FI90979B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen 3,4-dihydro-2H-bentsopyraanien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen 3,4-dihydro-2H-bentsopyraanien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90979B FI90979B FI880467A FI880467A FI90979B FI 90979 B FI90979 B FI 90979B FI 880467 A FI880467 A FI 880467A FI 880467 A FI880467 A FI 880467A FI 90979 B FI90979 B FI 90979B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dimethyl
- dihydro
- benzo
- pyran
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
90979
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen 3,4-dihydro-2H-bentsopyraanien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö-5 kelpoisten 3,4-dihydro-2H-bentso[b]pyraanien valmistami
seksi, joilla on kaava I
O
15 jossa R1 on H tai C,.2-alkoksi; R2 ja R3 ovat samoja tai erilaisia ja ne ovat CM-alkyylejä; Ar on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu metyyliryhmällä, metoksi-ryhmällä, halogeenilla tai syanoryhmällä, tai Ar on tie-nyyli; n on 1 tai 2; ja X tarkoittaa ketjua (CH2)r, jossa r 20 on 3 tai 4.
Halogeenilla tarkoitetaan fluoria, klooria, bromia tai jodia, edullisesti fluoria, klooria ja bromia.
Kaavan I mukaisen 3,4-dihydro-2H-bentso[b]pyraani-systeemin (kutsutaan jäljempänä myös lyhyesti "kromaani-25 systeemiksi") hiiliatomit 3 ja 4 ovat epäsymmetrisesti substituoituja. Keksinnön kohteena ovat tällöin vain sellaiset yhdisteet, joilla on näissä keskuksissa substitu-enttien vastakkaiset konfiguraatiot, siis substituentit ovat näissä hiiliatomeissa trans-asemassa. Jos jollain 30 substituenteista R1, ArSO„, R2 ja/tai R3 on asymmetriakes-kukset, tai jos R2 ja R3 ovat erilaiset (ja tuloksena on siten asymmetrinen hiiliatomi), ovat sekä S- että R-konfi-guraation omaavat keskukset keksinnön kohteena.
Yhdisteet voivat olla optisina isomeereinä, diaste-35 reomeereinä, rasemaatteina tai niiden seoksina.
2
Aivan erityisen edullisia ovat sellaiset yhdisteet, joissa ryhmillä R1 - R3 on edellä mainitut merkitykset, Ar on fenyyli, joka on substituoimaton tai edellä määritellyn mukaisesti substituoitu, n on 2 ja X on ketju (CH2)r jossa 5 r on 3 tai 4.
Julkaisussa J. Med. Chem. 1986, 29, 2194-2201 kuvataan yhdisteitä, jotka ovat rakenteellisesti lähinnä keksinnön mukaisia yhdisteitä. Ne on esitetty seuraavien yleisten kaavojen avulla: 10 O- * r ιΐ,η x_,ca2,B K2 2n^^° c>° joissa merkinnöillä R1 , R2, R3, Z, n, m ja R on siinä esi-25 tetyt merkitykset. Suuri osa näistä yhdisteistä oli myös eri patenttihakemusten kohteena, joista hakemuksista mainittakoon EP 0 107 423, EP 0 120 427, EP 0 076 075 ja EP 0 120 428.
Edellä esitetyissä kirjallisuusviitteissä on kuvat-30 tu erityisen tehokkaiksi varsinkin sellaiset yhdisteet, joiden 3,4-dihydro-2H-bentsopyraanisysteemin asemassa 6 on CN- tai N02-ryhmä, jolloin varsinkin yhdisteellä (±)-6-sy-ano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-trans-4- (2-okso-l-pyrroli-dinyyli)-2H-bentso[b]pyran-3-oli on erityistä merkitystä. 35 Yhdisteet, joiden 6-asemassa on sulfonyylialkyyliryhmiä 90979 3 tai sulfoksialkyyliryhmiä, sisältyvät edellä mainittujen patenttihakemusten patenttivaatimuksiin, mutta niitä ei ole tähän mennessä toteutettu eikä sen vuoksi ole myöskään tutkittu niiden tehoa.
5 Toisessa patenttijulkaisussa (EP 0 173 848) näiden
yhdisteiden käyttö on kuvattu mielekkääksi myös muissa sydän-ja verisuonisairauksissa. Erityisesti sydämen vajaatoiminnassa ja angina pectoriksen yhteydessä verisuonistoon kohdistuvasta rentouttavasta vaikutuksesta voi olla 10 suurta hyötyä terapeuttisesti. Patenttijulkaisussa EP
0 173 848 suoritetut kokeet, joissa on käytetty eristettyjä suonia, osoittavat yhdisteillä olevan tällaista vaikutusta .
Keksinnön mukaisten yhdisteiden I yhteydessä löy-15 dettiin nyt uusi aineryhmä, jolla on edullinen vaikutus sydän-verisuoni-systeemiin. Yllättävästi aryyliryhmän Ar liittäminen substituenttina olevaan sulfonyyli- tai sul-foksiryhmään johti kromaanisysteemin parantuneeseen tehoon. Havaittu paremmuus voi vaikuttaa verenpaineen alen-20 tumisen tehoon ja/tai tiettyjen verisuonisysteemien, kuten aorta thoracican tai sepelvaltimosysteemin laukeamisen tehoon. Sen lisäksi havaitaan Langendorff-sydämen mallin yhteydessä monissa tapauksissa selvästi pitempään kestävä vaikutus sepelvaltimovirtaukseen kuin mitä edellä mainit-25 tujen tunnettujen yhdisteiden yhteydessä. Tästä syystä yhdisteet I ovat tehokkaita terapeuttisia aineita, jotka sopivat kohonneen verenpaineen hoitoon ja angina pectoriksen ja sydämen vajaatoiminnan terapiaan. Koska nämä sairaudet voivat esiintyä myös toistensa kanssa yhdessä, yh-30 disteille I tulee vielä lisää merkitystä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että 4
a) yhdisteet, joilla on kaava II
OH
"Osip
10 jossa symboleilla R1 - R3 ja Ar-SO„ on edellä annetut merkitykset, saatetaan reagoimaan laktaamien kanssa, joilla on kaava III
CX.
i5 I (III)
H
b) yhdisteet, joilla on kaava IV
20 .JSiA,*·
25 R
jossa symboleilla R1 - R3 ja Ar-SOn on edellä annetut merkitykset, saatetaan reagoimaan laktaamien kanssa, joilla on kaava III 30 o.
H
35 90979 5
c) yhdisteet, joilla on kaava V
nb2
Ar SO. .A. / OH
;äx;· -
R
10 jossa symboleilla Rl - R3 ja Ar-S0B on edellä annetut merkitykset, asyloidaan yhdisteiksi, joilla on kaava VI
O
ί
HN
R1 O R (VI)
V
20 jossa Y on poistuva ryhmä ja symboleilla R1 - R3 ja Ar-SO„ on edellä annetut merkitykset, ja nämä syklisoidaan kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.
25 Jos yhdisteet I valmistetaan menetelmällä a) tai b), tämä suoritetaan niin, että yhdisteiden II tai IV annetaan reagoida laktaamien III kanssa sopivassa liuotti-messa, edullisesti dipolaarisissa aproottisissa liuotti-missa, kuten dimetyylisulfoksidissa tai THF:ssa, edulli- 30 sesti emästen kuten natriumhydridin, K-tert-butylaatin tms. laktaami-N-alkylointiin tunnetusti sopivien emästen vaikuttaessa. Reaktiolämpötila voi tällöin vaihdella laajalla alueella; edullisesti työskennellään lämpötilan 0 °C ja huoneen lämpötilan välillä tai lämpötiloissa, jotka 35 ovat hiukan huoneen lämpötilan yläpuolella.
6
Kaavan III mukaiset laktaamit ovat monissa tapauksissa tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa helposti kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien avulla. Yhdisteet II tai IV ovat uusia. Ne voidaan valmistaa esimerkiksi seu-5 raavalla synteesimenetelmällä:
Kaavan VIII mukaisten yhdisteiden
O
10 (VIII) jossa R1, R2 ja R3 on määritelty edellä, annetaan reagoida happokloridien Ar-S0n-Cl kanssa sinänsä tunnetulla tavalla 15 Friedel-Crafts-asylointia käyttäen kaavan IX mukaisiksi yhdisteiksi
O
ArS0_ ν/χΑ
OI
20 (IX) R2
jossa R1, R2, R3 ja Ar ja n on määritelty edellä. Nämä reagoivat pelkistyen standardiolosuhteissa käytettäessä 25 NaBH^ä metanolissa yhdisteiksi X
OH
R R
30
ja sen jälkeen lohkaistaan vettä käyttämällä pyridii-ni/fosforioksikloridi-seosta, jolloin syntyy yhdisteitä XI
90979 7
Yhdisteet XI voidaan nyt muuttaa helposti standardimenetelmiä käyttäen epoksideiksi IV tai bromihydriineik-si II.
10 Kaavan XI mukaisia kromeeneja valmistetaan joissa
kin tapauksissa sinänsä tunnetulla tavalla käyttäen vastaavien propargyylieettereiden XII
is n fo | c£c . (XII) J r3
termisesti indusoitua syklisointia. Nämä puolestaan voi-20 daan sinänsä tunnetulla tavalla fenoleista XIII ja propar-gyyliklorideista XIV
f2 lO JL HC e C - .c - Cl
R RJ
XIII XIV
Menetelmää c) voidaan käyttää erityisen edullisesti 30 silloin, kun halutaan puhtaita enantiomeerilopputuotteita I. Yhdisteet V ovat päinvastoin kuin yhdisteet I emäksisiä ja pystyvät siten muodostamaan suoloja orgaanisten happojen kanssa. Kiteyttämällä sopivan optisesti yhtenäisen hapon, kuten (+)-mantelihapon tai (+)-maitohapon kanssa ne 35 voidaan saada sinänsä tunnetulla tavalla puhtaina enan- 8 tiomeereinä, ja ne voidaan muuttaa menetelmän c) mukaan puhtaiksi enantiomeerilopputuotteiksi I.
Puhtaita enentiomeerilopputuotteita I voidaan kuitenkin lohkaista myös raseemisista lopputuotteista I käyt-5 täen tavallisia rasemaattilohkaisumenetelmiä, kuten esi merkiksi kromatografista erotusta käyttämällä kiraalisia faaseja tai derivoimalla raseemisia tuotteita optisesti yhtenäisillä happo johdannaisilla (ester inmuodostus käyttäen kromaanisysteemin 3-hydroksiryhmää) tai optisesti yh-10 tenäisten isosyanaattien avulla (kärbamaatinmuodostus käyttäen 3-hydroksiryhmää). Näin saadut diastereoisomeeri-set isosyanaatit tai esterit voidaan erottaa käyttämällä tavallisia menetelmiä (kiteytys tai kromatografia) ja muuttaa optisesti yhtenäisiksi loppuyhdisteiksi I lohkais-15 emalia optisesti aktiivinen apuryhmä, joka on liittyneenä asemassa 3 olevaan OH-ryhmään. Erityisen edulliseksi on tällöin osoittautunut diastereomeeristen 3-metoksi-ase-taattien erottaminen.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä I voidaan käyttää, 20 kuten jo on mainittu, verenpainetta alentavina aineina, sepelvaltimoiden hoitoaineina tai sydämen vajaatoiminnan hoitoon tarkoitettuina aineina. Niitä voidaan tällöin käyttää sekä ihmis- että eläinlääketieteessä. Niitä annostellaan vähintään 0,002 mg/kg/päivä, edullisesti vähintään 25 0,01 mg/kg/päivä ja erityisesti vähintään 0,1 mg/kg/päivä ja korkeintaan 20 mg/kg/päivä, edullisesti korkeintaan 10 mg/kg/päivä ja erityisesti korkeintaan 4 mg/kg/päivä kapseleina, rakeina, tabletteina, jauheena, sauvoina tai liuoksina, käyttäen lääkkeiden valmistuksessa tavallisia apu-30 aineita tai ilman niitä, enteraalisesti, esim. suun kautta, tai parenteraalisesti (kuten esim. injektoimalla ve-risuonisysteemiin, esim. suonensisäisesti). Nämä arvot koskevat aikuista ihmistä, jonka paino on noin 75 kg. Yhdisteet I sopivat sydän- ja verisuonisairauksien, kuten 35 korkean verenpaineen, angina pectoriksen tai sydämen va- 90979 9 jaatoiminnan hoitoon yksin tai yhdessä toisten sydämeen ja verisuoniin vaikuttavien lääkeaineiden, kuten diureettien, Ca-antagonistien, ACE-estäjien tai β-sympotikolyyttien kanssa.
5 Keksinnön mukaisesti voidaan saada esimerkiksi seu- raavat kaavan I mukaiset yhdisteet.
1)2,2-dimetyyli-3,4-dihydro-7-metoksi-6-(p-kloori-fenyylisulfonyyli) -trans-4- (2-okso-l-pyrrolidinyyli) -2H-bentso[b]pyran-3-oli, 10 2)2,2-dimetyyli-3,4-dihydro-6-(p-kloorifenyylisul- f onyyli)-trans-4-(2-okso-l-piperidinyyli)-2H-bentso[b]-pyran-3-oli, 3) 2,2-dimetyyli-3,4-dihydro-6-(p-syanofenyylisul-fonyyli)trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]py- 15 ran-3-oli, 4) 2,2-dimetyyli-3,4-dihydro-6-(p-metoksifenyyli-sulfonyyli) -trans-4- (2-okso-l-pyrrolidinyyli) -2H-bentso- [b]pyran-3-oli, 5) 3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-(p-fluorifenyylisul- 20 fonyyli) -trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli) -2H-bentso[b]- pyran-3-oli, 6) 3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-(o-fluorifenyylisul-fonyyli) -trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli) -2H-bentso[b] -pyran-3-oli.
25 Esimerkki 1 3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-7-metoksi-6- (p-tolyyli-sulf onyyli) -trans-4- (2-okso-l-pyrrolidinyyli) -2H-bentso- [b)pyran-3-oli 4,3 g (0,0097 mol) 3-bromi-3,4-dihydro-2,2-dimetyy- 30 li-7-metoksi-6-(p-tolyylisulfonyyli)-2H-bentso[b]pyran-4- olia liuotetaan 28 ml:aan dimetyylisulfoksidia, sekoitetaan 3,5 ml:n kanssa 2-pyrrolidinonia (0,0465 mol) ja 0,78 g:n kanssa natriumhydridiä (80-%:inen suspensio öljyssä) (0,0325 mol) ja sekoitetaan 3 tuntia lämpötilassa 40 °C.
35 Jätetään seisomaan yön yli, erä sekoitetaan jääveteen ja 10 suoritetaan imusuodatus. Saostuma kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saadaan valkeita kiteitä, joiden sulamispiste on 263 - 265 °C.
Lähtöaineyhdisteen valmistus 5 3-bromi-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-(p- tolyylisulfonyyli)-2H-bentso[b]pyran-4-olia saadaan 2,2-dimetyyli-7-metoksi-6- (p-tolyylisulf onyyli) -2H-kromeenista ja N-bromisukkinimidistä seoksessa, joka sisältää suhteessa 9:1 dimetyylisulfoksidia ja vettä. Sulamispiste 200 -10 201 °C.
2.2- dimetyyli-7-metoksi-6- (p-tolyylisulf onyyli) -2H-kromeenia saadaan 2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-(p-tolyylisul-fonyyli)kroman-4-olistafosforioksikloridi-pyridiini-seok-sella bentseenissä. Sulamispiste 132 - 133 °C.
15 2,2-dimetyyli-7-metoksi-6- (p-tolyylisulf onyyli) kr o- man-4-olia saadaan 2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-(p-tolyylisu-1fonyyli)kroman-4-onista Naitti:n avulla etanolissa. Sulamispiste 196 - 197 °C.
2.2- dimetyyli-7-metoksi-6-(p-tolyylisulf onyyli) kro- 20 man-4-onia saadaan 2,2-dimetyyli-7-metoksikroman-4-onista ja p-tolueenisulfonihappokloridistä alumiinikloridin läsnäollessa metyleenikloridissä. Sulamispiste 221 - 223 °C.
Esimerkki 2 3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-7-metoksi-6- (p-tolyyli-25 sul f onyyli) -trans-4 - (2 -okso-1 -piper idinyyl i) -2H-bentso [b] — pyran-3-oli 5 g (0,011 mol) 3-bromi-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli- 7-metoksi-6-(p-tolyylisulfonyyli)-2H-bentso[b]pyran4-olia liuotetaan 32 mitään dimetyylisulfoksidia ja siihen sekoi-30 tetaan 4,9 g (0,0526 mol) valerolaktaamia sekä 0,8 g (0,033 mol) NaH:ä (80-%:inen suspensio öljyssä) ja seosta sekoitetaan 5 tuntia lämpötilassa 40 °C. Erä kaadetaan jääveteen ja suoritetaan imusuodatus. Jäännöstä keitetään useita kertoja metanolin kanssa. Saadaan valkeita kitei-35 tä, joiden sulamispiste on 261 - 263 °C.
90979 11
Esimerkki 3 3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-fenyylisul-fonyyli-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b] -pyran-3-oli 5 Yhdiste valmistetaan 3-bromi-3,4-dihydro-2,2-dime- tyyli-7-metoksi-6-f enyylisulf onyyli-2H-bentso [ b] pyran-4-olista esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Saadaan valkeita kiteitä, joiden sulamispiste on 227 - 229 °c.
Antipodien erottaminen, esimerkki 3a 10 1,075 g (0,0025 mol) (±) -3,4-dihydro-2,2-dimetyy- li-7-metoksi-6-fenyylisulfonyyli-trans-4-(2-okso-l-pyrro-lidinyyli)-2H-bentso[b]pyran-3-olia liuotetaan 5 ml:aan 1,2-diklooribentseeniä, sekoitetaan 0,9 g:n kanssa S(-)- 1-fenyylietyyli-isosyanaattia ja seosta sekoitetaan n. 12 15 tuntia lämpötilassa 140 °C. Koko erä kromatografoidaan sen jälkeen silikageelillä käyttäen ajoliuoksena toluee-nin ja etyyliasetaatin seosta (1:1). Hitaammin virtaava diastereomeerinen karbamaatti voidaan rikastaa ja saada puhtaana kiteyttämällä tolueenista (sp. 243 - 245 °C).
20 Saippuoimalla NaOH:lla etanolissa lämpötilassa 80 °C saadaan (+)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-fenyyli-sulfonyyli-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli) -2H-bentso[b] -pyran-3-oli, jonka sulamispiste on 209 - 211 °C ja [a]D = +109° (C=0,28; CHClj) .
25 Lähtöaineen valmistus: 3-bromi-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-fe-nyylisulfonyyli-2H-bentso[b]pyran-4-olia saadaan 2,2-di-metyyli-7-metoksi-6-fenyylisulfonyyli-2H-kromeenista ja N-bromisukkinimidistä dimetyylisulfoksidin ja veden seok-30 sessa (9:1). Sulamispiste 202 - 203 °C.
2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-fenyylisulfonyyli-2H-kromeenia saadaan 2,2-dimetyyli-4-hydroksi-7-metoksi-6-fenyylisulfonyylikromeenista pyridiini-fosforioksiklori-di-seoksella bentseenissä. Sulamispiste 140 - 141 °C.
12 2,2-dimetyyli-4-hydroksi-7-metoksi-6-fenyylisulfo-nyylikromaania saadaan 2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-fenyyli-sulfonyylikroman-4-onista natriumboorihydridin avulla me-tanolissa. Sulamispiste 146 - 147 °C.
5 2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-fenyylisulfonyylikroman- 4-onia saadaan fenyylisulfonyylikloridista, 2,2-dimetyyli-7-metoksikroman-4-onista ja alumiinikloridista metyleeni-kloridissa. Sulamispiste 223 - 225 °C.
Esimerkki 4 10 3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-(4-metyylifenyylisul- fonyyli) -trans-4- (2-okso-l-pyrrolidinyyli) -2H-bentso[b]-pyran-3-oli 8,2 g:aan (0,02 mol) 3-bromi-3,4-dihydro-2,2-dime-tyyli-6- (4'-metyylifenyylisulfonyyli) -2H-bentso[b]pyran-4-15 olia 30 ml:ssa dimetyylisulfoksidia lisätään 0,75 g (0,025 mol) 80-%:ista NaH:ä. Kun sekoitusta on jatkettu 1 tunti lämpötilassa 20 °C, lisätään vielä 0,75 g (0,025 mol) 80-%:ista NaH:ä ja 1,9 ml (0,025 mol) 2-pyrrolidonia ja sekoitetaan 45 min lämpötilassa 40 °C ja 6 tuntia lämpöti-20 lassa 20 °C. Jääveteen kaatamisen jälkeen saostuma erotetaan imusuodatuksen avulla, kuivataan ja kiteytetään useita kertoja uudelleen metanolista. Kiteiden sulamispiste 242 - 243 °C.
Lähtöaineen valmistus 25 3-bromi-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-(4-metyylife- nyylisulfonyyli)-2H-bentso[b]pyran-4-oli 12,6g:aan (0,04 mol) 2,2-dimetyyli-6-(4/-metyyli)-fenyylisulfonyylikromeenia liuoksessa, joka sisältää 70 ml dimetyylisulfoksidia ja 1,4 ml vettä, lisätään samalla 30 jäähdyttäen (isopropanoli/kuivajää) noin lämpötilassa 15 eC 14,2 g (0,08 mol) juuri uudelleenkiteytettyä N-bro-misukkinimidiä. Lämpötila nousee väliaikaisesti arvoon 27 °C. Jäähdytetään lämpötilaan 20 °C ja lisätään yhden tunnin sekoittamisen jälkeen jää-etyyliasetaattiseokseen. 35 Etyyliasetaattifaasi pestään useita kertoja vedellä ja 90979 13 kuivataan Na:SO.:11a. Haihdutettaessa kiteytyy bromihyd-riinijohdannainen. Kiteiden sulamispiste 141 - 142 °C.
Esimerkki 5 3.4- dihydro-2,2-dimetyyli-6-fenyylisulfonyylitrans- 5 4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]pyran-3-oli
Suspensioon, joka sisältää 0,6 g (0,02 mol) 80-%:ista NaH:ä 10 mltssa DMS0:a, lisätään tiputtamalla liuos, joka sisältää 6,3 g (0,02 mol) 3,4-dihydro-2,2-di-metyyli-3,4-epoksi-6-fenyylisulfonyyli-2H-bentso[b]pyraa-10 nia 20 ml:ssa DMSO:a lämpötilassa 20 °C. Sen jälkeen lisältään 2,3 ml (0,03 mol) 2-pyrrolidonia ja sekoitetaan 1 tunti lämpötilassa 45 °C. Kun seos on seisonut yön yli lämpötilassa 20 °C, se siirretään jääveteen. Saostuma erotetaan imusuodatuksen avulla, pestään neutraaliksi, kuiva-15 taan ja kromatografoidaan silikageelillä käyttäen mety- leenikloridi/metanoli-seosta (19:1). Otetaan talteen 30 ml:n jakeet. Jakeet 12 - 25 haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen asetonitriilistä. Sulamispiste 201 -202 °C.
20 Lähtöaineen valmistus 3.4- dihydro-2,2-dimetyyli-3,4-epoksi-6-fenyylisul-fonyyli-2H-bentso[b]pyraania saadaan 3-bromi-3,4-dihydro- 2,2-dimetyyli-6-fenyylisulfonyyli-2H-bentso[b]pyran-4-olista NaH:n avulla DMSO:ssa. Sulamispiste 103 - 105 °C.
25 3-bromi-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-f enyylisulf o- nyyli-2H-bentso[b]pyran-4-olia saadaan 2,2-dimetyyli-6-fe-nyylisulfonyyli-2H-kromeenista ja N-bromisukkinimidistä dimetyylisulfoksidi/vesi-seoksessa (9:1). Sulamispiste 126 °C.
30 2,2-dimetyyli-6-fenyylisulfonyyli-2H-kromeenia, jonka sulamispiste on 70 - 71 °C, valmistettiin tunnetuilla menetelmillä 6-fenyylisulfonyylifenyyli-1,l'-dimetyyli-propargyylieetteristä. Tätä eetteriä saatiin myös tunnetulla tavalla 6-fenyylisulfonyylifenolista ja 3-metyyli-3-35 klooributiinista.
14 (+)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-fenyylisulfonyyli- 4-(2-okso-1-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]pyran-3-oli (esimerkki 5a) (±)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-fenyylisulfonyyli-5 4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]pyran-3-olia es- teröidään standardimenetelmien mukaan (-)-metoksietikka-happokloridilla. Diastereomeeriset esterit erotetaan sili-kageelipylväällä metyleenikloridi/etyyliasetaattiseoksen (9:1) avulla ja saippuoidaan alkoholipitoisella natriumme-10 tylaattiliuoksella lämpötilassa 20 °C samalla sekoittaen.
Kylmällä vedellä suoritetun laimennuksen jälkeen saostuma erotetaan imusuodatuksen avulla ja pestään neutraaliksi.
(+)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-fenyylisulfonyyli- 4-(2'-okso-l-pyrrolidinyyli-2H-bentso[b]pyran-3-oli 15 Sulamispiste 122 - 123 °C, [a]D = +37,8°, c=l (etanoli).
Esimerkki 6 6-(4-klooriienyylisulfonyyli) -3,4-dihydro-2,2-di-metyyli-7-metoksi-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]pyran-3-oii 20 Yhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-bro- mi-6-(4-kloorifenyylisulionyyli)-3,4-dihydro-2,2-dimetyy-li-7-metoksi-2H-bentso[b]pyran-4-olista. Valkeiden kiteiden sulamispiste 260 - 262 °C.
Lähtöaineyhdisteiden valmistus 25 Esimerkin 1 mukaisesti: 3-bromi-6-(4-kloorifenyylisulfonyyli)-3,4-dihydro-
2,2-dimetyyli-7-metoksi-2H-bentso[b]pyran-4-oli, sp. 175 -177 °C
6- (4-kloorif enyylisulf onyyli) -2,2-dimetyyli-7-me-30 toksikromeeni, sp. 142 - 143 °C.
Esimerkki 7 6-(4-bromifenyylisulfonyyli)-3,4-dihydro-2,2-dime-tyyli-7-metoksi-trans-4- (2-okso-l-pyrrolidinyyli) -2H-bent-so[b]pyran-3-oli 90979 15
Esimerkin 1 mukaisesti 3-bromi-6-(4-bromifenyyli-sulfonyyli) -3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-7-metoksi-2H-bent-so[b]pyran-4-olista. Valkeiden kiteiden sulamispiste 281 -282 °C.
5 Esimerkki 8 3.4- dihydro-2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-(4-metoksi-fenyylisulfonyyli) -trans-4- (2-okso-l-pyrrolidinyyli) -2H-bentso[b]pyran-3-oli
Yhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3-bro-10 mi-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-(4-metoksifenyy- lisulfonyyli)-2H-bentso[b)pyran-4-olista, ja sen sulamispiste on 286 - 287 °C.
Esimerkki 9 3.4- dihydro-2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-(2-tienyyli- 15 sulfonyyli)-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-2H-bentso- [b]pyran-3-oli
Esimerkin 1 mukaisesti 3-bromi-3,4-dihydro-2,2-di-metyyli-7-metoksi-6-(2-tienyylisulfonyyli) -2H-bentso[b]py-ran-4-olista, sp. 135 - 136 °C.
20 Esimerkki 10 3.4- dihydro-2,2-dimetyyli-7-etoksi-6-fenyylisulfo-nyyli-trans-4-( 2-okso-l-pyrrolidinyyli) -2H-bentso[b]pyran- 3-oli
Esimerkin 1 mukaisesti 3-bromi-3,4-dihydro-2,2-di-2 5 metyyli-7-etoksi-6-fenyylisulfonyyli-2H-bentso[b]pyran-4-
Olista, sp. 197 - 198 °C.
Esimerkki 11 3.4- dihydro-2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-fenyylisul-fonyyli-trans-4-(2-okso-l-piperidinyyli) -2H-bentso[b]py- 30 ran-3-oli
Esimerkin 2 mukaisesti 3-bromi-3,4-dihydro-2/2-di-metyyli-7-metoksi-6-fenyylisulf onyyli-2H-bentso[b] pyran-4-Olista. Saadaan valkeita kiteitä, joiden sulamispiste on 157 - 158 °C.
16
Esimerkki 12 6-(4-syanfenyylisulfonyyli) -3,4-dihydro-2,2-dime-tyyli-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]py-ran-3-oli 5 Esimerkin 1 mukaisesti 3-bromi-6-(4-syanfenyylisul- fonyyli)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-bentso[b]pyran-4-Olista. Saadaan valkeita kiteitä, joiden sulamispiste on 234 - 235 °C.
Lähtöaineen valmistus 10 3 -br om i - 6 - (4 - syanf enyy1i su1fonyy1i)-3,4-dihydro- 2,2-dimetyyli-2H-bentso[b]pyran-4-olia saadaan esimerkissä 3 kuvatulla tavalla 6-(4-syanfenyylisulfonyyli)2,2-dime-tyyli-3-kromeenista. Sp. 157 - 158 °C.
Esimerkki 13 15 3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6- (2-metoksif enyylisul- fonyyli) -trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli) -2H-bentso[b]py-ran-3-oli
Esimerkin 1 mukaisesti 3-bromi-3,4-dihydro-2,2-di-metyyli-6-(2-metoks ifenyy1i su1fonyy1i)-2H-bentso[b]pyran- 20 3-olista. Saadaan valkeita kiteitä, joiden sulamispiste on 196 - 198 °C.
Esimerkki 14 3.4- dihydro-2,2-dimetyyli-6- (2-metyylif enyylisul-f onyy li) -trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli) -2H-bentso[b]py- 25 ran-3-oli
Esimerkin 1 mukaisesti. Saadaan valkeita kiteitä, joiden sulamispiste on 214 - 216 °C.
Esimerkki 15 3.4- dihydro-2,2-dimetyyli-6-(2-kloorifenyylisulfo- 3 0 nyyli) -trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli) -2H-bentso[b]py- ran-3-oli
Esimerkin 1 mukaisesti. Saadaan valkeita kiteitä, joiden sulamispiste on 85 - 87 °C.
90979 17
Esimerkki 16 3.4- dihydro-2,2-dimetyyli-6-f enyylisulf onyyli-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli) -2H-bentso[b]pyran-3-olin valmistus (esimerkin 5 mukainen yhdiste menetelmävaihtoeh- 5 don c) mukaan)
Liuosta, joka sisältää 3-bromi-3,4-dihydro-2,2-di-metyyli-6-fenyylisulfonyyli-2H-bentso[b]pyran-4-olia etanolissa, ravistetaan 8 tunnin ajan lämpötilassa 50 °C autoklaavissa paineessa 800 kPa NH3. Kun seos on jäähtynyt, 10 se haihdutetaan kuiviin ja uudelleenkiteytetään etyyliase taatista. Saadaan 4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-fe-nyylisulfonyyli-2H-bentso[b]pyran-3-olia, jonka sulamispiste on 160 - 163 °C, ja joka asetyloidaan välittömästi 5-kloorivoihappokloridilla. Tämän jälkeen ainetta ja hap-15 pokloridia sekoitetaan CH2cl2:n ja 2 M natriumhydroksidin muodostamassa kaksifaasisysteemissä 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Tavallisen jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 4-(5klooributyryyliamino) -3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-f enyy-lisulfonyyli-2H-bentso[b]pyran-4-olia, jonka sulamispiste 20 on 155 - 157 °C. Otsikon mukaisen yhdisteen syklisointi suoritetaan liuottamalla aine tetrahydrofuraaniin, lisäämällä stoikiometrinen määrä 80-%:ista NaH-suspensiota öljyssä ja sekoittamalla seosta huoneen lämpötilassa yli 24 tuntia. Lopputuote on identtinen menetelmällä b) saadun 25 tuotteen kanssa. Sulamispiste 200 - 201 °C. Jos 4-amino- 3,4-dihydro-22-dimetyyli-6-fenyylisulfonyyli-2H-bentso- [b]pyran-3-olille suoritetaan rasemaattien erotus, sen (+)enantiomeeristä saadaan puhdas esimerkin 5a (+)-enan-tiomeeri, jolla on esimerkissä 5a esitetyt arvot.
30 Esimerkki 17 3.4- dihydro-2,2-dimetyyli-6-f enyylisulf oksi-trans- 4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]pyran-3-oli
Esimerkin 1 mukaisesti. Sp. 211 - 212 °C.
Farmakologiset tulokset 18
Yhdisteiden farmakologiset ominaisuudet on tutkittu mittaamalla sepelvaltimovirtausta Langendorffinmukaisesti käsitellyissä sydämissä.
Kokeessa käytettiin sekä naaras- että urosmarsuja, 5 jotka tapettiin iskulla niskaan, sydämet poistettiin nopeasti ja perfundoitiin Ringer-liuoksella Langendorffin menetelmän mukaisesti [Langendorff, Pfliigers Arch. Ges. Physiol. 190, 280 (1985)].
Liuos sisälsi 154 mmol NaCl:a, 5,6 mmol KCl:a, 1,9 10 mmol CaCl2:a, 2,4 mmol NaHC03:a ja 5 mmol glukoosia, ja siihen johdettiin happikaasua. Liuoksen lämpötila oli 37 eC. Tutkittavat aineet (0,l-%:inen liuos propaanidio-lissa) lisättiin bolus-injektiona Ringer-liuoksen syöttö-letkuun. Aineiden vaikutus, eli sepelvaltimovirtauksen 15 muutokset, määritettiin tippalaskimen avulla ja rekisteröitiin Hellige Multiskriptor -laitteella (Mulige GmbH, Freiburg, Saksan Liittotasavalta). Jokaista yhdistettä tutkittiin kolmella eri annostasolla kulloinkin kuutta eri sydänvalmistetta käyttäen. Tulosten perusteella laskettiin 20 EDJ0-arvot (probit-analyysi ja lineaarinen regressio) annoksina, jotka aiheuttavat sepelvaltimovirtauksen 50-%:i-sen kasvun. Kohonneen sepelvaltimovirtauksen kesto määritettiin seuraavassa taulukossa mainituilla yksikköannok-silla käyttäen kulloinkin kuutta eri sydänvalmistetta.
25
Yhdiste ED*, Vaikutuksen kes to (annos) (+)-3,4-dihydro-2,2-dime- 100 g 13 min (100 ng) tyyli-6-fenyyli-sulfonyy-li-trans-4-(2-okso-l-pyr-30 rolidinyyli)-2H-bentso[b]-pyran-3-oli 90979 19
Esimerkki 5a (±)-3,4-dihydro-2,2-dime- 304 ng 11 min (400 ng) tyyli-6-fenyyli-sulfonyy-5 li-trans-4-(2-okso-l-pyr- rolidinyyli)-2H-bentso[b]-pyran-3-oli
Esimerkki 5 (±)-3,4-dihydro-2,2-dime- 180 ng 13 min (200 ng) 10 tyyli-6-(2-metyylifenyy- lisulfonyyli)-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]-pyran-3-oli
Esimerkki 14 15 (±)-3,4-dihydro-2,2-dime- 670 ng 14 min (500 ng) tyyli-7-metoksi-6-fenyy-lisulfonyyli-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]pyran-3-oli 20 Esimerkki 3 (+)-3,4-dihydro-2,2-dime— 370 ng 11 min (500 ng) tyyli-7-metoksi-6-fenyy-lisulfonyyli-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-2H-25 bentso[b]pyran-3-oli
Esimerkki 3a (±)-3,4-dihydro-2,2-dime- 570 ng 11 min (500 ng) tyyli-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli-6-p-tolyy-30 lisulfonyyli-2H-bentso[b]- pyran-3-oli 20
Esimerkki 4 (±)-6-syaani-3,4-dihydro- 590 ng 6 min (500 ng) 2,2-dimetyyli-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-2H-5 bentso[b]-pyran-3-oli (julkaisun J. Med. Chem. 29 (1986) 2194 - 2201 mukainen esimerkki) (±)-2,2-dimetyyli-3,4-di- >100 ng 10 hydro-7-metoksi-6-metyyli- sulfonyyli-trans-4-(2-okso-1-pyrrolidinyyli)-2H-bent-so(b]pyran-3-oli EP 173 848 mukainen yhdiste 15 (±)-2,2-dimetyyli-3/4-di- 2770 ng 5 min (2000 ng) hy dr o - 6-me t y y 1 i-metyy 1 i-sulfonyyli-trans-4-(2-okso-1-pyrrolidinyyli)-2H-bent-so[b]pyran-3-oli EP 173 848 20 mukainen yhdiste
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4- dihydro-2H-bentso[b]pyraanien valmistamiseksi, joilla on 5 kaava I 21 90979 Patentt ivaat imukset O Ar-so">^rV0H (i> 10 tCJ I , i\_„2 R3 jossa R1 on H tai C^-alkoksi; R2 ja R3 ovat samoja tai eri- 15 laisia ja ne ovat CM-alkyylejä; Ar on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu metyyliryhmällä, metoksi-ryhmällä, halogeenilla tai syanoryhmällä, tai Ar on tie-nyyli; n on 1 tai 2; ja X tarkoittaa ketjua (CH2)r, jossa r on 3 tai 4, 20 tunnettu siitä, että a) yhdisteet, joilla on kaava II OH R2 30 jossa symboleilla R* - R3 ja Ar-SOn on edellä annetut merkitykset, saatetaan reagoimaan laktaamien kanssa, joilla on kaava III O.
35 I (III) H 22 b) yhdisteet, joilla on kaava IV .JSiA,*· R jossa symboleilla R1 - R3 ja Ar-SO„ on edellä annetut merki-10 tykset, saatetaan reagoimaan laktaamien kanssa, joilla on kaava III C>. j (III)
15 H c) yhdisteet, joilla on kaava V nh2 25 jossa symboleilla R1 - R3 ja Ar-SOn on edellä annetut merkitykset, asyloidaan yhdisteiksi, joilla on kaava VI 0 X 30 hn
35 V 90979 23 jossa Y on poistuva ryhmä ja symboleilla R1 - R3 ja Ar-SOn on edellä annetut merkitykset, ja nämä syklisoidaan kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan (+)-3,4-dihydro- 2,2-dimetyyli-7-metoksi-6-fenyylisulfonyyli~trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]pyran-3-oli. 24
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3703227 | 1987-02-04 | ||
| DE19873703227 DE3703227A1 (de) | 1987-02-04 | 1987-02-04 | Substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880467A0 FI880467A0 (fi) | 1988-02-02 |
| FI880467A FI880467A (fi) | 1988-08-05 |
| FI90979B true FI90979B (fi) | 1994-01-14 |
| FI90979C FI90979C (fi) | 1994-04-25 |
Family
ID=6320136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880467A FI90979C (fi) | 1987-02-04 | 1988-02-02 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen 3,4-dihydro-2H-bentsopyraanien valmistamiseksi |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4999371A (fi) |
| EP (1) | EP0277612B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0730072B2 (fi) |
| KR (1) | KR960005151B1 (fi) |
| AR (1) | AR243180A1 (fi) |
| AT (1) | ATE92060T1 (fi) |
| AU (1) | AU604525B2 (fi) |
| CA (1) | CA1335504C (fi) |
| CS (1) | CS408591A3 (fi) |
| DE (2) | DE3703227A1 (fi) |
| DK (1) | DK166279C (fi) |
| ES (1) | ES2058149T3 (fi) |
| FI (1) | FI90979C (fi) |
| HU (1) | HU205107B (fi) |
| IE (1) | IE62220B1 (fi) |
| IL (1) | IL85290A (fi) |
| NO (1) | NO169963C (fi) |
| NZ (1) | NZ223383A (fi) |
| PH (1) | PH24326A (fi) |
| PT (1) | PT86690B (fi) |
| ZA (1) | ZA88754B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5387587A (en) * | 1986-12-23 | 1995-02-07 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
| DE3881714D1 (de) * | 1987-02-04 | 1993-07-22 | Hoechst Ag | Alkylsubstituierte n-benzopyranyllactame, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen. |
| US5284838A (en) * | 1987-06-23 | 1994-02-08 | Elf Sanofi | Use of 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives in the treatment of asthma |
| GB8800199D0 (en) * | 1988-01-06 | 1988-02-10 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical preparation |
| DE3823533A1 (de) * | 1988-07-12 | 1990-02-08 | Beiersdorf Ag | Substituierte 4-heterocyclyl-2h-benzo(b)pyrane, verfahren und 4-hydroxy-3-brom-, 3,4-oxiranyl-3,4-dehydro-2h-benzo(b)pyrane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, sowie sie enthaltende pharmazeutsche praeparate |
| US5364878A (en) * | 1988-07-19 | 1994-11-15 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of substituted 3,4-dihydro-2H-benzopyrans as remedies for obstructive functional disorders of the lungs |
| DE3824446A1 (de) * | 1988-07-19 | 1990-01-25 | Hoechst Ag | Verwendung substituierter 3,4-dihydro-2h-benzopyrane als heilmittel gegen obstruktive funktionsstoerungen der lunge und/oder stoerungen der ableitenden harnwege |
| DE3827532A1 (de) * | 1988-08-13 | 1990-03-01 | Hoechst Ag | 6-aroyl-substituierte 3,4-dihydro-2h-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
| DE3837809A1 (de) * | 1988-11-08 | 1990-05-10 | Merck Patent Gmbh | Tetralinderivate |
| GB8924373D0 (en) * | 1989-10-30 | 1989-12-20 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| JP2575226B2 (ja) * | 1990-05-11 | 1997-01-22 | 吉富製薬株式会社 | 光学活性な３，４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−２ｈ−１ベンゾピラン化合物の製造法およびその合成中間体 |
| TW244350B (fi) * | 1991-12-14 | 1995-04-01 | Hoechst Ag | |
| JP3502403B2 (ja) * | 1991-12-16 | 2004-03-02 | アベンティス ファーマ株式会社 | 骨吸収抑制剤 |
| HUT72741A (en) * | 1992-12-19 | 1996-05-28 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Method for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9316111D0 (en) * | 1993-08-04 | 1993-09-22 | Pfizer Ltd | Benzopyrans |
| KR100691836B1 (ko) * | 2005-03-30 | 2007-03-12 | 한국화학연구원 | 2,2' 위치에 이중치환된 6-아미노술포닐 벤조피란 유도체 및 그를 유효성분으로 함유하는 항우울제 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ183551A (en) * | 1976-04-02 | 1978-09-20 | Beecham Group Ltd | Aminochromanols and pharmaceutical compositions containingthem |
| DE3064286D1 (en) * | 1979-09-28 | 1983-08-25 | Beecham Group Plc | Chromanol derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition comprising them |
| EP0076075B1 (en) * | 1981-09-25 | 1986-11-20 | Beecham Group Plc | Pharmaceutically active benzopyran compounds |
| DE3364145D1 (de) * | 1982-04-08 | 1986-07-24 | Beecham Group Plc | Antihypertensive benzopyranols |
| EP0107423B1 (en) * | 1982-10-19 | 1986-07-23 | Beecham Group Plc | Novel chromans and chromenes |
| GB8308062D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| GB8419516D0 (en) * | 1984-07-31 | 1984-09-05 | Beecham Group Plc | Treatment |
| GB8521857D0 (en) * | 1985-09-03 | 1985-10-09 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| DE3881714D1 (de) * | 1987-02-04 | 1993-07-22 | Hoechst Ag | Alkylsubstituierte n-benzopyranyllactame, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen. |
-
1987
- 1987-02-04 DE DE19873703227 patent/DE3703227A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-01-30 DE DE8888101345T patent/DE3882544D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-30 EP EP88101345A patent/EP0277612B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-30 AT AT88101345T patent/ATE92060T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-30 ES ES88101345T patent/ES2058149T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-02 NZ NZ223383A patent/NZ223383A/en unknown
- 1988-02-02 US US07/151,584 patent/US4999371A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-02 FI FI880467A patent/FI90979C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-02-02 HU HU88451A patent/HU205107B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-02 IL IL8529088A patent/IL85290A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-02 PH PH36448A patent/PH24326A/en unknown
- 1988-02-02 AR AR88309999A patent/AR243180A1/es active
- 1988-02-03 PT PT86690A patent/PT86690B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-03 IE IE29488A patent/IE62220B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-03 DK DK055088A patent/DK166279C/da not_active IP Right Cessation
- 1988-02-03 JP JP63022151A patent/JPH0730072B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-03 ZA ZA880754A patent/ZA88754B/xx unknown
- 1988-02-03 AU AU11226/88A patent/AU604525B2/en not_active Ceased
- 1988-02-03 NO NO880473A patent/NO169963C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-02-03 CA CA000558044A patent/CA1335504C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-04 KR KR1019880001003A patent/KR960005151B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-27 CS CS914085A patent/CS408591A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90979B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen 3,4-dihydro-2H-bentsopyraanien valmistamiseksi | |
| KR20190040037A (ko) | 옥소피콜린아미드 유도체, 이에 대한 제조 방법 및 이의 약학적 용도 | |
| RU2059635C1 (ru) | Производные бензопирана | |
| PL207651B1 (pl) | Pochodne diazepanu lub ich sole i zawierające je kompozycja farmaceutyczna oraz inhibitor aktywowanego czynnika krzepnięcia krwi X | |
| FI92064B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-bentsopyranyylilaktaamien valmistamiseksi | |
| NZ228511A (en) | 3,4-dihydro-2h-benzo(b)pyran derivatives and pharmaceutical compositions | |
| KR960014797B1 (ko) | 벤조피란 유도체, 그의 제조법 및 그것을 함유하는 의약 조성물 | |
| US4997846A (en) | Novel benzopyranylpyrrolinone derivatives | |
| DK171782B1 (da) | Anvendelse af 3,4-dihydro-2H-benzo[b]pyraner til fremstilling af et lægemiddel imod obstruktive funktionsforstyrrelser af lungerne | |
| KR870001681B1 (ko) | 히단토인 유도체의 제조방법 | |
| KR100389127B1 (ko) | 벤조피라닐 헤테로고리 유도체, 그의 제조방법 및 그를포함하는 약학적 조성물 | |
| US5278158A (en) | Oxazinobenzazole compounds | |
| JPH03197480A (ja) | 置換ベンゾ〔ｂ〕ピラン類 | |
| KR100254106B1 (ko) | 4-퀴놀리논 유도체 또는 그의 염 | |
| EP0925300A1 (en) | Pharmaceutically active compounds and methods of use | |
| US5364878A (en) | Use of substituted 3,4-dihydro-2H-benzopyrans as remedies for obstructive functional disorders of the lungs | |
| US5072006A (en) | Novel benzopyranylpyrrolinone derivatives | |
| EP0355565A1 (de) | 6-Benzoyl-substituierte 3,4-Dihydro-2H-benzopyrane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen | |
| JPH0699308B2 (ja) | ヒダントイン誘導体を有効成分とする循環器系疾患の予防及び治療剤並びに循環器系疾患と糖尿病合併症の同時的予防及び治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |