CZ282172B6 - Benzpyranové analogy pro léčení úzkosti, mánie, deprese nebo symptomů po přerušení podávání drog nebo léčiv, způsob přípravy těchto sloučenin, jejich použití a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny - Google Patents

Abstract

Benzpyranové analogy obecného vzorce I, ve kterém mají X, Y, R.sub.2.n., R.sub.3.n., R.sub.4.n., R.sub.5.n., R.sub.6.n., R.sub.7.n., R.sub.8.n. a R.sub.9.n. charakteristické významy uvedené v popisné části, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin. Tyto sloučeniny jsou vhodné pro léčení a/nebo profylaxi stavů úzkosti a/nebo mánie a/nebo depresí a/nebo stavů spojených s přerušením podávání zneužitelných látek a/nebo poruch léčitelných a/nebo kterým je možno předejít pomocí podávání antikonvulzivních činidel, přičemž se danému potřebnému subjektu podává účinné nebo profylaktické množství této sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny. Do rozsahu vynálezu rovněž patří postup přípravy těchto sloučenin a farmaceutické prostředky obsahující tyto látky.ŕ

Description

(57) Anotace:

Benzpyranové analogy obecného vzorce I, ve kterém mají X, Y, R2, Ra, R4, Rs. Re. R7, Re a R9 charakteristické významy, uvedené v popisné části, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin. Tyto sloučeniny Jsou vhodné pro léčení a/nebo profylaxi stavů úzkosti a/nebo mánie a/nebo depresí a/nebo stavů, spojených s přerušením podávání zneužitelných látek a/nebo poruch léčitelných a/nebo kterým Je možno předejít pomocí podávání antikonvulzivních činidel, přičemž se danému potřebnému subjektu podává účinné nebo profylaktické množství této sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny. Do rozsahu vynálezu rovněž patří postup přípravy těchto sloučenin a farmaceutické prostředky, obsahující tyto látky.

(I)

Benzpyranové analogy, způsob přípravy těchto sloučenin, farmaceutický prostředek, obsahující tyto sloučeniny, a použití

Oblast techniky

Vynález se týká benzpyranových sloučenin, použitelných pro léčení stavů úzkosti, strachu, mánie, deprese nebo příznaků, dostavujících se po přerušení podávání zneužitelných látek typu drog nebo léčiv, dále způsobu přípravy těchto nových sloučenin, farmaceutického prostředku, obsahujícího tyto nové sloučeniny, a použití těchto sloučenin pro uvedené účely.

Dosavadní stav techniky

Pokud se týče dosavadního stavu techniky, je možno citovat publikovanou evropskou patentovou přihlášku č. 0 126 311, ve které jsou uvedeny substituované benzpyranové sloučeniny, které mají účinek na snižování krevního tlaku, přičemž mezi tyto sloučeniny patří rovněž 6-acetyl-trans-4(4-fluorobenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol.

Rovněž je možno uvést publikované evropské patentové přihlášky č. EP-A-0 376 524, EP-A-0 205 077, EP-A-0 093 535, EP-A-0 150 202, EP-A-0 076 075 a publikovanou mezinárodní patentovou přihlášku WO/89/05808 (přihlašovatel Beecham Group plc), ve kterých se popisují různé určité benzpyranové deriváty, které projevují antihypertenzní účinek.

V publikovaných evropských patentových přihláškách EP-A-0 350 805 (autor Biersdorf), EP-A0 277 611, EP-A-0 277 612, EP-A-0 337 179 a EP-A-0 355 565 (přihlašovatel Hoechst Aktiengesellschaft) a EP-A-0 466 131 (přihlašovatel Nissan Chemical Industries Ltd) se rovněž popisují různé benzpyranové deriváty, o kterých se předpokládá, že projevují antihypertenzní účinnost.

V publikovaných evropských patentových přihláškách EP-A-0 430 621 a EP-A-0 385 584 (přihlašovatel Beecham Group plc) se popisuje postup štěpení určitých meziproduktů, které jsou vhodné pro přípravu sloučenin, uváděných ve výše citovaných publikovaných patentových přihláškách.

V publikované patentové přihlášce EP-A-0 194 885 (přihlašovatel E. Lilly) se popisují určité aminosubstituované benzpyranové deriváty, které projevují antikonvulzivní účinky.

Podstata vynálezu

Podle uvedeného vynálezu bylo zcela neočekávatelně zjištěno, že určité dále uvedené sloučeniny obecného vzorce I projevují anxiolytické a antikonvulzivní účinky, přičemž je možno těchto sloučenin použít pro léčení nebo prevenci různých druhů mánie, depresí a dále stavů, které jsou spojené s přerušením podávání zneužitelných látek typu drog nebo léčiv, jako je například kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, a/nebo poruch léčitelných a/nebo kterým je možno předejít pomocí podávání antikonvulzivních činidel, jako je například epilepsie.

Podstatu předmětného vynálezu tvoří nové benzpyranové analogy obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny:

- 1 CZ 282172 B6

ve kterém znamená:

Y buďto atom dusíku a R.2 atom vodíku, nebo znamená Y skupinu C-R_b přičemž jeden ze substituentů Rj a R₂ znamená atom vodíku a druhý představuje zbytek, vybraný ze souboru, do kterého patří atom vodíku, cykloalkylová skupina, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je případně přerušena atomem kyslíku nebo substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo substituovanou aminokarbonylovou skupinou, dále alkylkarbonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, alkylkarbonyloxyskupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxyskupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, CF₃S nebo skupina CF₃-A-, ve které A představuje skupinu -CF₂-, CO-, -CH₂- nebo CH(OH), dále trifluormethoxyskupina, alkylsulfmylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxysulfinylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxysulfonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, heteroarylová skupina, arylkarbonylová skupina, heteroarylkarbonylová skupina, arylsulfinylová skupina, heteroarylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, heteroarylsulfonylová skupina, ve kterých jsou všechny aromatické části případně substituovány, alkylkarbonylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxy35 karbonylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, alkylthiokarbonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxythiokarbonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, alkylthiokarbonyloxyskupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, l-merkapto-alkylová skupina, obsahující 2 až 7 atomů uhlíku v alkylové části, formylová skupina nebo aminosulfinylová skupina, aminosulfonylová skupina nebo aminokarbonylová skupina, ve kterých jsou všechny aminové části případně substituovány jedním nebo dvěma alkylovými skupinami, obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkylsulfinylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxysufinylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části nebo alkoxysulfonylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, nebo ethylenylová skupina, substituovaná na konci řetězce alkylkarbonylovou skupinou, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, nitroskupinou nebo kyanovou skupinou, nebo skupina -C(alkyl)NOH nebo -C(alkyl)NNH₂, ve kterých alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo jeden ze substituentů R] a R₂ znamená nitroskupinu, kyanovou skupinu nebo alkylkarbonylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, a druhý z těchto substituentů znamená methoxyskupinu nebo aminovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo dvěma alkylovými skupinami, obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkanoylovými skupinami, obsahujícími 2 až 7 atomů uhlíku,

-2CZ 282172 B6 jeden ze substituentů R₃ a R₍ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a druhý z těchto substituentů znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R₃ a R4 společně tvoří polymethylenovou skupinu, obsahující 2 až 5 atomů uhlíku,

R₅ znamená alkylkarbonyloxyskupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, benzoyloxy skupinu, skupinu ONO₂, benzyloxyskupinu, fenyloxyskupinu nebo alkoxyskupinu, obsahující 1 až6 atomů uhlíku, aR^aR? představují atom vodíku, nebo R₃ představuje hydroxyskupinu a R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, a Rg znamená atom vodíku,

R₇ znamená fluorfenylovou skupinu,

R₈ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž skupina Rg-N-CO-R₇ je v poloze trans vzhledem ke skupině R₅, a X znamená atom kyslíku nebo skupinu NRjo, ve které R₁₀ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

Výhodně náleží do rozsahu uvedených sloučenin obecného vzorce I sloučeniny ve kterých:

Y představuje skupinu C-R_t, přičemž jeden ze substituentů Ri a R₂ znamená atom vodíku a druhý představuje zbytek, vybraný ze souboru, do kterého patří atom vodíku, alkylkarbonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, alkylkarbonyloxyskupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, alkylhydroxymethylová skupina, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupina, kyanoskupina, atom chloru, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, alkylsulfinylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxysulfinylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxysulfonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, alkylthiokarbonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxythiokarbonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, alkylthiokarbonyloxyskupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, 1-merkapto-alkylová skupina, obsahující 2 až 7 atomů uhlíku v alkylové části, formylová skupina nebo aminosulfinylová skupina, aminosulfonylová skupina nebo aminokarbonylová skupina, ve kterých jsou všechny aminové části případně substituovány jedním nebo dvěma alkylovými skupinami, obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkylsulfinylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxysufinylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části nebo alkoxysulfonylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, nebo ethylenylová skupina, substituovaná na konci řetězce alkylkarbonylovou skupinou, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, nitroskupinou nebo kyanovou skupinou, nebo skupina C(alkyl)NOH nebo -C(alkyl)NNH₂, ve kterých alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo jeden ze substituentů R, a R₂ znamená nitroskupinu, kyanovou skupinu nebo alkylkarbonylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, a druhý z těchto substituentů znamená methoxyskupinu nebo aminovou skupinu, která je případně substituována

-3CZ 282172 B6 jedním nebo dvěma alkylovými skupinami, obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkanoylovými skupinami, obsahujícími 2 až 7 atomů uhlíku, jeden ze substituentů R₃ a R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a druhý z těchto substituentů znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R₃ a R| společně tvoří polymethylenovou skupinu, obsahující 2 až 5 atomů uhlíku,

R₅ znamená hydroxyskupinu a R^ znamená atom vodíku,

R₇ znamená fluorfenylovou skupinu,

R₈ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a

R₉ znamená atom vodíku, přičemž skupina Rg-N-CO-R₇ je v poloze trans ke skupině R₅,

Výhodné jsou podle předmětného vynálezu benzopyranové analogy obecného vzorce Ib nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin:

(Ib), ve kterém:

jeden ze substituentů R₃ a R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a druhý z těchto substituentů znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R₃ a R4 společně tvoří polymethylenovou skupinu, obsahující 2 až 5 atomů uhlíku,

R5 znamená alkylkarbonyloxyskupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, benzoyloxy skupinu, skupinu ONO?, benzyloxyskupinu, fenyloxyskupinu nebo alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a R^ a R₉ představují atom vodíku, nebo R₅ představuje hydroxyskupinu a Rs znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a R₉ znamená atom vodíku,

R₇ znamená fluorfenylovou skupinu,

R₈ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž skupina Rg-N-CO-R₇ je v poloze trans vzhledem ke skupině R₅, a X znamená atom kyslíku nebo skupinu NR10,

-4CZ 282172 B6 ve které R₁₀ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a

Y' znamená CR|, přičemž Ri a R? znamenají oba atom vodíku, nebo jeden z těchto substituentů R! nebo R₂ znamená trifluormethoxyskupinu, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně přerušenou kyslíkem nebo substituovanou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo substituovanou aminokarbonylovou skupinou, dále skupinu CF₃A- [kde A znamená -CF₂-, -CO-, -CH₂- nebo CH(OH)], arylsulfonylovou skupinu, arylcykloalkylovou skupinu, obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, heteroarylkarbonylovou skupinu, arylsulfínylovou skupinu, heteroarylsulfinylovou skupinu, heteroarylsulfonylovou skupinu, ve kterých všechny aromatické části jsou případně substituovány, a druhý z těchto substituentů znamená atom vodíku.

Mezi další výhodné benzpyranové analogy podle vynálezu patří sloučeniny obecného vzorce Id nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin:

(Id), ve kterém:

X znamená skupinu NRio, kde Rio znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

Y znamená buďto atom dusíku a R₂ atom vodíku, nebo znamená Y skupinu C-Ri, přičemž jeden ze substituentů Ri a R₂ znamená atom vodíku a druhý představuje zbytek, vybraný ze souboru, do kterého patří atom vodíku, cykloalkylová skupina, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je případně přerušena atomem kyslíku nebo substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, obsahující l až 6 atomů uhlíku nebo substituovanou aminokarbonylovou skupinou, dále alkylkarbonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, alkylkarbonyloxyskupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxyskupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, CF₃S nebo skupina CF₃-A-, ve které A představuje skupinu -CF₂-, CO-, -CH₂- nebo CH(OH), dále trifluormethoxyskupina, alkylsulfinylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxysulfinylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxysulfonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, heteroarylová skupina, arylkarbonylová skupina, heteroarylkarbonylová skupina, arylsulfínylová skupina, heteroarylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, heteroarylsulfonylová skupina, ve kterých jsou všechny aromatické části případně substituovány,

-5CZ 282172 B6 alkylkarbonylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, alkylthiokarbonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxythiokarbonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, alkylthiokarbonyloxyskupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, 1-merkapto-alkylová skupina, obsahující 2 až 7 atomů uhlíku v alkylové části, formylová skupina nebo aminosulfinylová skupina, aminosulfonylová skupina nebo aminokarbonylová skupina, ve kterých jsou všechny aminové části případně substituovány jedním nebo dvěma alkylovými skupinami, obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkylsulfinylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxysulfinylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části nebo alkoxysulfonylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, nebo ethylenylová skupina, substituovaná na konci řetězce alkylkarbonylovou skupinou, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, nitroskupinou nebo kyanovou skupinou, nebo skupina -C(alkyl)NOH nebo -C(alkyl)NNH₂, ve kterých alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo jeden ze substituentů Rq a R₂ znamená nitroskupinu, kyanovou skupinu nebo alkylkarbonylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, a druhý z těchto substituentů znamená methoxyskupinu nebo aminovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo dvěma alkylovými skupinami, obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkanoylovými skupinami, obsahujícími 2 až 7 atomů uhlíku, a

R₃, R4, R₅, Rů, R₇, R_g, a R₉ mají stejný význam jako bylo definováno výše.

Těmito benzopyranovými analogy obecného vzorce lb nebo Id nebo farmaceuticky přijatelnými solemi, odvozenými od těchto sloučenin, jsou výhodně sloučeniny, ve kterých R₃ a R4 oba znamenají methylovou skupinu.

Dalšími výhodnými benzopyranovými analogy obecného vzorce lb nebo Id nebo farmaceuticky přijatelnými solemi, odvozenými od těchto sloučenin, jsou sloučeniny, ve kterých R₅ znamená hydroxyskupinu a R* a R₉ znamenají atom vodíku.

Dalšími výhodnými benzopyranovými analogy obecného vzorce lb nebo farmaceuticky přijatelnými solemi, odvozenými od těchto sloučenin, jsou sloučeniny, ve kterých X znamená atom kyslíku.

Dalšími výhodnými benzopyranovými analogy obecného vzorce lb nebo Id nebo farmaceuticky přijatelnými solemi, odvozenými od těchto sloučenin, jsou sloučeniny, ve kterých:

Y znamená Ri a

Ri znamená kyanoskupinu, methoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, ethylkarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu iso-propylovou skupinu, terc.-butylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu C₂F₅, methoxykarbonylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenylovou skupinu, atom fluoru, jodu, cyklopentylovou skupinu, aminokarbonylmethylovou skupinu a 1-hydroxyethylovou skupinu, a

R₂ znamená atom vodíku.

Dalšími výhodnými benzopyranovými analogy obecného vzorce lb nebo Id nebo farmaceuticky přijatelnými solemi, odvozenými od těchto sloučenin, jsou sloučeniny, ve kterých Ri znamená kyanoskupinu, ethylovou skupinu nebo acetylovou skupinu a R₂ znamená atom vodíku.

-6CZ 282172 B6

Dalšími výhodnými benzopyranovými analogy obecného vzorce Ib nebo Id nebo farmaceuticky přijatelnými solemi, odvozenými od těchto sloučenin, jsou sloučeniny, ve kterých:

R₇ znamená 2-fluorfenylovou skupinu, 3-fluorfenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 2,4-difluorfenylovou skupinu nebo 3,4-difluorfenylovou skupinu.

Dalšími výhodnými benzopyranovými analogy obecného vzorce Ib nebo Id nebo farmaceuticky přijatelnými solemi, odvozenými od těchto sloučenin, jsou sloučeniny, ve kterých:

R₈ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.

Dalšími výhodnými benzopyranovými analogy obecného vzorce Ib nebo Id nebo farmaceuticky přijatelnými solemi, odvozenými od těchto sloučenin, jsou sloučeniny, které mají 4S,3R konfiguraci.

Jako příklad sloučenin obecného vzorce I je možno uvést:

trans-6-acetyl-4-(4-fluorbenzoyIamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyI-2H-l-benzpyran-3-ol, trans-6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-2H-l-benzpyran-3-ol (příklad 5), trans-6-chlor-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-2H-l-benzpyran-3-ol (příklad 6), trans-6-trifluormethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol (příklad 7), trans-6-kyano-4-(4-fluorbenzoylmethylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol (příklad 8), trans-6-ethylkarbonyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-2H-l-benzpyran-3-ol (příklad 9), trans-6-ethylkarbonyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(4-fluorbenzoylmethylamino)-2H-lbenzpyran-3-ol (příklad 10), trans-6-acetyl-4-(4-fluorbenzoylmethylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol (příklad 11), trans-6-kyano-3,4-dihydro-4-(4-fluorbenzoylethylamino)-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol (příklad 12), trans-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-l'benzpyran-3-ol (příklad 13), trans-6-acetyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol (příklad 18), trans-6-acetyl-4R-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3S-ol (příklad 19), trans-6-acetyl-4S-(3-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3R-ol (příklad 20),

-7CZ 282172 B6 trans-6-kyano-4S-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3R-ol (příklad 25), trans-6-kyano-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2,3-trimethyl-2H-l-benzpyran-3 R-oI (příklad 26), trans-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-l-benzpyran-3R-ol (příklad 27), trans-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3ol (příklad 30), trans-6-fluor-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol (příklad 34), trans-4-(4-fluorbenzoylmethylamino)-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-lbenzpyran-3-ol (příklad 42), trans-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-6-jod-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol (příklad 47), a trans-6-aminokarbonylmethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-lbenzpyran-3-ol (příklad 49).

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin, ve kterých R₇ znamená 2-fluorfenylovou skupinu nebo 3-fluorfenylovou skupinu, 2,4-difluorfenylovou skupinu nebo 3,4-difluorfenylovou skupinu. Tyto sloučeniny jsou v dalším označovány jako sloučeniny obecného vzorce Ia:

(Ia)

Jako konkrétní příklad těchto sloučenin obecného vzorce laje možno uvést:

trans-6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(3-fluorbenzoylamino)-2H-l-benzpyran-3-ol (příklad 1), trans-6-kyano-3,4-d ihy dro-2,2-d imethy l-4-(2-fluorbenzoy lam i no)-2H-1 -benzpyran-3 -ol (příklad 2), trans-6-trifluormethoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(3-fluorbenzoylamino)-2H-I-benzpyran-3-ol (příklad 3), trans-6-kyano-4S-(3-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l -benzpyran-3 R-ol (příklad 21),

-8CZ 282172 B6 trans-6-kyano-4R-(3-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3S-ol (příklad 22), trans-6-kyano-4S-(2-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3R-ol (příklad 24), trans-6-kyano-4S-(2,4-difluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3R-ol (příklad 28), trans-6-acetyl-4-(3-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol (příklad 31), trans-4-(2-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-3-ol (příklad 38), trans-4-(3-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-3-ol (příklad 39), trans-6-kyano-4-(3,4-difluorbenzoylmethylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3ol (příklad 41), a trans-6-kyano-4S-(3,4-difluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3R-ol (příklad 44).

Jako příklad výše uvedených sloučenin obecného vzorce Ib je možno uvést následující látky: trans-6-trifluormethoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(3-fluorbenzoylamino)-2H-l-benzpyran-3-ol (příklad 3), trans-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-2H-l-benzpyran-3-ol (příklad 4), trans-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2,6-trimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol (příklad 14), trans-6-ethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol (příklad 15), trans-6-ethyl-4-(4-fluorbenzoylethylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-oi (příklad 16), trans-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-isopropyl-2H-l-benzpyran-3-ol (příklad 17), trans-6-ethyl-4-(4-fluorbenzoylmethylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol (příklad 23), trans-4-(4-fluorbenzoylamino)-6-pentafluorethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol (příklad 29), trans-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-fenylsulfonyl-2H-l-benzpyran-3-ol (příklad 32), trans-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-fenyl-2H-l-benzpyran-3-ol (příklad 33),

-9CZ 282172 B6 trans-6-ethyl-4S-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3R-ol (příklad 35), trans-4R-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-6-(l-hydroxyethyl)-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran3S-ol (příklad 36), trans-4S-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-6-(l-hydroxyethyl)-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran3R-ol (příklad 37), trans-4-(4-fluorbenzoylmethylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol (příklad 43), trans-6-t-butyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol (příklad 46), trans-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-cyklopentyl-2H-l-benzpyran-3-ol (příklad 48), a trans-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-6-methoxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol (příklad 50).

Uvedený vynález rovněž zahrnuje ve svém rozsahu sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin, ve kterých Y znamená atom dusíku a R₂ znamená atom vodíku. Tyto sloučeniny jsou v dalším označovány jako sloučeniny obecného vzorce Ic:

R_a N—CO—R₇

(Ic )_;

Jako příklad těchto sloučenin obecného vzorce Ic je možno uvést:

trans-4-(2-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-3-ol (příklad 38), trans-4-(3-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-3-ol (příklad 39), a trans-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-3-ol (příklad 40).

Jako příklad výše uvedených sloučenin obecného vzorce Id je možno uvést:

trans-6-kyano-4-(4-fluorbenzoylamino)-2,2-dimethyl-l,2,3,4-tetrachinolin-3-ol (příklad 45).

- 10CZ 282172 B6

Všechny uvedené alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo skupiny, obsahující tyto alkylové skupiny ve sloučenině obecného vzorce I, jsou ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu vybrány ze souboru, zahrnujícího methylovou skupinu, ethylovou skupinu n-propylovou skupinu a iso-propylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu sek-butylovou skupinu a terc.-butylovou skupinu.

Mezi vhodné cykloalkylové skupiny, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, patří cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina a cyklooktylová skupina.

Mezi vhodné arylové skupiny je možno zařadit fenylovou skupinu a nafitylovou skupinu, čímž ovšem jejich výčet není nijak omezen.

Mezi heteroarylové skupiny je možno zařadit 5-ti členné nebo 6-ti členné monocyklické nebo 9-ti členné nebo 10-ti členné bicyklické sloučeniny, přičemž ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu jsou těmito skupinami 5-ti členné nebo 6-ti členné monocyklické heteroarylové sloučeniny. Kromě toho je třeba uvést, že 5-ti členné nebo 6-ti členné monocyklické nebo 9-ti členné nebo 10-ti členné bicyklické heteroarylové skupiny ve výhodném provedení podle vynálezu obsahují jeden, dva nebo tři heteroatomy, které jsou vybrány ze skupiny, zahrnující kyslík, dusík a síru, přičemž v případě, že je přítomen více než jeden heteroatom, potom jsou tyto heteroatomy stejné nebo různé. Jako příklad těchto 5-ti členných nebo 6-ti členných monocyklických heteroarylových skupin, obsahujících jeden, dva nebo tři heteroatomy, které jsou vybrány ze skupiny, zahrnující kyslík, dusík a síru, je možno uvést furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyridazylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu a thiazolylovou skupinu. Jako příklad výhodných výše uvedených skupin je možno uvést furanylovou skupinu, thienylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrylovou skupinu a pyridylovou skupinu, zejména výhodnými výše uvedenými skupinami jsou 2-furylová skupina a3-furylová skupina, 2pyrrylová skupina a 3-pyrrylová skupina, 2-thienylová skupina a 3-thienylová skupina a 2pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina a 4-pyridylová skupina. Jako příklad 9-ti členných a 10-ti členných bicyklických heteroarylových skupin, obsahujících jeden, dva nebo tři heteroatomy, které jsou vybrány ze skupiny, zahrnující kyslík, dusík a síru, je možno uvést benzofuranylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, indolylovou skupinu a indazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu a isochinolylovou skupinu, a chinazolylovou skupinu. Jako příklad výhodných výše uvedených skupin je možno uvést 2-benzofurylovou skupinu a 3benzofurylovou skupinu, 2-benzothienylovou skupinu a 3-benzothienylovou skupinu, a 2indolylovou skupinu a 3-indolylovou skupinu, a 2-chinolylovou skupinu a 3-chinolylovou skupinu.

Jako příklad vhodných skupin nebo atomů pro případnou substituci arylové skupiny a heteroarylové skupiny je možno zařadit jeden, dva nebo tři substituenty, nezávisle vybrané ze souboru, zahrnujícího alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu (jako je například fluor, chlor, brom), hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu a skupinu SO_nH, kde n je 0 až 2.

Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu představuje v uvedených sloučeninách R₂ atom vodíku.

Jako příklad vhodných Ri substituentů je možno uvést kyanoskupinu, methoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, ethylkarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu iso-propylovou skupinu, terc.-butylovou skupinu, nitroskupinu, C₂F₅, methoxykarbonylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenylovou skupinu, atom fluoru, jodu, cyklopentylovou skupinu,

- 11 CZ 282172 B6 aminokarbonylmethylovou skupinu a 1-hydroxyethylovou skupinu. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu představuje Ri kyanoskupinu, acetylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.

Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu představují v uvedených sloučeninách R₃ a Rg oba methylovou skupinu.

Ve výhodném provedení podle vynálezu znamená R₃ hydroxyskupinu a Rý a Rg znamenají atom vodíku, nebo R₅ představuje hydroxyskupinu, Ró znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, a Rg znamená atom vodíku, přičemž podle ještě výhodnějšího provedení R₅ znamená hydroxyskupinu a Rg a Rg znamenají atom vodíku.

V souvislosti s uvedenými sloučeninami je třeba uvést, že termín fluorfenylová skupina, vztahující se k substituentu R₇, představuje fenylovou skupinu, která má na fenylový kruh připojenu jednu, dvě, tři, čtyři nebo pět atomů fluoru. Ve výhodném provedení podle vynálezu jsou k fenylovému kruhu připojeny 1 nebo 2 atomy fluoru (fluorové skupiny), přičemž podle nejvýhodnějšího provedení je k fenylovému kruhu připojen pouze 1 atom fluoru.

Tato fluorová skupina nebo skupiny mohou být v libovolné poloze na tomto fenylovém kruhu, ve výhodném provedení v případě monofluorfenylové skupiny je fluor v poloze 3 nebo 4.

V případě difluorfenylové skupiny jsou ve výhodném provedení fluorové substituenty v poloze 2,4 nebo 3,4.

Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu představuje R₈ atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, podle ještě výhodnějšího provedení Rg představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.

Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu představuje ve výše uvedených sloučeninách X atom kyslíku.

V souvislosti se sloučeninami podle uvedeného vynálezu je třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce I mohou mít v polohách 2, 3 a 4 chirální uhlíkový atom a vzhledem k výše uvedenému mohou existovat jako enantiomery. Do rozsahu podle uvedeného vynálezu náleží všechny enantiomery a směsi těchto látek včetně racemátů. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I ve formě 4S,3R enantiomerů.

V souvislosti s uvedenými sloučeninami podle vynálezu je třeba rovněž poznamenat, že R] substituenty mají rovněž chirální centra a z tohoto důvodu mohou rovněž existovat jako enantiomery. Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží všechny tyto enantiomery a jejich směsi, včetně racemátů.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce Ije možno, obecně uvedeno, připravit postupy analogickými, jako je uvedeno v EP-0 126 311, EP-0 376 524, EP-205 292, EP 0 250 077, EP-0 093 535, EP-0 150 202, EP-0 076 075, WO/89/05808, EP-0 350 805, EP-0 177 611, EP-0 277 612, EP-0 337 179, EP-0 355 565 a EP-0 466 131.

Obecně podstata postupu přípravy těchto nových sloučenin obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelných solí, odvozených od těchto sloučenin, spočívá v tom, že se acyluje sloučenina obecného vzorce ΙΓ:

- 12CZ 282172 B6

( Π’), ve kterém:

Y', R₂' a R₅' jsou potřebné varianty substituentů Y, R₂ a R₅, které byly definovány v souvislosti s obecným vzorcem I, nebo skupiny převeditelné na tyto substituenty, a

R₃, R4, R«, Rg, R₉ a X jsou potřebné substituenty, definované v souvislosti s obecným vzorcem I, a skupina RgNH je v poloze trans vzhledem ke skupině R₅, za pomoci acylačního činidla obecného vzorce Illb:

R₇COLi (IHb), ve kterém:

R₇ je potřebný substituent, definovaný u obecného vzorce I, a

Li je odštěpitelná skupina, přičemž potom popřípadě nebo v případě potřeby následuje v libovolném vhodném pořadí:

- převedení libovolné skupiny Rf, R₂' a R₅' na skupinu R_b R₂ a R5,

- vlastní převedení substituentu Rg, v případě, že znamená atom vodíku, na alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

- oddělení libovolného enantiomeru, a

- příprava farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.

Při postupu přípravy sloučenin obecného vzorce Ia nebo farmaceuticky přijatelných solí, odvozených od těchto sloučenin, se acyluje sloučenina obecného vzorce Ha:

(Ha),

- 13 CZ 282172 B6 ve kterém:

Y', R₂' a R₅' znamenají Y, R₂ a R_s, které byly definovány v souvislosti s obecným vzorcem I, nebo skupiny převeditelné na tyto substituenty, a

R₃, R4, R₆, Rg, R₉ a X mají stejný význam, jak byly definované v souvislosti s obecným vzorcem I, a skupina RgNH je v poloze trans vzhledem ke skupině R₅, pomocí acylačního činidla obecného vzorce lila:

R₇ ^aCOLi (Hla), ve kterém:

R₇ ^a znamená 2-fluorfenylovou skupinu nebo 3-fluorfenylovou skupinu, nebo 2,4-difluorfenylovou skupinu nebo 3,4-difluorfenylovou skupinu, a

Li znamená odštěpitelnou skupinu, přičemž potom popřípadě nebo v případě potřeby následuje v libovolném vhodném pořadí:

- převedení libovolné skupiny Y', R₂' a R₅' na skupinu Y, R₂ a R₅,

- vlastní převedení substituentu Rg, v případě, že znamená atom vodíku, na alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

- oddělení libovolného enantiomeru, a

- příprava farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.

Zejména se předmětný vynález týká přípravy sloučenin obecného vzorce Ib nebo farmaceuticky přijatelných solí, odvozených od těchto sloučenin, jehož podstata spočívá v tom, že se acyluje sloučenina obecného vzorce lib:

ve kterém:

Rf a R₂' znamenají oba atom vodíku, nebo jeden z těchto substituentů Rf a R₂' znamená trifluormethoxy skupinu, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je případně přerušena atomem kyslíku, nebo je substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo substituovanou aminokarbonylovou skupinou, dále skupinu CF₃A- [ve které A znamená CF₂, -CO-, -CH₂- nebo CH(OH)], arylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, arylcykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku v cykloalkylové části, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

- 14CZ 282172 B6 heteroarylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, heteroarylkarbonylovou skupinu, arylsulfinylovou skupinu, heteroarylsulfmylovou skupinu, heteroarylsulfonylovou skupinu, ve kterých libovolná aromatická část je případně substituována, a druhý z těchto substituentů znamená atom vodíku, nebo znamenají skupinu, převoditelnou na libovolnou z výše uvedených skupin,

R₅' znamená R₅, který byl definován u obecného vzorce lb, nebo skupinu převoditelnou na tyto skupiny, a

R₃, R4, R₆, Rg, R₉ a X mají stejný význam, jak byly definované v souvislosti s obecným vzorcem lb, a skupina RgNH je v poloze trans vzhledem ke skupině R₃', za pomoci sloučeniny obecného vzorce Illb:

R7COL1 (IHb), ve kterém:

R₇ má stejný význam, jak bylo uvedeno u obecného vzorce lb, a

Li je odštěpitelná skupina, přičemž potom popřípadě nebo v případě potřeby následuje v libovolném vhodném pořadí:

- převedení libovolné skupiny Rf, R₂' a R₅' na skupinu R_b R₂ a R₅,

- vlastní převedení substituentu Rg, v případě, že znamená atom vodíku, na alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

- oddělení libovolného enanfiomeru, a

- příprava farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží postup přípravy sloučenin obecného vzorce Ic a farmaceuticky přijatelných solí, odvozených od těchto sloučenin, jehož podstata spočívá v tom, že se acyluje sloučenina obecného vzorce líc:

(Hc), ve kterém:

Y znamená atom dusíku,

R₅' znamená R₅, který byl již definován v souvislosti s obecným vzorcem I, nebo skupinu, převeditelnou na R₅, a

- 15 CZ 282172 B6

R₂' znamená atom vodíku nebo skupinu, převeditelnou na atom vodíku,

R₃, Rg, R$, Rg, Rg a X mají stejný význam, jak byly definované v souvislosti s obecným vzorcem I, a skupina RgNH je v poloze trans vzhledem ke skupině R₅', za pomoci acylačního činidla obecného vzorce Illb:

R₇COLi (Illb ), ve kterém:

R₇ má stejný význam, jak bylo uvedeno u obecného vzorce I, a

Li je odštěpitelná skupina, přičemž potom popřípadě nebo v případě potřeby následuje v libovolném vhodném pořadí:

- převedení libovolné skupiny R₂' nebo R₅' na atom vodíku nebo na skupinu R₅,

- vlastní převedení substituentu Rg, v případě, že znamená atom vodíku, na alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

- oddělení libovolného enantiomeru, a

- příprava farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.

Zejména se předmětný vynález týká postupu přípravy sloučenin obecného vzorce Id nebo farmaceuticky přijatelných solí, odvozených od těchto sloučenin, jehož podstata spočívá v tom, že se acyluje sloučenina obecného vzorce lid:

(II d) ve kterém:

X' znamená skupinu NR₁₀', ve které R₁₀' znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinu, převeditelnou tyto významy,

Y', R₂' a R₅' znamenají Y, R₂ a R₅, které byly již definovány v souvislosti s obecným vzorcem I, nebo skupiny, převeditelné na tyto substituenty, a

R₃, Rt, Ré, Rg, Rg a X mají stejný význam, jak byly definované v souvislosti s obecným vzorcem Ib, a skupina RgNH je v poloze trans vzhledem ke skupině R₅', za pomoci acylačního činidla obecného vzorce Illb:

- 16CZ 282172 B6

R7COL1 (IHb ), ve kterém:

R₇ má stejný význam, jak bylo uvedeno u obecného vzorce Ib, a

L₁ je odštěpitelná skupina, přičemž potom popřípadě nebo v případě potřeby následuje v libovolném vhodném pořadí:

- převedení libovolné skupiny Y', Ri₀', R₂' nebo R5' na skupiny Y, Ri₀, R₂ nebo R₅,

- vlastní převedení substituentu Rg, v případě, že znamená atom vodíku, na alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

- oddělení libovolného enantiomeru, a

- příprava farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.

Jako vhodný příklad odštěpitelných skupin Li je možno uvést skupiny, které jsou uváděny ve shora citovaných patentech, zejména v EP-A-0 126 311, nebo známé z dosavadního stavu techniky.

Reakční podmínky, které se používají k provedení výše uvedených reakcí, jsou stejné nebo analogické reakčním podmínkám, uvedeným ve výše citovaných patentech, zejména v EP-A-0 126 311.

Zejména je třeba uvést, že odštěpitelná skupina Li představuje skupinu, která je zaměnitelná primární nebo sekundární aminovou nukleofilní skupinou. Jako příklad těchto skupin je možno uvést alkylkarbonyloxyskupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a atomy halogenů, jako je chlor a brom. V případě, že je tato odštěpitelná skupina Li některá z výše uvedených příkladných skupin, potom uvedeným acylačním činidlem obecného vzorce lila nebo Illb je buďto anhydrid kyseliny nebo halogenid kyseliny. V případě, že je tímto acylačním činidlem anhydrid kyseliny, potom se ve výhodném provedení podle vynálezu používá směsný anhydrid, který je možno připravit in sítu z aromatické nebo heteroaromatické karboxylové kyseliny a alkylchloruhličitanu, jako je například ethylchlormravenčan.

V případě, že je uvedeným acylačním činidlem obecného vzorce lila nebo Illb anhydrid kyseliny, potom se acylace sloučeniny obecného vzorce Ha, lib, líc nebo lid provádí ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu za použití anhydridu jako rozpouštědla v přítomnosti kyselinového akceptoru, jako je například acetát sodný.

V případě, že je uvedeným acylačním činidlem obecného vzorce lila nebo Illb chlorid kyseliny, potom se acylace sloučeniny obecného vzorce Ila, lib, líc nebo lid provádí ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu v nevodném médiu, jako je například methylenchlorid, v přítomnosti kyselinového akceptoru, jako je například triethylamin, trimethylamin nebo pyridin.

Jako příklad vhodných skupin, převeditelných na Y (nebo R;), R₂ a R₅ je možno uvést skupiny, uváděné ve výše citovaných patentech, nebo skupiny, běžně známé z dosavadního stavu techniky.

Vlastní převedení skupiny Rg, v případě, že tato znamená atom vodíku, na alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, je možno provést za použití běžných alkylačních postupů, známých z dosavadního stavu techniky, například je možno tento postup provést za použití

- 17CZ 282172 B6 alkylhalogenidu v přítomnosti bázické látky.

V souvislosti s těmito postupy je třeba poznamenat, že racemáty obecného vzorce I je možno rozštěpit, nebo enantiomemě vyčištěné sloučeniny obecného vzorce Ije možno připravit za použití běžných postupů, známých z dosavadního stavu techniky, a zejména za použití postupů, uvedených v EP-0 430 631 a EP-0 355 584.

Postup přípravy, uvedený v příkladu 35 v tomto popisu uvedeného vynálezu, nebo analogický uvedený postup je možno použít vhodně k přípravě specifických enantiomerů libovolných sloučenin obecného vzorce I, la, Ib, Ic nebo Id.

Sloučeniny obecného vzorce Ha, lib, líc a lid je možno připravit ze snadno dostupných nebo získatelných výchozích látek, přičemž se použije postupů, uvedených ve výše uvedených publikacích, nebo analogických postupů.

Sloučeniny obecného vzorce lila a Illb představují buďto běžně komerčně dostupné sloučeniny, nebo je možno tyto sloučeniny připravit běžnými postupy, známými z dosavadního stavu techniky z oboru organické chemie.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R5 znamená hydroxyskupinu, R^ znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, a R₉ znamená atom vodíku, je možno připravit postupem, uvedeným v publikaci R. Gericke a kol. J. Med. Chem. Vol. 34, str. 3074 (1991).

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek pro použití při léčení a/nebo profylaxi stavů úzkosti a/nebo mánie a/nebo depresí a/nebo stavů, spojených s přerušením podávání zneužitelných látek, jako je například kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, a/nebo poruch léčitelných a/nebo kterým je možno předejít pomocí podávání antikonvulzivních činidel, jako je například epilepsie, přičemž podstata tohoto prostředku spočívá vtom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo výhodnou formu této sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, odvozenou od této sloučeniny, zejména sloučeniny, uvedené v příkladech 1 až 50, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží použití sloučenin podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I nebo výhodných forem této sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelných solí, odvozených od těchto sloučenin, zejména sloučenin podle příkladů 1 až 50, pro přípravu léčiva pro léčení a/nebo profylaxi stavů úzkosti a/nebo mánie a/nebo depresí a/nebo stavů, spojených s přerušením podávání zneužitelných látek, jako je například kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, a/nebo poruch léčitelných a/nebo kterým je možno předejít pomocí podávání antikonvulzivních činidel, jako je například epilepsie.

Zejména jsou vhodné pro použití k výše uvedenému účelu sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, ve kterém:

Y představuje skupinu C-Ri, přičemž jeden ze substituentů R| a R₂ znamená atom vodíku a druhý představuje zbytek, vybraný ze souboru, do kterého patří atom vodíku, alkylkarbonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, alkylkarbonyloxyskupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylhydroxymethylová skupina, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupina, kyanoskupina, atom chloru, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, alkylsulfinylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxysulfinylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxysulfonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku

- 18CZ 282172 B6 v alkylové části, alkoxykarbonylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, alkylthiokarbonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxythiokarbonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, alkylthiokarbonyloxyskupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, 1-merkapto- alkylová skupina, obsahující 2 až 7 atomů uhlíku v alkylové části, formylová skupina nebo aminosulfinylová skupina, aminosulfonylová skupina nebo aminokarbonylová skupina, ve kterých jsou všechny aminové části případně substituovány jedním nebo dvěma alkylovými skupinami, obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkylsulfinylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxysulfínylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části nebo alkoxysulfonylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, nebo ethylenylová skupina, substituovaná na konci řetězce alkylkarbonylovou skupinou, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, nitroskupinou nebo kyanovou skupinou, nebo skupina -C(alkyl)NOH nebo C(alkyl)NNH₂, ve kterých alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo jeden ze substituentů Ri a R₂ znamená nitroskupinu, kyanovou skupinu nebo alkylkarbonylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, a druhý z těchto substituentů znamená methoxyskupinu nebo aminovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo dvěma alkylovými skupinami, obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkanoylovými skupinami, obsahujícími 2 až 7 atomů uhlíku, jeden ze substituentů R₃ aR4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a druhý z těchto substituentů znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R₃ a R4 společně tvoří polymethylenovou skupinu, obsahující 2 až 5 atomů uhlíku,

R₅ znamená hydroxyskupinu a Rg znamená atom vodíku,

R₇ znamená fluorfenylovou skupinu,

R₈ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a

R₉ znamená atom vodíku, přičemž skupina Rg-N-CO-R₇ je v poloze trans ke skupině R,.

Výše uvedené prostředky se připraví běžně známými postupy, například postupy, které budou popsány v dalším popisu.

Podávání těchto sloučenin savcům je možno provést buďto perorálním způsobem, nebo parenterálním způsobem.

Množství účinné látky, které postačuje k léčení výše uvedených poruch nebo stavů, závisí na obvyklých faktorech, jako je například povaha onemocnění a intenzita této poruchy nebo nemoci, která se má léčit, a rovněž tak hmotnost daného subjektu (savce). Ovšem přesto je možno uvést, že běžná jednotková dávka obvykle obsahuje 1 až 1000 miligramů účinné sloučeniny, výhodně 1 až 500 miligramů účinné sloučeniny, například množství, pohybující se v rozsahu od 2 do 100 miligramů účinné sloučeniny, jako například 2 miligramy, 5 miligramů, 10 miligramů, 20 miligramů, 30 miligramů, 40 miligramů, 50 miligramů a 100 miligramů účinné sloučeniny. Tato jednotková dávka se obvykle podává jednou nebo vícekrát za den, například dvakrát, třikrát, čtyřikrát, pětkrát nebo šestkrát denně, obvykleji dvakrát až čtyřikrát denně, takže celková denní dávka se obvykle pohybuje, v případě dospělého pacienta o hmotnosti asi 70 kilogramů, v rozmezí od 1 miligramu do 1000 miligramů, například 50 až 500 miligramů, to

- 19CZ 282172 B6 znamená v rozsahu přibližně od 0,01 do 50 miligramů/kilogram/den, přičemž obvyklejší je dávka v rozsahu o 0,1 do 50 miligramů/kilogram/den, například v rozmezí od 1 do 50 miligramů/kilogram/den.

Podle uvedeného vynálezu je velice výhodné sloučeninu obecného vzorce I podávat ve formě prostředku o jednotkové dávce, jako je například jednotková dávka perorálního prostředku, rektálního prostředku, topického prostředku nebo parenterálního prostředku (zejména intravenózního prostředku).

Tyto prostředky se připraví smícháním a vhodným přizpůsobením pro perorální nebo parenterální podávání, přičemž jako takové mohou být tyto prostředky ve formě tablet, kapslí, perorálních kapalných přípravků, prášků, granulí, pastilek, rekonstituovatelných prášků, roztoků pro injekce nebo infúze, nebo ve formě suspenzí nebo čípků. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používají perorálně podávané prostředky, zejména takové, které jsou tvarované pro perorální podávání, neboť takto připravené prostředky jsou vhodné pro obecné použití.

Tablety a kapsle pro perorální podávání se obvykle připravují v jednotkové dávce, přičemž obsahují běžná vehikula, jako jsou například pojivové látky, plniva, ředidla, tabletační činidla, maziva, dezintegrační činidla, barviva, vonné přísady a smáčecí činidla. Tablety je možno opatřit povlakem, přičemž se použije běžných metod podle dosavadního stavu techniky.

Mezi vhodná plniva patří například celulóza, manitol, laktóza a ostatní další podobné látky. Mezi vhodné dezintegrační látky patří škrob, polyvinylpyrrolidon a škrobové deriváty, jako je například sodná sůl škrobového glykolátu. Mezi vhodná maziva je možno zařadit například stearát hořečnatý. Mezi vhodná farmaceuticky přijatelná smáčecí činidla je možno zařadit laurylsíran sodný.

Tyto perorální prostředky v pevné formě je možno připravit obvyklými metodami, známými a používanými podle dosavadního stavu techniky, jako je smíchávání, plnění tabletování a podobně. Opakované promíchávání je možno použít v těch případech, kdy je nutno distribuovat účinnou látku v celém prostředku, kdy se používá velkých množství plniva. Rovněž i tyto operace patří k běžně používaným postupům podle dosavadního stavu techniky.

Perorální kapalné prostředky mohou mít formu například vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo je možno je připravit ve formě suchých produktů, které se potom před použitím rozředí vodou nebo jiným vhodným vehikulem. Tyto kapalné přípravky mohou obsahovat běžně používaná aditiva, jako jsou například suspendační činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel na bázi stearátu hlinitého nebo hydrogenované jedlé oleje, emulgační činidla, jako je například lecithin, sorbitanmonooleát nebo akácie, dále nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakční destilací zpracovaný kokosový olej, estery olejů, jako jsou například estery glycerinu, propylenglykolu nebo ethylalkoholu, dále konzervační přísady, jako je například methylester nebo propylester kyseliny p-hydroxybenzoové nebo kyseliny sorbové, a kromě toho v případě potřeby i běžně používané aromatizační nebo barvicí prostředky.

Do skupiny perorálních přípravků rovněž náleží běžné prostředky s pomalým uvolňováním, jako jsou například tablety nebo granule, které mají enterosolventní povlak.

Pro parenterálního podávání se připravuje rovněž kapalná jednotková dávková forma, přičemž se při této přípravě použije vhodná účinná sloučenina a sterilní vehikulum. Tato sloučenina může být podle použitého vehikula a požadované koncentrace buďto suspendována nebo rozpuštěna v tomto vehikulu. Při přípravě roztoků pro parenterální podávání je možno tuto účinnou

-20CZ 282172 B6 sloučeninu rozpustit ve vhodném vehikulu a potom před plněním do vhodných ampulí a zapečetěním tyto roztoky sterilizovat zfiltrováním. Ve výhodném provedeni podle uvedeného vynálezu je možno v tomto vehikulu rozpustit taková činidla, jako jsou lokální anestetika, konzervační přísady a tlumicí činidla. Ke zvýšení stability je možno tyto prostředky zmrazit po naplnění do zkumavek a vodu odstranit za sníženého tlaku.

Parenterální suspenze se připraví v podstatě stejným způsobem s tím rozdílem, že se účinná sloučenina suspenduje v použitém vehikulu místo toho, aby byla rozpuštěna, přičemž se sterilizuje vystavením působení ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. Ve výhodném provedení se do prostředku podle uvedeného vynálezu vpraví povrchově aktivní látka nebo smáčecí činidlo k usnadnění rovnoměrného rozdělení sloučeniny.

Tento prostředek podle vynálezu může být například v případě potřeby ve formě balení s doprovodným psaným nebo tištěným instruktážním návodem k použití.

Příklady provedení vynálezu

Benzpyranové analogy ajejich postup přípravy budou v dalším blíže uvedeny pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují rozsah tohoto vynálezu. Na konci této příkladové části budou rovněž uvedeny výsledky farmakologických testů.

Následující sloučeniny byly připraveny analogickými metodami, jako jsou postupy, uvedené ve výše citovaných patentových publikacích.

Příklad 1

Trans-6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(3-fluorbenzoylamino)-2H-l-benzpyran-3-ol.

Teplota tání: 193 - 194 °C.

Příklad 2

Trans-6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-fluorbenzoylamino)-2H-l-benzpyran-3-ol.

Teplota tání: 163 - 165 °C.

Příklad 3

Trans-6-trifluormethoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(3-fluorbenzoylamino)-2H-l-benzpyran-3ol.

Teplota tání: 127 - 130 °C.

Příklad 4

Trans-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-2H-l-benzpyran-3-ol.

Teplota tání: 174 - 175 °C.

-21 CZ 282172 B6

Příklad 5

Trans-6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-2H-l-benzpyran-3-ol.

Teplota tání: 229 - 230 °C.

3R,4S isomer (sloučenina B):

Teplota tání: 225 - 225 °C.

Příklad 6

Trans-6-chlor-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-2H-l-benzpyran-3-ol.

Teplota tání: 177- 179 °C.

Příklad 7

Trans-6-trifluormethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol.

Teplota tání: 185 - 187 °C.

Příklad 8

Trans-6-kyano-4-(4-fluorbenzoylmethylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol.

Teplota tání: 230 - 234 °C.

Příklad 9

Trans-6-ethylkarbonyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-2H-l-benzpyran-3-ol.

Teplota tání: 205 - 207 °C.

Příklad 10

Trans-6-ethylkarbonyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(4-fluorbenzoylmethylamino)-2H-l-benzpyran-3-ol.

Teplota tání: 210 - 212 °C.

Příklad 11

Trans-6-acetyl-4-(4-fluorbenzoylmethylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol.

Teplota tání: 207 - 208 °C.

-22CZ 282172 B6

Příklad 12

Trans-6-kyano-3,4-dihydro-4-(4-fluorbenzoylethylamino)-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol.

Teplota tání: 172 - 175 °C.

Příklad 13

Trans-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-l-benzpyran-3-ol.

Teplota tání: 231 - 233 °C.

Příklad 14

Trans-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2,6-trimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol.

Teplota tání: 185 - 186 °C.

Příklad 15

Trans-6-ethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol.

Teplota tání: 235 - 237 °C.

Příklad 16

Trans-6-ethyl-4-(4-fluorbenzoylethylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol.

Teplota tání: 175 °C.

Příklad 17

Trans-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-isopropyl-2H-l-benzpyran-3-ol.

Teplota tání: 235 - 236 °C.

Příklad 18

Trans-6-acetyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol.

Teplota tání: 203 °C.

Příklad 19

Trans-6-acetyl-4R-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3S-ol.

Teplota tání: 162 - 163 °C.

-23 CZ 282172 Β6

Příklad 20

Trans-6-kyano-4S-(3-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3R-ol.

Teplota tání: 164 °C.

Příklad 21

Trans-6-kyano-4S-(3-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3R-ol.

Teplota tání: 221 °C.

Příklad 22

Trans-6-kyano-4R-(3-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3S-ol.

Teplota tání: 221 °C.

Příklad 23

Trans-6-ethyl-4-(4-fluorbenzoylmethylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol.

Teplota tání: 162 - 164 °C.

Příklad 24

Trans-6-kyano-4S-(2-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3R-ol.

Teplota tání: 163 - 165 °C.

Příklad 25

T rans-6-kyano-4S-(4-fluorbenzoy lamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1 -benzpyran-3 R-ol.

Teplota tání: 224 - 225 °C.

Příklad 26

Trans-6-kyano-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2,3-trimethyl-2H-l-benzpyran-3R-ol.

Teplota tání: 218 - 220 °C.

Příklad 27

Trans-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-l-benzpyran-3 R-ol.

Teplota tání: 197 - 198 °C.

-24CZ 282172 B6

Příklad 28

Trans-6-kyano-4S-(2,4-difluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3R-ol.

Teplota tání: 175 - 176 °C.

Příklad 29

Trans-4-(4-fluorbenzoylamino)-6-pentafluorethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3ol.

Teplota tání: 181 °C.

Příklad 30

Trans-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-6-methoxykarbonyl-2,2-dimethyl-2H-1 -benzpyran-3ol.

Teplota tání: 198 °C.

Příklad 31

Trans-6-acetyl-4-(3-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol.

Teplota tání: 212 °C.

Příklad 32

Trans-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-fenylsulfonyl-2H-l-benzpyran-3-ol.

Teplota tání: 239 - 240 °C.

Příklad 33

Trans-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-fenyl-2H-l-benzpyran-3-ol.

Teplota tání: 164 - 165 °C.

Příklad 34

Trans-6-fluor-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol.

Teplota tání: 164 - 165 °C.

Příklad 35

Trans-6-ethyl-4S-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3R-ol.

-25 CZ 282172 B6

Podle tohoto příkladu byla použita kyselina (-)-mandlová k rozštěpení zbytku, pocházejícího ze štěpení trans-4-amino-6-ethyl-2,2-dimethylchroman-3-olu (za účelem získání 3S,4R enantiomeru, jak je to popisováno v evropském patentu EPA 412 760), přičemž postup probíhal za standardních podmínek štěpení a za použití acetonu jako rekrystalizačního rozpouštědla. Tímto způsobem byl připraven D-mandelát trans-4S-amino-6-ethyl-2,2-dimethylchroman-3R-olu.

Potom byl 4S,3R-aminoalkoholmandelát (v množství 4,0 gramy) rozpuštěn v dichlormethanu (250 mililitrů) a triethylaminu (3,34 mililitru) a tato reakční směs byla ochlazena na ledové lázni. K. tomuto promíchávanému roztoku byl potom přidán 4-fluorbenzoylchlorid (v množství 1,7 gramu), což bylo provedeno po kapkách. Po dokončení tohoto přídavku byla získaná reakční směs ponechána dosáhnout teploty místnosti a potom byla promíchávána po dobu přes noc. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl vložen do ethylacetátu (150 mililitrů). Tento roztok byl potom promyt 5 %-ním roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, načež byl sušen za použití bezvodého síranu hořečnatého. Tento roztok byl potom zfiltrován a odpařen, přičemž získaný zbytek byl rekrystalován ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina podle tohoto příkladu 35.

Teplota tání: 132 - 136 °C.

[a]°2o - +69,1° (methanol, c=l,0).

NMR (CDC1₃) δ:

1.21 (3H, t, J=8 Hz),

1,49 (3H, s),

3,76 (IH, d, J=9 Hz),

5.21 (IH, t, J=9,8 Hz),

6,80 (IH, d, J=9 Hz),

7,17 (2H, t, J=9 Hz),

1,28 (3H, s),

2,88 (2H, q, J=8 Hz),

4,46 (IH, pás s),

6,41 (lH,d, J=8 Hz),

7,07 (2H, nepravidelné m),

7,74 (2H, m).

Příklad 36

Trans-4R-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-6-( 1 -hydroxyethyl)-2,2-dimethyl-2H-1 -benzpyran3S-ol.

Teplota tání: 132 - 133 °C.

Příklad 37

T rans-4S-(4-fluorbenzoy lamino)-3,4-dihydro-6-( 1 -hydroxyethy l)-2,2-dimethyl-2H-1 -benzpyran3R-ol.

Teplota tání: 133 - 134 °C.

Příklad 38

Trans-4-(2-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-3-ol.

Teplota tání: 254 °C.

-26CZ 282172 B6

Příklad 39

Trans-4-(3-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-3-oI.

Teplota tání: 259 - 261 °C.

Příklad 40

Trans-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-3-ol.

Teplota tání: 254 - 255 °C.

Příklad 41

T rans-6-kyano-4-(3,4-difluorbenzoylmethylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethy 1-2H-1 -benzpyran-3ol.

Teplota tání: 199 - 200 °C.

Příklad 42

Trans-4-(4-fluorbenzoylmethylamino)-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-lbenzpyran-3-ol.

Teplota tání: 196 - 197 °C.

Příklad 43

Trans-4-(4-fluorbenzoylmethylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol.

Teplota tání: 160- 161 °C.

Příklad 44

Trans-6-kyano-4S-(3,4-difluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3R-ol.

Teplota tání: 227 °C.

Příklad 45

Trans-6-kyano-4-(4-fluorbenzoylamino)-2,2-dimethyl-l,2,3,4-tetrachinolin-3-ol.

Teplota tání: 244 - 248 °C.

Příklad 46

Trans-6-t-butyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol.

-27CZ 282172 B6

Teplota tání: 163 - 166 °C.

Příklad 47

Trans-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-6-jod-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol.

Teplota tání: 204 - 205 °C.

Příklad 48

Trans-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-cyklopentyl-2H-l-benzpyran-3-ol.

Teplota tání: 173 - 174 °C.

Příklad 49

Trans-6-aminokarbonylmethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-lbenzpyran-3-ol.

Teplota tání: 190 °C.

Příklad 50

Trans-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-6-methoxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol.

Teplota tání: 155 - 156 °C.

Farmakologické testy

1. Postup podle Geler-Seiftera.

Potenciální anxiolytické vlastnosti byly vyhodnoceny za použití Geller-Seifiterova testu, viz Psychopharmacologia, 1, 482-492 (1960). Tento test je považován za selektivní pro léčiva s anxiolytickými vlastnostmi (viz. Cook a Sepinwall, Mechanism of Action of Benzodiazepines, ed. Costa, E. a Greengard, P. Raven Press, New York, str. 1-28)

Podle tohoto testu byly krysy vycvičeny na režim s libovolně aplikovaným 30-ti sekundovým intervalem (VI30), při kterém po stlačení páčky následovala odměna v podobě potravy. Tato pětiminutová perioda s režimem VI30 se střídala s 2 až 5-ti minutovým režimem (FR5), ve kterém po každém pátém stlačení páčky následovalo poskytnutí potravinové pelety společně s 0,5 sekundovým slabým šokem do tlapky. Celkový test trval přibližně 30 minut. Krysy obvykle reagují tak, že se dosahuje vysokého počtu stlačení páčky při režimu VI30 a malého počtu reakcí při konfliktním režimu FR5. Anxiolytická léčiva zvyšují počet nechtěných reakcí krys při konfliktním režimu.

Léčiva byla podávána intraperitoneálně nebo perorálně skupinám krys po 3 až 8 kusech 30 až 60 minut před zahájením testu.

-28CZ 282172 B6

Získané výsledky jsou vyjádřeny jako druhá odmocnina z procentuálního zvýšení celkového počtu stlačení páčky při FR5 konfliktním režimu. Převedení hodnot do druhé odmocniny je nutné z toho důvodu, aby byly hodnoty normalizovány pro statistickou analýzu, prováděnou parametrickými metodami.

Sloučenina podle příkladu 4 vykazovala významné zvýšení počtu reakcí při konfliktním režimu při dávce 10 miligramů/kg, p.o.

2. Test MES.

Test s maximálním záchvatem, dosahovaným elektrošokem (MES), prováděný s hlodavci, patří k jednomu z nejčastěji používaným modelům velkého epileptického záchvatu u lidí 1. Při tomto modelovém testu se pomocí antikonvulzív dosáhne zvýšení prahu elektrickým šokem vyvolaného záchvatu, zatímco prokonvulzíva snižují práh tohoto záchvatu.

Provedení metody

Při této metodě byly myši (samečkové, druh Charles River, U. K. CD-1, o hmotnosti v rozsahu od 25 do 30 gramů) náhodně rozděleny do skupin po 10 až 20 kusech, přičemž jim byla podávána perorálně nebo intraperitoneálně v různém množství testovaná sloučenina v objemové dávce 10 mililitrů/kilogram, nebojím bylo podáváno vehikulum. Potom byly tyto myši 30 minut nebo 60 minut po aplikování této dávky vystaveny působení elektrošoku o různém napětí (0,1 sekundy, 50 Hz. ve formě sinusového průběhu) aplikovaného pomocí bukální a subkutánní elektrody. Při provádění tohoto testu byla zaznamenávána hodnota průměrného napětí a standardní chyby, které byly nutné k vyvolání tonického (svalového) záchvatu u 50 % (hodnota CV₅o) myší ve skupině, přičemž bylo použito vzestupné a sestupné metody měření podle Dixona a Mooda (1948)^-. Za pomoci metody podle Litchfíelda a Wilcoxona (1949)³ bylo provedeno statistické porovnání mezi skupinou, které bylo podáváno vehikulum, a skupinou, které bylo podáváno léčivo.

V případě kontrolních zvířat byla hodnota CV₅₀ obvykle 40 až 50 V. První zvíře v kontrolní skupině tedy bylo vystaveno působení napětí 45 V. Jestliže se nedostavil žádný svalový záchvat, bylo napětí u následující myši zvýšeno. Jestliže svalová konvulze nastala, bylo napětí sníženo a tak bylo pokračováno v testování zvířat v dané skupině.

Procentuální zvýšení nebo snížení hodnoty CV₅₀ pro každou skupinu bylo potom porovnáno s kontrolní skupinou.

Tyto testy byly prováděny za použití Heathkitova šokového generátoru s celkovou měnitelnou kontrolou šoku v rozsahu od 0 do 200 V a při použití postupně aplikovaných hodnot napětí 5 V. Léčiva byla suspendována v 1 %-ním roztoku methylcelulózy.

Odkazy:

1. Swinyard, E. A., (1972), Electrically-induced convulsions v Experimental Models of Epilepsy, ed. Purpura, D. P. a kol., 433-458, Raven Press, New York.

2. Dixon, W. J. a Mood, A. M. (1948), J. Amer. Stát. Assn., 43, 109-126.

3. Litchfield, J. T. a Wilcoxon, F. (1949), J. Pharmacol. Exp. Ther. 96. 99-113.

Výsledky:

-29CZ 282172 B6

Sloučeniny podle příkladů 1-3, 5, 7, 8, 18, 20, 21, 25, 30, 31, 35 a 37 a sloučenina X projevovaly významné zvýšení hodnoty CV₅₀ při aplikované dávce 10 miligramů/kilogram, p.o.

3. Test v labyrintu ve tvaru X.

Pomocí tohoto testu na úzkost v labyrintu ve tvaru X (viz. článek Handleye a Mithaniho, 1984) byly zjišťovány pátrací reakce naivních krys v prostředí, které poskytovalo jako anxiogenní (otevřená ramena) tak relativní non-anxiogenní (uzavřená ramena) prostory. Selektivní zvýšení využití otevřených ramen těmito krysami po podání léčiv ve fázi předběžného ošetření tudíž znamená, že byl dosažen anxiolytický účinek.

Metoda.

Labyrint ve tvaru X byl vyzvednut do výše 70 centimetrů nad podlahou, přičemž tento labyrint sestával ze dvou uzavřených ramen o rozměrech 45 centimetrů (délka) x 15 centimetrů (šířka) x 10 centimetrů (výška), a ze dvou otevřených ramen o rozměrech 45x10x1 centimetr uspořádaných tak, že dvě ramena stejného typu byla navzájem protilehlá. V obou typech těchto ramen byly vyznačeny dvě stejné sekce. Krysy byly umístěny do středu tohoto labyrintu ve tvaru X a potom byly pozorovány po dobu 10 minut, přičemž během tohoto intervalu byly zaznamenávány následující parametry:

(1) počet vstupů do následujících částí a čas, strávený v těchto částech:

(a) v otevřených ramenech, (b) v uzavřených ramenech, (c) v koncových částech otevřených ramen, a (d) v koncových částech uzavřených ramen, (2) počet přeběhnutých sekcí.

Strach jako hnací síla byl vyvolán v otevřených ramenech ve větší míře než v uzavřených ramenech, přičemž krysy zcela jasně projevovaly přednost pro vstup do uzavřených ramen. Anxiolytická léčiva zvyšují počet vstupů do vnější poloviny otevřených ramen a čas zde strávený a rovněž procento vstupů do celých otevřených ramen a čas zde strávený. U každého zvířete byla vyhodnocována tato čtyři kritéria, charakterizující úzkost a rovněž celkový počet přeběhnutých sekcí. Léčiva byla podána intraperitoneálně nebo perorálně skupinám po 6 až 12 krysách v intervalu 30 až 60 minut před tetováním. Statistické porovnání mezi skupinou, které bylo podáváno vehikulum, a skupinou, které bylo podáváno léčivo, bylo provedeno pomocí MannWhitneyova U-testu (s dvěma zakončeními).

S. L. Handley a S. Mithany, Arch. Pharmacol., 1984, 327, 1-5.

Výsledky:

Sloučenina podle příkladu 21 způsobovala významné zvýšení počtu vstupů do otevřených ramen při aplikované dávce 30 miligramů/kilogram, p.o.

-30CZ 282172 B6

Claims (19)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Benzopyranové analogy obecného vzorce I:

   R_g—N—CO R7 I ^^r9 (I), ve kterém znamená:

   Y buďto atom dusíku a R₂ atom vodíku, nebo znamená Y skupinu C-R_1? přičemž jeden ze substituentů R_t a R₂ znamená atom vodíku a druhý představuje zbytek, vybraný ze souboru, do kterého patří atom vodíku, cykloalkylová skupina, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je případně přerušena atomem kyslíku nebo substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo substituovanou aminokarbonylovou skupinou, dále alkylkarbonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, alkylkarbonyloxyskupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxyskupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, CF₃S nebo skupina CF₃-A-, ve které A představuje skupinu -CF₂-, CO-, -CH₂- nebo CH(OH), dále trifluormethoxyskupina, alkylsulfinylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxysulfinylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxysulfonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, heteroarylová skupina, arylkarbonylová skupina, heteroarylkarbonylová skupina, arylsulfinylová skupina, heteroarylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, heteroarylsulfonylová skupina, ve kterých jsou všechny aromatické části případně substituovány, alkylkarbonylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, alkylthiokarbonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxythiokarbonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, alkylthiokarbonyloxyskupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, 1-merkapto-alkylová skupina, obsahující 2 až 7 atomů uhlíku v alkylové části, formylová skupina nebo aminosulfmylová skupina, aminosulfonylová skupina nebo aminokarbonylová skupina, ve kterých jsou všechny aminové části případně substituovány jedním nebo dvěma alkylovými skupinami, obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkylsulfinylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxysufmylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části nebo alkoxysulfonylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, nebo ethylenylová skupina, substituovaná na konci řetězce alkylkarbonylovou skupinou, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, nitroskupinou nebo kyanovou skupinou, nebo skupina -C(alkyl)NOH nebo -C(alkyl)NNH₂, ve kterých alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku,

   -31 CZ 282172 B6 nebo jeden ze substituentů R; a R₂ znamená nitroskupinu, kyanovou skupinu nebo alkylkarbonylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, a druhý z těchto substituentů znamená methoxyskupinu nebo aminovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo dvěma alkylovými skupinami, obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkanoylovými skupinami, obsahujícími 2 až 7 atomů uhlíku, jeden ze substituentů R₃ a Rg znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a druhý z těchto substituentů znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R₃ a R4 společně tvoří polymethylenovou skupinu, obsahující 2 až 5 atomů uhlíku,

   R₅ znamená alkylkarbonyloxyskupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, benzoyloxy skupinu, skupinu ONO₂, benzyloxyskupinu, fenyloxyskupinu nebo alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a Rg a R₉ představují atom vodíku, nebo R5 představuje hydroxyskupinu a Rg znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, a R₉ znamená atom vodíku,

   R₇ znamená fluorfenylovou skupinu,

   R_g znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž skupina Rg-N-CO-R? je v poloze trans vzhledem ke skupině R₅, a X znamená atom kyslíku nebo skupinu NR₁₀, ve které R10 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny.
2. 2. Benzopyranové analogy podle nároku 1 obecného vzorce Ib:

   (Ib ), ve kterém: jeden ze substituentů R₃ a R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a druhý z těchto substituentů znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R₃ a R4 společně tvoří polymethylenovou skupinu, obsahující 2 až 5 atomů uhlíku,

   R₅ znamená alkylkarbonyloxyskupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, benzoyloxy skupinu, skupinu ONO₂, benzyloxyskupinu, fenyloxyskupinu nebo alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a Rg a R₉ představují atom vodíku,

   -32CZ 282172 B6 nebo R.5 představuje hydroxy skup inu a Re znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, a Rg znamená atom vodíku,

   R₇ znamená fluorfenylovou skupinu,

   R₈ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž skupina R₈-N-CO-R₇ je v poloze trans vzhledem ke skupině R₅, a X znamená atom kyslíku nebo skupinu NR[₀, ve které Ri₀ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a

   Y' znamená CRi, přičemž Ri aR, znamenají oba atom vodíku, nebo jeden z těchto substituentů Ri nebo R₂ znamená trifluormethoxyskupinu, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně přerušenou kyslíkem nebo substituovanou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo substituovanou aminokarbonylovou skupinou, dále skupinu CF₃A- [kde A znamená -CF₂-, -CO-, -CH₂- nebo CH(OH)], arylsulfonylovou skupinu, arylcykloalkylovou skupinu, obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, heteroarylkarbonylovou skupinu, arylsulfinylovou skupinu, heteroarylsulfinylovou skupinu, heteroarylsulfonylovou skupinu, ve kterých všechny aromatické části jsou případně substituovány, a druhý z těchto substituentů znamená atom vodíku, nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny.
3. 3. Benzopyranové analogy obecného vzorce Ib podle nároku 2, které jsou vybrány ze skupiny, zahrnující:

   trans-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-2H-l-benzpyran-3-ol, trans-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2,6-trimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol, trans-6-ethyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol, trans-6-ethyl-4-(4-fluorbenzoylethylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol, trans-6-ethyl-4-(4-fluorbenzoylmethylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol, trans-4-(4-fluorbenzoylamino)-6-pentafluorethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol, trans-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-fenylsulfonyl-2H-l-benzpyran-3-ol, trans-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethy l-6-fenyl-2 Η-1 -benzpyran-3 -ol, trans-6-ethyl-4S-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3R-ol, trans-4R-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-6-(l-hydroxyethyl)-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran3S-ol, trans-4S-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-6-(l-hydroxyethyl)-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran3R-ol, trans-4-(4-fluorbenzoylmethylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol, trans-6-t-butyl-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol,

   -33 CZ 282172 B6 trans-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-cyklopentyl-2H-l-benzpyran-3-ol, a trans-4-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-6-methoxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol, a farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin.
4. 4. Benzopyranové analogy podle nároku 1 obecného vzorce Id nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny: (Id), ve kterém:

   X znamená skupinu NR₁₀, kde Rio znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

   Y znamená buďto atom dusíku a R₂ atom vodíku, nebo znamená Y skupinu C-Rj, přičemž jeden ze substituentů R_t a R₂ znamená atom vodíku a druhý představuje zbytek, vybraný ze souboru, do kterého patří atom vodíku, cykloalkylová skupina, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je případně přerušena atomem kyslíku nebo substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo substituovanou aminokarbonylovou skupinou, dále alkylkarbonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, alkylkarbonyloxyskupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxyskupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, CF3S nebo skupina CF3-A-, ve které A představuje skupinu -CF₂-, CO-, -CH₂- nebo CH(OH), dále trifluormethoxyskupina, aikylsulfinylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxysulfinylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxysulfonylová skupina, obsahující l až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, heteroarylová skupina, arylkarbonylová skupina, heteroarylkarbonylová skupina, arylsulfinylová skupina, heteroarylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, heteroarylsulfonylová skupina, ve kterých jsou všechny aromatické části případně substituovány, alkylkarbonylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, alkylthiokarbonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxythiokarbonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, alkylthiokarbonyloxyskupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, 1-merkapto-alkylová skupina, obsahující 2 až 7 atomů uhlíku v alkylové části, formylová skupina nebo aminosulfinylová skupina, aminosulfonylová skupina nebo aminokarbonylová skupina, ve kterých jsou všechny aminové části případně substituovány jedním nebo dvěma alkylovými skupinami, obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkylsulfinylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxysulfinylaminová skupina,

   -34CZ 282172 B6 obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části nebo alkoxysulfonylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, nebo ethylenylová skupina, substituovaná na konci řetězce alkylkarbonylovou skupinou, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, nitroskupinou nebo kyanovou skupinou, nebo skupina -C(alkyl)NOH nebo -C(alkyl)NNH₂, ve kterých alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo jeden ze substituentů R, a R? znamená nitroskupinu, kyanovou skupinu nebo alkylkarbonylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, a druhý z těchto substituentů znamená methoxy skup inu nebo aminovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo dvěma alkylovými skupinami, obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkanoylovými skupinami, obsahujícími 2 až 7 atomů uhlíku, a

   R₃, Rg, R₅, Ré, R₇, Rg, a R₉ mají stejný význam, jako bylo definováno v nároku 1, nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin.
5. 5. Benzopyranové analogy obecného vzorce Id podle v nároku 4, které jsou vybrány ze skupiny, zahrnující:

   trans-6-kyano-4-(4-fluorbenzoylamino)-2,2-dimethyl-l,2,3,4-tetrachinolin-3-ol a farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny.
6. 6. Benzopyranové analogy obecného vzorce Ib nebo Id podle některého z předchozích nároků 2 nebo 4, nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin, ve kterých R₃ a R4 oba znamenají methylovou skupinu.
7. 7. Benzopyranové analogy obecného vzorce Ib nebo Id podle některého z předchozích nároků 2 nebo 4 nebo farmaceuticky přijatelná sůl, odvozená od těchto sloučenin, ve kterých Rj znamená hydroxyskupinu a Ré a Rg znamenají atom vodíku.
8. 8. Benzopyranové analogy obecného vzorce Ib podle nároku 2, nebo farmaceuticky přijatelná sůl, odvozená od této sloučeniny, ve kterých X znamená atom kyslíku.
9. 9. Benzopyranové analogy obecného vzorce Ib nebo Id podle některého z předchozích nároků

   2 nebo 4 nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin, ve kterých:

   Y znamená R_t a

   Ri znamená kyanoskupinu, methoxyskupinu, trifluormethoxy skup inu, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, ethylkarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, iso-propylovou skupinu, terc.-butylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu C2F5, methoxykarbonylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenylovou skupinu, atom fluoru, jodu, cyklopentylovou skupinu, aminokarbonylmethylovou skupinu a 1-hydroxyethylovou skupinu, a

   R₂ znamená atom vodíku.

   -35 CZ 282172 B6
10. 10. Benzopyranové analogy obecného vzorce Ib nebo Id podle některého z předchozích nároků

    2 nebo 4, ve kterých Rj znamená kyanoskupinu, ethylovou skupinu nebo acetylovou skupinu a R₂ znamená atom vodíku.
11. 11. Benzopyranové analogy obecného vzorce Ib nebo Id podle některého z předchozích nároků

    2 nebo 4 nebo farmaceuticky přijatelná sůl, odvozená od těchto sloučenin, ve kterých:

    R₇ znamená 2-fluorfenylovou skupinu, 3-fluorfenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 2,4-difluorfenylovou skupinu nebo 3,4-difluorfenylovou skupinu.
12. 12. Benzopyranové analogy obecného vzorce Ib nebo Id podle některého z předchozích nároků

    2 nebo 4 nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin, ve kterých:

    Rs znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
13. 13. Benzopyranové analogy obecného vzorce Ib nebo Id podle některého z předchozích nároků

    2 nebo 4 nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin, přičemž tato sloučenina má 4S,3R konfiguraci.
14. 14. Benzopyranové analogy obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou sloučeniny, vybrané ze skupiny, zahrnující:

    trans-6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(3-fluorbenzoylamino)-2H-l-benzpyran-3-ol, trans-6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-fluorbenzoylamino)-2H-l-benzpyran-3-ol, trans-6-trifluormethoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(3-fluorbenzoylamino)-2H-l-benzpyran-3-ol, trans-6-kyano-4S-(3-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3R-ol, trans-6-kyano-4R-(3-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3S-ol, trans-6-kyano-4S-(2-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3R-ol, trans-6-kyano-4S-(2,4-difluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4-(3-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3-ol, trans-6-kyano-4-(3,4-difluorbenzoylmethylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3ol, trans-6-kyano-4S-(3,4-difluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzpyran-3R-ol, a farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin.
15. 15. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce Ib podle nároku 2, nebo farmaceuticky přijatelných solí, odvozených od těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se acyluje sloučenina obecného vzorce lib:

    -36CZ 282172 B6 (Hb), ve kterém:

    Rf a R₂' znamenají oba atom vodíku nebo jeden z těchto substituentů Rf a R₂’ znamená trifluormethoxy skupinu, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je případně přerušena atomem kyslíku nebo substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo substituovanou aminokarbonylovou skupinou, dále skupinu CF₃A- [ve které A znamená CF₂, -CO-, -CH₂- nebo CH(OH)], arylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, arylcykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku v cykloalkylové části, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu, ary lkarbonylovou skupinu, heteroarylkarbonylovou skupinu, arylsulfinylovou skupinu, heteroarylsulfinylovou skupinu, heteroarylsulfonylovou skupinu, ve kterých libovolná aromatická část je případně substituována, a druhý z těchto substituentů znamená atom vodíku, nebo znamenají skupinu, převoditelnou na libovolnou zvýše uvedených skupin,

    R₅' znamená R₅, který byl definován u obecného vzorce Ib v nároku 2, nebo skupinu, převoditelnou na tyto skupiny, a

    R₃, R4, Ré, Rg, R₉ a X mají stejný význam, jak byly definované v souvislosti s obecným vzorcem Ib v nároku 2, a skupina RgNH je v poloze trans vzhledem ke skupině R₅', za pomoci sloučeniny obecného vzorce Illb:

    R₇COL, (IHb), ve kterém:

    R₇ má stejný význam, jak bylo uvedeno u obecného vzorce Ib v nároku 2, a

    Li je odštěpitelná skupina, přičemž potom popřípadě nebo v případě potřeby následuje v libovolném vhodném pořadí:

    - převedení libovolné skupiny Rf, R₂' a R₅' na skupinu R_b R₂ a R5,

    - vlastní převedení substituentu Rg, v případě, že znamená atom vodíku, na alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

    - oddělení libovolného enantiomeru a

    - příprava farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.

    -37CZ 282172 B6
16. 16. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce Id podle nároku 4, nebo farmaceuticky přijatelných solí, odvozených od těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se acyluje sloučenina obecného vzorce lid: (Hd), ve kterém:

    X' znamená skupinu NRio', ve které Rio' znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu, převeditelnou na tyto významy,

    Y', R₂' a Rj' znamenají Y, R₂ a R₅, které byly již definovány v souvislosti s obecným vzorcem I v nároku 1, nebo skupiny, převeditelné na tyto substituenty, a

    R₃, Rt, Ré, R_g, R₉ a X mají stejný význam, jak byly definované v souvislosti s obecným vzorcem lb v nároku 2, a skupina R_SNH je v poloze trans vzhledem ke skupině R5', za pomoci acylačního činidla obecného vzorce Illb:

    R7COL1 (IHb), ve kterém:

    R₇ má stejný význam, jak bylo uvedeno u obecného vzorce lb v nároku 2, a

    L] je odštěpitelná skupina, přičemž potom popřípadě nebo v případě potřeby následuje v libovolném vhodném pořadí:

    - převedení libovolné skupiny Y’, R10', R₂' nebo R,' na skupiny Y, R₁₀, R2 nebo R5,

    - vlastní převedení substituentu R_g, v případě, že znamená atom vodíku, na alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

    - oddělení libovolného enantiomeru, a

    - příprava farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.
17. 17. Farmaceutický prostředek pro léčení a/nebo profylaxi úzkosti a/nebo mánie a/nebo depresí a/nebo stavů souvisejících s přerušením podávání zneužitelných látek a/nebo poruch léčitelných a/nebo kterým je možno předejít pomocí podávání antikonvulzních činidel, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce lb nebo Id, které byly definovány v nárocích 2 a 4, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, odvozenou od těchto sloučenin

    -38CZ 282172 B6 a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
18. 18. Benzopyranové analogy obecného vzorce I: (I), ve kterém znamená:

    Y buďto atom dusíku a R₂ atom vodíku, nebo znamená Y skupinu C-R,, přičemž jeden ze substituentů R| a R₂ znamená atom vodíku a druhý představuje zbytek, vybraný ze souboru, do kterého patří atom vodíku, cykloalkylová skupina, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je případně přerušena atomem kyslíku nebo substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo substituovanou aminokarbonylovou skupinou, dále alkylkarbonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, alkylkarbonyloxyskupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxyskupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, CF₃S nebo skupina CF₃-A-, ve které A představuje skupinu -CF₂-, CO-, -CH₂- nebo CH(OH), dále trifluormethoxyskupina, alkylsulfinylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxysulfmylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxysulfonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, heteroarylová skupina, arylkarbonylová skupina, heteroarylkarbonylová skupina, arylsulfinylová skupina, heteroarylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, heteroarylsulfonylová skupina, ve kterých jsou všechny aromatické části případně substituovány, alkylkarbonylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, alkylthiokarbonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxythiokarbonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, alkylthiokarbonyloxyskupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, 1-merkapto- alkylová skupina, obsahující 2 až 7 atomů uhlíku v alkylové části, formylová skupina nebo aminosulfinylová skupina, aminosulfonylová skupina nebo aminokarbonylová skupina, ve kterých jsou všechny aminové části případně substituovány jedním nebo dvěma alkylovými skupinami, obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkylsulfmylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxysulfinylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části nebo alkoxysulfonylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, nebo ethylenylová skupina, substituovaná na konci řetězce alkylkarbonylovou skupinou, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, nitroskupinou nebo kyanovou skupinou, nebo skupina -C(alkyl)NOH nebo -C(alkyl)NNH₂, ve kterých alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo jeden ze substituentů R] aR₂ znamená nitroskupinu, kyanovou skupinu nebo alkylkarbonylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, a druhý z těchto

    -39CZ 282172 B6 substituentů znamená methoxyskupinu nebo aminovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo dvěma alkylovými skupinami, obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkanoylovými skupinami, obsahujícími 2 až 7 atomů uhlíku, jeden ze substituentů R₃ a Rg znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a druhý z těchto substituentů znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R₃ a Rg společně tvoří polymethylenovou skupinu, obsahující 2 až 5 atomů uhlíku,

    R₅ znamená alkylkarbonyloxyskupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, benzoyloxy skupinu, skupinu ONO₂, benzyloxyskupinu, fenyloxyskupinu nebo alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a Rg a R₉ představují atom vodíku, nebo R₅ představuje hydroxyskupinu a Ró znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, a R₉ znamená atom vodíku,

    R₇ znamená fluorfenylovou skupinu,

    Rs znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž skupina R₈-N-CO-R₇ je v poloze trans vzhledem ke skupině R₅, a X znamená atom kyslíku nebo skupinu NR,o, ve které Rio znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny, pro přípravu léčiva k léčení a/nebo profylaxi úzkosti a/nebo mánie a/nebo depresí a/nebo stavů, souvisících s přerušením podávání zneužitelných látek a/nebo poruch léčitelných a/nebo kterým je možno předejít pomocí podávání antikonvulzivních činidel.
19. 19. Benzopyranové analogy podle nároku 18 pro přípravu léčiva k léčení a/nebo profylaxi úzkosti a/nebo mánie a/nebo depresí a/nebo stavů, souvisících s přerušením podávání zneužitelných látek a/nebo poruch léčitelných a/nebo kterým je možno předejít pomocí podávání antikonvulzivních činidel, při kterém mají v použité sloučenině obecného vzorce I jednotlivé symboly následující významy:

    Y představuje skupinu C-Ri, přičemž jeden ze substituentů Ri a R₂ znamená atom vodíku a druhý představuje zbytek, vybraný ze souboru, do kterého patří atom vodíku, alkylkarbonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, alkylkarbonyloxyskupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylhydroxymethylová skupina, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupina, kyanoskupina, atom chloru, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, alkylsulfinylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxysulfinylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxysulfonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, alkylthiokarbonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxythiokarbonylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, alkylthiokarbonyloxyskupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, 1-merkapto-alkylová skupina, obsahující 2 až 7 atomů uhlíku v alkylové části, formylová skupina nebo aminosulfinylová

    -40CZ 282172 B6 skupina, aminosulfonylová skupina nebo aminokarbonylová skupina, ve kterých jsou všechny aminové části případně substituovány jedním nebo dvěma alkylovými skupinami, obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkylsulfinylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxysulfmylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části nebo alkoxysulfonylaminová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy části, nebo ethylenylová skupina, substituovaná na konci řetězce alkylkarbonylovou skupinou, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, nitroskupinou nebo kyanovou skupinou, nebo skupina -C(alkyl)NOH nebo C(alkyl)NNH₂, ve kterých alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo jeden ze substituentů Ri a R₂ znamená nitroskupinu, kyanovou skupinu nebo alkylkarbonylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, a druhý z těchto substituentů znamená methoxyskupinu nebo aminovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo dvěma alkylovými skupinami, obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkanoylovými skupinami, obsahujícími 2 až 7 atomů uhlíku, jeden ze substituentů R₃ a R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a druhý z těchto substituentů znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R₃ a R4 společně tvoří polymethylenovou skupinu, obsahující 2 až 5 atomů uhlíku,

    R₅ znamená hydroxyskupinu a R$ znamená atom vodíku,

    R₇ znamená fluorfenylovou skupinu,

    R_g znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a

    R₉ znamená atom vodíku, přičemž skupina R₈-N-CO-R₇ je v poloze trans ke skupině R₅.