NO169963B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte 3,4-dihydro-2h-benzopyraner - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte 3,4-dihydro-2h-benzopyraner Download PDFInfo
- Publication number
- NO169963B NO169963B NO880473A NO880473A NO169963B NO 169963 B NO169963 B NO 169963B NO 880473 A NO880473 A NO 880473A NO 880473 A NO880473 A NO 880473A NO 169963 B NO169963 B NO 169963B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dimethyl
- dihydro
- pyran
- benzo
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 13
- 208000001836 Firesetting Behavior Diseases 0.000 claims description 9
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- MGYQUQOAJFVLDW-RTWAWAEBSA-N 1-[(3s,4r)-6-(benzenesulfonyl)-3-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1([C@H]2[C@H](O)C(C)(C)OC=3C=C(C(=CC=32)S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)OC)CCCC1=O MGYQUQOAJFVLDW-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims description 4
- -1 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-phenylsulfonyl-trans-4-(2-oxo-1-piperidinyl)-2H-benzo[b] pyran-3-ol Chemical compound 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- DZXKJFHRZSVOIP-RTWAWAEBSA-N 1-[(3s,4r)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-6-(4-methylphenyl)sulfonyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(OC(C)(C)[C@@H](O)[C@@H]2N3C(CCC3)=O)C2=C1 DZXKJFHRZSVOIP-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims description 2
- IFYDRQHZGZLABO-YADHBBJMSA-N 1-[(3s,4r)-6-(benzenesulfonyl)-3-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]piperidin-2-one Chemical compound N1([C@H]2[C@H](O)C(C)(C)OC=3C=C(C(=CC=32)S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)OC)CCCCC1=O IFYDRQHZGZLABO-YADHBBJMSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ADBJSLJQOXFOJN-RTWAWAEBSA-N 1-[(3s,4r)-6-(4-chlorophenyl)sulfonyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]piperidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)S(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCCCC1=O ADBJSLJQOXFOJN-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HXMNXYQJZLNHKS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-7-methoxy-2,2-dimethyl-6-(4-methylphenyl)sulfonyl-3,4-dihydrochromen-4-ol Chemical compound COC1=CC=2OC(C)(C)C(Br)C(O)C=2C=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HXMNXYQJZLNHKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SSYKIVRUEAEMHF-UHFFFAOYSA-N 6-(benzenesulfonyl)-3-bromo-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-ol Chemical compound C1=C2C(O)C(Br)C(C)(C)OC2=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SSYKIVRUEAEMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MLSQIGZLQGOQCO-UHFFFAOYSA-N 6-(benzenesulfonyl)-3-bromo-7-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-ol Chemical compound COC1=CC=2OC(C)(C)C(Br)C(O)C=2C=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MLSQIGZLQGOQCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVNAOSFNDOTNHC-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2,2-dimethyl-6-(4-methylphenyl)sulfonyl-3h-chromen-4-one Chemical compound COC1=CC=2OC(C)(C)CC(=O)C=2C=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FVNAOSFNDOTNHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- LKAQWOWWTKFLNX-UXHICEINSA-N 1-[(3s,4r)-6-(benzenesulfonyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)CCCC1=O LKAQWOWWTKFLNX-UXHICEINSA-N 0.000 description 2
- LKAQWOWWTKFLNX-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(benzenesulfonyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=C(S(=O)(=O)C=3C=CC=CC=3)C=C2C1N1CCCC1=O LKAQWOWWTKFLNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDWXTWPPNMWHBG-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,2-dimethyl-6-(4-methylphenyl)sulfonyl-3,4-dihydrochromen-4-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(OC(C)(C)C(Br)C2O)C2=C1 GDWXTWPPNMWHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRTKRYXWXCOWCA-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-bromo-4-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl)sulfonyl]benzonitrile Chemical compound C1=C2C(O)C(Br)C(C)(C)OC2=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 CRTKRYXWXCOWCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIVJVQHIVZORQH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-(benzenesulfonyl)-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C1=C2C(N)C(O)C(C)(C)OC2=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 FIVJVQHIVZORQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWJWJFYRKMIOIG-UHFFFAOYSA-N 6-(benzenesulfonyl)-7-methoxy-2,2-dimethyl-3h-chromen-4-one Chemical compound COC1=CC=2OC(C)(C)CC(=O)C=2C=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CWJWJFYRKMIOIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIBBULMBDBDLMY-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2,2-dimethyl-6-(4-methylphenyl)sulfonyl-3,4-dihydrochromen-4-ol Chemical compound COC1=CC=2OC(C)(C)CC(O)C=2C=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 WIBBULMBDBDLMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 125000006536 (C1-C2)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- AMURRFJUYCWJTO-RTWAWAEBSA-N 1-[(3s,4r)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-6-(2-methylphenyl)sulfonyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(OC(C)(C)[C@@H](O)[C@@H]2N3C(CCC3)=O)C2=C1 AMURRFJUYCWJTO-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- ULSCZZASVORPOC-YADHBBJMSA-N 1-[(3s,4r)-3-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-6-(4-methylphenyl)sulfonyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1([C@H]2[C@H](O)C(C)(C)OC=3C=C(C(=CC=32)S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)OC)CCCC1=O ULSCZZASVORPOC-YADHBBJMSA-N 0.000 description 1
- VVFGSNUCCDSMLV-MOPGFXCFSA-N 1-[(3s,4r)-3-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-6-thiophen-2-ylsulfonyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1([C@H]2[C@H](O)C(C)(C)OC=3C=C(C(=CC=32)S(=O)(=O)C=2SC=CC=2)OC)CCCC1=O VVFGSNUCCDSMLV-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- YHPITZOAEZMHIU-YADHBBJMSA-N 1-[(3s,4r)-3-hydroxy-7-methoxy-6-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=C1)OC)=CC2=C1OC(C)(C)[C@@H](O)[C@@H]2N1C(=O)CCC1 YHPITZOAEZMHIU-YADHBBJMSA-N 0.000 description 1
- ZFGLKVUZBLDBSB-UXHICEINSA-N 1-[(3s,4r)-6-(2-chlorophenyl)sulfonyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)S(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCCC1=O ZFGLKVUZBLDBSB-UXHICEINSA-N 0.000 description 1
