FI90979C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen 3,4-dihydro-2H-bentsopyraanien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen 3,4-dihydro-2H-bentsopyraanien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90979C FI90979C FI880467A FI880467A FI90979C FI 90979 C FI90979 C FI 90979C FI 880467 A FI880467 A FI 880467A FI 880467 A FI880467 A FI 880467A FI 90979 C FI90979 C FI 90979C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dimethyl
- dihydro
- benzo
- pyran
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Description
i 90979
Menetelmå terapeuttisesti kSyttokelpoisten substituoitujen 3,4-dihydro-2H-bentsopyraanien valmistamiseksi
Keksinto koskee menetelmaa terapeuttisesti kaytto-5 kelpoisten 3,4-dihydro-2H-bentso[b]pyraanien valmistami
seksi, joilla on kaava I
O
15 jossa R1 on H tai C,.2-alkoksi; R2 ja R3 ovat samoja tai eri-laisia ja ne ovat CM-alkyylejM; Ar on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu metyyliryhmalla, metoksi-ryhmallS, halogeenilla tai syanoryhmMllå, tai Ar on tie-nyyli; n on 1 tai 2; ja X tarkoittaa ketjua (CH2)rf jossa r 20 on 3 tai 4.
Halogeenilla tarkoitetaan fluoria, klooria, bromia tai jodia, edullisesti fluoria, klooria ja bromia.
Kaavan I mukaisen 3,4-dihydro-2H-bentso[b]pyraani-systeemin (kutsutaan jaljempanM myos lyhyesti "kromaani-25 systeemiksi") hiiliatomit 3 ja 4 ovat epåsymmetrisesti substituoituja. Keksinnon kohteena ovat tålloin vain sel-laiset yhdisteet, joilla on naissa keskuksissa substitu-enttien vastakkaiset konfiguraatiot, siis substituentit ovat nåissa hiiliatomeissa trans-asemassa. Jos jollain 30 substituenteista R1, ArSOn, R2 ja/tai R3 on asymmetriakes-kukset, tai jos R2 ja R3 ovat er ilaiset (ja tuloksena on siten asymmetrinen hiiliatomi), ovat sekå S- etta R-konfi-guraation omaavat keskukset keksinnon kohteena.
Yhdisteet voivat olla optisina isomeereinå, diaste-35 reomeereina, rasemaatteina tai niiden seoksina.
2
Aivan erityisen edullisia ovat sellaiset yhdisteet, joissa ryhmillM R1 - R3 on edella mainitut merkitykset, Ar on fenyyli, joka on substituoimaton tai edella mååritellyn mukaisesti substituoitu, n on 2 ja X on ketju (CH2)r jossa 5 r on 3 tai 4.
Julkaisussa J. Med. Chem. 1986, 29, 2194-2201 ku-vataan yhdisteitS, jotka ovat rakenteellisesti lahinna keksinnon mukaisia yhdisteita. Ne on esitetty seuraavien yleisten kaavojen avulla: 10 O- * r (ΐ’η ,. 'τεστ/ XR2 ,σ,2,^ΗΛ° 20 R'CsC^/ joissa merkinnoilla R1 , R2, R3, Z, n, m ja R on siina esi- 25 tetyt merkitykset. Suuri osa nåistå yhdisteistå oli myos eri patenttihakemusten kohteena, joista hakemuksista mai-nittakoon EP 0 107 423, EP 0 120 427, EP 0 076 075 ja EP 0 120 428.
Edella esitetyisså kirjallisuusviitteissa on kuvat- 30 tu erityisen tehokkaiksi varsinkin sellaiset yhdisteet, joiden 3,4-dihydro-2H-bentsopyraanisysteemin asemassa 6 on CN- tai N02-ryhma, jolloin varsinkin yhdisteellS (±)-6-sy-ano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-trans-4- (2-okso-l-pyrroli-dinyyli)-2H-bentso[b]pyran-3-oli on erityista merkitystS.
35 Yhdisteet, joiden 6-asemassa on sulfonyylialkyyliryhmiS
90979 3 tai sulfoksialkyyliryhmiå, sisåltyvSt edellå mainittujen patenttihakemusten patenttivaatimuksiin, mutta niita ei ole tåhan mennesså toteutettu eikå sen vuoksi ole myoskåån tutkittu niiden tehoa.
5 Toisessa patenttijulkaisussa (EP 0 173 848) nåiden
yhdisteiden kåytto on kuvattu mielekkååksi myds muissa sydan-ja verisuonisairauksissa. Erityisesti sydamen vajaa-toiminnassa ja angina pectoriksen yhteydessa verisuonis-toon kohdistuvasta rentouttavasta vaikutuksesta voi olla 10 suurta hyotya terapeuttisesti. Patenttijulkaisussa EP
0 173 848 suoritetut kokeet, joissa on kaytetty eristet-tyja suonia, osoittavat yhdisteilla olevan tallaista vai-kutusta.
Keksinnon mukaisten yhdisteiden I yhteydessa loy-15 dettiin nyt uusi aineryhmå, jolla on edullinen vaikutus sydån-verisuoni-systeemiin. YllattavSsti aryyliryhman Ar liittSminen substituenttina olevaan sulfonyyli- tai sul-foksiryhmaSn johti kromaanisysteemin parantuneeseen te-hoon. Havaittu paremmuus voi vaikuttaa verenpaineen alen-20 tumisen tehoon ja/tai tiettyjen verisuonisysteemien, kuten aorta thoracican tai sepelvaltimosysteemin laukeamisen tehoon. Sen lisaksi havaitaan Langendorff-sydamen mallin yhteydessa monissa tapauksissa selvåsti pitempåan kestava vaikutus sepelvaltimovirtaukseen kuin mita edellS mainit-25 tujen tunnettujen yhdisteiden yhteydessa. TåstS syystS yhdisteet I ovat tehokkaita terapeuttisia aineita, jotka sopi vat kohonneen verenpaineen hoitoon ja angina pectoriksen ja sydåmen vajaatoiminnan terapiaan. Koska nåmå sai-raudet voivat esiintyå myos toistensa kanssa yhdesså, yh-30 disteille I tulee vielå lisåå merkitystå.
Keksinnon mukaiselle menetelmålle kaavan (I) mu-kaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, ettå 4
a) yhdisteet, joilla on kaava II
OH
"astif·· R2
10 jossa symboleilla R1 - R3 ja Ar-SO„ on edella annetut merki-tykset, saatetaan reagoimaan laktaamien kanssa, joilla on kaava III
Ο».
i5 I (HI)
H
b) yhdisteet, joilla on kaava IV
20
„.AAV
25 R
jossa symboleilla R1 - R3 ja Ar-SOn on edellM annetut merki-tykset, saatetaan reagoimaan laktaamien kanssa, joilla on kaava III 30
CX
H
35 90979 5
c) yhdisteet, joilla on kaava V
nb2
Ar SO. .A. / OH
,:@uk m
R
10 jossa symboleilla Rl - R3 ja Ar-SOa on edella annetut merki-tykset, asyloidaan yhdisteiksi, joilla on kaava VI
O
ί
HN
R1 0 R (VI)
V
20 jossa Y on poistuva ryhma ja symboleilla R1 - R3 ja Ar-SO„ on edella annetut merkitykset, ja nåmå syklisoidaan kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.
25 Jos yhdisteet I valmistetaan menetelmållå a) tai b), tama suoritetaan niin, ettS yhdisteiden II tai IV an-netaan reagoida laktaamien III kanssa sopivassa liuotti-messa, edullisesti dipolaarisissa aproottisissa liuotti-missa, kuten dimetyylisulfoksidissa tai THF:ssa, edulli- 30 sesti emasten kuten natriumhydridin, K-tert-butylaatin tms. laktaami-N-alkylointiin tunnetusti sopivien emasten vaikuttaessa. Reaktiolampotila voi talloin vaihdella laa-jalla alueella; edullisesti tydskennellåån låmpotilan 0 °C ja huoneen låmpotilan vålillå tai låmpotiloissa, jotka 35 ovat hiukan huoneen lampdtilan ylåpuolella.
6
Kaavan III mukaiset laktaamit ovat monissa tapauk-sissa tunnettuja tai niitå voidaan valmistaa helposti kir-jallisuudesta tunnettujen menetelmien avulla. Yhdisteet II tai IV ovat uusia. Ne voidaan valmistaa esimerkiksi seu-5 raavalla synteesimenetelmållå:
Kaavan VIII mukaisten yhdisteiden 0 10 (VIII) jossa R1, R2 ja R3 on mååritelty edella, annetaan reagoida happokloridien Ar-S0n-Cl kanssa sinånså tunnetulla tavalla 15 Friedel-Crafts-asylointia kåyttåen kaavan IX mukaisiksi yhdisteiksi 0
ArSO- ν/χΑ
Ol 20 O'X*! (IX) R2
jossa R'; R2, R3 ja Ar ja n on mååritelty edella. Nåmå rea-goivat pelkistyen standardiolosuhteissa kåytettåesså 25 NaBI^iå metanolissa yhdisteiksi X
OH
R R
30
ja sen jålkeen lohkaistaan vettå kåyttåmållå pyridii-ni/fosforioksikloridi-seosta, jolloin syntyy yhdisteitå XI
90979 7
Yhdisteet XI voidaan nyt muuttaa helposti standar-dimenetelmia kSyttaen epoksideiksi IV tai bromihydriineik-si II.
10 Kaavan XI mukaisia kromeeneja valnistetaan joissa-
kin tapauksissa sinansa tunnetulla tavalla kayttSen vas-taavien propargyylieettereiden XII
is n fo I C^C
. (XII) r2 X3
termisesti indusoitua syklisointia. Nama puolestaan voi-20 daan sinMnsa tunnetulla tavalla fenoleista XIII ja propar-gyyliklorideista XIV
f lo JL HC S C - .c - Cl
R RJ
XIII XIV
MenetelmMa c) voidaan kfiyttMS erityisen edullisesti 30 silloin, kun halutaan puhtaita enantioneerilopputuotteita I. Yhdisteet V ovat pSinvastoin kuin yhdisteet I emåksisiå ja pystyvat siten muodostanaan suoloja orgaanisten happo-jen kanssa. Kiteyttåmållå sopivan optisesti yhtenaisen hapon, kuten (+)-mantelihapon tai (+)-maitohapon kanssa ne 35 voidaan saada sinånsM tunnetulla tavalla puhtaina enan- 8 tiomeereinå, ja ne voidaan muuttaa menetelmån c) mukaan puhtaiksi enantiomeerilopputuotteiksi I.
Puhtaita enentiomeerilopputuotteita I voidaan kui-tenkin lohkaista myos raseemisista lopputuotteista I kayt-5 tåen tavallisia rasemaattilohkaisumenetelmiå, kuten esi- merkiksi kromatografista erotusta kåyttåmallå kiraalisia faaseja tai derivoimalla raseemisia tuotteita optisesti yhtenaisilla happojohdannaisilla (esterinmuodostus kayttå-en kromaanisysteemin 3-hydroksiryhmåå) tai optisesti yh-10 tenåisten isosyanaattien avulla (kårbamaatinmuodostus kayttaen 3-hydroksiryhmåå). Nain saadut diastereoisomeeri-set isosyanaatit tai esterit voidaan erottaa kåyttåmållå tavallisia menetelmiå (kiteytys tai kromatografia) ja muuttaa optisesti yhtenåisiksi loppuyhdisteiksi I lohkais-15 emalla optisesti aktiivinen apuryhmå, joka on liittyneenå asemassa 3 olevaan OH-ryhmåån. Erityisen edulliseksi on tSHSin osoittautunut diastereomeeristen 3-metoksi-ase-taattien erottaminen.
Keksinnon mukaisia yhdisteita I voidaan kåyttåa, 20 kuten jo on mainittu, verenpainetta alentavina aineina, sepelvaltimoiden hoitoaineina tai sydåmen vajaatoiminnan hoitoon tarkoitettuina aineina. Niitå voidaan tallbin kåyttaa seka ihmis- etta elMinlMaketieteessa. Niita annos-tellaan vahintaan 0,002 mg/kg/paiva, edullisesti våhintaån 25 0,01 mg/kg/paiva ja erityisesti våhintaan 0,1 mg/kg/paivéi ja korkeintaan 20 mg/kg/påivH, edullisesti korkeintaan 10 mg/kg/paiva ja erityisesti korkeintaan 4 mg/kg/påivå kap-seleina, rakeina, tabletteina, jauheena, sauvoina tai liu-oksina, kayttaen lååkkeiden valmistuksessa tavallisia apu-30 aineita tai ilman niitå, enteraalisesti, esim. suun kaut-ta, tai parenteraalisesti (kuten esim. injektoimalla ve-risuonisysteemiin, esim. suonensisaisesti) . Nama arvot koskevat aikuista ihmistå, jonka paino on noin 75 kg. Yh-disteet I sopivat sydån- ja verisuonisairauksien, kuten 35 korkean verenpaineen, angina pectoriksen tai sydåmen va- 90979 9 jaatoiminnan hoitoon yksin tai yhdesså toisten sydameen ja verisuoniin vaikuttavien låakeaineiden, kuten diureettien, Ca-antagonistien, ACE-estSjien tai β-sympotikolyyttien kanssa.
5 Keksinnon mukaisesti voidaan saada esimerkiksi seu- raavat kaavan I mukaiset yhdisteet.
1)2,2-dimetyyli-3,4-dihydro-7-metoksi-6-(p-kloori-fenyylisulfonyyli) -trans-4- (2-okso-l-pyrrolidinyyli) -2H-bentso[b]pyran-3-oli, 10 2)2,2-dimetyyli-3,4-dihydro-6-(p-kloorifenyylisul- f onyyli)-trans-4-(2-okso-l-piperidinyyli)-2H-bentso[b]-pyran-3-oli, 3) 2,2-dimetyyli-3,4-dihydro-6-(p-syanofenyylisul-fonyyli)trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b)py- 15 ran-3-oli, 4) 2,2-dimetyyli-3,4-dihydro-6- (p-xnetoksifenyyli-sulfonyyli) -trans-4- (2-okso-l-pyrrolidinyyli) -2H-bentso-[b]pyran-3-oli, 5) 3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-(p-fluorifenyylisul- 20 fonyyli) -trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli) -2H-bentso[b]- pyran-3-oli, 6) 3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-(o-fluorifenyylisul-fonyyli) -trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli) -2H-bentso[b] -pyran-3-oli.
25 Esimerkki 1 3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-7-metoksi-6- (p-tolyyli-sulf onyyli) -trans-4- (2-okso-l-pyrrolidinyyli) -2H-bentso-[b)pyran-3-oli 4,3 g (0,0097 mol) 3-bromi-3,4-dihydro-2,2-dimetyy- 30 li-7-metoksi-6-(p-tolyylisulfonyyli)-2H-bentso[b]pyran-4- olia liuotetaan 28 ml:aan dimetyylisulfoksidia, sekoite-taan 3,5 ml:n kanssa 2-pyrrolidinonia (0,0465 mol) ja 0,78 g:n kanssa natriumhydridiå (80-%:inen suspensio oljyssS) (0,0325 mol) ja sekoitetaan 3 tuntia lcimpotilassa 40 °C.
35 JStetSan seisomaan yon yli, era sekoitetaan jMSveteen ja 10 suoritetaan imusuodatus. Saostuma kiteytetaan uudelleen isopropanolista. Saadaan valkeita kiteitå, joiden sulamis-piste on 263 - 265 °C.
Lahtoaineyhdisteen valmistus 5 3-bromi-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-(p- tolyylisulfonyyli)-2H-bentso[b]pyran-4-olia saadaan 2,2-dimetyyli-7-metoksi-6- (p-tolyylisulf onyyli) -2H-kromeenista ja N-bromisukkinimidista seoksessa, joka sisaltaa suhtees-sa 9:1 dimetyylisulfoksidia ja vetta. Sulamispiste 200 -10 201 °C.
2.2- dimetyyli-7-metoksi-6- (p-tolyylisulf onyyli) -2H-kromeenia saadaan 2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-(p-tolyylisul-fonyyli)kroman-4-olistafosforioksikloridi-pyridiini-seok-sella bentseenissa. Sulamispiste 132 - 133 °C.
15 2,2-dimetyyli-7-metoksi-6- (p-tolyylisulf onyyli) kro- man-4-olia saadaan 2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-(p-tolyylisulf onyyli)kroman-4-onista NaBH^n avulla etanolissa. Sulamispiste 196 - 197 °C.
2.2- dimetyyli-7-metoksi-6-(p-tolyylisulf onyyli) kro- 20 man-4-onia saadaan 2,2-dimetyyli-7-metoksikroman-4-onista ja p-tolueenisulfonihappokloridista alumiinikloridin las-naollessa metyleenikloridissa. Sulamispiste 221 - 223 °C.
Esimerkki 2 3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-7-metoksi-6- (p-tolyyli-25 sul f onyyli) -trans-4 - (2 -okso-1 -piper idinyyl i) -2H-bentso [b] — pyran-3-oli 5 g (0,011 mol) 3-bromi-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli- 7-metoksi-6-(p-tolyylisulfonyyli)-2H-bentso[b]pyran4-olia liuotetaan 32 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja siihen sekoi-30 tetaan 4,9 g (0,0526 mol) valerolaktaamia sekå 0,8 g (0,033 mol) NaH:å (80-%:inen suspensio oljysså) ja seosta sekoitetaan 5 tuntia lSmpotilassa 40 °C. ErS kaadetaan jaciveteen ja suoritetaan imusuodatus. Jaanndsta keitetMMn useita kertoja metanolin kanssa. Saadaan valkeita kitei-35 tS, joiden sulamispiste on 261 - 263 °C.
90979 11
Esimerkki 3 3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-fenyylisul-fonyyli-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b] -pyran-3-oli 5 Yhdiste valmistetaan 3-bromi-3,4-dihydro-2,2-dime- tyyli-7-metoksi-6-f enyylisulf onyyli-2H-bentso [ b] pyran-4-olista esimerkisså 1 kuvatulla tavalla. Saadaan valkeita kiteitå, joiden sulamispiste on 227 - 229 °C.
Antipodien erottaminen, esimerkki 3a 10 1,075 g (0,0025 mol) (±) -3,4-dihydro-2,2-dimetyy- li-7-metoksi-6-fenyylisulfonyyli-trans-4-(2-okso-l-pyrro-lidinyyli)-2H-bentso[b]pyran-3-olia liuotetaan 5 ml:aan 1,2-diklooribentseeniS, sekoitetaan 0,9 g:n kanssa S(-)-1-fenyylietyyli-isosyanaattia ja seosta sekoitetaan n. 12 15 tuntia lSmpotilassa 140 °C. Koko erå kromatografoidaan sen jMlkeen silikageelilla kSyttSen ajoliuoksena toluee-nin ja etyyliasetaatin seosta (1:1). Hitaammin virtaava diastereomeerinen karbamaatti voidaan rikastaa ja saada puhtaana kiteyttåmållM tolueenista (sp. 243 - 245 °C).
20 Saippuoimalla NaOHrlla etanolissa lampotilassa 80 °C saadaan (+)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-fenyyli-sulfonyyli-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli) -2H-bentso[b] -pyran-3-oli, jonka sulamispiste on 209 - 211 °C ja [a]D = +109° (C=0,28; CHClj) .
25 LShtdaineen valmistus: 3-bromi-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-fe-nyylisulfonyyli-2H-bentso[b]pyran-4-olia saadaan 2,2-di-metyyli-7-metoksi-6-fenyylisulfonyyli-2H-kromeenista ja N-bromisukkinimidistS dimetyylisulfoksidin ja veden seok-30 sessa (9:1). Sulamispiste 202 - 203 °C.
2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-fenyylisulfonyyli-2H-kromeenia saadaan 2,2-dimetyyli-4-hydroksi-7-metoksi-6-fenyylisulfonyylikromeenista pyridiini-fosforioksiklori-di-seoksella bentseenisså. Sulamispiste 140 - 141 °C.
12 2,2-dimetyyli-4-hydroksi-7-metoksi-6-fenyylisulfo-nyylikromaania saadaan 2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-fenyyli-sulfonyylikroman-4-onista natriumboorihydridin avulla me-tanolissa. Sulamispiste 146 - 147 °C.
5 2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-fenyylisulfonyylikroman- 4-onia saadaan fenyylisulfonyylikloridista, 2,2-dimetyyli- 7-metoksikroman-4-onista ja alumiinikloridista metyleeni-kloridissa. Sulamispiste 223 - 225 °C.
Esimerkki 4 10 3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6- (4-metyylif enyylisul- fonyyli) -trans-4- (2-okso-l-pyrrolidinyyli) -2H-bentso[b]-pyran-3-oli 8,2 g:aan (0,02 mol) 3-bromi-3,4-dihydro-2,2-dime-tyyli-6- (4'-metyylifenyylisulfonyyli) -2H-bentso[b]pyran-4-15 olia 30 ml:ssa dimetyylisulfoksidia lisåtaan 0,75 g (0,025 mol) 80-%:ista NaH:a. Kun sekoitusta on jatkettu 1 tunti lampotilassa 20 °C, lisåtaan vielå 0,75 g (0,025 mol) 80-%:ista NaH:a ja 1,9 ml (0,025 mol) 2-pyrrolidonia ja sekoitetaan 45 min låmpdtilassa 40 °C ja 6 tuntia lampoti-20 lassa 20 °C. Jaaveteen kaatamisen jålkeen saostuma erote-taan imusuodatuksen avulla, kuivataan ja kiteytetåån usei-ta kertoja uudelleen metanolista. Kiteiden sulamispiste 242 - 243 °C.
Låhtoaineen valmistus 25 3-bromi-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-(4-metyylife- nyylisulfonyyli)-2H-bentso[b]pyran-4-oli 12,6g:aan (0,04 mol) 2,2-dimetyyli-6-(4/-metyyli)-fenyylisulfonyylikromeenia liuoksessa, joka sisåltåå 70 ml dimetyylisulfoksidia ja 1,4 ml vettå, lisåtaan samalla 30 jååhdyttåen (isopropanoli/kuivajåå) noin låmpotilassa 15 eC 14,2 g (0,08 mol) juuri uudelleenkiteytettyå N-bro-misukkinimidiå. Låmpotila nousee våliaikaisesti arvoon 27 °C. Jååhdytetåån låmpotilaan 20 °C ja lisåtåån yhden tunnin sekoittamisen jålkeen jåå-etyyliasetaattiseokseen. 35 Etyyliasetaattifaasi peståån useita kertoja vedellå ja 90979 13 kuivataan Na:SO.:11a. Haihdutettaessa kiteytyy bromihyd-riinijohdannainen. Kiteiden sulamispiste 141 - 142 °C.
Es interkki 5 3.4- dihydro-2,2-dimetyyli-6-fenyylisulfonyylitrans- 5 4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]pyran-3-oli
Suspensioon, joka sisSltSS 0,6 g (0,02 mol) 80-%:ista NaH:M 10 ml:ssa DMSO:a, lisataan tiputtamalla liuos, joka sisåltaa 6,3 g (0,02 mol) 3,4-dihydro-2,2-di-metyyli-3,4-epoksi-6-fenyylisulfonyyli-2H-bentso[b]pyraa-10 nia 20 ml:ssa DMSO:a lampotilassa 20 °C. Sen jalkeen lisataan 2,3 ml (0,03 mol) 2-pyrrolidonia ja sekoitetaan 1 tunti lampotilassa 45 °C. Kun seos on seisonut yon yli lampotilassa 20 °C, se siirretåan jåaveteen. Saostuma ero-tetaan imusuodatuksen avulla, pestaan neutraaliksi, kuiva-15 taan ja kromatografoidaan silikageelilla kayttaen mety- leenikloridi/metanoli-seosta (19:1). Otetaan talteen 30 ml:n jakeet. Jakeet 12 - 25 haihdutetaan ja jaannds ki-teytetaan uudelleen asetonitriilista. Sulamispiste 201 -202 °C.
20 Lahtdaineen valmistus 3.4- dihydro-2,2-dimetyyli-3,4-epoksi-6-fenyylisul-fonyyli-2H-bentso[b]pyraania saadaan 3-bromi-3,4-dihydro- 2,2-dimetyyli-6-fenyylisulfonyyli-2H-bentso[b]pyran-4-olista NaH:n avulla DMSO:ssa. Sulamispiste 103 - 105 °C.
25 3-bromi-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-f enyylisulf o- nyyli-2H-bentso[b]pyran-4-olia saadaan 2,2-dimetyyli-6-fe-nyylisulfonyyli-2H-kromeenista ja N-bromisukkinimidista dimetyylisulfoksidi/vesi-seoksessa (9:1). Sulamispiste 126 °C.
30 2,2-dimetyyli-6-fenyylisulfonyyli-2H-kromeenia, jonka sulamispiste on 70 - 71 °C, valmistettiin tunnetuil-la menetelmilia 6-fenyylisulfonyylifenyyli-l,l'-dimetyyli-propargyylieetterista. Tata eetteria saatiin myos tunne-tulla tavalla 6-fenyylisulfonyylifenolista ja 3-metyyli-3-35 klooributiinista.
14 (+)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-fenyylisulfonyyli- 4-(2-okso-1-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]pyran-3-oli (esimerkki 5a) (±)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-fenyylisulfonyyli-5 4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]pyran-3-olia es- terbidaan standardimenetelmien mukaan (-)-metoksietikka-happokloridilla. Diastereomeeriset esterit erotetaan sili-kageelipylvaållS metyleenikloridi/etyyliasetaattiseoksen (9:1) avulla ja saippuoldaan alkoholipitoisella natriumme-10 tylaattiliuoksella lMmpotilassa 20 °C samalla sekolttaen.
Kylmalla vedella suoritetun laimennuksen jalkeen saostuma erotetaan imusuodatuksen avulla ja peståan neutraaliksi.
(+)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-fenyylisulfonyyli- 4-(2'-okso-l-pyrrolidinyyli-2H-bentso[b]pyran-3-oli 15 Sulamispiste 122 - 123 °C, [a]D = +37,8°, c=l (etanoli).
Esimerkki 6 6-(4-klooriienyylisulfonyyli) -3,4-dihydro-2,2-di-metyyli-7-metoksi-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]pyran-3-oli 20 Yhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-bro- mi-6-(4-kloorifenyylisulionyyli)-3,4-dihydro-2,2-dimetyy-li-7-metoksi-2H-bentso[b]pyran-4-olista. Valkeiden kitei-den sulamispiste 260 - 262 °C.
Lahtoaineyhdisteiden valmistus 25 Esimerkin 1 mukaisesti: 3-bromi-6-(4-kloorifenyylisulfonyyli)-3,4-dihydro-
2,2-dimetyyli-7-metoksi-2H-bentso[b]pyran-4-oli, sp. 175 -177 °C
6- (4-kloorif enyylisulf onyyli) -2,2-dimetyyli-7-me-30 toksikromeeni, sp. 142 - 143 °C.
Esimerkki 7 6-(4-bromifenyylisulfonyyli)-3,4-dihydro-2,2-dime-tyyli-7-metoksi-trans-4- (2-okso-l-pyrrolidinyyli) -2H-bent-so[b]pyran-3-oli 90979 15
Esimerkin 1 mukaisesti 3-bromi-6-(4-bromifenyyli-sulfonyyli) -3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-7-metoksi-2H-bent-so[b]pyran-4-olista. Valkeiden kiteiden sulamispiste 281 -282 °C.
5 Esimerkki 8 3.4- dihydro-2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-(4-metoksi-fenyylisulfonyyli) -trans-4- (2-okso-l-pyrrolidinyyli) -2H-bentso[b]pyran-3-oli
Yhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-bro-10 mi-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-(4-metoksifenyy- lisulfonyyli)-2H-bentso[b)pyran-4-olista, ja sen sulamispiste on 286 - 287 °C.
Esimerkki 9 3.4- dihydro-2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-(2-tienyyli- 15 sulfonyyli)-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-2H-bentso- [b]pyran-3-oli
Esimerkin 1 mukaisesti 3-bromi-3,4-dihydro-2,2-di-metyyli-7-metoksi-6-(2-tienyylisulfonyyli) -2H-bentso[b]py-ran-4-olista, sp. 135 - 136 °C.
20 Esimerkki 10 3.4- dihydro-2,2-dimetyyli-7-etoksi-6-fenyylisulfo-nyyli-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli) -2H-bentso[b]pyran-3-oli
Esimerkin 1 mukaisesti 3-bromi-3,4-dihydro-2,2-di-2 5 metyyli-7-etoksi-6-fenyylisulfonyyli-2H-bentso[b]pyran-4- olista, sp. 197 - 198 °C.
Esimerkki 11 3.4- dihydro-2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-fenyylisul-fonyyli-trans-4-(2-okso-l-piperidinyyli) -2H-bentso[b]py- 30 ran-3-oli
Esimerkin 2 mukaisesti 3-bromi-3,4-dihydro-2/2-di-metyyli-7-metoksi-6-fenyylisulf onyyli-2H-bentso[b] pyran-4-olista. Saadaan valkeita kiteita, joiden sulamispiste on 157 - 158 °C.
--- f— 16
Esimerkki 12 6-(4-syanfenyylisulfonyyli) -3,4-dihydro-2,2-dime-tyyli-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]py-ran-3-oli 5 Esimerkin 1 mukaisesti 3-bromi-6-(4-syanfenyylisul- fonyyli)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-bentso[b]pyran-4-olista. Saadaan valkeita kiteita, joiden sulamispiste on 234 - 235 °C.
Lahtoalneen valmistus 10 3 -br om i - 6 - (4 - sy anf enyy11su1£onyy1i)-3,4-dihydro- 2,2-dimetyyli-2H-bentso[b]pyran-4-olia saadaan esimerkisså 3 kuvatulla tavalla 6-(4-syanfenyylisulfonyyli)2,2-dime-tyyli-3-kromeenista. Sp. 157 - 158 °C.
Esimerkki 13 15 3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6- (2-metoksif enyylisul- fonyyli) -trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli) -2H-bentso[b]py-ran-3-oli
Esimerkin 1 mukaisesti 3-bromi-3,4-dihydro-2/2-di-metyyli-6-(2-metoks ifenyy1i su1fonyy1i)-2H-bentso[b]pyran- 20 3-olista. Saadaan valkeita kiteita, joiden sulamispiste on 196 - 198 °C.
Esimerkki 14 3.4- dihydro-2,2-dimetyyli-6- (2-metyylif enyylisul-f onyy li) -trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli) -2H-bentso[b]py- 25 ran-3-oli
Esimerkin 1 mukaisesti. Saadaan valkeita kiteitM, joiden sulamispiste on 214 - 216 °C.
Esimerkki 15 3.4- dihydro-2,2-dimetyyli-6-(2-kloorifenyylisulfo- 3 0 nyyli) -trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli) -2H-bentso[b]py- ran-3-oli
Esimerkin 1 mukaisesti. Saadaan valkeita kiteita, joiden sulamispiste on 85 - 87 °C.
90979 17
Esimerkki 16 3.4- dihydro-2,2-dimetyyli-6-f enyylisulf onyyli-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli) -2H-bentso[b]pyran-3-olin valmistus (esimerkin 5 mukainen yhdiste menetelmavaihtoeh- 5 don c) mukaan)
Liuosta, joka sisåltåå 3-bromi-3,4-dihydro-2,2-di-metyyli-6-fenyylisulfonyyli-2H-bentso[b]pyran-4-olia eta-nolissa, ravistetaan 8 tunnin ajan lampotilassa 50 °C au-toklaavissa paineessa 800 kPa NH3. Kun seos on jaåhtynyt, 10 se haihdutetaan kuiviin ja uudelleenkiteytetaan etyyliase- taatista. Saadaan 4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-fe-nyylisulfonyyli-2H-bentso[b]pyran-3-olia, jonka sulamis-piste on 160 - 163 °C, ja joka asetyloidaan vålittomåsti 5-kloorivoihappokloridilla. Taman jalkeen ainetta ja hap-15 pokloridia sekoitetaan CH2cl2:n ja 2 M natriumhydroksidin muodostamassa kaksifaasisysteemissa 24 tuntia huoneen lampotilassa. Tavallisen jatkokasittelyn jalkeen saadaan 4-(5klooributyryyliamino) -3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-f enyy-lisulfonyyli-2H-bentso[b]pyran-4-olia, jonka sulamispiste 20 on 155 - 157 °C. Otsikon mukaisen yhdisteen syklisointi suoritetaan liuottamalla aine tetrahydrofuraaniin, lisaa-mMllS stoikiometrinen måårå 80-%:ista NaH-suspensiota 61-jyssS ja sekoittamalla seosta huoneen låmpotilassa yli 24 tuntia. Lopputuote on identtinen menetelmållå b) saadun 25 tuotteen kanssa. Sulamispiste 200 - 201 °C. Jos 4-amino- 3,4-dihydro-22-dimetyyli-6-fenyylisulfonyyli-2H-bentso-[b]pyran-3-olille suoritetaan rasemaattien erotus, sen (+)enantiomeerista saadaan puhdas esimerkin 5a (+)-enan-tiomeeri, jolla on esimerkissa 5a esitetyt arvot.
30 Esimerkki 17 3.4- dihydro-2,2-dimetyyli-6-f enyylisulf oksi-trans- 4-(2-okso-1-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]pyran-3-oli
Esimerkin 1 mukaisesti. Sp. 211 - 212 °C.
Farmakologiset tulokset - - -rr- 1-- 18
Yhdisteiden farmakologiset ominaisuudet on tutkittu mittaamalla sepelvaltimovirtausta Langendorffinmukaisesti kasitellyissa sydamissa.
Kokeessa kåytettiin seka naaras- etta urosmarsuja, 5 jotka tapettiin iskulla niskaan, sydåmet poistettiin no-peasti ja perfundoitiin Ringer-liuoksella Langendorffin menetelmån mukaisesti [Langendorff, Pflugers Arch. Ges. Physiol. 190, 280 (1985)].
Liuos sisalsi 154 mmol NaCl:a, 5,6 mmol KCl:a, 1,9 10 mmol CaCl2:a, 2,4 mmol NaHC03:a ja 5 mmol glukoosia, ja siihen johdettiin happikaasua. Liuoksen lampotila oli 37 eC. Tutkittavat aineet (0,l-%:inen liuos propaanidio-lissa) lisSttiin bolus-injektiona Ringer-liuoksen syotto-letkuun. Aineiden vaikutus, eli sepelvaltimovirtauksen 15 muutokset, maåritettiin tippalaskimen avulla ja rekiste-roitiin Hellige Multiskriptor -laitteella (Mulige GmbH, Freiburg, Saksan Liittotasavalta). Jokaista yhdistetta tutkittiin kolmella eri annostasolla kulloinkin kuutta eri sydanvalmistetta kayttaen. Tulosten perusteella laskettiin 20 EDJ0-arvot (probit-analyysi ja lineaarinen regressio) an-noksina, jotka aiheuttavat sepelvaltimovirtauksen 50-%:i-sen kasvun. Kohonneen sepelvaltimovirtauksen kesto maari-tettiin seuraavassa taulukossa mainituilla yksikkoannok-silla kayttaen kulloinkin kuutta eri sydanvalmistetta.
25
Yhdiste ED^ Vaikutuksen kes to (annos) (+)-3,4-dihydro-2,2-dime- 100 g 13 min (100 ng) tyyli-6-fenyyli-sulfonyy-li-trans-4-(2-okso-l-pyr-30 rolidinyyli)-2H-bentso[b]-pyran-3-oli 90979 19
Esimerkki 5a (±)-3,4-dihydro-2,2-dime- 304 ng 11 min (400 ng) tyyli-6-fenyyli-sulfonyy-5 li-trans-4-(2-okso-l-pyr- rolidinyyli)-2H-bentso[b]-pyran-3-oli
Esimerkki 5 (±)-3,4-dihydro-2,2-dime- 180 ng 13 min (200 ng) 10 tyyli-6-(2-metyylifenyy- lisulfonyyli)-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]-pyran-3-oli
Esimerkki 14 15 (±)-3,4-dihydro-2,2-dime- 670 ng 14 min (500 ng) tyyli-7-metoksi-6-fenyy-lisulfonyyli-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]pyran-3-oli 20 Esimerkki 3 (+)-3/4-dihydro-2,2-dime- 370 ng 11 min (500 ng) tyyli-7-metoksi-6-fenyy-lisulfonyyli-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-2H-25 bentso[b]pyran-3-oli
Esimerkki 3a (±)-3,4-dihydro-2,2-dime- 570 ng 11 min (500 ng) tyyli-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli-6-p-tolyy-30 lisulfonyyli-2H-bentso[b]- pyran-3-oli 20
Esimerkki 4 (±)-6-syaani-3,4-dihydro- 590 ng 6 min (500 ng) 2,2-dimetyyli-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-2H-5 bentso[b]-pyran-3-oli (julkaisun J. Med. Chem. 29 (1986) 2194 - 2201 mukainen esimerkki) (±)-2/2-dimetyyli-3/4-di- >100 ng 10 hydro-7-metoksi-6-metyyli- sulfonyyli-trans-4-(2-okso-1-pyrrolidinyyli)-2H-bent-so[b]pyran-3-oli EP 173 848 mukainen yhdiste 15 (±)-2,2-dimetyyli-3,4-di- 2770 ng 5 min (2000 ng) hy dr o - 6-me t y y 1 i-metyy 1 i-sulfonyyli-trans-4-(2-okso-1-pyrrolidinyyli)-2H-bent-so[b]pyran-3-oli EP 173 848 20 mukainen yhdiste
Claims (2)
1. MenetelmM terapeuttisesti kåyttokelpoisten 3,4-dihydro-2H-bentso[b]pyraanien valmistamiseksi, joilla on 5 kaava I O ΑΓ"8°ηΎ^Υ^Υ°Η m 10 lUl , 2I__2 R3 jossa R1 on H tai C^-alkoksi; R2 ja R3 ovat samoja tai eri- 15 laisia ja ne ovat CM-alkyyleja; Ar on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu metyyliryhmallå, metoksi-ryhmållå, halogeenilla tai syanoryhmållå, tai Ar on tie-nyyli; n on 1 tai 2; ja X tarkoittaa ketjua (CH2)r, jossa r on 3 tai 4, 20 tunnettu siitå, etta a) yhdisteet, joilla on kaava II OH .o@cp k2 30 jossa syxnboleilla R* - R3 ja Ar-SOn on edella annetut merki-tykset, saatetaan reagoimaan laktaamien kanssa, joilla on kaava III
35 I (III) H 22 b) yhdisteet, joilla on kaava IV R jossa symboleilla R1 - R3 ja Ar-SO„ on edellå annetut merki-10 tykset, saatetaan reagoimaan laktaamien kanssa, joilla on kaava III O*. j (III)
15 H c) yhdisteet, joilla on kaava V nh2 - 25 jossa symboleilla R1 - R3 ja Ar-S0B on edellå annetut merki-tykset, asyloidaan yhdisteiksi, joilla on kaava VI 0 X 30 hn >^v*x-y
35 V 90979 23 jossa Y on poistuva ryhmå ja symboleilla R1 - R3 ja Ar-SOn on edellå annetut merkitykset, ja nMmå syklisoidaan kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, 5 tunnettu siitS, ettS valmistetaan (+)-3,4-dihydro- 2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-fenyylisulfonyyli~trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]pyran-3-oli. 24
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3703227 | 1987-02-04 | ||
| DE19873703227 DE3703227A1 (de) | 1987-02-04 | 1987-02-04 | Substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880467A0 FI880467A0 (fi) | 1988-02-02 |
| FI880467A FI880467A (fi) | 1988-08-05 |
| FI90979B FI90979B (fi) | 1994-01-14 |
| FI90979C true FI90979C (fi) | 1994-04-25 |
Family
ID=6320136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880467A FI90979C (fi) | 1987-02-04 | 1988-02-02 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen 3,4-dihydro-2H-bentsopyraanien valmistamiseksi |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4999371A (fi) |
| EP (1) | EP0277612B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0730072B2 (fi) |
| KR (1) | KR960005151B1 (fi) |
| AR (1) | AR243180A1 (fi) |
| AT (1) | ATE92060T1 (fi) |
| AU (1) | AU604525B2 (fi) |
| CA (1) | CA1335504C (fi) |
| CS (1) | CS408591A3 (fi) |
| DE (2) | DE3703227A1 (fi) |
| DK (1) | DK166279C (fi) |
| ES (1) | ES2058149T3 (fi) |
| FI (1) | FI90979C (fi) |
| HU (1) | HU205107B (fi) |
| IE (1) | IE62220B1 (fi) |
| IL (1) | IL85290A (fi) |
| NO (1) | NO169963C (fi) |
| NZ (1) | NZ223383A (fi) |
| PH (1) | PH24326A (fi) |
| PT (1) | PT86690B (fi) |
| ZA (1) | ZA88754B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5387587A (en) * | 1986-12-23 | 1995-02-07 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
| DE3881714D1 (de) * | 1987-02-04 | 1993-07-22 | Hoechst Ag | Alkylsubstituierte n-benzopyranyllactame, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen. |
| US5284838A (en) * | 1987-06-23 | 1994-02-08 | Elf Sanofi | Use of 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives in the treatment of asthma |
| GB8800199D0 (en) * | 1988-01-06 | 1988-02-10 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical preparation |
| DE3823533A1 (de) * | 1988-07-12 | 1990-02-08 | Beiersdorf Ag | Substituierte 4-heterocyclyl-2h-benzo(b)pyrane, verfahren und 4-hydroxy-3-brom-, 3,4-oxiranyl-3,4-dehydro-2h-benzo(b)pyrane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, sowie sie enthaltende pharmazeutsche praeparate |
| US5364878A (en) * | 1988-07-19 | 1994-11-15 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of substituted 3,4-dihydro-2H-benzopyrans as remedies for obstructive functional disorders of the lungs |
| DE3824446A1 (de) * | 1988-07-19 | 1990-01-25 | Hoechst Ag | Verwendung substituierter 3,4-dihydro-2h-benzopyrane als heilmittel gegen obstruktive funktionsstoerungen der lunge und/oder stoerungen der ableitenden harnwege |
| DE3827532A1 (de) * | 1988-08-13 | 1990-03-01 | Hoechst Ag | 6-aroyl-substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
| DE3837809A1 (de) * | 1988-11-08 | 1990-05-10 | Merck Patent Gmbh | Tetralinderivate |
| GB8924373D0 (en) * | 1989-10-30 | 1989-12-20 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| JP2575226B2 (ja) * | 1990-05-11 | 1997-01-22 | 吉富製薬株式会社 | 光学活性な３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−２ｈ−１ベンゾピラン化合物の製造法およびその合成中間体 |
| TW244350B (fi) * | 1991-12-14 | 1995-04-01 | Hoechst Ag | |
| JP3502403B2 (ja) * | 1991-12-16 | 2004-03-02 | アベンティス ファーマ株式会社 | 骨吸収抑制剤 |
| HUT72741A (en) * | 1992-12-19 | 1996-05-28 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Method for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9316111D0 (en) * | 1993-08-04 | 1993-09-22 | Pfizer Ltd | Benzopyrans |
| KR100691836B1 (ko) * | 2005-03-30 | 2007-03-12 | 한국화학연구원 | 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체 및 그를 유효성분으로 함유하는 항우울제 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ183551A (en) * | 1976-04-02 | 1978-09-20 | Beecham Group Ltd | Aminochromanols and pharmaceutical compositions containingthem |
| DE3064286D1 (en) * | 1979-09-28 | 1983-08-25 | Beecham Group Plc | Chromanol derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition comprising them |
| EP0076075B1 (en) * | 1981-09-25 | 1986-11-20 | Beecham Group Plc | Pharmaceutically active benzopyran compounds |
| DE3364145D1 (de) * | 1982-04-08 | 1986-07-24 | Beecham Group Plc | Antihypertensive benzopyranols |
| EP0107423B1 (en) * | 1982-10-19 | 1986-07-23 | Beecham Group Plc | Novel chromans and chromenes |
| GB8308062D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| GB8419516D0 (en) * | 1984-07-31 | 1984-09-05 | Beecham Group Plc | Treatment |
| GB8521857D0 (en) * | 1985-09-03 | 1985-10-09 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| DE3881714D1 (de) * | 1987-02-04 | 1993-07-22 | Hoechst Ag | Alkylsubstituierte n-benzopyranyllactame, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen. |
-
1987
- 1987-02-04 DE DE19873703227 patent/DE3703227A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-01-30 DE DE8888101345T patent/DE3882544D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-30 EP EP88101345A patent/EP0277612B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-30 AT AT88101345T patent/ATE92060T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-30 ES ES88101345T patent/ES2058149T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-02 NZ NZ223383A patent/NZ223383A/en unknown
- 1988-02-02 US US07/151,584 patent/US4999371A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-02 FI FI880467A patent/FI90979C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-02-02 HU HU88451A patent/HU205107B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-02 IL IL8529088A patent/IL85290A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-02 PH PH36448A patent/PH24326A/en unknown
- 1988-02-02 AR AR88309999A patent/AR243180A1/es active
- 1988-02-03 PT PT86690A patent/PT86690B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-03 IE IE29488A patent/IE62220B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-03 DK DK055088A patent/DK166279C/da not_active IP Right Cessation
- 1988-02-03 JP JP63022151A patent/JPH0730072B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-03 ZA ZA880754A patent/ZA88754B/xx unknown
- 1988-02-03 AU AU11226/88A patent/AU604525B2/en not_active Ceased
- 1988-02-03 NO NO880473A patent/NO169963C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-02-03 CA CA000558044A patent/CA1335504C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-04 KR KR1019880001003A patent/KR960005151B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-27 CS CS914085A patent/CS408591A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90979C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen 3,4-dihydro-2H-bentsopyraanien valmistamiseksi | |
| US5371094A (en) | Azaheterocyclylmethyl-chromans for treating axiety | |
| KR20190040037A (ko) | 옥소피콜린아미드 유도체, 이에 대한 제조 방법 및 이의 약학적 용도 | |
| FI68827C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verkande 2-fenyl- eller -pyridyl-pyrazolo(4,3-c)kinolin-3(1 och5h)-oni-foereningar | |
| NZ228511A (en) | 3,4-dihydro-2h-benzo(b)pyran derivatives and pharmaceutical compositions | |
| FI92064B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-bentsopyranyylilaktaamien valmistamiseksi | |
| SK10002003A3 (sk) | 4-aminobenzopyránové deriváty | |
| CN114031518A (zh) | 一种苄胺或苄醇衍生物及其用途 | |
| Atwal et al. | Substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroaminonaphthols: antihypertensive agents, calcium channel blockers, and adrenergic receptor blockers with catecholamine-depleting effects | |
| US4997846A (en) | Novel benzopyranylpyrrolinone derivatives | |
| DK171782B1 (da) | Anvendelse af 3,4-dihydro-2H-benzo[b]pyraner til fremstilling af et lægemiddel imod obstruktive funktionsforstyrrelser af lungerne | |
| FI112214B (fi) | Pyridatsinonijohdannaisia | |
| CN115246804A (zh) | 香豆素衍生物及其在防治神经系统疾病中的用途 | |
| US5278158A (en) | Oxazinobenzazole compounds | |
| KR100389127B1 (ko) | 벤조피라닐 헤테로고리 유도체, 그의 제조방법 및 그를포함하는 약학적 조성물 | |
| EP0925300A1 (en) | Pharmaceutically active compounds and methods of use | |
| US4851411A (en) | 5-monoaryl as.-triazin-3-ones substituted in 2-position, and their use as medicaments | |
| KR100254106B1 (ko) | 4-퀴놀리논 유도체 또는 그의 염 | |
| US5364878A (en) | Use of substituted 3,4-dihydro-2H-benzopyrans as remedies for obstructive functional disorders of the lungs | |
| EP0702952A1 (en) | Benzopyran derivative | |
| JPH0699308B2 (ja) | ヒダントイン誘導体を有効成分とする循環器系疾患の予防及び治療剤並びに循環器系疾患と糖尿病合併症の同時的予防及び治療剤 | |
| MXPA96001515A (en) | Chromone derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |