【発明の詳細な説明】
カリウムチャネルアクチベーターおよびその治療における使用
本発明は、新規治療方法およびかかる方法に用いる新規化合物に関する。
欧州公開特許出願第０１２６３１１号は、６−アセチル−トランス−４−（４
−フルオロベンゾイルアミノ）−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−オールを含む血圧降下作用を有する置換ベンゾピラン化合
物を開示する。
また、ＥＰ−Ａ−０３７６５２４、ＥＰ−Ａ−０２０５２９２、ＥＰ−Ａ−０
２５００７７、ＥＰ−Ａ−００９３５３５、ＥＰ−Ａ−０１５０２０２、ＥＰ−
Ａ−００７６０７５号およびＷＯ／８９／０５８０８（ビーチャム・クループ・
パブリック・リミテッド・カンパニー（Beecham Group plc））は、抗高血圧活
性を有するある種のベンゾピラン誘導体を記載する。
また、ＥＰ−Ａ−０３５０８０５（バイアスドルフ（Biersdorf））、ＥＰ−
Ａ−０２７７６１１、ＥＰ−Ａ−０２７７６１２、ＥＰ−Ａ−０３３７１７９お
よびＥＰ−Ａ−０３５５５６５（ヘキスト・アクテエンゲセルシャフト（Hoechs
t Aktiengesellshaft））、ＥＰ−Ａ−０４１５０６５（イー・メルク（E．Merc
k））、ＥＰ−Ａ−０４５０４１５（スクイブ（Squibb））、ＥＰ−Ａ−０４６
６１３１（日産化学工業（Nissan Chemical Industries Ltd.））、ＥＰ−Ａ−
０３３９５６２（吉富製薬（Yoshitomi Pharmaceuticals））、ＥＰ−Ａ−０３
６０６２１（オルソ・ファーマシューティカルズ（Ortho Pharmaceuticals））
、ＥＰ−Ａ−０４８９３００（ユーリアチ（Uriach））、ＤＥ３,８３１,６９７
（ヘキスト（Hoechst））、ＥＰ−Ａ−０４３２８９３（山ノ内（Yamanouchi）
）、ＤＥ４,０１０,４８８（ヘキスト（Hoechst））、ＥＰ−Ａ−０４８２９３
４、ＥＰ−Ａ−０２９６９７５、ＪＯ−２００４−７９１およびＷＯ＼８９＼１
１４７７およびＷＯ＼８９＼０７１０３も、抗高血圧活性を有すると考えられて
いるある種の化合物を記載する。
ＥＰ−Ａ−０４３０６２１およびＥＰ−Ａ−０３８５５８４（ビーチャム・グ
ループ・パブリック・リミテッド・カンパニー（Beecham Group plc））は、前
記特許出願に記載されている化合物の製造に有用なある種の中間体の分割を記載
する。
ＥＰ−Ａ−０１９４８８５（イー・リリー（E.Lilly））は、抗痙攣活性を有
するある種のアミノ置換ベンゾピラン誘導体を記載する。
ＥＰ−Ａ−０５０９７６２（イー・アール・スクイブ（E.R.Squibb））は、と
りわけ抗高血圧活性を有すると開示されているある種のインドールおよびジヒド
ロキノリン置換誘導体を記載する。
ＰＣＴ／ＧＢ９２／０１０４５（スミスクライン・ビーチャム・パブリック・
リミテッド・カンパニー（SmithKline Beecham plc）、優先日において未公開）
は、ある種のフルオロベンゾイルアミドベンゾピラン、ピラノピリジンおよびテ
トラヒドロナフチレン（ここに、３位および４位の置換基は互いにトランスであ
る）を記載する。これらの化合物は、とりわけ不安解消および抗痙攣活性を有す
ると記載されている。
今回、意外にも、ある種の式（Ｉ）の化合物が、不安解消および抗痙攣活性を
有し、また、躁病、鬱状態および物質乱用からの禁断に付随する作用の治療また
は予防における用途、および脳虚血、くも膜下出血から生じる障害、パーキンソ
ン病、偏頭痛および／または精神病の治療または予防における用途を有すると考
えられることが見いだされた。
従って、本発明は、不安、躁病、鬱状態、コカイン、ニコチン、アルコールお
よびベンゾジアゼピンのような物質乱用からの禁断に付随する作用；癲癇のよう
な抗痙攣剤で治療および／または予防し得る障害：脳虚血、くも膜下出血から生
じる障害、パーキンソン病、偏頭痛および／または精神病の治療および／または
予防法であって、かかる予防および／または治療を必要とする患者に、有効量ま
たは予防量の式（Ｉ）：
［式中、
Ｐは、以下の系：
ａ）
（式中、
のいずれかであり、他の変数は後記と同意義である）
で示される環系；
ｂ）
（式中、ａおよびｂは一緒になって結合またはＣＨ2を表すか、またはａおよび
ｂは一緒になってカルボニル基、基Ｃ＝ＮＯＲF、ＣＨＯＲFまたは
ここに、ＲFは水素またはＣ1-6アルキルを意味する）
で示される環系；または
ｃ）
（式中、Ｊは窒素であり、Ｊaは非共有電子対であり、Ｍは炭素であって、Ｍaは
Ｒ5であるか、または
Ｊは炭素であり、Ｍは窒素であって、ＪaおよびＭaは水素を意味する）
で示される環系；または
ｄ）
（式中、Ｚは酸素またはＣＨ2を意味する）
で示される環系；
ｅ）
（式中、Ｘは酸素またはＮＲ（ここに、Ｒは水素またはＣ1-4アルキルである）
）
で示される環系であり、
ここに：
Ｒ1およびＲ2の一方は水素であり、他方は水素、Ｃ3-8シクロアルキル、所望
により酸素で阻止されているかまたはヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシまたは置換
アミノカルボニルで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボ
ニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6ア
ルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、ＣＦ3ＳまたはＣＦ3−
Ａ−基（ここに、Ａは−ＣＦ2−、−ＣＯ−、−ＣＨ2−、ＣＨ（ＯＨ）、ＳＯ2
、ＳＯ、ＣＨ2−ＯまたはＣＯＮＨである）、またはＣＦ2Ｈ−Ａ'−基（ここに