- MEGFIOWMWFOPAD-RTWAWAEBSA-N 1-[(3s,4r)-6-(4-bromophenyl)sulfonyl-3-hydroxy-7-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1([C@H]2[C@H](O)C(C)(C)OC=3C=C(C(=CC=32)S(=O)(=O)C=2C=CC(Br)=CC=2)OC)CCCC1=O MEGFIOWMWFOPAD-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- IEPSCQVMNGWYMU-YADHBBJMSA-N 1-[(3s,4r)-6-(benzenesulfonyl)-7-ethoxy-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1([C@H]2[C@H](O)C(C)(C)OC=3C=C(C(=CC=32)S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)OCC)CCCC1=O IEPSCQVMNGWYMU-YADHBBJMSA-N 0.000 description 1
- CILPHQCEVYJUDN-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl)oxyacetic acid Chemical class CC(C)C1CCC(C)CC1OCC(O)=O CILPHQCEVYJUDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNMCKLVHDJADEB-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl)oxyacetyl chloride Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1OCC(Cl)=O VNMCKLVHDJADEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVSASAQBLQHNPL-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RVSASAQBLQHNPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZBMXFDTWCXTCW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-(2-methoxyphenyl)sulfonyl-2,2-dimethyl-4h-chromen-3-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(OC(C)(C)C(O)(Br)C2)C2=C1 XZBMXFDTWCXTCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHUONYBSGQQDPF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-(4-bromophenyl)sulfonyl-7-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-ol Chemical compound COC1=CC=2OC(C)(C)C(Br)C(O)C=2C=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 IHUONYBSGQQDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKBREBXMXQZISP-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-(4-chlorophenyl)sulfonyl-7-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-ol Chemical compound COC1=CC=2OC(C)(C)C(Br)C(O)C=2C=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 KKBREBXMXQZISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUITWAFDOWBQKN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-7-methoxy-2,2-dimethyl-6-thiophen-2-ylsulfonyl-3,4-dihydrochromen-4-ol Chemical compound COC1=CC=2OC(C)(C)C(Br)C(O)C=2C=C1S(=O)(=O)C1=CC=CS1 TUITWAFDOWBQKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOEDSOQBURCRMC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-7-methoxy-6-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=C1)OC)=CC2=C1OC(C)(C)C(Br)C2O UOEDSOQBURCRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSILYWCNPOLKPN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-3-methylbut-1-yne Chemical compound CC(C)(Cl)C#C QSILYWCNPOLKPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRDCVMSNCBAMAM-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-ynoxyprop-1-yne Chemical class C#CCOCC#C HRDCVMSNCBAMAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCQRXBYVTLCISA-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dimethylchromen-6-yl)sulfonylbenzonitrile Chemical compound C1=C2C=CC(C)(C)OC2=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 NCQRXBYVTLCISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZJIARVLJXWICG-RTWAWAEBSA-N 4-[[(3s,4r)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-3,4-dihydrochromen-6-yl]sulfonyl]benzonitrile Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)S(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C#N)CCCC1=O VZJIARVLJXWICG-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFAWJCSYYPCVFK-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)sulfonyl-7-methoxy-2,2-dimethylchromene Chemical compound COC1=CC=2OC(C)(C)C=CC=2C=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XFAWJCSYYPCVFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMRSYXCXLIPVBY-UHFFFAOYSA-N 6-(benzenesulfonyl)-2,2-dimethyl-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromene Chemical compound C1=C2C3OC3C(C)(C)OC2=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KMRSYXCXLIPVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMWZHKSPTZDINJ-UHFFFAOYSA-N 6-(benzenesulfonyl)-3-bromo-7-ethoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-ol Chemical compound CCOC1=CC=2OC(C)(C)C(Br)C(O)C=2C=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VMWZHKSPTZDINJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXODAVACESXJNS-UHFFFAOYSA-N 6-(benzenesulfonyl)-7-methoxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-ol Chemical compound COC1=CC=2OC(C)(C)CC(O)C=2C=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 LXODAVACESXJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXKXYXNEOUCMIY-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2,2-dimethyl-3h-chromen-4-one Chemical compound O=C1CC(C)(C)OC2=CC(OC)=CC=C21 QXKXYXNEOUCMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOBXUMJEWPMGJW-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2,2-dimethyl-6-(4-methylphenyl)sulfonylchromene Chemical compound COC1=CC=2OC(C)(C)C=CC=2C=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VOBXUMJEWPMGJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N Cromakalim Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)C#N)CCCC1=O TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 1
- 241000238585 Thoracica Species 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N propargyl chloride Chemical class ClCC#C LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004963 sulfonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I
hvori
R<1> betyr H, ( Ci- C2)-alkoksy,
R^ og r<3> er like eller forskjellige og betyr alkyl med 1-4 C-atomer,
År er fenyl som kan være substituert med en metylgruppe, en metoksygruppe, et halogenatom, en cyanogruppe eller Ar er tienyl,
n betyr 1 eller 2,
X betyr en kjede (CH2)r og
r betyr tallene 3 eller 4.
Med halogen forstås F, Cl, Br eller J, fortrinnsvis F, Cl og Br.
C-atomene 3 og 4 av 3,4-dihydro-2H-benzo[b]pyransystemet (i det følgende kort omtalt som "chromansystem") med formel I, er asymmetrisk substituert. Oppfinnelsens gjenstand er derved
bare slike forbindelser som på disse sentre har motsatte konfigurasjoner, altså en "trans"-orientering av substituentene ved disse C-atomer. Inneholder en av substituentene R-'-, ArSOn, R^ og/eller R^ asymmetrisentre eller hvis R^ og R^ er ulike (og således frembringer et asymmetrisk karbonatom), er forbindelsene såvel S- som også R-konfigurerte sentre oppfinnelsens gjenstand.
Forbindelsene kan foreligge som optiske isomere, som diastereoisomere, som racemater eller blandinger av disse.
I J. Med. Chem. 1986, 29, 2194-2201 omtales forbindelser som står forbindelsene ifølge oppfinnelsen strukturelt nærmest. De er der sammenfattet under følgende generelle formel:
med R<1>, R^ , R<3>, Z, n, m, R i den der oppførte betydning. En stor del av disse forbindelser var også gjenstand for forskjellige patentsøknader, å nevne er herved EP 0 107 423, EP 0 120 427, EP 0 076 075 og EP 0 120 428.
Spesielt er i ovennevnte 1 itteratursitat slike forbindelser beskrevet som spesielt virksomme, som i 6-stilling av 3,4-dihydro-2H-benzopyransystemene har en CN eller en NC^-gmppe, idet spesielt (+)-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol tilkommer en spesiell betydning. Forbindelser som i ovennevnte 6-stilling har sulfonylalkylrester eller sulfoksyalkylrester er inneholdt i kravene i ovennevnte patentsøknader, ble imidlertid hittil ikke realisert, og derfor heller ikke undersøkt på deres virkning.
I et ytterligere patent (EP 0 173 848) ble anvendelsen av disse forbindelsene også omtalt som hensiktsmessige ved andre cardiovaskulære sykdommer, spesielt ved hjerteinsuffisiens og ved angina pectoris, kan en relakserende virkning på karsystemet være av stor terapeutisk nytte. De i EP 0 173 848 oppførte eksempler på isolerte kar, henviser til en slik effekt av forbindelsene.
Med forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med formel I ble det nu funnet en ny stoffklasse med gunstig innvirkning på det cardiovaskulære system. Overraskende førte kombina-sjonen av en arylrest Ar med en sulfonyl- resp. sulfoksygrup-pe som substituent for 6-stillingen av kromansystemet, til forbedrede virkningsegenskaper. Den iakttatte overlegenhet kan vedrøre potensen med hensyn til blodtrykkssenkning og/eller relaksjon av bestemte karsystemer som f.eks. aorta thoracica eller av coronarsystemet. Dessuten iakttar man på modellene Langendorff-hjerte i mange tilfeller en meget lengre vedvarende innvirkning på coronargjennomstrømningen enn dette er tilfelle ved de ovennevnte kjente forbindelser. Herved er forbindelsene I verdifulle terapeutika som egner seg for behandling av forhøyet blodtrykk, for terapi av angina pectoris, samt hjerteinsuffisiens. Da disse sykdommer også kan opptre kombinert med hverandre, tilkommer forbindelsene I ekstra betydning.
Foreliggende oppfinnelse er følgelig kjennetegnet ved at
a) forbindelser med formel II
hvori Ri til R<3> og ArSOn har ovennevnte betydning, omsettes
med laktamer med formel III
hvori
X har ovennevnte betydning, eller
b) forbindelser med formel IV
hvori R<1> til R<3> og ArSOn omsettes med laktamene med formel
III
hvori
X har ovennevnte betydning, eller
c) forbindelser med formel V
hvori
R<1> til R<3> og ArSOn har ovennevnte betydning, acyleres til forbindelsene med formel VI
hvori Y betyr en avspaltbar gruppe og R<*> til R<3> og ArSOn har ovennevnte betydning, ;og disse cykliseres til forbindelser med I. ;Fremstilles forbindelsene I etter metoden a) eller b), så foregår dette ved at man omsetter forbindelsene II eller IV et egnet oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i dipolare aprotiske oppløsningsmidler som f.eks. dimetylsulfoksyd eller THF med laktamene III, fortrinnsvis under innvirkning av baser som f.eks. natriumhydrid og tert.butylat e.l., for laktam-N-alkylering kjente egnede baser. Reaksjonstemperaturen er derved varierbar i vidt område, fortrinnsvis arbeides mellom 0°C og værelsestemperatur, eller ved temperaturer som kan ligge litt over værelsestemperatur. ;Laktamet med formel III er i mange tilfeller kjent, eller kan lett fremstilles etter 1itteraturkjente metoder. Forbindelser II og IV er nye. De kan eksempelvis fremstilles på følgende måte: ;Forbindelser med formel VIII ;hvori r! , R<2> og R<3> har ovennevnte betydning, omsettes med syreklorider Ar-SOn-Cl på i og for seg kjent måte etter typen av Friedel-Crafts acylering til forbindelser med formel IX, hvori R<1>, R<2>, R<3> og Ar og n har ovennevnte betydning. Disse omsettes ved reduksjon under standard betingelser, f.eks. med NaBH4 i metanol til forbindelsene med formel X og deretter underkastes en vannavspaltning, f.eks. med pyridin/fosforoksyklorid idet det oppstår forbindelser med formel XI ;forbindelsene XI lar seg nu lett etter standardmetoder omdanne til epoksydene IV eller bromhydrinene II. ;Har ved denne reaksjonssekvens R<*> betydningen av NH2 eller OH, så er det evt. nødvendig beskyttelsesgrupper som f.eks. dimetylaminmetylengruppen for NH2©Her acetyl- eller metyl-gruppen for OH-gruppen. Disse blir på egnede trinn fortrinnsvis etter gjennomføringen av de i fremgangsmåte a) eller b) omtalte omsetninger, igjen avspaltet ved vanlige metoder.
Chromer med formel XI fremstilles i noen tilfeller på i og for seg kjent måte ved termisk indusert cykli sering av de tilsvarende propargyletere XII
Disse igjen lar seg fremstille på i og for seg kjent måte fra fenolene XIII, og propargylkloridene XIV
Fremgangsmåtene c) og d) kan da anvendes spesielt gunstig når det er ønskelig med enantlomerene sluttprodukter I. Forbindelsene V og VII er i motsetning til forbindelsene I basisk, og dermed istand til saltdannelse med organiske syrer. Ved krystallisering med en egnet optisk enhetlig syre, som f.eks. (+)mandelsyre eller (+)melkesyre, kan de på i og for seg kjent måte fåes enantiomerrene, og omdannes i enantiomerrene sluttprodukter I etter fremgangsmåte c) og d).
Enantiomerrene sluttprodukter I kan imidlertid også spaltes fra racemiske sluttprodukter I ved vanlig racematspaltnings-metoder som f.eks. den kromatografiske spaltning under anvendelse av chirale faser, eller derivatiseringen av de racemiske produkter med optisk enhetlige syrederivater (esterdannelse over 3-hdyroksygruppen av kromansystemet), eller med optisk enhetlig isocyanater (karbamatdannelse over 3-hydroksy-gruppen). De derved dannede diasteroisomere isocyanater eller estere lar seg skille ved vanlige metoder (krystallisering eller kromatografi), og under avspaltning av den optisk aktive hjelpegruppe ved 3-OH-funksjonen omdannes til de optisk enhetlige sluttforbindelser I: Som spesielt fordelaktig har det herved vist seg spaltingen av de diastereomere 3-mentoksyacetater.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med formel I kan som allerede nevnt anvendes som antihypertensiva som koronarterapeutika eller som middel til behandling av hjerteinsuffislens. De kan derved såvel komme til anvendelse i human- som også i veterinærmedisinen. De administreres i doseringer på minst 0,002 mg/kg/dag, fortrinnsvis minst 0,01 mg/kg/dag, og spesielt minst 0,1 mg/kg/dag til maksimalt 20 mg/kg/dag, fortrinnsvis inntil 10 mg/kg/dag, og spesielt inntil 4 mg/kg/dag i kapsler, drageer, tabletter, puddere eller oppløsninger med tilsetninger eller uten tilsetninger av galeniske hjelpemidler, enteralt f.eks. oralt eller parenteralt, (som f.eks. ved injeksjon i karsystemet, f.eks. intravenøst). Disse angivelser refererer seg til et voksent menneske på 75 kg legemsvekt. Forbindelsene med formel I egner seg til behandling av kardiovaskulaere sykdommer, som hypertoni, angina pectoris eller hjerteinsuffislens alene, eller i kombinasjon med andre hjertekretsløpaktive legemid-ler, som diuretika, Ca-antagonister, ACE-hemmere eller 3-sympotikolytika.
Eksempel 1 3 , 4-dihydro-2,2-dimetyl-7-metoksy-6-(p-tolylsulfonyl)-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzopyran-3-ol.
4,3 g (0,0097 mol) 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-metoksy-6-(p-tolylsulfonyl)-2H-benzo[b]pyran-4-ol blandes oppløst i 20 ml dimetylsulfoksyd med 3,5 ml 2-pyrrolidinon (0,0465 mol) og 0,78 g natriumhydrid (80^-ig suspensjon i olje) (0,0325 mol) og omrøres 3 timer ved 40°C. Man lar det stå natten over, heller blandingen på isvann, frasuger. Utfellingen omkrystalliseres fra isopropanol. Hvite krystaller med smeltepunkt 263-265°C.
Fremstilling av utgangsforbindelsen: 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-metoksy-6-(p-tolylsulfonyl)-2H-benzo[b]pyran-4-ol får man av 2,2-dimetyl-7-metoksy-6-(p-tolylsulfonyl)-2H-kromen og N-bromsuccinimid i en 9:1 blanding av dimetylsulfoksyd/H20. Smp. 200-201°C.
2,2-dimetyl-7-metoksy-6-(p-tolylsulfonyl)-kroman-4-ol får man av 2,2-dimetyl-7-metoksy-6-(p-tolylsulfonyl)kroman-4-ol, med forfosoksyklorid/pyridin i benzen. Smp. 132-133°C.
2,2-dimetyl-7-metoksy-6-(p-tolylsulfonyl)kroman-4-on får man av 2,2-dimetyl-7-metoksy-6-(p-tolylsulfonyl)kroman-4-on med NaBH4 i etanol. Smp. 196-197°C.
2,2-dimetyl-7-metoksy-6-(p-tolylsulfonyl)kroman-4-on får man av 2,2-dimetyl-7-metoksy-kroman-4-on og p-toluensulfonsyre-klorid i nærvær av aluminiumklorid i metylenklorid. Smp. 221-223°C.
Eksempel 2. 3 ,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-metoksy-6-(p-tolylsulfonyl)-trans-4-(2-okso-l-piperidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol.
5g (0,011 mol) 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-metoksy-6-(p-tolylsulfonyl)-2H-benzo[b]pyran-4-ol oppløses 1 32 ml dlmetylsulfoksyd og blandes med 4,9 g vanerolaktam (0,0526 mol) samt 0,8 g (0,033 mol) NaH, 80&-ig suspensjon i olje, og omrøres 5 timer ved 40°C. Man heller blandingen på isvann og frasuges. Residuet utkobles flere ganger med metanol.
Hvite krystaller og smp. 261-263"C.
Eksempel 3.
3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-metoksy-6-fenylsulfonyl-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol.
Forbindelsen fremstilles analogt eksempel 1 av 3-brom-3,4-dihydro-2 ,2-d ime tyl - 7-metoksy-6-f enylsulfonyl-2H-benzo[b] - pyran -4-ol.
Hvite krystaller av smp. 227-229°C.
Spaltning av antipodene, eksempel 3a.
1,075 g (0,0025 mol) (± )-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-metoksy-6-fenylsulf onyl-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol oppløses i 5 ml 1,2-diklorbenzen, blandes med 0,9 g (S(-)-l-fenyletylisocyanat og omrøres ca. 12 timer ved 140°C. Den komplette blandingen kromatograferes deretter på
kieselgel med elueringsmiddelsystemet toluen/eddikester 1:1. Det langsommere eluerende diastereomere karbamat kan anrikes og krystallisasjonen av toluen fåes ren (smp,. 243-245°C). Ved forsåpning med NaOH i EtOH ved 80°C får man (+)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-metoksy-6-f enylsulfonyl-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol med smp. 209-211°C og [oGd = + 109° (c=0,28; CHC13).
Fremstilling av utgangsmaterialet: 3-brom-3 , 4-dihydro-2, 2-dimetyl-7-metoksy-6-fenylsulfonyl-2H-benzo[b]pyran-4-ol får man av 2,2-dimetyl-7-metoksy-6-fenylsulfonyl-2H-kromen og N-bromsuccinimid i en 9:1 dimetylsulfoksyd/H20 blanding. Smp. 202-203°C.
2,2-dimetyl-dimetyl-7-metoksy-6-fenylsulfonyl-2H-kromen får man av 2,2-dimetyl-4-hydroksy-7-metoksy-6-fenylsulfonyl-kromen med pyridin/fosforoksyklorid i benzol.
Smp. 140-141°C.
2,2-dimetyl-4-hydroksy-7-metoksy-6-fenylsulfonylkroman får man av 2,2-dimetyl-7-metoksy-6-fenylsulfonylkroman-4-on med natriumborhydrid i metanol.
Smp. 146-147°C.
2,2-dimetyl-7-metoksy-6-fenylsulfonylkroman-4-on får man av fenylsulfonylklorid,
2,2-dimetyl-7-metoksykroman-4-on og aluminiumklorid i metylenklorid.
Smp. 223-225°C.
Eksempel 4. 3 , 4 - dihydro-2,2-dimetyl-6-(4-metylfenylsulfonyl)-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol.
Til 8,2 g (0,02 mol) 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-(4'-metylfenylsulfonyl)-2H-benzo[b]pyran-4-ol i 30 ml dimetylsulfoksyd settes 0,75 g (0,025 mol) 80#-ig NaH. Etter 1 times omrøring ved 20°C tilsettes ytterligere 0,75 g (0,025 mol) 80% NaH og 1,9 ml (0,025 mol) 2-pyrrolidon og omrøres 45 minutter ved 40°C og 6 timer ved 20°C. Etter innføring i isvann frasuges utfellingen, tørkes og omkrystalliseres flere ganger av metanol.
Krystaller av smp. 242-243°C.
Fremstilling av utgangsmaterialet: 3-brom-3 , 4-dihydro-2 , 2-dimetyl-6-(4-metylfenylsulfonyl )-2H-benzo[b]pyran-4-ol.
Til 12,6 g (0,04 mol) 2,2-dimetyl-6-(4'-metyl)-fenylsulfonyl-kromen i en oppløsning av 70 ml dimetylsulfoksyd og 1,4 ml vann, settes under avkjøling (isopropanol/tørris) ved omtrent 15°C 14,2 g (0,08 mol) ny-omkrystallisert N-bromsuccinimid. Temperaturen øker forbigående til 27°C. Det avkjøles i 20° C og etter 1 times omrøring innføres i is/eddikester. Eddikesterfasen vaskes flere ganger med vann og tørkes over Na2S04. Ved inndampning krystalliserer bromhydridderivatet. Krystaller av smp. 141-142°C.
Eksempel 5♦ 3 , 4-dihydro-2 , 2-d ime tyl - 6-f enyl sul f onyl-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol.
Til en suspensjon av 0,6 g (0,02 mol) 80^-ig NaH i 10 ml DMS0 dyppes en oppløsning av 6,3 g (0,02 mol) 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3,4-epoksy-6-fenylsulfonyl-2H-benzo[b]pyran i 20 ml DMSO ved 20°C. Deretter tilsettes 2,3 ml (0,03 mol) 2-pyrrolidinon og omrøres i 1 time ved 45°C. Etter henstand ved 20°C natten over innføres i isvann. Utfellingen frasuges, vaskes nøytral, tørkes og kromatograferes på kieselgel med metylenklorid/metanol 19:1. 30 ml fraksjoner oppfanges. Fraksjonene 12-25 inndampes og residuet omkrystalliseres fra acetonitril.
Smp. 201-202°C.
Fremstilling av utgangsmaterialer: 3,4-dihydro-2 ,2-dimetyl-3, 4 - ep ok sy-6 -f enylsulf onyl -2H-benzo[b]pyran får man av 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-fenylsulfonyl-2H-benzo[b]pyran-4-ol med NaH i DMSO.
Smp. 103-105°C.
3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimety1-6-fenylsulfonyl-2H-benzo-[b]pyran-4-ol får man av 2,2-dimetyl-6-fenylsulfonyl-2H-kromen og N-bromsuccinimid i en 9:1 dimetylsulfoksyd/HgO blanding.
Smp. 126°C.
2,2-dimetyl-6-fenylsulfonyl-2H-kromen med smp. 70-71"C ble fremstilt etter kjente metoder fra 6-fenylsulfonylfenyl-1,1'-dimetylproporgyleter. Denne eter får man på likeledes kjent måte fra 6-fenylsulfonylfenol og 3-metyl-3-klorbutin.
( + )-3,4-dihydro-2,2-dimety1-6-feny1 sul fonyl-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl )-2H-benzo[b]pyran-3-ol (eksempel 5a).
( + )-3,4-dihydro-2,2-dimety1-6-feny1 sul fony1-4-(2-okso-1-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol forestres etter stan-dardmetode med (- )mentoksyeddiksyreklorid. Den diasstereo-mere ester spaltes på en kieselgelsøyle med metylenklorid/- eddikester (9:1) og forsåpes med alkoholisk natriumetylat-oppløsning og omrøres ved 20"C. Etter fortynning med kaldt vann frasuges utfellingen og vaskes nøytral.
( + )-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-fenylsulfony1-4-(2'-okso-1-pyrrolidinyl-2H-benzo[b]pyran-3-ol.
Smp.l22-123°C [a] 0 +37,8" c = 1 (etanol).
Eksempel 6.
6-( 4-kl or f enylsulf onyl )-3 ,4-dihydro-2 ,2-dime ty 1-7 -met oksy-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol.
Forbindelsen fremstilles analogt eksempel 1 fra 3-brom-6-(4-benzo[b]pyran-4-ol.
Hvite krystaller med smp.: 260-262°C.
Fremstilling av utgangsforbindelsene:
Analogt eksempel 1: 3- brom-6-(4-klorfenylsulfonyl)-3,4-dihydro-2 , 2-dimetyl-7-metoksy-2H-benzo[b]pyran-4-ol med smp. 175-177°C.
6-(4-klorfenylsulfonyl)-2,2-dimetyl-7-metoksy-kromen med smp. 142-143°C.
Eksempel 7.
6-( 4-bromfenylsulfonyl )-3 ,4-dihydro-2 ,2-dime tyl-7-metoksy-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol.
Analogt eksempel 1 fra 3-brom-6-(4-bromfenylsulfonyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-metoksy-2H-benzo[b]pyran-4-ol.
Hvite krystaller med smp. 281-282°C.
Eksempel 8.
3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-metoksy-6-(4-metoksyfenylsulfonyl)-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol.
Forbindelsen fremstilles analogt eksempel 1 fra 3-brom-3,4-dihydro-2 ,2-dimetyl-7-metoksy-6-(4-metoksyfenylsulfonyl)-2H-benzo[b]pyran-4-ol og har et smp. på 286-287°C.
Eksempel 9.
3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-metoksy-6-(2-tienylsulfonyl)-trans-4- (2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol.
Analogt eksempel 1 av 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-metoksy-6-(2-tienylsulfonyl)-2H-benzo[b]pyran-4-ol.
Smp. 135-136°C.
Eksempel 10.
3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-etoksy-6-fenylsulfonyl-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl )-2H-benzo[b]pyran-3-ol.
Analogt eksempel 1 fra 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-etoksy-6-f enylsulfonyl-2H-benzo[b]pyran-4-ol.
Smp. 197-198°C.
Eksempel 11
3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-metoksy-6-fenylsulfonyl-trans-4-(2-okso-l-piperidinyl )-2H-benzo[b]pyran-3-ol.
Analogt eksempel 2 fra 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-metoksy-6-fenylsulfonyl-2H-benzo[b]pyran-4-ol.
Hvite krystaller med smp. 157-158°C.
Eksempel 12. 6 - ( 4-cyan f enyl sul f onyl ) -3 ,4-dihydro-2 ,2-dimetyl-trans-4-( 2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol.
Analogt eksempel 1 fra 3-brom-6-(4-cyanfenylsulfonyl)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-benzo[b]pyran-4-ol.
Hvite krystaller med smp. 234-235"C.
Fremstilling av utgangsmaterialene: 3-brom-6- ( 4-cyanf enyl sul f onyl )-3 , 4-dihydro-2 ,2-dime tyl-2H-benzo[b]pyran-4-ol får man som omtalt under eksempel 3 fra 6-(4-cyanfenylsulfonyl)-2,2-dimetyl-3-kromen.
Smp. 157-158°C.
Eksempel 13. 3 , 4-dihydro-2 , 2-dime tyl - 6-( 2-metoksyf enylsulf onyl )-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol.
Analogt eksempel 1 fra 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-(2-metoksyfenylsulfonyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol.
Hvite krystaller med smp. l<g>å-i<g>s^C.
Eksempel 14.
3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-(2-metylfenylsulfonyl)-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol.
Analogt eksempel 1. Hvite krystaller av smp. 214-216°C.
Eksempel 15. 3 ,4-dihydro-2 ,2-dimetyl-6-(2-klorfenylsulfonyl )-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol.
Analogt eksempel 1. Hvite krystaller av smp. 85-87°C.
Eksempel 16.
Fremstilling av 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-fenylsulfonyl-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol (forbindelse fra eksempel 5 ifølge fremgangsmåtevariant c).
En oppløsning av 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-fenylsul-fonyl 2H-benzo[b]pyran-4-ol i etanol rystes 8 timer ved 50°C i autoklav ved trykk på 8 bar NH3. Etter avkjøling inndampes til tørrhet, og omkrystalliseres fra eddikester. Man får 4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-fenylsulfonyl-2H-benzo[b]pyran-3-ol med smp. 160-163°C, som med en gang underkastes en acetylering med 5-klorsmørsyreklorid. Hertil omrøres stoffet samt syrekloridet i CH2CI2 og i tofasebland-ing med 2N natronlut i 24 timer ved værelsestemperatur. Etter vanlig opparbeidelse får man 4-(5-klor-butyrylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-fenylsulfonyl-2H-benzo[b]pyran-4-ol med smp. 155-157°C. Cykliseringen til tittelforbindelsen foregår ved oppløsning av stoffet i tetrahydrofuran, tilsetning av en støkiometrisk mengde 80%- ig NaH-suspensjon i olje og omrøring av blandingen ved værelsestemperatur i 24 timer. Sluttproduktet er identisk med det ifølge fremgangsmåte b) fremstilte produkt. Smp. 200-201°C. Underkastes 4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-fenylsulfonyl-2H-benzo[b]pyran-3-ol en racematspaltning, så kan det av dens
(+ )-enantiomer fåes den rene ( + )-enantiomer fra eksemel 5 a med de der angitte data.
Eksempel 17. 3 ,4-dihydro-2 ,2-dimetyl-6-fenylsulfoksy-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benz[b]pyran-3-ol.
Analogt eksempel 1. Smp. 211-212°C.
Farmakologiske data.
Koronargjennomstrømning på Langendorff-hjerte.
a) Metode.
Marsvin av begge kjønn avlives ved et slag på nakken.
Hjertene uttas hurtig og perfuneres ifølge metodene Langendorff (Langendorff, Pflugers Arch. Ges. Physiol. 190, 280
(1895)) med en Ringer-oppløsning. Oppløsningen inneholder 154 mmol NaCl, 5,6 mmol KC1, 1,9 mmol CaCl2, 2,4 mmol NaHC03 og 5 mmol glukose, og gassbehandles med oksygen. Dens temperatur utgjorde 37°C. Prøvestoffene (0,1 #-ig oppløs-ning i propandiol) ble som bolusinjeksjon tilsatt i tilfør-ingsslangen av den strømmende Ringer-oppløsning. Virkningen, dvs. endringen av koronarstrømmen ble bestemt ved hjelp av en dråpeteller og registrert med en Hellige multiskriptor (Mellige GmbH, Freiburg, BRD). Hver forbindelse ble prøvet i 3 forskjellige doseringer og på hver gang 6 forskjellige hjertepreparater. Av disse data ble det beregnet ED5Ø-verdiene (probit-analyse og lineær regresjon) som de doser hvor det er å vente en 50%-ig økning av koronarstrømmen. Varigheten av den økede koronargjennomstrømning ble bestemt for hver gang i 6 forskjellige hjerter, fordi i nedenstående tabell oppførte enkeltdoser.
Claims (9)
1.
Ånalogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I
hvori
R<1> betyr H, ( Ci~ C2)-alkoksy,
R<2> og R<3> er like eller forskjellige og betyr alkyl med 1-4 C-atomer,
Ar er f enyl som kan være substituert med en metylgruppe, en metoksygruppe, et halogenatom, en cyanogruppe eller Ar er tienyl,
n betyr 1 eller 2,
X betyr en kjede (CH2)r og
r betyr tallene 3 eller 4,
karakterisert ved at a) forbindelser med formel II
hvori R<1> til R<3> og ArSOn har ovennevnte betydning, omsettes med laktamer med formel III
hvori
X har ovennevnte betydning, eller b) forbindelser med formel IV
hvori R-<*-> til R<3> og ArSOn omsettes med laktamene med formel III
hvori
X har ovennevnte betydning, eller c) forbindelser med formel V
hvori
R<1> til R<3> og ArSOn har ovennevnte betydning, acyleres til forbindelsene med formel VI
hvori Y betyr en avspaltbar gruppe og R<*> til R<3> og ArSOn har ovennevnte betydning,
og disse cykliseres til forbindelser med I.
2.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-dimetyl-6-fenylsulfonyl-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3 ,4-dihydro-2 ,2-di me tyl - 6-f enyl sul f onyl-trans-4-( 2-okso-l-piperidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-metoksy-6-fenylsulfonyl-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-(4-metylfenylsulfonyl)-trans-4-(2-okso-1-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-metoksy-6-f enylsulf onyl-trans-4-(2-okso-l-piperidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3,4-dihydro-2 ,2-dimetyl-6-( 2-tienylsulfonyl )-trans-4-(2-okso-1-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
8.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-(4-metyl fenylsul fonyl)-trans-4-(2-okso-l-piperidinyl )-2H-benzo[b]pyran-3-ol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
9.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-(4-klorfenylsulfonyl)-trans-4-(2-okso-1-piperidinyl )-2H-benzo[b]pyran-3-ol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873703227 DE3703227A1 (de) | 1987-02-04 | 1987-02-04 | Substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO880473D0 NO880473D0 (no) | 1988-02-03 |
| NO880473L NO880473L (no) | 1988-08-05 |
| NO169963B true NO169963B (no) | 1992-05-18 |
| NO169963C NO169963C (no) | 1992-08-26 |
Family
ID=6320136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO880473A NO169963C (no) | 1987-02-04 | 1988-02-03 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte 3,4-dihydro-2h-benzopyraner |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4999371A (no) |
| EP (1) | EP0277612B1 (no) |
| JP (1) | JPH0730072B2 (no) |
| KR (1) | KR960005151B1 (no) |
| AR (1) | AR243180A1 (no) |
| AT (1) | ATE92060T1 (no) |
| AU (1) | AU604525B2 (no) |
| CA (1) | CA1335504C (no) |
| CS (1) | CS408591A3 (no) |
| DE (2) | DE3703227A1 (no) |
| DK (1) | DK166279C (no) |
| ES (1) | ES2058149T3 (no) |
| FI (1) | FI90979C (no) |
| HU (1) | HU205107B (no) |
| IE (1) | IE62220B1 (no) |
| IL (1) | IL85290A (no) |
| NO (1) | NO169963C (no) |
| NZ (1) | NZ223383A (no) |
| PH (1) | PH24326A (no) |
| PT (1) | PT86690B (no) |
| ZA (1) | ZA88754B (no) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5387587A (en) * | 1986-12-23 | 1995-02-07 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
| DE3881714D1 (de) * | 1987-02-04 | 1993-07-22 | Hoechst Ag | Alkylsubstituierte n-benzopyranyllactame, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen. |
| US5284838A (en) * | 1987-06-23 | 1994-02-08 | Elf Sanofi | Use of 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives in the treatment of asthma |
| GB8800199D0 (en) * | 1988-01-06 | 1988-02-10 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical preparation |
| DE3823533A1 (de) * | 1988-07-12 | 1990-02-08 | Beiersdorf Ag | Substituierte 4-heterocyclyl-2h-benzo(b)pyrane, verfahren und 4-hydroxy-3-brom-, 3,4-oxiranyl-3,4-dehydro-2h-benzo(b)pyrane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, sowie sie enthaltende pharmazeutsche praeparate |
| US5364878A (en) * | 1988-07-19 | 1994-11-15 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of substituted 3,4-dihydro-2H-benzopyrans as remedies for obstructive functional disorders of the lungs |
| DE3824446A1 (de) * | 1988-07-19 | 1990-01-25 | Hoechst Ag | Verwendung substituierter 3,4-dihydro-2h-benzopyrane als heilmittel gegen obstruktive funktionsstoerungen der lunge und/oder stoerungen der ableitenden harnwege |
| DE3827532A1 (de) * | 1988-08-13 | 1990-03-01 | Hoechst Ag | 6-aroyl-substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
| DE3837809A1 (de) * | 1988-11-08 | 1990-05-10 | Merck Patent Gmbh | Tetralinderivate |
| GB8924373D0 (en) * | 1989-10-30 | 1989-12-20 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| JP2575226B2 (ja) * | 1990-05-11 | 1997-01-22 | 吉富製薬株式会社 | 光学活性な３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−２ｈ−１ベンゾピラン化合物の製造法およびその合成中間体 |
| TW244350B (no) * | 1991-12-14 | 1995-04-01 | Hoechst Ag | |
| JP3502403B2 (ja) * | 1991-12-16 | 2004-03-02 | アベンティス ファーマ株式会社 | 骨吸収抑制剤 |
| HUT72741A (en) * | 1992-12-19 | 1996-05-28 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Method for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9316111D0 (en) * | 1993-08-04 | 1993-09-22 | Pfizer Ltd | Benzopyrans |
| KR100691836B1 (ko) * | 2005-03-30 | 2007-03-12 | 한국화학연구원 | 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체 및 그를 유효성분으로 함유하는 항우울제 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ183551A (en) * | 1976-04-02 | 1978-09-20 | Beecham Group Ltd | Aminochromanols and pharmaceutical compositions containingthem |
| DE3064286D1 (en) * | 1979-09-28 | 1983-08-25 | Beecham Group Plc | Chromanol derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition comprising them |
| EP0076075B1 (en) * | 1981-09-25 | 1986-11-20 | Beecham Group Plc | Pharmaceutically active benzopyran compounds |
| DE3364145D1 (de) * | 1982-04-08 | 1986-07-24 | Beecham Group Plc | Antihypertensive benzopyranols |
| EP0107423B1 (en) * | 1982-10-19 | 1986-07-23 | Beecham Group Plc | Novel chromans and chromenes |
| GB8308062D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| GB8419516D0 (en) * | 1984-07-31 | 1984-09-05 | Beecham Group Plc | Treatment |
| GB8521857D0 (en) * | 1985-09-03 | 1985-10-09 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| DE3881714D1 (de) * | 1987-02-04 | 1993-07-22 | Hoechst Ag | Alkylsubstituierte n-benzopyranyllactame, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen. |
-
1987
- 1987-02-04 DE DE19873703227 patent/DE3703227A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-01-30 DE DE8888101345T patent/DE3882544D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-30 EP EP88101345A patent/EP0277612B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-30 AT AT88101345T patent/ATE92060T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-30 ES ES88101345T patent/ES2058149T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-02 NZ NZ223383A patent/NZ223383A/en unknown
- 1988-02-02 US US07/151,584 patent/US4999371A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-02 FI FI880467A patent/FI90979C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-02-02 HU HU88451A patent/HU205107B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-02 IL IL8529088A patent/IL85290A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-02 PH PH36448A patent/PH24326A/en unknown
- 1988-02-02 AR AR88309999A patent/AR243180A1/es active
- 1988-02-03 PT PT86690A patent/PT86690B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-03 IE IE29488A patent/IE62220B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-03 DK DK055088A patent/DK166279C/da not_active IP Right Cessation
- 1988-02-03 JP JP63022151A patent/JPH0730072B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-03 ZA ZA880754A patent/ZA88754B/xx unknown
- 1988-02-03 AU AU11226/88A patent/AU604525B2/en not_active Ceased
- 1988-02-03 NO NO880473A patent/NO169963C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-02-03 CA CA000558044A patent/CA1335504C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-04 KR KR1019880001003A patent/KR960005151B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-27 CS CS914085A patent/CS408591A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO169963B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte 3,4-dihydro-2h-benzopyraner | |
| JP2523343B2 (ja) | クロマン誘導体 | |
| CA2395846C (en) | Diazepan derivatives or salts thereof | |
| NO303174B1 (no) | Nye azaheterocyklylmetyl-kromaner, og anvendelse av disse for fremstilling av legemidler | |
| HU207311B (en) | Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH061788A (ja) | 新規なアザインドール、その製造方法及びそれらを含む医薬品 | |
| JPH0242074A (ja) | ベンゾピラン誘導体およびその製造法 | |
| JP2875557B2 (ja) | ヘテロ環置換アルコキシクマリン、その製造方法およびこれを含有する治療剤 | |
| AU615275B2 (en) | Unsaturated N-benzopyranyllactams | |
| DK166540B1 (da) | Dibenzoeb,eaaoxepinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne | |
| NO782357L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av bicykliske thia-diaza-forbindelser | |
| AU628395B2 (en) | Chroman derivatives | |
| NO169964B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive akylsubstituerte n-benzopyranallaktamer | |
| CA1336891C (en) | Use of substituted 3,4-dihydro-2h-benzopyrans as remedies for obstructive functional disorders of the lungs and/or disorders of the efferent urinary passages | |
| JPH04230272A (ja) | 新規なアシルベンゾキサゾリノン類、及びその製造法 | |
| NO176517B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av antihypertensive og anti-arytmiske 4-(2-imino-1,2-dihydro-1-pyridyl(pyrimidinyl))-kromanderivater | |
| NO178496B (no) | Kinolin-2-yl-metoksybenzylhydroksyurea | |
| US5036068A (en) | 4-(pyridyl)- and 4-(oxo-pyridyl)-1,3-benzoxazines | |
| EP0925300A1 (en) | Pharmaceutically active compounds and methods of use | |
| NO813446L (no) | 1,5-bis(1,4-benzodioksin-2yl)-3-azapentan-1,5-dioler, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende disse forbindelser samt deres terapeutiske anvendelse | |
| JPH06256331A (ja) | 血管新生阻害剤 | |
| JPH06220034A (ja) | Ｏ−置換フマギロール誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |