JPH08504432A

JPH08504432A - 治療にて有用なカリウムチャネルアクチベーター

Info

Publication number: JPH08504432A
Application number: JP6513936A
Authority: JP
Inventors: ボン，クォーク・ケオン; エバンス，ジョン・モリス; ナドラー，ギュイ・マーガレット・マリー・ジェラルド; ウィレット，ロバート・ニコラス
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1992-12-11
Filing date: 1993-12-08
Publication date: 1996-05-14
Also published as: WO1994013292A1; EP0673248A1; GB9225860D0

Abstract

(57)【要約】不安、躁病、鬱状態、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのような物質乱用からの禁断に付随する作用、癲癇のような抗痙攣剤で治療および／または予防可能な障害の治療および／または予防方法であって、および脳虚血、クモ膜下出血に起因する障害、パーキンソン病、偏頭痛および／または精神病の治療または予防において、有効量または予防量のカリウムチャネルアクチベーターを、その治療または予防を必要とする患者に投与することからなる治療および／または予防方法。

Description

【発明の詳細な説明】治療にて有用なカリウムチャネルアクチベーター本発明は、新規な治療方法、そのような治療にて用いるための新規化合物に関する。欧州公開特許出願第０１２６３１１号は、６−アセチル−トランス−４−（４ −フルオロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ− １−ベンゾピラン−３−オールを含む血圧降下作用を有する置換ベンゾピラン化合物を開示する。また、ＥＰ−Ａ−０３７６５２４、ＥＰ−Ａ−０２０５２９２、ＥＰ−Ａ−０２５００７７、ＥＰ−Ａ−００９３５３５、ＥＰ−Ａ−０１５０２０２、ＥＰ− Ａ−００７６０７５号およびＷＯ／８９／０５８０８（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー（Beecham Group plc））は、抗高血圧活性を有するある種のベンゾピラン誘導体を記載する。また、ＥＰ−Ａ−０３５０８０５（バイアスドルフ（Biersdorf））、ＥＰ− Ａ−０２７７６１１、ＥＰ−Ａ−０２７７６１２、ＥＰ−Ａ−０３３７１７９およびＥＰ−Ａ−０３５５５６５（ヘキスト・アクチエンゲセルシャフト（Hoechs t Aktiengesellschaft））、ＥＰ−Ａ−０４１５０６５（イー・メルク（E．Mer ck））、ＥＰ−Ａ−０４５０４１５（スクイブ（Squibb））、ＥＰ−Ａ−０４６６１３１（日産化学工業（Nissan Chemical Industries Ltd））、ＥＰ−Ａ−０３３９５６２（吉富製薬（Yoshitomi Pharmaceuticals））、ＥＰ−Ａ−０３６０６２１（オルト・ファーマシューティカルズ（Ortho Pharmaceuticals））、ＥＰ−Ａ−０４８９３００（ウリアク（Uriach））、ＤＥ３,８３１,６９７（ヘキスト（Hoechst））、ＥＰ−Ａ−０４３２８９３（山ノ内（Yamanouchi））、ＤＥ４,０１０,４８８（ヘキスト）、ＥＰ−Ａ−０４８２９３４、ＥＰ−Ａ−０２９６９７５、ＪＯ−２００４−７９１およびＷＯ＼８９＼１１４７７およびＷＯ＼８９＼０７１０３も、抗高血圧活性を有すると考えられているある種の化合物を記載する。ＥＰ−Ａ−０４３０６２１およびＥＰ−Ａ−０３８５５８４（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー（Beecham Group plc））は、前記特許出願に記載されている化合物の製造に有用なある種の中間体の分割を記載する。ＥＰ−Ａ−０１９４８８５（イー・リリー（E．Lilly））は、抗痙攣活性を有するある種のアミノ置換ベンゾピランを記載する。ＰＣＴ／ＧＢ９２／０１０４５（スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー、優先日において未公開）は、ある種のフルオロベンゾイルアミドベンゾピラン、ピラノピリジンおよびテトラヒドロナフチレン（ここに、３位および４位の置換基は互いにトランスである）を記載する。これらの化合物は、とりわけ不安解消および抗痙攣活性を有すると記載されている。今回、意外にも、ある種の式（Ｉ）の化合物が、不安解消および抗痙攣活性を有することが見いだされ、また、躁病、鬱状態、物質乱用からの禁断に付随する作用の治療または予防にて有用であり、脳虚血、クモ膜下出血に付随する障害、パーキンソン病、偏頭痛および／または精神病の治療または予防にて有用であると考えられる。従って、本発明は、不安、躁病、鬱状態、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのような物質乱用からの禁断に付随する作用、癲癇のような抗痙攣剤で治療および／または予防可能な障害の治療および／または予防方法であって、および脳虚血、クモ膜下出血に付随する障害、パーキンソン病、偏頭痛および／または精神病の治療または予防方法において、有効量または予防量の式（Ｉ）：［式中、Ｐは以下の群：ａ）（式中、および他の可変基は後記と同じ）で示される環系；ｂ）（式中、ａおよびｂは一緒になって結合またはＣＨ₂を表すか、またはａおよびｂは一緒になってカルボニル基、基Ｃ＝ＮＯＲ^F、ＣＨＯＲ^Fまたはここに、Ｒ^Fは水素またはＣ_1-6アルキルを意味する）で示される環系であるか；またはｃ）（式中、Ｊは窒素、Ｊ^aは孤立電子対であり、Ｍは炭素、Ｍ^aはＲ₅であるか、または、Ｊは炭素、Ｍは窒素であり、Ｊ^aおよびＭ^aは水素である）で示される環系であるか；またはｄ）（式中、Ｚは酸素またはＣＨ₂を意味する）で示される環系であり、ここに：Ｒ₁およびＲ₂のうち一つは水素であって、他方は水素、Ｃ_3-8シクロアルキル、所望により酸素でさえぎられるかあるいはヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシまたは置換アミノカルボニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1- ₆ アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、ＣＦ₃Ｓ、またはＣＦ₃−Ａ−基（ここに、Ａは−ＣＦ₂−、−ＣＯ−、−ＣＨ₂−、ＣＨ（ＯＨ）、ＳＯ₂、ＳＯ、ＣＨ₂−Ｏ、またはＣＯＮＨである）、またはＣＦ₂Ｈ−Ａ’−基（ここに、Ａ’は酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＦ₂またはＣＦＨである）；トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、パーフルオロＣ_2-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ_1-6アルコキシスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ホスホノ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル（いずれの芳香族基も所望により置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ_1-6アルキル−チオカルボニルオキシ、１−メルカプトＣ_2-7アルキル、ホルミル、またはアミノスルフィニル、アミノスルホニルまたはアミノカルボニル（いずれのアミノ基も、所望により１または２個のＣ_1-6アルキル基により置換されていてもよい）、もしくはＣ_1-6アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシスルフィニルアミノまたはＣ_1-6アルコキシスルホニルアミノ、または末端がＣ_1-6アルキルカルボニル、ニトロまたはシアノにより置換されたエチレニル、または−Ｃ（Ｃ_1-6アルキル）ＮＯＨまたは −Ｃ（Ｃ_1-6アルキル）ＮＮＨ₂からなる群より選択されるか、またはＲ₁およびＲ₂のうち一方はニトロ、シアノまたはＣ_1-3アルキルカルボニルであって、他方はメトキシまたは所望により１または２個のＣ_1-6アルキルまたは１個のＣ_2-7アルカノイルによって置換されていてもよいアミノ；あるいは可能ならば、Ｒ₁とＲ₂は一緒になって−（ＣＨ₂）₄−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であるか、または所望により置換されていてもよいトリアゾールまたはオキサジアゾール環を形成し；Ｒ₃およびＲ₄のうち一方は水素またはＣ_1-4アルキルであって、他方はＣ_1-4アルキル、ＣＦ₃またはＣＨ₂Ｘ^a（ここにＸ^aはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ、−Ｓ−Ｃ_1- ₄ アルキル、ニトロ、所望により１または２個のＣ_1-4アルキル基で置換されていてもよいアミノ、シアノまたはＣ_1-4アルコキシカルボニル）であるかまたはＲ₃ およびＲ₄は一緒になって、所望によりＣ_1-4アルキルによって置換されていてもよいＣ_2-5ポリメチレンであり；Ｒ₅はＣ_1-6アルキルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ＯＮＯ₂、ベンジルオキシ、フェニルオキシまたはＣ_1-6アルコキシであって、Ｒ₆およびＲ₉は水素であるか、またはＲ₅はヒドロキシであって、Ｒ₆は水素またはＣ_1-2アルキルであって、Ｒ₉は水素であり；Ｒ₇はヘテロアリールまたはフェニルであって、共に所望によりクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、所望によりＣ_1-4アルキルで１または２回置換されていてもよいアミノ、シアノ、アジド、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択される基または原子で独立して１回またはそれ以上置換されていてもよく；Ｒ₈は水素：Ｃ_1-6アルキル、ＯＲ₉もしくはＮＨＣＯＲ₁₀であって、ここにＲ₉ は水素、Ｃ_1-6アルキル、ホルミル、Ｃ_1-6アルカノイル、アロイルまたはアリール−Ｃ_1-6アルキルであり、およびＲ₁₀は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、モノまたはジＣ_1-6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル、ハロ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アシルオキシ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル−Ｃ_1-6アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ₈−Ｎ−ＣＯ−Ｒ₇基はＲ₅基に対してシスまたはトランス位にある］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる治療または予防方法を提供する。式（Ｉ）におけるＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-4アルキルまたはアルキル含有基は、すべて、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−およびiso−プロピル、ｎ−、iso −、sec−およびtert−ブチルから選択される。適当なＣ_3-8シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含する。適当なハロ置換基はフルオロ、クロロおよびブロモを包含する。本明細書中で言及する場合、アリールは必ずフェニルおよびナフチルを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリールは、本明細書中で言及する場合、必ず、５−または６−員の単環もしくは９−または１０−員の二環式ヘテロアリールを包含する。そのうち５ −または６−員の単環のヘテロアリールが好ましい。加えて、５−または６−員の単環もしくは９−または１０−員の二環式ヘテロアリールは、好ましくは、酸素、窒素および硫黄よりなる群から選択される、１、２または３個のヘテロ原子を含有し、２個以上のヘテロ原子からなる場合には、同一であるかまたは異なる。５−または６−員の単環式ヘテロアリールであって、酸素、窒素および硫黄の群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するものの例は、フリル、チエニル、ピリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリルおよびチアジアゾリル、およびピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリルおよびトリアゾリルを包含する。このような基のうち好ましい例は、フラニル、チエニル、ピリルおよびピリジル、特に２−および３−フリル、２−および３−ピリル、２−および３−チエニル、ならびに２−、３−および４−ピリジルを包含する。酸素、窒素および硫黄よりなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む９−または１０−員の二環式ヘテロアリールの例は、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリルおよびインダゾリル、キノリルおよびイソキノリル、ならびにキナゾリルを包含する。このような基の好ましい例は、２−および３−ベンゾフリル、２−および３−ベンゾチエニル、ならびに２−および３−インドリル、および２−および３−キノリルを包含する。特にアリールおよびヘテロアリールの任意の置換についての適当な基または原子の例は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロ（例、フルオロ、クロロ、ブロモ）、ヒドロキシ、ニトロ、所望によりＣ_1-4アルキルにより１または２回置換されていてもよいアミノ、シアノおよびＳＯ_nＨ（ここにｎ＝０ないし２）よりなる群から独立して選択される１、２または３の置換基を包含する。好ましい可変基は、出典明示により本明細書の一部とする、前記特許に示される原子にて言及されているものである。Ｐがａ）から選択される式（Ｉ）の化合物の場合、チエノフェン基は、好ましくは、ｉ）である。Ｒ₁およびＲ₂は、好ましくは、共に水素であるか、またはＲ₁ はニトロであり、Ｒ₂は水素である。Ｒ₃およびＲ₄は、好ましくは、共にメチルである。好ましくは、Ｒ₅はヒドロキシであり、Ｒ₆は水素であって、Ｒ₉は水素である。好ましくは、Ｒ₈は水素である。好ましくは、Ｒ₈ＮＣＯＲ₇基はＲ₅基に対してトランス位にある。Ｐがｄ）から選択される式（Ｉ）の化合物の場合、Ｒ₁は、好ましくは、シアノまたはニトロである。Ｒ₃およびＲ₄は、好ましくは、共に水素であるか、共にメチルである。好ましくは、Ｒ₅はヒドロキシであり、Ｒ₆は水素であって、Ｒ₉ は水素である。好ましくは、Ｒ₈は水素である。好ましくは、Ｒ₈ＮＣＯＲ₇基はＲ₅基に対してトランス位にある。式（Ｉ）のすべての化合物について、Ｒ₇が、所望により独立して置換されていてもよいフェニルである場合、これは、フェニル環に結合した１、２、３、４または５個の基または原子による置換を包含するものである。好ましくは、１または２個の基または原子がフェニル環に結合している。該基または原子はフェニル環の回りのいずれの位置にあってもよい。同様に、Ｒ₇が、所望により独立して置換されていてもよいヘテロアリールである場合、これは、ヘテロアリール部の回りの空位での置換基を包含する。好ましくは、１または２個の基または原子がヘテロアリール基の回りにあり、最も好ましくは、１個の基または原子がヘテロアリール基の回りにある。好ましくは、Ｒ₇はフルオロフェニルである。より好ましくは、Ｒ₇はモノフルオロフェニル、さらに好ましくは、Ｒ₇は２−、３− または４−フルオロフェニルである。最も好ましくは、Ｒ₇は４−フルオロフェニルである。式（Ｉ）の化合物は環系Ｐの飽和部の回りの位置で、特にＲ₅およびＲ₈ＮＣＯＲ₇基に結合した原子で、キラル炭素原子を有し、それゆえエナンチオマーとして存在し得る。本発明は各エナンチオマーと、ラセミ化合物を含むその混合物にまで及ぶ。あるＲ₁置換基もまたキラル中心を有し、それゆえエナンチオマーとして存在する。本発明は各エナンチオマーと、ラセミ化合物を含むその混合物に及ぶ。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩はまた、例えば水和物のごときそのような化合物の溶媒和化合物を包含する。哺乳動物に対する投与は経口であっても非経口であってもよい。前記の障害の治療に有効な量は通常の要因、例えば、治療されるべき障害の性質と重篤度、ならびに哺乳動物の体重に依存する。しかしながら、一単位の用量は、通常、１ないし１０００ｍｇ、適当には１ないし５００ｍｇ、例えば２、５、１０、２０、３０、４０、５０、１００、２００、３００または４００ｍｇのごとき２ないし４００ｍｇの範囲の活性化合物を含有する。単位用量は、通常、一日あたり１回もしくはそれ以上、例えば、一日に１、２、３、４、５または６回、より普通には一日あたり１ないし４回であり、一日あたりの全用量は普通、体重７０ｋｇの大人に対して１ないし１０００ｍｇの範囲、例えば１ないし５００ｍｇの範囲、すなわち約０．０１ないし１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、より普通には０．１ないし６ｍｇ／ｋｇ／日、例えば１ないし６ｍｇ／ｋｇ／日である。式（Ｉ）の化合物は単位用量の経口、経直腸、局所あるいは非経口（特に静脈内）の単位投与形の組成物で投与されるのが特に好ましい。このような化合物は混合により調製され、適当には経口および非経口投与に適合し、それ自体、錠剤、カプセル剤、経口液体調製物、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、復元可能な散剤、注射および注入可能な溶液もしくは懸濁液または坐薬の形であってよい。経口投与が可能な組成物が好ましい、特に成型された経口組成物が好ましい、なぜならそれらは一般的使用に関して、より簡便であるからである。経口投与用錠剤およびカプセル剤は、通常、一単位の用量で提供され、結合剤、増量剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、フレーバー、および湿潤剤のような慣用賦形剤を含有する。錠剤は当該分野でよく知られた方法に従い被覆されてもよい。使用する適当な増量剤はセルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の類似のものを包含する。適当な崩壊剤はデンプン、ポリビニルピロリドンならびにデンプングリコール酸ナトリウムのごときデンプン誘導体を包含する。適当な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。医薬上許容される適当な湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムを包含する。これらの固体の経口用組成物は通常の調合、増量、錠剤化のごとき方法により調製することができる。繰り返し調合操作を用い、大量の増量剤を必要とするこれらの組成物全体に活性薬剤を分散させることができる。このような操作は、勿論、当業者には通常である。経口用の液体調製物は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、乳剤、シロップ、またはエリキシルの形態であってもよく、もしくは使用前に水または他の適当なビヒクルでの復元用乾燥生成物として供給されてもよい。このような液体調製物には懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルもしくは硬化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、一オレイン酸ソルビタン、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含有してもよい）、例えば、扁桃油、分別ココナッツ油、およびグリセリン、プロピレングリコール、もしくはエチルアルコールのエステルのごとき油性エステル；保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸、ならびに所望により通常のフレーバーまたは着色剤といった通常の添加物を含有させることができる。経口処方は腸溶剤皮の錠剤または顆粒剤のごとき通常の徐放性処方も含む。非経口投与の場合、流体状単位投与形は化合物および滅菌ビヒクルを含んで調製される。化合物は、ビヒクルおよび濃度によって、懸濁または溶解させることができる。非経口溶液は、普通、化合物をビヒクルに溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填し密閉する前にフィルター滅菌することにより調製される。有利には、さらに、局部麻酔剤、保存剤および緩衝剤のごときアジュバントをビヒクル中に溶かす。安定性を強化するために、組成物をバイアルに充填し、減圧下で水を除去した後、凍結させることができる。非経口用懸濁液は、化合物を溶解させる代わりに、ビヒクルに懸濁させ、滅菌ビヒクル中に懸濁させる前にエチレンオキシドに暴露して滅菌する以外は、実質的に同じ方法で調製される。有利には、界面活性剤あるいは湿潤剤を組成物に配合し、本発明の化合物の均一な分配を促進する。慣習として、該組成物に医学的治療に関連して用いるための使用説明書が添付されている。本発明はさらに、不安、躁病、鬱状態、クモ膜下出血に付随する障害、神経性ショック、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのごとき物質乱用からの禁断に付随する作用、癲癇のような抗痙攣剤で治療可能または予防可能な障害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛および／または脳虚血症の治療および／または予防に用いるための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、不安、躁病、クモ膜下出血に付随する鬱状態および／または障害、神経性ショック、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのごとき物質乱用からの禁断に付随する作用、癲癇のような抗痙攣剤で治療可能または予防可能な障害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛および／または脳虚血症の治療および／または予防用の医薬を製造する場合の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。このような組成物は前記方法により調製することができる。本発明はまた式（Ｉ）の新規化合物およびその医薬上許容される塩に及ぶ。このような新規化合物は、例えば：トランス−３−シアノ−５−（４−フルオロベンズアミド）−６,７,８,９− テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプタン−６−オール、およびトランス−７−シアノ−５−（４−フルオロベンズアミノ）−４−ヒドロキシ −２,２−ジメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピンである。一般に、Ｒ₈ＮＣＯＲ₇基に結合した原子に結合した基と、本明細書に示すダイヤグラムの右側に隣接する原子に結合した基の間にトランス異性化を有する式（Ｉ）の化合物は、ＥＰ−０１２６３１１、ＥＰ−０３７６５２４、ＥＰ−２０５２９２、ＥＰ−０２５００７７、ＥＰ−００９３５３５、ＥＰ−０１５０２０２、ＥＰ−００７６０７５、ＷＯ／８９／０５８０８、ＥＰ−０３５０８０５、ＥＰ−０２７７６１１、ＥＰ−０２７７６１２、ＥＰ−０３３７１７９、ＥＰ−０３５５５６５、ＥＰ−Ａ−０４８２９３４、ＥＰ−Ａ−０２９６９７５、ＪＯ −２００４−７９１、ＷＯ＼８９＼１１４７７およびＷＯ＼８９＼０７１０３、ＥＰ−０４６６１３１、ＥＰ−Ａ−０４８９３００、ＤＥ３,８３１,６９７、ＥＰ−Ａ−０４３２８９３およびＤＥ４,０１０,４８８に略記載されている製法または類似方法を用い、対応するトランス化合物より調製できる。一般に、Ｒ₈ＮＣＯＲ₇基に結合した原子に結合した基と、本明細書に示すダイヤグラムの右側に隣接する原子に結合した基の間にトランス異性化を有する式（Ｉ）の化合物は、ＥＰ−Ａ−０１３９９９２に略記載されている操作またはその類似操作に従って調製できる。式（Ｉ）のシス化合物はまた、ジー・バーレル（G．Burrell）ら、テトラヘドロン・レターズ（Tet．Letters），３１，３６４９−３６５２（１９９０）により記載されている操作に従うか、またはユー・クアストおよびイー・ビルハウアー（U．QuastおよびE．Villhauer）、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur．J．Pharmacol．），モレキュラー・ファーマコロジー・セクション（Molecular Pharmacology Section）２４５，１６５−１７１（１９９３）に記載されている操作により製造してもよい。式（Ｉ）についてのラセミ化合物を分割してもよく、またはエナンチオマー的に純粋な式（Ｉ）の化合物を当該分野における慣用的操作を用いて、特にＥＰ− ０４３０６３１およびＥＰ−０３５５５８４において概説された方法を用いて調製してよい。適当ならば、式（Ｉ）の化合物はＷＯ９１＼１４６９４もしくはＷＯ９３＼１７０２６に概説されている触媒および条件を用いてキラル的に純粋なエポキシドを形成し、その後、本明細書にて概説した操作を用いて所望の式（Ｉ）の化合物に変換することにより、式（Ｉ）の化合物を所望のエナンチオマー形にて調製することが好ましい。式（Ｉ）の化合物は、前記特許に概説した操作または記載の操作に類似する操作を用いて、容易に入手できる出発物質から製造してもよい。Ｒ₅がヒドロキシであり、Ｒ₆がＣ_1-2アルキルであって、Ｒ₉が水素である式（Ｉ）の化合物は、アール・ゲリッケ（R．Gericke）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J．Med．Chem．）、第３４巻、３０７４頁（１９９１）に概説されている操作により調製することができる。本発明はまた、式（Ｉ）の新規化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を提供する。本発明はさらに、治療剤としての、特に不安、躁病、欝状態、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのごとき物質乱用からの禁断に付随する作用、癲癇のような抗痙攣剤で治療可能または予防可能な障害、クモ膜下出血により生じる脳虚血障害、パーキンソン病、偏頭痛および／または精神病の治療および／または予防における式（Ｉ）の新規化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。以下の化合物を、前記した特許公報に記載の操作に類似する方法により製造した。以下の記載、実施例および薬理試験結果は、本発明を説明するものである。実施例１トランス−７−（４−フルオロベンズアミド）−５,６−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−５,５−ジメチル−７−Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピラン７−アミノ−５.６−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−５,５−ジメチル−７Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピラン（１ｇ、５ミリモル、欧州特許出願第３６０６２１号に記載）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の塩化４−フルオロベンゾイル（０.８ｇ、５ミリモル）を、つづいてジクロロメタン（１ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（０.６５ｇ、５ミリモル）を滴下した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、無色固体の生成物（１.６８ｇ）を得た。この物質を酢酸エチル −ヘキサンからの再結晶に付してさらに精製した。融点；１６６−１６７℃［文献−ＥＰＡ３６０６２１−１６２〜１６４℃］。質量スペクトル（Ｃ．Ｉ．）Ｍ⁺＋１＝３２２。ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ７.２０（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｍ，４Ｈ）、６.６３（ｄ，１Ｈ）、６.４６（ｄ，１Ｈ）、５.１３（ｔ，１Ｈ）、４.７３（ｓ，１Ｈ）、３.７７（ｄ，１Ｈ）、１.５０（ｓ，３Ｈ）、１.３５（ｓ，３Ｈ）。実施例２トランス−７−（４−フルオロベンズアミド）−５,６−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−ニトロ−５,５−ジメチル−７−Ｈ−チエノ［３,２−ｂ］ピラン実施例１のチエノピラン（１ｇ、３ミリモル）の氷酢酸（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃にて、濃硝酸（２ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を冷却しながらさらに３０分間攪拌した。その混合物をついで冷水／酢酸エチル中に注いだ。水相を酢酸エチルで洗浄した。合した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、ついでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（２０％〜３０％）で溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付した。生成物（０.７９ｇ、７２％）を黄色固体として得、酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶にした。融点；１８９℃（分解）［文献−ＥＰＡ３６０６２１−１９８〜２０２℃］。質量スペクトル（Ｃ．Ｉ．）Ｍ⁺＋１＝３６７。ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ９.１０（ｄ，１Ｈ）、８.００（ｍ，２Ｈ）、７.３５（ｔ，２Ｈ）、５.９８（ｄ，１Ｈ）、４.９５（ｔ，１Ｈ）、３.９０（ｍ，１Ｈ）、１.４４（ｓ，３Ｈ）、１.２３（ｓ，３Ｈ）。実施例３トランス−３−シアノ−５−（４−フルオロベンズアミド）−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプタン−６−オールａ）５−（４−ブロモフェニル）−５−オキソ−ペンタン酸ブロモベンゼン（９０ｍｌ）および塩化γ−カルボメトキシブチロイル（２８ｇ）を、Ｎ₂下で一緒に混合し、温度を５〜１０℃に維持しながら、ＡlＣl₃（４７ｇ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温にし、ついで１００℃で２時間加熱し、つづいて氷および３７％ＨＣl（５５ｍｌ）の混合物中に注ぎ、ＥtＯＡcで３回抽出した。合した有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、油として粗生成物（４２ｇ）を得た。この粗化合物をＥtＯＨ（１４０ｍｌ）中１０％ＮaＯＨ溶液（１４０ｍｌ）と一緒に半時間還流することによりケン化した。該ＥtＯＨを減圧下で除去し、水溶液をＥt₂Ｏで洗浄し、３７％ＨＣlで酸性化し、ＥtＯＡcで抽出した。乾燥および減圧下での蒸発に付した後、得られた固体残渣をＥt₂Ｏでトリチュレートし、濾過して固体の標記化合物（２６.４ｇ）を得た。融点＝１２３〜１２４℃。収率＝５７.４％。ｂ）４−ブロモフェニルペンタン酸ＫＯＨ（１９.８ｇ）をエチレングリコール（１３２ｍｌ）に溶かし、ついで５−（４−ブロモフェニル）−５−オキソペンタン酸（２６.４ｇ）およびヒドラジン・水和物（２ｍｌ）を導入した。該溶液を１００℃に２時間維持した。温度を１９０℃に上げることにより、ヒドラジン・水和物を留出させた。この温度を５時間維持した。該溶液を氷中に注ぎ、３７％ＨＣlで酸性化し、Ｅt₂Ｏで２回抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させ、固体として標記化合物（２３ｇ）を得た。融点＝８５℃。収率＝８９.８％。ｃ）８−ブロモ−ベンゾシクロヘプタン−１−オンポリリン酸（８０ｍｌ）を１００℃で加温し、ついで４−ブロモフェニルペンタン酸（１４.６ｇ）を少しずつ導入した。反応物をこの温度に２時間保持した。ついで、該反応物を氷中に注ぎ、Ｅt₂Ｏで抽出した。合した有機相を１０％Ｎ aＯＨおよび水で洗浄した。乾燥および蒸発に付した後、粗化合物（１１ｇ）を得、それをＥt₂Ｏ／ヘキサン（１０：９０）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、明黄色油として標記化合物（３.５ｇ）を得た。収率＝２５.７％。ｄ）８−シアノ−１,２−ベンゾシクロヘプテンＥtＯＨ（３０ｍｌ）およびＣＨ₂Ｃl₂（５ｍｌ）に溶かした８−ブロモ−ベンゾシクロヘプタン−１−オン（３.５ｇ）をＮaＢＨ₄（０.５ｇ）と少しずつ反応させた。混合物を室温で２時間攪拌した。蒸発に付し、残渣をＥtＯＡcと水の間に分配し、乾燥し、有機相を蒸発させて所望のアルコール（３.５ｇ）を得た。該化合物をトルエン（４０ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０.１５ｇ）に溶かし、ディーン−スターク（Dean-Stark）Ｈ₂Ｏ分離装置を用いて２時間還流した。溶液を冷却し、蒸発させてＥt₂Ｏと水の間に分配した。有機層をＮa ＨＣＯ₃溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥した。蒸発に付し、油として８−ブロモ−１,２−ベンゾシクロヘプテン（３.５ｇ）を得た。この粗化合物およびＣuＣＮ（１.８ｇ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）中溶液を４時間還流した。反応物を冷却し、１０％水性エチレンジアミン中に注ぎ、ＥtＯＡcで抽出した。有機層をブラインで２回洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗化合物（２.５ｇ）を溶出液としてＥtＯＡc−ヘキサン（１０：９０）を用いるシリカゲル上クロマトグラフィーに付し、固体として標記化合物（１.５ｇ）を得た。収率＝６０％。ｅ）トランス−１−アミノ−２−ヒドロキシ−８−シアノ−ベンゾシクロヘプテンＮＢＳ（１.５ｇ）を、温度を１０℃以下に維持しながら、シアノ−１,２−ベンゾシクロヘプテン（２.５ｇ）のＤＭＳＯ（１４ｍｌ）／Ｈ₂Ｏ（１.４ｍｌ）中の激しく攪拌した溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、水で希釈し、ＥtＯＡcで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥した。減圧下で蒸発させ、油としてブロモヒドリンを得た。該ブロモヒドリンの混合物を室温で７％ＮaＯＨ（６ｍｌ）／ジオキサン（１０ｍｌ）と一緒に３時間攪拌した。ＥtＯＡcおよび水で分配した後、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させ、油としてエポキシド（１.５ｇ）を得た。このエポキシドをＥtＯＨ（２０ｍｌ）およびＮＨ₄ＯＨ（１６ｍｌ）に溶かし、密封管中、６０℃で５時間保持した。溶媒の蒸発後、残渣を１０％ＨＣlに溶かし、Ｅt₂Ｏで洗浄し、Ｎa₂ＣＯ₃で塩基性にし、ＥtＯＡcで抽出した。該有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させ、白色固体として標記化合物（０.６ｇ）を得た。融点＝１６０℃。収率＝２０％。ｆ）トランス−３−シアノ−５−（４−フルオロベンズアミノ）−６,７,８,９ −テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプタン−６−オールアミノアルコール（０.２５ｇ）のＣＨ₂Ｃl₂（１０ｍｌ）およびＥt₃Ｎ（０. ４５ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、塩化ｐ−フルオロベンゾイル（０.２ｍｌ）のＣＨ₂Ｃl₂（１ｍｌ）中溶液を滴下した。室温で１時間経過した後、水を加えた。半時間攪拌した後、固体を減圧濾過し、所望の化合物（０.２ｇ）を得た。融点＝２３℃。元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₁₇ＦＮＯ₂として、Ｃ，Ｈ，Ｆ，Ｎ，収率＝５０％。実施例４トランス−５−（４−フルオロベンズアミノ）−４−ヒドロキシ−７−ニトロ− ２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピンＰＣＴ＼ＧＢ８９＼００５８８の実施例２の記載にしたかって、標記化合物を製造した。実施例５トランス−７−シアノ−５−（４−フルオロベンズアミノ）−４−ヒドロキシ− ２,２−ジメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピンブックル（Buckle）らによる、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー・パーキンＩ（J．Chem．Soc．Perkin Ｉ）（１９９１）２７６３−２７７１の記載に従って、対応するエポキシドを製造し、その後、慣用的技法を用い、５− アミノ、４−アルコールを形成させ、塩化４−フルオロベンゾイルとカップリングさせて標記化合物を製造した。融点＝１９９−２０１℃。薬理学的データ１．ラット社会相互作用試験式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を以下に概説する方法を用いて治療用途について試験する：不安解消活性を、ファイル（File）によって初めて記載された社会相互作用試験方法（１９８０，ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス・メソッズ（J．Neu rosci．Methods），２，２１９−２３８）に基づく方法により評価する。この実験において不安解消薬剤は運動活性についてのいずれ作用とも独立して社会相互作用を選択的に増加させる。方法雄のスプレーグ−ドーリー（Sprague-Dawley）ラット（チャールス・リバー（ Charles River），ユナイテッド・キングダム（U．K．），２５０−３００ｇ）を試験に先立ち３日間別々に飼育する。試験日に、動物をランダムに８−１６の群に割り当て種々の用量（１−３００ｍｇ／ｋｇ）の化合物またはビヒクルを１ｍｌ／ｋｇの投与容量で経口投与する。投与後６０分で、ラットを体重および処理を適合させた対の雄（初めて対面）と一緒に、非常に明るい、不慣れな条件下にある社会相互作用試験箱に入れる。該箱は透明なパースペックス製フロントサイドの白色パースペックス（５４×３７×２６ｃｍ）から出来ている。床を２４の等しい正方形に分け、まぶしく照らす（１１５ルクス）。活動的な社会相互作用（かぐこと、毛づくろいすること、後を追うこと、乗ること、登ったり下ったりすること、殴ること、噛むこと）にある経過時間（秒）を正方形を横切った回数（運動指標として）と同じく、遠隔モニター観察により「盲検的」に評価する。次いで、社会相互作用における経過時間および正方形を横切った回数についての平均および標準誤差を各処理群について計算し、薬剤誘発の変化を対照値からの増加％または減少％として表す。統計学的比較は有意な一方向性分散分析によるダンネット（Dunnett）複数比較方法を用いてビヒクル−および薬剤−処理群の間で行う。薬剤を１％メチルセルロースに懸濁させる。２．ＭＥＳ試験潜在的抗痙攣特性の検出には、齧歯類における最大電気ショック発作（ＭＥＳ）閾値試験が特に敏感である¹。この実験において、プロコンバルサントは発作の閾値を下げるのに対し、抗癲癇剤は電気誘発発作に対する閾値を引き上げる。方法マウス（雄、チャールス・リバー（Charles River），Ｕ．Ｋ．ＣＤ−１系，２５−３０ｇ）をランダムに１０−２０の群に割り当て、種々の用量の化合物（０.３−３００ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを１０ｍｌ／ｋｇの投与容量で経口または腹腔内投与する。ついで、マウスを投与の３０または６０分後に角膜電極を通じ一回電気ショックに付す（０.１秒、５０Ｈｚ、正弦波形）。個々の治療群にてマウスの５０％が緊張性発作を誘発するのに必要な平均電流および標準誤差（ＣＣ₅₀）をディクソンおよびムード（Dixon and Mood）の「アップ・アンド・ダウン」（up and down）法（１９４８）²により測定する。ビヒクル処理群と薬剤処理群の間の統計学的比較をリッチフィールドとウィルコクソン（Litchfie ld and Wilcoxon）の方法（１９４９）³により行う。対照動物において、ＣＣ₅₀は、通常、１４−１８ｍＡである。かくして、対照群の第一の動物には１６ｍＡの電流を流す。緊張性発作が起こらなければ、その後のマウスについては電流を増加させる。緊張性痙攣が起これば、電流を減少させるなどして、その群の全ての動物を試験する。対照に対する各群のＣＣ₅₀の増加％または減少％を計算する。０ないし３００ｍＡのショックレベルで全可変制御可能なヒューゴー・サックス・エレクトロニック・コンスタント・カーレント・ショック・ジェネレーター（Hugo Sachs Electronik Constant Current Shock Generator）を用いて実験を行い、通常、段階的に２ｍＡの工程を用いる。薬剤を１％メチルセルロースに懸濁させる。文献１．ロッシャー，ダブリューおよびシュミット，ディ（Loscher，W．and Schmid t，D．）（１９８８）エピレプシー・リサーチ（Epilepsy Res．）、２、１４５ −１８１２．ディクソン，ダブリュー・ジェイおよびムード，エイ・エム（Dixon，W．J ．and Mood，A．M．）（１９４８）ジャーナル・オブ・アメリカン・スタティスティカル・アソシェーション（J．Amer．Stat．Assn．）、４３、１０９−１２６３．リッチフィールド，ジェイ・テイおよびウィルコクソン，エフ（Litchfield ，J．T．and Wilcoxon，F．）（１９４９）ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・テラピューティックス（J．Pharmacol．exp ．Ther．）、９６、９９−１１３。結果実施例２の化合物は、ショックの閾値を３０ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．で９５％まで亢進させた。３．Ｘ−迷路式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を以下に概説する方法を用いて治療用途について試験する：概論不安発生（開アーム）領域と比較的不安を生じさせない（閉アーム）領域を付与する環境中、不安Ｘ−迷路試験（ハンドリーおよびミタニ（Handley and Mith ani）、１９８４）により未経験のラットの探索反応を試験する。それで、薬剤前処理後に開アームの探索が選択的に増加することは、不安解消効果を示すと仮定する。方法Ｘ−迷路は床から７０ｃｍの高さにあり、４５ｃｍ（長さ）×１５ｃｍ（幅） ×１０ｃｍ（高さ）の２本の閉アームと４５×１０×１ｃｍの２本の開アームからなり、各々の２本のアームが互いに向かい合うよう配置した。両方の型のアームを２つの等セクションに区分けする。ラットをＸ−迷路の中央に置き、１０分間観察し、その間、以下のパラメーターを記録する：１）（ａ）開アーム、（ｂ）閉アーム、（ｃ）開アームの端部および（ｄ）閉アームの端部に入る回数および経過時間；２）セクションを横切った回数。開アームにおいて起こる恐れの衝動は閉アームにおけるそれを上回り、ラットは典型的に閉アームに対して明確な優先性を示す。不安解消薬剤は開アームの外側半分に入る回数および経過時間を増加させ、また開アーム全体にて入る割合および経過時間の割合を増加させる。これらの不安の４つの測定値、またセクションを横切った全数を、各動物につき計算した。薬剤を試験３０ないし６０分前に一群６ないし１２匹のラットに腹腔内または経口投与する。ビヒクル処理群と薬剤処理群の間の統計学的比較をマン −ウィットニー（Mann-Whitney）の「Ｕ」試験（two tailed）を用いて行った。エス・エル・ハンドレーおよびエス・ミタニ（S．L．Handley and S．Mithani ）、アーカイブズ・オブ・ファーマコロジー（Arch．Pharmacol．）（１９８４）、３２７、１−５。４．雑種犬の遅延脳血管痙攣式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を以下に概説する方法を用いて治療用途について試験する：２５匹の雌の雑種犬（体重９ないし１２ｋｇ）を、これらの研究において用いる。動物は、ザ・ガイド・フォー・ザ・ケアー・アンド・ユース・オブ・ラボラトリー・アニマルズ（the Guide for Care and Use of Laboratory Animals）［ＤＨＥＷ（ＤＨＨＳ）発行番号（ＮＩＨ）８５−２３、１９８５年改訂］により飼育し、世話をする。実験動物を用いる方法は、すべて、ザ・インスティテューショナル・アニマル・ケア・アンド・ユーズ・コミッティー・オブ・スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカル（the Institutional Animal Car e and Use Committee of SmithKline Beecham Pharmaceutical）により是認されている。各動物をペントバルビタール（３５ｍｇ／ｋｇ、静脈中）で麻酔し、仰向けの位置で加熱した実験机に置く。ついで、全ての動物を気管切開し、麻痺させ（ツボクラリン（tubocurarine）；０.１ｍｇ／ｋｇ、静脈内）、室内の空気で人工呼吸させる。呼吸終期のＣＯ₂（ｅｔＣＯ₂）を継続的に測定し、動脈血液中気体分析を定期的に行い、各実験を通じ安定で適切な換気を保証した。ポリエチレン製カニューレを、薬剤投与、動脈血圧の測定および血液サンプリングのために、各々、左頚静脈、右大腿動脈および静脈に挿入する。次いで、左の脊椎動脈の大腿を経由したカテーテル挿入を５・フレンチ・レーマン・ダクロン・カテーテル（5 french Lehman dacron catheter）（マサチューセッツ州、チュークスベリー、バード（Bard））を用い、左大腿動脈を経て行なう。麻酔薬を実験期間前に必要に応じペントバルビタール（５ｍｇ／ｋｇ、静脈内）で補足する。急性脳血管痙攣における本発明の化合物の効果を１５匹のイヌについて評価する。全ての動物にて、前側脊柱動脈および脳底動脈の制御ディジタル・サブトラクション血管造影撮影図を、以下の放射性対照物質（オムニパーク（Omnipaque ）３００）の脊柱内への注入後に得る。各イヌにつき、脳脊髄液４ｍｌを環椎後頭骨膜を穿刺して背部槽から除去し、４ｍｌの自己静脈血を注射した。血液の嚢内への投与の３０分後、各イヌにて血管造影法を繰り返し、脳底および前側脊柱動脈の急性血管痙攣を同定し、定量する。ビヒクル（１０％ポリエチレングリコール２００）の３０分間注入は急性血管痙攣に対して効果がない。試験化合物を３０分間注入すると、急性血管痙攣の逆転についての効果が脳底および前側脊柱動脈にて観察される。本発明の化合物の効果をまた、遅延脳血管痙攣の慢性イヌモデル（脳血管痙攣の２つの出血モデル）において試験する。このモデルにおいて、対照の脊椎骨の血管造影撮影図を得、（前記のように）自己の血液を初日に嚢内に投与する。３日目に血液の嚢内投与を繰り返し、重度の遅延性血管痙攣を全ての動物において７日目に血管造影法的にて量化する。６０分間にわたるビヒクル（１０％ポリエチレングリコール２００）の注入は、脳底および前側脊柱動脈（ｎ＝５）はおいて観察される遅延血管痙攣に対して何ら効果を有しない。試験化合物を注入した、有意に遅延した脳血管痙攣の逆転についての効果は該化合物が活性であることを示すものである。５．式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を以下に略述される方法を用い治療的有用性について試験する：１）抗−パーキンソン病活性６−ヒドロキシドーパミン−病変ラットの試験ウンゲルシュテット・ユー（Ungerstedt，U）、１９７１年、アクタ・フィジオロジカ・スカンジナビア（Acta Physiol．Scand．）３６７、４９−６８および／またはウンゲルシュテット・ユー、１９７１年、アクタ・フィジオロジカ・スカンジナビア、３６７、６９−９３に記載されている上記試験を用い、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の抗−パーキンソン氏病活性を測定する。２）抗精神病活性アンフェタミン−誘発のラット高運動試験コッキンディス・エルおよびアニスマン・エム（Kokkindis LおよびAnism an，M）により、１９８０、サイコロジカル・ブラティン（Psychological Bulle tin）、８８、５５１−５７９に記載されている上記方法を用い、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の抗精神病活性を測定する。３）抗偏頭痛活性皮質拡延性鬱病および偏頭痛ワール（Wahl）らにより、１９８７、ブレイン・リサーチ（Brain Research ）、４１１、７２−８０に記載される上記試験を用い、式（Ｉ）またはその医薬上許容される塩の抗偏頭痛活性を測定する。４）脳虚血症ａ）モンゴリアン・ゲルビル（Mongolian Gerbil）試験成熟したモンゴリアン・ゲルビル（タンブルブルック・フアーム（Tumblebr ook Farm（マサチューセッツ（ＭＡ））、体重６０−８０ｇ）について、in viv oの実験を行う。一過性前脳虚血症を１００％Ｏ₂麻酔中、２.５％イソフロウラン下、左右両側の頚動脈を連結することにより生じさせ、該動物を加熱パッドにのせ体温を３７℃に維持する。総頚動脈を暴露し、動脈瘤のクリップを、凡例図に示す、ある期間、総頚動脈に装着した。生理食塩水に溶解したＰＢＮをボーラスとして閉塞の３０分前（前処理）または直後および再び再灌流の６時間経過後に、続いて同じ用量を一日に２回、２日間（後処理）腹腔内投与した。ＣＡ１ニューロンを量化するために、動物を虚血症後７日で殺し、緩衝ホルマリンにより灌流する。脳を摘出し、ホルマリン中に３日保存し、パラフィン中に埋め込み、７μｍ厚の冠状セクションに切断し（ブレグマ¹⁵の１.５−１.９ｍｍ後方）、チオニンで染色した。３つのセクションの海馬両側面にあるＣＡ１層の７５０μｍ以上の長さの無傷のニューロンの数を各動物について測定した。ｂ）ＭＣＡＯ法３系統の成熟した雄のラット（ＳＨＲ）を１８週令（体重２５０−３００ｇ）で商業的に入手し（各々、ニューヨーク州、ジャーマンタウン（Germantown）、タコニック・ファームズ（Taconic Farms），マサチューセッツ州、ダンバーズ（Danvers）、チャールズ・リバー（Charles River）；およびチャールズ・リバー）、これらの実験に利用する前に２ないし４週間飼育した。実験される系統の動物が実際に高血圧であることおよび正常血圧であることを確かめるため、各系統の群の動物を２％イソフロウランで麻酔し（ウィスコンシン州、マディソン（Madison）、アナクエスト（Ana quest））、血圧を記録するための無菌状態で慢性的に調製する。大腿動脈をちょうど大動脈まで延びるポリエチレン製チューブ（ＰＥ６０；ニュージャージ州、パーシパニー（Parsippany）、クレイ・アダムズ（Clay Adams））によりカニューレに付す。該チューブを動脈から皮下的に誘導し、首の後ろの真下にある肩甲骨の間で外部に出し、滅菌等張生理食塩水できれいにし／満たす。２−０の絹の縫合糸を用いて切開を縫合し、５％リドカイン軟膏（マサチューセッツ州、ウェストボラフ（Westborough）、アストラ・ファーマシューティカルズ（Astra P harmaceuticals））で処理する。動物は手術／麻酔から５分以内に回復する。平均動脈血圧を、手術の４ないし５時間経過後、１ラットにつき５分間、ポリグラフ（Ｒ７１１モデル：カリフォルニア州、フラートン（Fullerton）、ベックマン・インストゥルメンツ・インコーポレイテッド（Beckman Instruments，Inc．））に出力するスタータム・プレッシャー・トランスデューサー（Statham pres sure tranducer）（Ｐ２.３Ｄｂ；カリフォルニア州、ロスアンゼルス（Los Ang els）、スタータム・メディカル・インストゥルメンツ（Statham Medical Instr uments））に、各ラットの外部にあるチューブを連結することにより記録する。フォーカル・ストローク（Focal Stroke）法ＭＣＡＯまたは疑似手術をペントバルビタールナトリウム（６５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、必要に応じ補足）麻酔下、ＳＨＲ、ＳＤラットにて行なう。全ての動物には手術前および手術後に食物と水を自由に与えた。体温を、手術の間、加熱パッドを用いて３７℃に維持する。手術は前記方法（２.４）と類似する方法で行なう。頭に向かって右背面の毛を刈り、プロビドン−ヨーダインで調製し、ラットを接触走性装置（カリフォルニア州、ツジュンガ（Tujunga）、ディビッド・コプフ・インストゥルメンツ（David Kopf Instruments））に、頭部の手術（右）側を上に置く。眼窩と外部耳導管の間を１〜２ｃｍ切開した。側頭筋を頭蓋骨から切り裂き、頬骨結合または下顎神経を傷付けることなくリトラクトする。手術用顕微鏡の下、生理食塩水の灌注液を用い、２−３ｍｍの開頭手術を頬骨−側頭鱗部の頭蓋骨の縫合に対しちょうどくちばし状突起となるように行う。硬膜を先端が変形した３０ゲージ針を用いて動脈上で切開した。ＭＣＡＯを不変かつ正確に行うために、電気凝固法（フォース２・エレクトロサージカル・ジエネレーター（Force 2 Electrosurgi cal Generator）、コロラド州、ボウルダー（Boulder）、バレー・ラブ・インコーポレイテッド（Valley Lab Inc．））を用い、動脈を同時にふさぎ、下部脳静脈の面で側方嗅覚束に対して背側を切断した。ついで、小片の滅菌生理食塩水に浸したゲルフォーム（Gelfoam）（ミズリー州、カラマズー（Kalamazoo）、アップジョン（Upjohn））を開頭上に置き、側頭筋と皮膚を二層にて縫合する。該動物を、加熱ランプ下、麻酔薬から回復させ、ついでそのゲージに戻す。動物をＭＣＡＯから２４時間経過後に殺し、反応性組織学試験体から脳を調製する。虚血障害の測定神経学的評価後（手術後２４時間）、ラットをペントバルビタールナトリウムの過剰投与により殺す。２−３分以内に、脳を摘出し、６つの冠状前脳断片（厚さ２ｍｍ）を、ラット・ブレイン・スライサー（rat brain slicer）［（５９）；ペンシルベニア州、アリソンパーク（Allison Park）、ツビック−ミラー・ラボラトーリーズ，インコーポレイテッド（Zivic−Miller Laboratories，Inc．）］を用いて嗅球面から皮質と小脳の接合部にかけて調製する。これらの前脳断片を次いで直ちにリン酸緩衝液中の１％塩化トリフェニルテトラゾリウム（ＴＴＣ）溶液に３７℃で２０−３０分浸す（６.７８）。次いで、染色した組織を１０％リン酸緩衝ホルマリンを用いて濾過し固定する。各ＴＴＣ染色のセクションの２つの側面をポラロイドカメラを用いてカラー撮影する。これらの写真を分析し、画像分析システム（アメルシャム（Amersham）ＲＡＳ３０００；ローツ・アソシエーツ・インコーポーレイテッド（Loats Associates，Inc．））を用いて虚血障害を量化する。手術後の形態学的変化を各動物について全前脳（全部で１１の平面）にて評価する。該１１の平面画像は、６つの２ｍｍ厚のセクションの各側面から得られ、プレグマ（９７）から＋５ｍｍないし−５ｍｍの略１ｍｍセクション面に一致し、完全な前脳を含む。これらの平面画像表面（写真からの）をデジタル化し、梗塞の大きさと膨張の面積測定用の画像分析システムにおいて用いる。ＭＣＡＯによる虚血障害の２つのパラメーターを前記（２、４、９８、１２２）したように各断片について測定する。「半球膨張」は同側の（つまり手術側の）半球の、反対側（正常な）半球に対する大きさの増加％として表され、以下のように計算する：「梗塞の大きさ」は、反対側（正常な）半球面積に関して梗塞組織のパーセントとして表され、以下のように計算した：膨張と梗塞の大きさを反対側半球に関して表す（つまり、同側の虚血障害を正常な反対側半球に対して標準化する）。これらのパラメーターを各断片について測定し、前脳を通して傷害のプロフィール（即ち、「前脳のプロフィール」）およびこれらの式において個々の断片のデータの合計を用いることにより前脳「全体」の変化を評価する。ＭＣＡＯ後の半球膨張に伴う脳浮腫の発生を、前記（４５、１８８）したように、湿／乾重量の比較により測定した。疑似手術またはＭＣＡＯ手術の２４時間後にペントバルビタールナトリウムの過剰投与によってラットを殺した。脳を速やかに摘出し、前脳を小脳−皮質の接合部で単離し、２つの半球に分け、各前脳半球を、断頭後２分以内に、メトラー・タイプ（Mettler Types）Ｈ５ケミカル・バランス（chemical balance）（ニュージャージ州、ハイトスタウン（Hightsto wn）、メトラー・インストルメンツ・コーポレイション（Mettler Instruments Corp．））で測定した。乾重量は同じスケールで半球を８０℃において４８−７２時間オーブン中で乾燥させた後に測定した。各半球の水分含量は湿重量からのフラクション％として湿および乾重量間の違いとして計算した：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/335 ＡＡＹ 9454−4Ｃ 31/38 ＡＡＦ 9454−4ＣＣ０７Ｄ 313/08 9360−4Ｃ // Ｃ０７Ｍ 9:00 (72)発明者ボン，クォーク・ケオンイギリス国エセックス・シーエム19・５エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者エバンス，ジョン・モリスイギリス国エセックス・シーエム19・５エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者ナドラー，ギュイ・マーガレット・マリー・ジェラルドフランス国35762サン―グレゴワール、リュ・デュ・シェズネ―ボールガール４番、ベー・ペー58、ユニテ・ド・ルシェルシュ、スミスクライン・ビーチャム・ラボラトワール・ファルマソーティク (72)発明者ウィレット，ロバート・ニコラスアメリカ合衆国ペンシルベニア州19406― 2799、キング・オブ・プルシア、スウェードランド・ロード 709番スミスクライン・ビーチャム

Claims

【特許請求の範囲】１．不安、躁病、鬱状態、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのような物質乱用からの禁断に付随する作用、癲癇のような抗痙攣剤で治療および／または予防可能な障害の治療および／または予防方法であって、および脳虚血、クモ膜下出血に起因する障害、パーキンソン病、偏頭痛および／または精神病の治療または予防において、有効量または予防量の式（Ｉ）：［式中、Ｐは以下の群：ａ）（式中、および他の可変基は後記と同じ）で示される環系；ｂ）（式中、ａおよびｂは一緒になって結合またはＣＨ₂を表すか、またはａおよびｂは一緒になってカルボニル基、基Ｃ＝ＮＯＲ^F、ＣＨＯＲ^Fまたはここに、Ｒ^Fは水素またはＣ_1-6アルキルを意味する）で示される環系であるか；またはｃ）（式中、Ｊは窒素、Ｊ^aは孤立電子対であり、Ｍは炭素、Ｍ^aはＲ₅であるか、または、Ｊは炭素、Ｍは窒素であり、Ｊ^aおよびＭ^aは水素である）で示される環系であるか；またはｄ）（式中、Ｚは酸素またはＣＨ₂を意味する）で示される環系であり、ここに：Ｒ₁およびＲ₂のうち一つは水素であって、他方は水素、Ｃ_3-8シクロアルキル、所望により酸素でさえぎられるかあるいはヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシまたは置換アミノカルボニルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1- ₆ アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、ＣＦ₃Ｓ、またはＣＦ₃−Ａ−基（ここに、Ａは−ＣＦ₂−、−ＣＯ−、−ＣＨ₂−、ＣＨ（ＯＨ）、ＳＯ₂、ＳＯ、ＣＨ₂−Ｏ、またはＣＯＮＨである）、またはＣＦ₂Ｈ−Ａ'−基（ここに、Ａ'は酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＦ₂またはＣＦＨである）；トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、パーフルオロＣ_2-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ_1-6アルコキシスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ホスホノ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル（いずれの芳香族基も所望により置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ_1-6アルキル−チオカルボニルオキシ、１−メルカプトＣ_2-7アルキル、ホルミル、またはアミノスルフィニル、アミノスルホニルまたはアミノカルボニル（いずれのアミノ基も、所望により１または２個のＣ_1-6アルキル基により置換されていてもよい）、またはＣ_1-6アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシスルフィニルアミノまたはＣ_1-6アルコキシスルホニルアミノ、または末端がＣ_1-6アルキルカルボニル、ニトロまたはシアノにより置換されたエチレニル、または−Ｃ（Ｃ_1-6アルキル）ＮＯＨまたは−Ｃ（Ｃ_1-6アルキル）ＮＮＨ₂からなる群より選択されるか、またはＲ₁およびＲ₂のうち一方はニトロ、シアノまたはＣ_1-3アルキルカルボニルであって、他方はメトキシまたは所望により１または２個のＣ_1-6アルキルまたは１個のＣ_2-7アルカノイルによって置換されていてもよいアミノ；あるいは可能ならば、Ｒ₁とＲ₂は一緒になって−（ＣＨ₂）₄−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であるか、または所望により置換されていてもよいトリアゾールまたはオキサジアゾール環を形成し；Ｒ₃およびＲ₄のうち一方は水素またはＣ_1-4アルキルであって、他方はＣ_1-4アルキル、ＣＦ₃またはＣＨ₂Ｘ^a（ここにＸ^aはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ、−Ｓ−Ｃ_1- ₄ アルキル、ニトロ、所望により１または２個のＣ_1-4アルキル基で置換されていてもよいアミノ、シアノまたはＣ_1-4アルコキシカルボニル）であるか、またはＲ₃およびＲ₄は一緒になって、所望によりＣ_1-4アルキルによって置換されていてもよいＣ_2-5ポリメチレンであり；Ｒ₅はＣ_1-6アルキルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ＯＮＯ₂、ベンジルオキシ、フェニルオキシまたはＣ_1-6アルコキシであって、Ｒ₆およびＲ₉は水素であるか、またはＲ₅はヒドロキシであり、Ｒ₆は水素またはＣ_1-2アルキルであって、Ｒ₉は水素であり；Ｒ₇はヘテロアリールまたはフェニルであって、共に所望によりクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、所望によりＣ_1-4アルキルで１または２回置換されていてもよいアミノ、シアノ、アジド、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択される基または原子で独立して１回またはそれ以上置換されていてもよく；Ｒ₈は水素；Ｃ_1-6アルキル、ＯＲ₉もしくはＮＨＣＯＲ₁₀であって、ここにＲ₉ は水素、Ｃ_1-6アルキル、ホルミル、Ｃ_1-6アルカノイル、アロイルまたはアリール−Ｃ_1-6アルキルであり、およびＲ₁₀は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、モノまたはジＣ_1-6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル、ハロ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アシルオキシ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル−Ｃ_1-6アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ₈−Ｎ−ＣＯ−Ｒ₇基はＲ₅基に対してシスまたはトランス位にある］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、その治療または予防を必要とする患者に投与することからなる治療および／または予防方法。２．不安、躁病、鬱状態、クモ膜下出血に付随する障害、神経性ショック、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのごとき物質乱用からの禁断に付随する作用、癲癇のような抗痙攣剤で治療可能または予防可能な障害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛および／または脳虚血症の治療および／または予防に用いるための医薬組成物であって、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とからなることを特徴とする医薬組成物。３．不安、躁病、クモ膜下出血に付随する鬱状態および／または障害、神経性ショック、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのごとき物質乱用からの禁断に付随する作用、癲癇のような抗痙攣剤で治療可能または予防可能な障害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛および／または脳虚血症の治療および／または予防用の医薬を製造するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。４．式（Ｉ）の化合物がａ）から選択されるＰ環を有する、各々、請求項１〜３記載の方法、医薬組成物または使用。５．チエノフェン基を、ｉ）より選択する請求項４記載の方法、医薬組成物または使用。６．Ｒ₁およびＲ₂が共に水素であるか、またはＲ₁がニトロであり、Ｒ₂が水素である請求項４または５記載の方法、医薬組成物または使用。７．Ｒ₃およびＲ₄が共にメチルである請求項４〜６記載の方法、医薬組成物または使用。８．Ｒ₅がヒドロキシであり、Ｒ₆およびＲ₉が水素である請求項４〜７記載の方法、医薬組成物または使用。９．Ｒ₈は水素である請求項４〜８記載の方法、医薬組成物または使用。 10．Ｒ₈ＮＣＯＲ₇基がＲ₅基に対してトランス位にある請求項４〜９記載の方法、医薬組成物または使用。 11．式（Ｉ）の化合物がｄ）から選択されるＰ環を有する、各々、請求項１〜３記載の方法、医薬組成物または使用。 12．Ｒ₁がシアノまたはニトロである請求項11記載の方法、医薬組成物または使用。 13．Ｒ₃およびＲ₄が共にメチルである請求項11または12記載の方法、医薬組成物または使用。 14．Ｒ₅がヒドロキシであり、Ｒ₆およびＲ₉が共に水素である請求項11〜13記載の方法、医薬組成物または使用。 15．Ｒ₈が水素である請求項11〜14記載の方法、医薬組成物または使用。 16．Ｒ₈ＮＣＯＲ₇基がＲ₅基に対してトランス位にある請求項11〜15記載の方法、医薬組成物または使用。 17．Ｒ₇がフルオロフェニルである請求項１〜15記載の方法、医薬組成物または使用。 18．Ｒ₇が４−フルオロフェニルである請求項17記載の方法、医薬組成物または使用。 19．トランス−３−シアノ−５−（４−フルオロベンズアミド）−６,７,８, ９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプタン−６−オールおよびトランス− ７−シアノ−５−（４−フルオロベンズアミノ）−４−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピンから選択される化合物。 20．治療薬としての請求項19に記載の化合物の使用。 21．請求項19の化合物と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物。