、Ａ'は酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＦ2またはＣＦＨである）；トリフルオロ
メトキシ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、パーフルオロＣ2-6アルキルスルホニル
、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシ
スルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリール
カルボニル、、ホスホノ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニ
ルオキシ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールスル
ホニル、ヘテロアリールスルホニル（ここに、いずれの芳香族基も、所望により
、置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルコキシ
カルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−チオカ
ルボニル、Ｃ1-6アルキル−チオカルボニルオキシ、１−メルカプトＣ2-7アルキ
ル、ホルミル、またはアミノスルフィニル、アミノスルホニルまたはアミノカル
ボニル（いずれのアミノ基も、所望により、１または２個のＣ1-6アルキル基に
より置換されていてもよい）、またはＣ1-6アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ1-6
アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニルアミノまたはＣ1-6ア
ルコキシスルホニルアミノ、または末端がＣ1-6アルキルカルボニル、ニトロま
たはシアノにより置換されているエチレニル、または−Ｃ（Ｃ1-6アルキル）Ｎ
ＯＨまたは−Ｃ（Ｃ1-6アルキル）ＮＮＨ2の群より選択されるか、またはＲ1お
よび
Ｒ2の一方はニトロ、シアノまたはＣ1-3アルキルカルボニルであり、他方はメト
キシまたは所望により１または２個のＣ1-6アルキルもしくは１個のＣ2-7アルカ
ノイルで置換されていてもよいアミノであるか；または可能ならば、隣接するＲ1
およびＲ2が一緒になって−（ＣＨ2）4−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で
あるか、または所望により置換されていてもよいトリアゾールまたはオキサジア
ゾール環を形成し；
Ｒ3およびＲ4の一方は水素またはＣ1-4アルキルであり、他方はＣ1-4アルキル
、ＣＦ3もしくはＣＨ2Ｘa（ここに、Ｘaはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシ、−Ｓ−Ｃ1-4
アルキル、ニトロ、所望により１または２個のＣ1-4アルキル基により置換され
ていてもよいアミノ、シアノまたはＣ1-4アルコキシカルボニル）であるか、ま
たはＲ3およびＲ4は一緒になって所望によりＣ1-4アルキルにより置換されてい
てもよいＣ2-5ポリメチレンであり；
Ｒ5はＣ1-6アルキルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ＯＮＯ2、ベンジ
ルオキシ、フェニルオキシまたはＣ1-6アルコキシであって、Ｒ6およびＲ9は水
素であるか、またはＲ5はヒドロキシであり、Ｒ6は水素またはＣ1-2アルキルで
あって、Ｒ9は水素であり；
Ｒ7は式：
（式中、Ｒ11およびＲ12は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロ
アルキル、アラルキル、シアノ、ニトロ、ＣＯＲ13、ＣＯＮＨＲ13、ＣＯＮＲ13
Ｒ14またはハロから独立して選択され、ここに、Ｒ13およびＲ14は、独立して、
水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたは
（シクロアルキル）アルキルから選択され；
Ｒ10は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、Ｏ−Ｒ15、シアノ、
ニトロ、ＣＦ3、ハロ、Ｓ−アルキル、ＣＯＲ15、ＣＯＯＲ15、ＮＲ15ＣＯアル
キルまたはＯＣＯアルキルであり、ここに、Ｒ15は水素、アルキル、ハロアルキ
ル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたは（シクロアルキル）アルキル
であり、ｍは０または１を意味する）
で示される基；
Ｒ7基は、Ｒ5基に対してシスまたはトランス位にある］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法を
提供する。
式（Ｉ）中、すべてのＣ1-6アルキルもしくはＣ1-4アルキルまたはアルキル含
有基は、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−およびiso−プロピル、ｎ−、iso−
、sec−およびtert−ブチルから選択される。
適当なＣ3-8シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含する。
適当なハロ置換基は、フルオロ、クロロおよびブロモを包含する。
本明細書にて言及する場合は常に、アリールは、限定されるものではないが、
フェニルおよびナフチルを包含する。
本明細書にて言及する場合は常に、ヘテロアリールは、５−また６−員の単環
または９−また１０−員の二環を包含し、そのうち５−または６−員の単環式へ
テロアリールが好ましい。加えて、５−もしくは６−員の単環式または９−もし
くは１０−員の二環式ヘテロアリールは、好ましくは、酸素、窒素および硫黄の
群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し、２個以上のヘテロ原
子がある場合、それらは同一または異なる。酸素、窒素および硫黄の群より選択
される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５−または６−員の単環式ヘテ
ロアリールは、例えば、フリル、チエニル、ピリル、オキサゾリル、チアゾリル
、イミダゾリルおよびチアジアゾリル、ならびにピリジル、ピリダジル、ピリミ
ジル、ピラゾリルおよびトリアゾリルを包含する。かかる基の好ましい例は、フ
ラニル、チエニル、ピリルおよびピリジル、特に２−および３−フリル、２−お
よび３−ピリル、２−および３−チエニル、および２−、３−および４−ピリジ
ル
を包含する。酸素、窒素および硫黄の群より選択される１、２または３個のヘテ
ロ原子を含有する９−または１０−員の二環式ヘテロアリールは、例えば、ベン
ゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリルおよびインダゾリル、キノリルおよび
イソキノリル、ならびにキナゾリルを包含する。かかる基のうち好ましい基は、
例えば、２−および３−ベンゾフリル、２−および３−ベンゾチエニル、および
２−および３−インドリル、および２−および３−キノリルを包含する。
アリールおよびヘテロアリールを任意に置換する際の適当な基または原子は、
例えば、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ（例、フルオロ、クロロ、ブロ
モ）、ヒドロキシ、ニトロ、所望により１または２個のＣ1-4アルキルで置換さ
れていてもよいアミノ、シアノおよびＳＯnＨ（ｎは０ないし２）から独立して
選択される１、２または３個の置換基を包含する。
好ましい可変基は、出典明示により本明細書の一部とする前記特許に記載され
ているものである。特に好ましい可変基は、出典明示により本明細書の一部とす
るＥＰ−Ａ０５０９７６２に記載されているものである。
式（Ｉ）の化合物は、環系Ｐの飽和部の回りに、特にＲ5およびＲ7基に結合す
る原子の位置にキラル炭素原子を有し、そのため、エナンチオマーとして存在し
てもよい。本発明は各エナンチオマーにまで、およびラセミ体を包含するその混
合物にまで及ぶ。
さらに、ある種のＲ1置換基もまたキラル中心を有し、そのためエナンチオマ
ーとして存在する。本発明は各エナンチオマーにまで、およびラセミ体を包含す
るその混合物にまで及ぶ。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、例えば、水和物のような
かかる化合物の溶媒和物を包含する。
哺乳動物への投与は、経口または非経口投与により行うことができる。
前記した障害を治療するための有効量は、治療すべき障害の特性および重度お
よび哺乳動物の体重などの一般的要因に依存する。しかしながら、単位用量は、
通常、１〜１０００ｍｇ、適当には１〜５００ｍｇ、例えば、２、５、１０、２
０、３０、４０、５０、１００、２００、３００および４００のような２〜４０
０ｍｇの範囲にある量の有効化合物を含有する。単位用量は、通常、一日に１回
またはそれ以上、例えば、一日に１、２、３、４、５または６回、さらには、一
日に１〜４回投与し、その結果、一日の全用量は、通常、７０ｋｇの成人で１〜
１０００ｍｇ、例えば１〜５００ｍｇの範囲、すなわち、約０．０１〜１５ｍｇ
／ｋｇ／日、さらには０．１〜６ｍｇ／ｋｇ／日、例えば１〜６ｍｇ／ｋｇ／日
の範囲にある。
式（Ｉ）の化合物は、単位投与形の組成物、例えば、単位用量の経口、経直腸
、局所または非経口（特に、静脈内）用組成物にて投与することが好ましい。
そのような組成物は混合操作により調製され、適当には、経口または非経口投
与に適合させ、それ自体が錠剤、カプセル、経口液体調製物、散剤、顆粒、ロゼ
ンジ、復元性散剤、注射および注入可能な溶液もしくは懸濁液または坐剤の形態
とすることができる。一般使用に都合がよいため、経口投与可能な組成物、特に
成型経口組成物が好ましい。
経口投与用錠剤およびカプセルは、通常、単位用量にて投与され、結合剤、充
填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、フレーバー剤および湿潤剤
のような慣用的賦形剤を含有する。該錠剤は、当該分野における周知方法にした
がって被覆してもよい。
使用するのに適当な充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび
他の同様の成分を包含する。適当な崩壊剤は澱粉、ポリビニルピロリドンおよび
澱粉誘導体、例えば、ナトリウム澱粉グリコラートを包含する。適当な滑沢剤は
、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容される湿潤
剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを包含する。
これらの固体経口用組成物は、通常の調合、充填、錠剤化のごとき方法により
調製することができる。繰り返し調合操作を用い、大量の増量剤を必要とするこ
れらの組成物全体に活性成分を分散させることができる。このような操作は、勿
論、当該分野にて慣用的である。
経口用液体調製物は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、エマルジョン
、シロップ、またはエリキシルの形態であってもよく、もしくは使用前に水また
は
他の適当なビヒクルでの復元用乾燥生成物として投与してもよい。このような液
体調製物は、沈殿防止剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、
ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステア
リン酸アルミニウムゲルもしくは硬化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、−オレ
イン酸ソルビタン、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含有してもよい
）、例えば、扁桃油、分別ココナッツ油、およびグリセリン、プロピレングリコ
ール、もしくはエチルアルコールのエステルのごとき油性エステル；保存剤、例
えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸、所望
により通常のフレーバー剤または着色剤といった通常の添加物を含有してもよい
。
経口処方は腸溶剤皮の錠剤または顆粒剤のごとき通常の徐放性処方も含む。
非経口投与の場合、流体状単位投与形は本発明の化合物および滅菌ビヒクルを
含んで調製される。化合物は、ビヒクルおよび濃度によって、懸濁または溶解す
ることができる。非経口溶液は、普通、化合物をビヒクルに溶解し、適当なバイ
アルまたはアンプルに充填し密閉する前にフィルター滅菌することにより調製さ
れる。有利には、さらに、局部麻酔剤、保存剤および緩衝剤のごときアジュバン
トをビヒクル中に溶かす。安定性を強化するために、組成物をバイアルに充填し
、減圧下で水を除去した後、凍結させることができる。
非経口用懸濁液は、化合物を溶解させる代わりに、ビヒクルに懸濁させ、滅菌
ビヒクル中に懸濁させる前にエチレンオキシドに暴露して滅菌する以外は、実質
的に同じ方法で調製される。有利には、界面活性剤あるいは湿潤剤を組成物に配
合し、本発明の化合物の均一な分配を促進する。
慣習として、該組成物に医学的治療に関連して用いるための使用説明書が添付
されている。
本発明はさらに、不安、躁病、鬱状態、くも膜下出血に付随する障害、神経性
ショック、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンのごとき物
質乱用からの禁断に付随する作用、癲癇のような抗痙攣剤で治療可能または予防
可能な障害、パーキンソン病、精神病、偏頭痛および／または脳虚血症の治療お
よび／または予防に用いるための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物または
その医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を提供
する。
さらなる態様において、本発明は、不安、躁病、鬱病状態および／またはくも
膜下出血に付随する障害、神経性ショック、コカイン、ニコチン、アルコールお
よびベンゾジアゼピンのごとき物質乱用からの禁断に付随する作用、癲癇のよう
な抗痙攣剤で治療可能または予防可能な障害、パーキンンン病、精神病、偏頭痛
および／または脳虚血症の治療および／または予防用の医薬を製造する際の、式
（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
このような組成物は前記方法により調製することができる。
本発明はさらに新規な式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩にまで
及ぶ。
一般に、Ｒ7基に結合した原子に結合した基と、本明細書に示す化学式の右側
に隣接する原子に結合した基の間にトランス異性化を有する式（Ｉ）の化合物は
、ＥＰ−０１２６３１１、ＥＰ−０３７６５２４、ＥＰ−２０５２９２、ＥＰ−
０２５００７７、ＥＰ−００９３５３５、ＥＰ−０１５０２０２、ＥＰ−００７
６０７５、ＷＯ／８９／０５８０８、ＥＰ−０３５０８０５、ＥＰ−０２７７６
１１、ＥＰ−０２７７６１２、ＥＰ−０３３７１７９、ＥＰ−０３５５５６５、
ＥＰ−Ａ−０４８２９３４、ＥＰ−Ａ−０２９６９７５、ＪＯ−２００４−７９
１、ＷＯ＼８９＼１１４７７およびＷＯ＼８９＼０７１０３、ＥＰ−Ａ−０４６
６１３１、ＥＰ−Ａ−０４８９３００、ＤＥ３,８３１,６９７、ＥＰ−Ａ−０４
３２８９３、ＤＥ４,０１０,４８８およびＥＰ−Ａ−０５０９７６２に略記載さ
れている方法または記載されたものと類似した方法で調製できる。
一般に、Ｒ7基に結合した原子に結合した基と、本明細書に示す化学式の右側
に隣接する原子に結合した基の間にシス異性化を有する式（Ｉ）の化合物は、Ｅ
Ｐ−Ａ−０１３９９９２に略記載されている操作またはそれに類似する操作に従
って調製できる。
式（Ｉ）のシス化合物はまた、ジー・バーレル（G.Burrell）、テトラヘドロ
ン・レターズ（Tet.Letters），３１，３６４９−３６５２（１９９０）により
記載されている操作に従うか、またはユー・クアストおよびイー・ビルハウアー
（U.QuastおよびE.Villhauer）、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコ
ロジー（Eur.J.Pharmacol.），モレキュラー・ファーマコロジー・セクション（
Molecular Pharmacology Section）２４５，１６５−１７１（１９９３）に記載
されている操作により製造してもよい。
式（Ｉ）についてのラセミ化合物を分割してもよく、またはエナンチオマー的
に純粋な式（Ｉ）の化合物を当該分野における慣用的操作を用い、特にＥＰ−０
４３０６３１およびＥＰ−０３５５５８４において既述された方法を用いて調製
してよい。
式（Ｉ）の化合物はＷＯ９１＼１４６９４もしくはＷＯ９３＼１７０２６に略
述されている触媒および条件を用いてキラル的に純粋なエポキシドを形成し、そ
の後、前記した操作を用いて所望の式（Ｉ）の化合物に変換することにより所望
のエナンチオマー型にて調製することが好ましい。
式（Ｉ）の化合物は 前記特許文献に概説されている操作またはそれに類似す
る操作を用い、容易に入手可能な出発物質より調製してもよい。
Ｒ5がヒドロキシであり、Ｒ6がＣ1-2アルキルであって、Ｒ9が水素である式（
Ｉ）の化合物は、アール・ゲリッケ（R.Gericke）らの、ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、第３４巻、３０７４頁（１９９１
）に略述されている方法により調製することができる。
本発明はまた、新規な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医
薬上許容される担体とからなる医薬組成物を提供する。
本発明はまた、特に、不安、躁病、鬱状態、コカイン、ニコチン、アルコール
およびベンゾジアゼピンのごとき物質乱用からの禁断に付随する作用、癲癇のよ
うな抗痙攣剤で治療可能および／または予防可能な障害、くも膜下出血に起因す
る脳虚血障害、パーキンソン病、偏頭痛および／または精神病の治療および／ま
たは予防における治療薬として、新規な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容
される塩の使用を提供する。
式（Ｉ）の化合物の適当な例は、出典明示により本明細書の一部とする、ＥＰ
−
Ａ−０５０９７６２の実施例１〜４を包含する。
以下に示す薬理試験結果を用いて本発明を説明する：
薬理学的データ
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を、以下に概説する方法を用
い、治療用途について試験する：
１．ラット社会相互作用試験
潜在的不安解消活性を、ファイル（File）によって初めて記載された社会相互
作用試験方法（１９８０，ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス・メソッズ（
J.Neurosci.Methods），２，２１９−２３８）に基づく方法により評価する。こ
の実験において、不安解消薬剤は運動活性についてのいずれの作用とも独立して
社会相互作用を選択的に増加させる。
方法
雄のスプレーグ−ドーリー（Sprague-Dawley）ラット（チャールス・リバー（
Charles River），ユナイテッド・キングダム（U.K.），２５０−３００ｇ）を
試験に先立ち３日間別々に飼育する。試験日に、動物をランダムに８−１６の群
に割り当て種々の用量の化合物（１−３００ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを１ｍ
ｌ／ｋｇの投与容量で経口投与する。投与後６０分で、ラットを体重および処理
を適合させた対の雄（初めて対面）と一緒に、非常に明るい、不慣れな条件下に
ある社会相互作用試験箱に入れる。該箱は透明なパースペックス製フロントサイ
ドの白色パースペックス（５４×３７×２６ｃｍ）から出来ている。床を２４の
等しい正方形に分け、まぶしく照らす（１１５ルクス）。活動的な社会相互作用
（かぐこと、毛づくろいすること、後を追うこと、乗ること、登ったり下ったり
すること、殴ること、噛むこと）にある経過時間（秒）を正方形を横切った回数
（運動指標として）と同じく、遠隔モニター観察により「盲検的」に評価する。
次いで、社会相互作用における経過時間および正方形を横切った回数について
の平均および標準誤差を各処理群について計算し、薬剤誘発の変化を対照値から
の増加％または減少％として表す。統計学的比較は有意な一方向性分散分析によ
るダンネット（Dunnett）複数比較方法を用いてビヒクル−および薬剤−処理群
の間で行う。
薬剤を１％メチルセルロースに懸濁させる。
２．ＭＥＳ試験
潜在的抗痙攣特性を検出する場合、齧歯類における最大電気ショック発作（Ｍ
ＥＳ）閾値試験が特に有用である1。この実験において、プロコンバルサントは
発作の閾値を下げるのに対し、抗癲癇剤は電気誘発発作に対する閾値を引き上げ
る。
方法
マウス（雄、チャールス・リバー（Charles River），Ｕ.Ｋ.ＣＤ−１系，２
５−３０ｇ）をランダムに１０−２０の群に割り当て、種々の用量の化合物（０
．３−３００ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを１０ｍｌ／ｋｇの投与容量で経口ま
たは腹腔内投与する。ついで、マウスを投与の３０または６０分後に角膜電極を
通じ一回電気ショックに付す（０.１秒、５０Ｈｚ、正弦波形）。個々の治療群
にて、マウスの５０％が緊張性発作を誘発するのに必要な平均電流と標準誤差（
ＣＣ50）をディクソンおよびムード（Dixon and Mood）の「アップ・アンド・ダ
ウン」（up and down）法（１９４８）2により測定する。ビヒクル処理群と薬剤
処理群の間の統計学的比較をリッチフィールドとウィルコクソン（Litchfieldan
d Wilcoxon）の方法（１９４９）3により行う。
対照動物において、ＣＣ50は、通常、１４−１８ｍＡである。かくして、対照
群の第一の動物については１６ｍＡの電流を流す。緊張性発作が起こらなければ
、その後のマウスには電流を増加させる。緊張性痙攣が起これば、電流を減少さ
せるなどして、その群の全ての動物を試験する。
対照に対する各群のＣＣ50の増加％または減少％を計算する。
０ないし３００ｍＡのショックレベルで全可変制御可能なヒューゴー・サック
ス・エレクトロニック・コンスタント・カーレント・ショック・ジェネレーター
（Hugo Sachs Electronik Constant Current Shock Generator）を用いて研究を
行い、通常、段階的に２ｍＡの工程を用いる。
薬剤を１％メチルセルロースに懸濁させる。
文献
１．ロッシャー,ダブリューおよびシュミット,ディ（Loscher,W.and Schmidt,D.
）（１９８８）エピレプシー・リサーチ（Epilepsy Res.）、２、１４５−１８
１
２．ディクソン,ダブリュー・ジェイおよびムード,エイ・エム（Dixon,W.J.and
Mood,A.M.）（１９４８）ジャーナル・オブ・アメリカン・スタティスティカル
・アソシェーション（J．Amer．Stat．Assn.）、４３、１０９−１２６
３．リッチフィールド,ジェイ・テイおよびウィルコクソン,エフ（Litchfield，
J.T.and Wilcoxon,F.）（１９４９）ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・ア
ンド・エクスペリメンタル・テラピューティックス（J.Pharmacol.exp.Ther.）
、９６、９９−１１３。
３．Ｘ−迷路
概論
不安発生（開アーム）領域と比較的不安を生じさせない（閉アーム）領域を付
与する環境中、不安Ｘ−迷路試験（ハンドリーおよびミタニ（Handley and Mith
ani）、１９８４）により、未経験のラットの探索反応を試験する。それで、薬
剤前処理後に開アームの探索が選択的に増加することは、不安解消効果を示すと
仮定する。
方法
Ｘ−迷路は床から７０ｃｍの高さにあり、４５ｃｍ（長さ）×１５ｃｍ（幅）
×１０ｃｍ（高さ）の２本の閉アームと４５×１０×１ｃｍの２本の開アームか
らなり、各々の２本のアームが互いに向かい合うよう配置した。両方の型のアー
ムを２つの等セクションに区分けした。ラットをＸ−迷路の中央に置き、１０分
間観察し、その間、以下のパラメーターを記録した：１）（ａ）開アーム、（ｂ
）
閉アーム、（ｃ）開アームの端部および（ｄ）閉アームの端部に入る回数および
経過時間；２）セクションを横切った回数。開アームにおいて起こる恐れの衝動
は閉アームにおけるそれを上回り、ラットは典型的に閉アームに対して明確な優
先性を示す。不安解消薬剤は開アームの外側半分に入る回数および経過時間を増
加させ、また開アーム全体にて入る割合および経過時間の割合を増加させる。こ
れらの不安の４つの測定値、またセクションを横切った全数を、各動物につき計
算した。薬剤を試験３０ないし６０分前に一群６ないし１２匹のラットに腹腔内
または経口投与する。ビヒクル処理群と薬剤処理群の間の統計学的比較をマン−
ウィットニー（Mann-Whitney）の「Ｕ」試験（two tailed）を用いて行った。
エス・エル・ハンドレーおよびエス・ミタニ（S.L.Handley and S.Mithani）
、アーカイブズ・オブ・ファーマコロジー（Arch．Pharmacol.）（１９８４）、
３２７、１−５。
４．雑種犬の遅延脳血管痙攣
２５匹の雌の雑種犬（体重９ないし１２ｋｇ）を、これらの研究において用い
る。動物は、ザ・ガイド・フォー・ザ・ケアー・アンド・ユース・オブ・ラボラ
トリー・アニマルズ（the Guide for Care and Use of Laboratory Animals）［
ＤＨＥＷ（ＤＨＨＳ）発行番号（ＮＩＨ）８５−２３、１９８５年改訂］により
飼育し、世話をする。実験動物を用いる方法は、すべて、ザ・インスティテュー
ショナル・アニマル・ケア・アンド・ユーズ・コミッティー・オブ・スミスクラ
イン・ビーチャム・ファーマシューティカル（the Institutional Animal Care
and Use Committee of SmithKline Beecham Pharmaceutical）により是認されて
いる。各動物をペントバルビタール（３５ｍｇ／ｋｇ）静脈中）で麻酔し、仰向
けの位置で加熱した実験机に置いた。ついで、全ての動物を気管切開し、麻痺さ
せ（ツボクラリン（tubocurarine）；０.１ｍｇ／ｋｇ）静脈内）、室内の空気
で人工呼吸させる。呼吸終期のＣＯ2（ｅｔＣＯ2）を継続的に測定し、動脈血液
中気体分析を定期的に行い、各実験を通じ安定で適切な換気を保証した。ポリエ
チレン製カニューレを、薬剤投与、動脈血圧の測定および血液サンプリングの
ために、各々、左頚静脈、右大腿動脈および静脈に挿入する。次いで、左の脊椎
動脈の大腿を経由したカテーテル挿入を５・フレンチ・レーマン・ダクロン・カ
テーテル（5 french Lehman dacron catheter）（マサチューセッツ州、チュー
クスベリー（Tewksbury）、バード（Bard））を用い、左大腿動脈を経て行なう
。麻酔薬を実験期間前に必要に応じペントバルビタール（５ｍｇ／ｋｇ、静脈内
）で補足する。
急性脳血管痙攣における本発明の化合物の効果を１５匹の犬について評価する
。全ての動物にて、前側脊柱動脈および脳底動脈の制御ディジタル・サブトラク
ション血管造影撮影図を、以下の放射性対照物質（オムニパーク（Omnipaque）
３００）の脊柱内への注入後に得る。各イヌにつき、脳脊髄液４ｍｌを環椎後頭
骨膜を穿剌して背部槽から除去し、４ｍｌの自己静脈血を注射する。血液の嚢内
への投与の３０分後、各イヌにて血管造影法を繰り返し、脳底および前側脊柱動
脈の急性血管痙攣を同定し、定量する。ビヒクル（１０％ポリエチレングリコー
ル２００）の３０分間注入は急性血管痙攣に対して効果がない。試験化合物を３
０分間注入すると、急性血管痙攣の逆転についての効果が脳底および前側脊柱動
脈にて観察される。
さらに、本発明の化合物の効果を遅延脳血管痙攣の慢性イヌモデル（脳血管痙
攣の２つの出血モデル）において試験する。このモデルにおいて、対照の脊椎骨
の血管造影撮影図を得、（前記のように）自己の血液を初日に嚢内に投与する。
３日目に血液の嚢内投与を繰り返し、重度の遅延性血管痙攣を全ての動物におい
て７日目に血管造影法的にて量化する。６０分間にわたるビヒクル（１０％ポリ
エチレングリコール２００）注入は、脳底および前側脊柱動脈（ｎ＝５）にて観
察される遅延血管痙攣に対して何ら効果を有しない。試験化合物を注入すると、
有意に遅延した脳血管痙攣の逆転についての効果が観察された。
５．式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を以下に略述される方法を
用い治療的有用性について試験する：
１）抗−パーキンソン病活性
６−ヒドロキシド−パミン−病変ラットの試験
ウンゲルシュテット・ユー（Ungerstedt,U）、１９７１年、アクタ・フィジ
オロジカ・スカンジナビア（Acta Physiol.Scand.）３６７、４９−６８および
／またはウンゲルシュテット・ユー、１９７１年、アクタ・フィジオロジカ・ス
カンジナビア、３６７、６９−９３にて記載されている上記試験を用い、式（Ｉ
）の化合物またはその医薬上許容される塩の抗−パーキンンン氏病活性を測定す
る。
２）抗精神病活性
アンフェタミン−誘発のラット高運動試験
コッキンディス・エルおよびアニスマン・エム（Kokkindis LおよびAnisman
,M）により、１９８０、サイコロジカル・ブラティン（Psychological Bulletin
）、８８、５５１−５７９に記載されている上記方法を用い、式（Ｉ）の化合物
またはその医薬上許容される塩の抗精神病活性を測定する。
３）抗偏頭痛活性
皮質拡延性鬱状態および偏頭痛
ワール（Wahl）らにより、１９８７、ブレイン・リサーチ（Brain Research
）、４１１、７２−８０に記載される上記試験を用い、式（Ｉ）またはその医薬
上許容される塩の抗偏頭痛活性を測定する。
４）脳虚血症
ａ）モンゴリアン・ゲルビル（Mongolian Gerbil）試験
成熟したモンゴリアン・ゲルビル（タンブルブルック・ファーム（Tumblebr
ook Farm（マサチューセッツ（ＭＡ））、体重６０−８０ｇ）について、in viv
oの実験を行う。一過性前脳虚血症を１００％Ｏ2麻酔中、２.５％イソフロウラ
ン下、左右両側の頚動脈を連結することにより
生じさせ、該動物を加熱パッドにのせ体温を３７℃に維持する。総頚動脈を暴露
し、動脈瘤のクリップを凡例図に示す、ある期間、総頚動脈に装着した。生理食
塩水に溶解したＰＢＮをボーラスとして閉塞の３０分前（前処理）または直後お
よび再び再潅流の６時間経過後に、続いて同じ用量を一日に２回、２日間（後処
理）腹腔内投与した。ＣＡ１ニューロンの量化のために、動物を虚血症後７日で
殺し、緩衝ホルマリンにより潅流する。脳を摘出し、ホルマリン中に３日保存し
、パラフィン中に埋め込み、７μｍ厚の冠状セクションに切断し（ブレグマ15の
１.５−１.９ｍｍ後方）、チオニンで染色した。３つのセクションの海馬両側面
のＣＡ１層の７５０μｍ以上の長さの無傷のニューロンの数を各動物について測
定した。
ｂ）ＭＣＡＯ法
３系統の成熟した雄のラット（ＳＨＲ）を１８週令（体重２５０−３００ｇ
）で商業的に入手し（各々、ニューヨーク州、ジャーマンタウン（Germantown）
、タコニック・ファームズ（Taconic Farms）；マサチューセッツ州、ダンバー
ズ（Danvers）、チャールズ・リバー（Charles River）；およびチャールズ・リ
バー）、これらの実験に利用する前に２ないし４週間飼育した。実験される系統
の動物が実際に高血圧であることおよび正常血圧であることを確かめるため、各
系統の動物を２％イソフロウランで麻酔し（ウィスコンシン州、マディソン（Ma
dison）、アナクエスト（Anaquest））、血圧を記録するために無菌状態で慢性
的に調製する。大腿動脈をちょうど大動脈まで延びるポリエチレン製チューブ（
ＰＥ６０；ニュージャージ州、パーシパニー（Parsippany）、クレイ・アダムズ
（Clay Adams））によりカニューレに付す。該チューブを動脈から皮下的に誘導
し、首の後ろの真下にある肩甲骨の間で外部に出し、滅菌等張生理食塩水できれ
いにし／満たす。２−０の絹の縫合糸を用いて切開を閉じ、５％リドカイン軟膏
（マサチューセッツ州、ウェストボラフ（Westborough）、アストラ・ファーマ
シューティカルズ（Astra Pharmaceuticals））
で処理する。動物は手術／麻酔から５分以内に回復する。平均動脈血圧を、手術
の４ないし５時間後、１ラットにつき５分間、ポリグラフ（Ｒ７１１モデル：カ
リフォルニア州、フラートン（Fullerton）、ベックマン・インストゥルメンツ
・インコーポレイテッド（Beckman Instruments,Inc.））に出力するスタータム
・プレッシャー・トランスデューサー（Stathampressure tranducer）（Ｐ２.３
Ｄｂ；カリフォルニア州、ロスアンゼルス（Los Angels）、スタータム・メディ
カル・インストゥルメンツ（Statham Medical Instruments））に、各ラットの
外部にあるチューブを連結することにより記録する。
フォーカル・ストローク（Focal Stroke）法
ＭＣＡＯまたは疑似手術をペントバルビタールナトリウム（６５mg／kg、腹
腔内、必要に応じ補足）麻酔下、ＳＨＲ、ＳＤラットにて行なう。全ての動物に
は手術前および手術後に食物と水を自由に与えた。体温を、手術の間、加熱パッ
ドを用いて３７℃に維持する。手術は前記の方法（２．４）と類似の方法で行な
う。頭に向かって右背面の毛を刈り、プロビドン−ヨーダインで調製し、ラット
を接触走性装置（カリフォルニア州、ツジュンガ（Tujunga）、ディビッド・コ
プフ・インストゥルメンツ（David Kopf Instruments））に、頭部の手術（右）
側を上に置く。眼窩と外部耳導管の間を１〜２ｃｍ切開した。側頭筋を頭蓋骨か
ら切り裂き、頬骨結合または下顎神経を傷付けることなくリトラクトする。手術
用顕微鏡の下、生理食塩水の潅注液を用い、２−３ｍｍの開頭手術を頬骨−側頭
鱗部の頭蓋骨の縫合に対しちょうどくちばし状突起となるように行なう。硬膜を
先端が変形した３０ゲージ針を用いて動脈上で切開した。ＭＣＡＯを不変かつ正
確に行うために、電気凝固法（フォース２・エレクトロサージカル・ジェネレー
ター（Force 2 Electrosurgical Generator）、コロラド州、ボウルダー（Bould
er）、バレー・ラブ・インコーポレイテッド（Valley Lab Inc.））を用い、動
脈を同時にふさぎ、下部脳静脈のレベ
ルで側方嗅覚束に対して背側を切断した。ついで、小片の滅菌生理食塩水に浸し
たゲルフォーム（Gelfoam）（ミズリー州、カラマズー（Kalamazoo）、アップジ
ョン（Upjohn））を開頭上に置き、側頭筋と皮膚を二層にて縫合する。該動物を
、加熱ランプ下、麻酔薬から回復させ、ついでそのゲージに戻す。動物をＭＣＡ
Ｏの２４時間経過後に殺し、反応性組織学試験体から脳を調製する。
虚血障害の測定
神経学的評価後（手術後２４時間）、ラットをペントバルビタールナトリウ
ムの過剰投与により殺す。２−３分以内に、脳を摘出し、６つの冠状前脳断片（
厚さ２ｍｍ）を、ラット・ブレイン・スライサー（rat brain slicer［（５９）
；ペンシルベニア州、アリソンパーク（Allison Park）、ツビックーミラー・ラ
ボラトーリーズ，インコーポレイテッド（Zivic-Miller Laboratories，Inc.）
］を用いて嗅球のレベルから皮質と小脳の接合部にかけて調製した。これらの前
脳断片を次いで直ちにリン酸緩衝液中の１％塩化トリフェニルテトラゾリウム（
ＴＴＣ）溶液に３７℃で２０−３０分浸した（６．７８）。次いで、染色した組
織を１０％リン酸緩衝ホルマリンを用いて濾過し、固定する。各ＴＴＣ染色のセ
クションの２つの側面をポラロイドカメラを用いてカラー撮影する。これらの写
真を分析し、画像分析システム（アメルシャム（Amersham）ＲＡＳ３０００；ロ
ーツ・アソシエーツ・インコーポーレイテッド（Loats Associates,Inc.））を
用いて虚血障害を量化する。手術後の形態学的変化を各動物について全前脳（全
部で１１の平面）にて評価する。１１の平面画像が、６つの２ｍｍ厚のセクショ
ンの各側面から得られ、ブレグマ（９７）から＋５ｍｍないし−５ｍｍの略１ｍ
ｍのセクション面に一致し、完全な前脳を含む。これらの平面画像表面（写真か
らの）をデジタル化し、梗塞の大きさと膨張の面積測定用の画像分析システムに
おいて用いる。ＭＣＡＯによる虚血障害の２つのパラメーターを前記（２、４、
９８、１２２）したように各断片
について測定する。「半球膨張」は同側の（つまり手術側の）半球の、反対側（
正常な）半球に対する大きさの増加％として表され、以下のように計算する：
「梗塞の大きさ」は、反対側（正常な）半球面積に関して梗塞組織のパーセ
ントとして表され、以下のように計算された：
膨張と梗塞の大きさを反対側半球に関して表す（つまり、同側の虚血障害を
正常な反対側半球に対して標準化する）。これらのパラメーターを各断片につい
て測定し、前脳を通して傷害のプロフィール（即ち、「前脳のプロフィール」）
およびこれらの式において個々の断片のデータの合計を用いることにより前脳「
全体」の変化を評価する。
ＭＣＡＯ後の半球膨張に伴う脳浮腫の発生は、前記（４５、１８８）したよ
うに、湿／乾重量の比較により測定された。疑似手術またはＭＣＡＯ手術の２４
時間後にペントバルビタールナトリウムの過剰投与によってラットを殺した。脳
を速やかに摘出し、前脳を小脳−皮質の接合部で単離し、２つの半球に分け、各
前脳半球を、断頭後２分以内に、メトラー・タイプ（Mettler Types）Ｈ５ケミ
カル・バランス（chemical balance）（ニュージャージ州、ハイトスタウン（Hi
ghtstown）、メトラー・インストルメンツ・コーポレイション（Mettler Instru
ments Corp.））で測定した。乾重量は同じスケールで半球を８０℃において４
８−７２時間オーブン中
で乾燥させた後に測定した。各半球の水分含量は湿重量からのフラクション％と
して湿および乾重量間の違いとして計算した：
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＡＹ 9454−4Ｃ
// Ｃ０７Ｄ 209/42
405/04 ２１５ 7602−4Ｃ
(72)発明者 エバンズ，ジョン・モーリス
イギリス国エセックス・シーエム19・５エ
イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ
ールドハーバー・ロード（番地の表示な
し） スミスクライン・ビーチャム・ファ
ーマシューティカルズ
(72)発明者 ボン，クォーク・ケオン
イギリス国エセックス・シーエム19・５エ
イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ
ールドハーバー・ロード（番地の表示な
し） スミスクライン・ビーチャム・ファ
ーマシューティカルズ
(72)発明者 ウィレット，ロバート・ニコラス
アメリカ合衆国ペンシルベニア州19406―
2799、キング・オブ・プルシア、スウェー
ドランド・ロード 709番 スミスクライ
ン・ビーチャム