølge fremgangsmåde b) udvundne produkt.
Smp.: 200-201°C. Underkastes 4-amino-3,4-dihydro-2,2-dime-thyl-6-phenylsulfonyl-2H-benzo[b]pyran-3-ol en racematspaltning, kan man således ud fra dens (+)-enantiomer få den rene (+)-enantiomer fra eksempel 5a med de der angivne data.
15
Eksempel 17 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-phenylsulfoxy-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benz[b]pyran-3-ol 20 Analogt til eksempel 1. Smp.: 211-212°C.
Farmakologiske data.
Coronargennemstrømning på Langendorff-hjerte.
25 a) Metode
Marsvin af begge køn dræbes ved et nakkeslag. Hjerterne udtages hurtigt og perfunderes ved metoden ifølge Langendorff (Langendorff, Pflugers Arch. Ges. Physiol. 190, 280 (1895)) med en Ringer-opløsning. Opløsningen indeholder 30 154 mmol NaCl, 5,6 mmol KC1, 1,9 mmol CaCl2, 2,4 mmol NaHC03 og 5 mmol glucose og gennemluftes med oxygen. Dens temperatur er 37°C. Forsøgsforbindelserne (0,1%·s opløsning i propan-diol) tilsættes som en bolusinjektion i tilgangsslangen for den indstrømmende Ringer-opløsning. Virkningen, dvs. ændrin-35 gerne i coronarstrømningen, bestemmes ved hjælp af en dråbetæller og registreres ved hjælp af en Hellige Multiskriptor
DK 166279 B
19 (Hellige GmbH, Freiburg, DE). Hver forbindelse afprøves i 3 forskellige doser med 6 forskellige hjertepræparater til hver dosis. Ud fra disse data beregnes EDsø-værdien (probit-analyse, lineær repression) som den dosis, hvor der kan 5 forventes en 50%'s stigning i coronargennemstrømningen. Varigheden af den forøgede coronargennemstrømning er blevet bestemt på 6 forskellige hjertepræparater for den i nedenstående tabel anførte enkeltdosis.
10 b) Resultater.
Forbindelse ED50 Virkningsvarighed (dosis) (+)-3,4-Dihydro-2,2- 100 ng 13 min. (100 ng) 15 dimethyl-6-phenyl-sulfonyl-trans-4- (2 --oxo-l-pyrrolidinyl)--2H-benzo[b]pyran-3-ol 20 (eksempel 5a) (±)-3,4-Dihydro-2,2- 304 ng 11 min. (400 ng) -dimethyl-6-phenyl-25 sulfonyl-trans-4-(2--oxo-l-pyrrolidinyl)--2H-benzo[bJpyran-3-ol (eksempel 5) 30 _ (±)-3,4-Dihydro-2,2- 180 ng 13 min. (200 ng) -dimethyl-6-(2-methyl-phenylsulfonyl)-trans-35 -4-(2-oxo-l-pyrrolidi-
nyl)-2H-benzo[b]pyran--3-0I
(eksempel 14) 40 _ (±)-3,4-Dihydro-2,2- 670 ng 14 min. (500 ng) -dimethyl-7-methoxy--6-phenylsulfonyl-45 -trans-4-(2-oxo-l--pyrrolidinyl)-2H--benzo[b]pyran-3-ol (eksempel 3) 50 _
DK 166279B
20
Forbindelse ED50 Virkningsvarighed (dosis) (+)"3,4-Dihydro-2,2- 370 ng 11 min. (500 ng) -dimethyl-7-methoxy-5 -6-phenylsulfony1- -trans-4-(2-oxo-l--pyrrolidinyl)-2H--benz o[b]pyran-3-ol 10 (eksempel 3a) (±)-3,4-Dihydro-2,2- 570 ng 11 min. (500 ng) -dimethyl-trans-4-(2-15 -oxo-l-pyrrolidinyl)--6-p-tolylsulfonyl-2H--benzo[b]pyran-3-ol (eksempel 4) 20 _ (±)-6-Cyano-3,4-di- 590 ng 6 min. (500 ng) hydro-2,2-dimethyl-trans-4- (2-oxo-l-, 25 -pyrrolidinyl)-2H--benzo[b]pyran-3-ol (eksempel fra J. Med.
Chem. 1986, 29, 2194-2201) 30 _ (±)-2,2-Dimethyl- >100 ng -3,4-dihydro-7--methoxy-6-methyl-35 sulfonyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrroli-dinyl)-2H-benzo[b]-pyran-3-ol 40 (omfattet af EP-A 173.848) 45 50
Claims (8)
1 III H 20 hvor X er som ovenfor defineret, eller c) acylerer en forbindelse med formlen nh2 R Rz hvori R1-R3, Ar og n er som ovenfor defineret, til dannelse 30 af en forbindelse med formlen X HN ^^x-y Ar S0n \/V^S—OH 35 DK 166279B 24 hvori Y er en afgangsgruppe, og Η-^-Ή3, X, Ar og n er som ovenfor defineret, og cycliserer denne til dannelse af en forbindelse med formlen I, eller d) oxiderer en forbindelse med formlen 5 (xX h ArSOn\^vASr- OH VII ! JØCXr3
10 R \2 hvori R^R3, X, Ar og n er som ovenfor defineret, til dannelse af en forbindelse med formlen I.
2. Forbindelse I ifølge krav 1, kendeteg net ved, at substituenterne har følgende betydning: R1, R2, R3 og n er som defineret i krav 1, Ar er phenyl eller biphenylyl, og X er (CH2)r, hvor r er 3 eller 4.
3. Forbindelse I ifølge krav 1, kendeteg net ved, at substituenterne har følgende betydning: DK 166279 B 22 R1, R2 og R3 er som defineret i krav 1, Ar er phenyl, som er usubstitueret eller substitueret som defineret i krav i, X er (CH2)r, hvor r er 3 eller 4.
4. Forbindelse I ifølge krav 1, k endeteg net ved, at substituenterne har følgende betydning: R1 er H eller Ci_2~alkoxy R2 og R3 er som defineret i krav 1, Ar er phenyl, som er usubstitueret eller substitueret én 10 gang med Ci-2"*aikyl, cyano, Ci_2“al^oxy eller halogen, n er 2, og X er (CH2)r, hvor r er 3 eller 4.
5. III H hvori X er som ovenfor defineret, eller b) omsætter en forbindelse med formlen 10 ^-S°n "fol 3 IV 15 hvori R-^-R3, Ar og n er som ovenfor defineret, med en lactam med formlen C\ V 0
5. Forbindelse I ifølge krav 1, k endetegnet ved, at substituenterne har følgende betydning:
15 R1 er H eller CH30 R2 og R3 er CH3, Ar er phenyl, n er 2, og X er (CH2)3.
5 O 10 hvori R1 er H, OH, C1_2-alkoxy, C]__2-alkyl eller NR4R5, idet R4 og R5 er ens eller forskellige og er H, Ci_2-alkyl eller C1„3-alkylcarbonyl, 15 R2, R3 er ens eller forskellige og er alkyl med 1-4 C-atomer, Ar er phenyl, biphenylyl eller thienyl, som er usubstitueret eller substitueret med 1-3 ens eller forskellige grupper 20 valgt blandt Cj^-alkyl, Ci_2-alkoxy, halogen, trifluorme-thyl, CN, N02, Ci_2-alkyl-CO- og C^-alkyl-SOtø-, hvor m er 1 eller 2, n er 1 eller 2, 25 X er en kæde (CH2)r, hvor r er et af tallene 2, 3, 4 eller 5, hvorhos substituenterne ved C-atomer 3 og 4 er trans-orienteret.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge krav 1 med formlen O hvori R^, R2, R3, X, Ar og n har de i kray 1 angivne betyd-30 ninger, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen OH Ar~son Br II .-33¾ DK 166279B 23 hvori R^—R3, Ar og n er som ovenfor defineret, med en lactam med formlen 0.
7. Anvendelse af en forbindelse med formlen I ifølge 15 krav 1 til fremstilling af et lægemiddel mod hypertoni, angina pectoris eller hjerteinsufficiens.
8. Lægemiddel til behandling af hypertoni, angina pectoris eller hjerteinsufficiens, k endetegnet ved, at det indeholder en virksom mængde af en forbindelse 20 med formlen I ifølge krav 1. 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3703227 | 1987-02-04 | ||
| DE19873703227 DE3703227A1 (de) | 1987-02-04 | 1987-02-04 | Substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK55088D0 DK55088D0 (da) | 1988-02-03 |
| DK55088A DK55088A (da) | 1988-08-05 |
| DK166279B true DK166279B (da) | 1993-03-29 |
| DK166279C DK166279C (da) | 1993-08-23 |
Family
ID=6320136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK055088A DK166279C (da) | 1987-02-04 | 1988-02-03 | 3,4-dihydro-2h-benzooebaapyranderivater, deres fremstilling og laegemidler indeholdende disse forbindelser |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4999371A (da) |
| EP (1) | EP0277612B1 (da) |
| JP (1) | JPH0730072B2 (da) |
| KR (1) | KR960005151B1 (da) |
| AR (1) | AR243180A1 (da) |
| AT (1) | ATE92060T1 (da) |
| AU (1) | AU604525B2 (da) |
| CA (1) | CA1335504C (da) |
| CS (1) | CS408591A3 (da) |
| DE (2) | DE3703227A1 (da) |
| DK (1) | DK166279C (da) |
| ES (1) | ES2058149T3 (da) |
| FI (1) | FI90979C (da) |
| HU (1) | HU205107B (da) |
| IE (1) | IE62220B1 (da) |
| IL (1) | IL85290A (da) |
| NO (1) | NO169963C (da) |
| NZ (1) | NZ223383A (da) |
| PH (1) | PH24326A (da) |
| PT (1) | PT86690B (da) |
| ZA (1) | ZA88754B (da) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5387587A (en) * | 1986-12-23 | 1995-02-07 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
| DE3881714D1 (de) * | 1987-02-04 | 1993-07-22 | Hoechst Ag | Alkylsubstituierte n-benzopyranyllactame, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen. |
| US5284838A (en) * | 1987-06-23 | 1994-02-08 | Elf Sanofi | Use of 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives in the treatment of asthma |
| GB8800199D0 (en) * | 1988-01-06 | 1988-02-10 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical preparation |
| DE3823533A1 (de) * | 1988-07-12 | 1990-02-08 | Beiersdorf Ag | Substituierte 4-heterocyclyl-2h-benzo(b)pyrane, verfahren und 4-hydroxy-3-brom-, 3,4-oxiranyl-3,4-dehydro-2h-benzo(b)pyrane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, sowie sie enthaltende pharmazeutsche praeparate |
| US5364878A (en) * | 1988-07-19 | 1994-11-15 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of substituted 3,4-dihydro-2H-benzopyrans as remedies for obstructive functional disorders of the lungs |
| DE3824446A1 (de) * | 1988-07-19 | 1990-01-25 | Hoechst Ag | Verwendung substituierter 3,4-dihydro-2h-benzopyrane als heilmittel gegen obstruktive funktionsstoerungen der lunge und/oder stoerungen der ableitenden harnwege |
| DE3827532A1 (de) * | 1988-08-13 | 1990-03-01 | Hoechst Ag | 6-aroyl-substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
| DE3837809A1 (de) * | 1988-11-08 | 1990-05-10 | Merck Patent Gmbh | Tetralinderivate |
| GB8924373D0 (en) * | 1989-10-30 | 1989-12-20 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| JP2575226B2 (ja) * | 1990-05-11 | 1997-01-22 | 吉富製薬株式会社 | 光学活性な３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−２ｈ−１ベンゾピラン化合物の製造法およびその合成中間体 |
| TW244350B (da) * | 1991-12-14 | 1995-04-01 | Hoechst Ag | |
| JP3502403B2 (ja) * | 1991-12-16 | 2004-03-02 | アベンティス ファーマ株式会社 | 骨吸収抑制剤 |
| HUT72741A (en) * | 1992-12-19 | 1996-05-28 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Method for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9316111D0 (en) * | 1993-08-04 | 1993-09-22 | Pfizer Ltd | Benzopyrans |
| KR100691836B1 (ko) * | 2005-03-30 | 2007-03-12 | 한국화학연구원 | 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체 및 그를 유효성분으로 함유하는 항우울제 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ183551A (en) * | 1976-04-02 | 1978-09-20 | Beecham Group Ltd | Aminochromanols and pharmaceutical compositions containingthem |
| DE3064286D1 (en) * | 1979-09-28 | 1983-08-25 | Beecham Group Plc | Chromanol derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition comprising them |
| EP0076075B1 (en) * | 1981-09-25 | 1986-11-20 | Beecham Group Plc | Pharmaceutically active benzopyran compounds |
| DE3364145D1 (de) * | 1982-04-08 | 1986-07-24 | Beecham Group Plc | Antihypertensive benzopyranols |
| EP0107423B1 (en) * | 1982-10-19 | 1986-07-23 | Beecham Group Plc | Novel chromans and chromenes |
| GB8308062D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| GB8419516D0 (en) * | 1984-07-31 | 1984-09-05 | Beecham Group Plc | Treatment |
| GB8521857D0 (en) * | 1985-09-03 | 1985-10-09 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| DE3881714D1 (de) * | 1987-02-04 | 1993-07-22 | Hoechst Ag | Alkylsubstituierte n-benzopyranyllactame, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen. |
-
1987
- 1987-02-04 DE DE19873703227 patent/DE3703227A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-01-30 DE DE8888101345T patent/DE3882544D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-30 EP EP88101345A patent/EP0277612B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-30 AT AT88101345T patent/ATE92060T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-30 ES ES88101345T patent/ES2058149T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-02 NZ NZ223383A patent/NZ223383A/en unknown
- 1988-02-02 US US07/151,584 patent/US4999371A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-02 FI FI880467A patent/FI90979C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-02-02 HU HU88451A patent/HU205107B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-02 IL IL8529088A patent/IL85290A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-02 PH PH36448A patent/PH24326A/en unknown
- 1988-02-02 AR AR88309999A patent/AR243180A1/es active
- 1988-02-03 PT PT86690A patent/PT86690B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-03 IE IE29488A patent/IE62220B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-03 DK DK055088A patent/DK166279C/da not_active IP Right Cessation
- 1988-02-03 JP JP63022151A patent/JPH0730072B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-03 ZA ZA880754A patent/ZA88754B/xx unknown
- 1988-02-03 AU AU11226/88A patent/AU604525B2/en not_active Ceased
- 1988-02-03 NO NO880473A patent/NO169963C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-02-03 CA CA000558044A patent/CA1335504C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-04 KR KR1019880001003A patent/KR960005151B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-27 CS CS914085A patent/CS408591A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK166279B (da) | 3,4-dihydro-2h-benzooebaapyranderivater, deres fremstilling og laegemidler indeholdende disse forbindelser | |
| JPS63170376A (ja) | クロマン誘導体 | |
| US4251537A (en) | Hypotensive 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-amino-2H-benzo[b]pyran-3-ols | |
| US5387587A (en) | Chroman derivatives | |
| JPH01319481A (ja) | クロマン誘導体 | |
| DK165744B (da) | Thienopyrimidinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater | |
| DK166540B1 (da) | Dibenzoeb,eaaoxepinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne | |
| JP2874912B2 (ja) | クロマン誘導体 | |
| US4778792A (en) | Use of 7-acyl benzoxazinones and their derivatives in treating atheromatous disorders | |
| US6071953A (en) | Sulfonamide-substituted chromans, processes for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them | |
| KR960014797B1 (ko) | 벤조피란 유도체, 그의 제조법 및 그것을 함유하는 의약 조성물 | |
| HU207729B (en) | Process for producing alkyl-substituted n-benzopyranyl-lactames and pharmaceutical compositions containing them | |
| PT92225A (pt) | Processo para a preparacao de drivados de tetralina | |
| JPS611685A (ja) | ジヒドロピリジン類 | |
| US5405848A (en) | Substituted thiazolylaminotetrahydropyridopyrimidines derivatives useful as platelet aggregation inhibitors | |
| JP4511924B2 (ja) | 置換チオフェン、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用、および、これを含有する医薬 | |
| DK171782B1 (da) | Anvendelse af 3,4-dihydro-2H-benzo[b]pyraner til fremstilling af et lægemiddel imod obstruktive funktionsforstyrrelser af lungerne | |
| EP0489327A1 (de) | Chromanderivate | |
| US4144336A (en) | 2-Benzopyranone derivatives, process for their production, their use as medicaments, more especially as coronary dilators | |
| JPH0211592A (ja) | 光学活性なジヒドロピリジンホスホン酸エステル | |
| JPH03197480A (ja) | 置換ベンゾ〔ｂ〕ピラン類 | |
| US5364878A (en) | Use of substituted 3,4-dihydro-2H-benzopyrans as remedies for obstructive functional disorders of the lungs | |
| KR19990076675A (ko) | 헤테로시클릭-결합된벤조일구아니딘,이의제조방법및세포내na/h-대향수송계의억제제로서의용도 | |
| EP0371312A1 (de) | Benzoxazinderivate | |
| EP0355565A1 (de) | 6-Benzoyl-substituierte 3,4-Dihydro-2H-benzopyrane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A0 | Application filed | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |