SK281507B6 - Použitie benzopyránových analógov, benzopyránové analógy, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok s ich obsahom - Google Patents

Použitie benzopyránových analógov, benzopyránové analógy, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK281507B6
SK281507B6 SK709-95A SK70995A SK281507B6 SK 281507 B6 SK281507 B6 SK 281507B6 SK 70995 A SK70995 A SK 70995A SK 281507 B6 SK281507 B6 SK 281507B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
benzopyran
trans
dihydro
dimethyl
formula
Prior art date
Application number
SK709-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK70995A3 (en
Inventor
John Morris Evans
Mervyn Thompson
Neil Upton
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of SK70995A3 publication Critical patent/SK70995A3/sk
Publication of SK281507B6 publication Critical patent/SK281507B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Opísané je použitie benzopyránových analógov všeobecného vzorca (I), v ktorom majú X, Y, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 a R9 charakteristické významy uvedené v opisnej časti a farmaceuticky prijateľné soli týchto zlúčenín. Tieto zlúčeniny sú vhodné na liečenie a/alebo profylaxiu anxiozity a/alebo mánie, a/alebo depresie, a/alebo účinkov spojených s odvykaním od návykových látok, a/alebo porúch, ktoré sa môžu liečiť, a/alebo ktorým sa dá predchádzať s antikonvulzívnymi prostriedkami. Opísané sú aj zlúčeniny všeobecných vzorcov (Ia), (Ib), (Ic), a (Id), ktorých premenné sú uvedené v opise a sú definované vo vzťahu k vzorcu (I), ako aj spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok s ich obsahom.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových benzopyránových zlúčenín, spôsobu ich prípravy a použitia v medicíne.
Doterajší stav techniky
Publikovaná európska patentová prihláška č. 0126311 uvádza substituované benzopyránové zlúčeniny, ktoré znižujú krvný tlak, zahrnujúce 6-acetvl-trans-4-ŕfluórbenzovlamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3-ol.
Tiež EP-A-0 376 524, EP-A-0 205 292, EP-A-0 250 077, EP-A-0 093 535, EP-A-0 150 202, EP-A-0 076 075 a WO/89/ 05808 (Beecham Group plc) opisujú určité benzopyránové deriváty, ktoré majú antihypertenzívny účinok.
EP-A-0 350 805 (Biersdorf), EP-A-0 277 611, EP-A-0 277 612, EP-A-0 337 179 a EP-A-0 355 565 (Hoechst Aktiengesellschaft); a EP-A-0 466 131 (Nissan Chemical (I)ndustries Ltd) tiež opisujú určité benzopyránové deriváty, o ktorých sa predpokladá, že majú antihypertenzívnu aktivitu.
EP-A-0 430 621 a EP-A-0 385 584 (Beecham Group plc) opisujú rozlíšenie určitých medziproduktov užitočných pri príprave zlúčenín opísaných v uvedených patentových prihláškach.
EP-A-0 194 884 (E. Lilly) opisuje určité aminosubstituované benzopyránové deriváty, ktoré majú antikonvulzívnu aktivitu.
Teraz bolo prekvapujúco zistené, že určité zlúčeniny vzorca (I) majú anxiolytickú a antikonvulzívnu aktivitu a predpokladá sa, že sú užitočné pri liečení alebo prevencii mánie, depresie a účinkov spojených s odvykaním od návykových látok.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje použitie benzopyránových anológov vzorca (I)
kde:
buď Y je N a R2 je vodík, alebo Y je C-R1 kde:
buď jeden z R1 a R2 je vodík a druhý je vybraný zo skupiny vodík C3.gcykloalkyl, Q^alkyl voliteľne prerušený kyslíkom alebo substituovaný s hydroxylom, Cb6alkoxy alebo substituovaný aminokarbonyl, C16alkylkarbonyl, C]^alkoxykarbonyl, C1.6alkylkarbonyloxy, C16alkoxy, C].6alkylhydroxyalkyl, nitro, kyano, halogén, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, CF3S alebo skupina CF3-A-, kde A je -CF2, -CO-, -CH2- alebo CH(OH), trifluórmetoxy, C^alkylsulfinyl, Ci.6alkylsulfonyl, Ci_6alkoxysulfinyl, C|_6alkoxysulfonyl, aryl, aryl C3.8-cykloalkyl. heteroaryl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, arylsulfmyl, heteroarylsulfinyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, v ktorých aromatické jadro je voliteľne substituované, C, 6alkylkarbonylamino, C|.6alkoxykarbonylamino, C^^lkyl-tiokarbonyl, C|.6alkoxy-tiokarbonyl, CK6alkyl-tiokarbonyloxy, l-merkaptoC2.7alkyl, formyl, alebo aminosulfmyl, aminosulfonyl alebo aminokarbonyl, aminokarbonylalkyl, akákoľvek amino skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma Ci_6alkyl sku pinami, alebo C^alkylsulfinylamino, C,.6 alkylsulfonylamino, Cj_6 alkoxysulfinylamino alebo C|.6alkoxysulfonylamino, alebo etylenyl terminálne substituovaný s Cj^alkylkarbonylom, nitro alebo kyano, alebo -C(C|.6alkyl)NOH alebo -C(C, 6alkyl)NNH2 alebo jeden z R1 a R2 je nitro, kyano alebo Cj^alkylkarbonyl a druhý je metoxy alebo amino voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma C|.6alkylmi alebo C^alkanoylmi;
jeden z R3 a R4 je vodík alebo CM alkyl a druhý je C|.4 alkyl alebo R3a R4 spolu sú C2.5 polymetylén;
R5 je Ci.6alkylkarbonyloxy, benzoyloxy, ONO2, benzyloxy, fenyloxy alebo C|_6 alkoxy a R6 a R9 sú vodík alebo R5 je hydroxy a R6 je vodík alebo C].2alkyl a R9 je vodík; R7 je mono- ,di-,tri-, tetra-, alebo pentafluórfenyl;
R8 je vodík alebo Ci_6alkyl; skupina R8-N-CO-R7 je v polohe trans ku skupine R5; a X je kyslík alebo NR10, kde R10 je vodík alebo Cwalkyl, alebo jej farmaceutický prijateľné soli, na prípravu liečiva na liečenie a/alebo prevenciu anxiozity a/alebo mánie, a/alebo depresie, a/alebo účinkov spojených s odvykaním od návykových látok, a/alebo porúch, ktoré sa môžu liečiť, a/alebo ktorým sa dá predchádzať antikonvulzívnymi prostriedkami.
Výhodnými zlúčeninami na uvedené použitie sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), vybrané zo skupiny pozostávajúcej z: trans-6-kvano-3.4-dihvdro-2.2-dimetvl-4-(4-fluórbenzovlamino)2H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 5), trans-6-chlóro-3.4-dihvdro-2.2-dimetvl-4-(4-fluórbcnzovlamino)2H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 6), trans-6-trifluórmetvl-4-í4-fluórbenzovlamino)-3.4-dihvdro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 7), trans-6-kvano-4-(4-fluórbenzovlmetvlamino)-3.4-dihvdro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 8), trans-6-etvlkarbonvl-3.4-dihvdro-2,2-dimetyl-4-(4-fluórbenzoylamino)2H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 9), trans-6-etylkarbonyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(4-fluórbenzoylmetylamino)2H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 10), trans-6-kvano-3.4-dihvdro-4-(4-fluórbenzovletvlamino)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 12), trans-4-í4-fluórbenzovlammo)-3.4-dihvdro-2.2-dimetvl-7-nitro-2H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 13), trans-6-acetyl-4-(4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 18), trans-6-acetvl-4R-(4-fluórbenzovlamino)-3.4-dihvdro-2.2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3S-ol, (príklad 19), trans-6-acetyl-4S-(4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol, (príklad 20), trans-6-kvano-4S-(4-fluórbenzovlamino)-3.4-dihvdro-2.2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol, (príklad 25), trans-6-kyano-4-(4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2,3-trimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 26), trans-4-(4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-nitro-2H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 27), trans-4-(4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 30), trans-6-fluór-4-(4-fluórbenzovlamino)-3,4-dihvdro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 34), trans-4-í4-ŕluórbenzovlmetvlamino)-6-trifluórmetvl-3.4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 42), trans-4-(4-fluórbcnzovlamino')-3,4-dihvdro-6-iódo-2.2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 47) a trans-6-aminokarbonvlmetvl-4-í4-fluórbenzoviaminol-3.4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 49), alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Podstatu vynálezu tvoria aj benzopyránové analógy všeobecného vzorca (la) alebo ich farmaceutický prijateľné soli
(la), kde premenné Y, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 a X sú definované v nároku 1 vo vzťahu k vzorcu (I) a R7 je 2- alebo 3-fluorfenyl alebo R7 je 2,4- alebo 3,4-difluorfenyl.
Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (la) alebo ich farmaceutický prijateľné soli sú: trans-6-kvano-3.4-dihydro-2.2-dimetvl-4-f 3 -fluórbenzov 1 ammo)2H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 1), trans-6-kvano-3.4-dihvdro-2.2-dimetvl-4-í2-fluórbenzoylamino)2H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 2), trans-6-trifluórmetoxv-3.4-dihvdro-2.2-dimetvl-4-í3-fluórbenzoylamino)2H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 3), trans-6-kvano-4S-(3-fluórbenzovlamino)-3.4-dihvdro-2.2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol, (príklad 21), frans-6-kyano-4R-(3-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3S-ol, (príklad 22), trans-6-kvano-4S-(’2-fluórbenzovlamino')-3.4-dihvdro-2.2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol, (príklad 24), trans-6-kvano-4S-í2.4-difluórbenzovlamino)-3.4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol, (príklad 28), trans-6-acetvl-4-í3-fluórbenzovlaminol-3.4-dihvdro-2.2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 31), trans-4-í2-fluórbenzovlamino’)-3.4-dihvdro-2.2-dimetvl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-3-ol, (príklad 38), trans-4-(3-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-3-ol, (príklad 39), trans-6-kvano-4-(3.4-difluórbenzovlmetvlaminoI-3.4-dihydro2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 41) a trans-6-kvano-4S-í3.4-difluórbenzovlamino)-3.4-dihvdro-2,2dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol, (príklad 44), alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Druhá skupina zlúčenín, ktorá tvorí podstatu tohto vynálezu sú benzopyránové analógy všeobecného vzorca (Ib) alebo ich farmaceutický prijateľné soli
(Ib), kde premenné R3, R4, R5, Rs, R7, R8, R9 a X sú definované v nároku 1 vo vzťahu k vzorcu (I) a Y je CR1, kde R1 a R2 sú obidva vodík alebo jeden z R1 a R2 je trifluórmetoxy, C16alkyl voliteľne prerušený kyslíkom alebo substituovaný s hydroxylom, C1.6-alkoxy alebo substituovaný aminokar bonyl, CF3A, kde A CF2, -CO-, CH2; alebo CH(OH), arylsulfonyl, arylC3.8cykloalkyl, Cw alkoxy heteroaryl arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl arylsulfmyl, heteroarylsulfinyl, heteroaiylsulfonyl, kde akákoľvek aromatická skupina je voliteľne substituovaná a drahé R je vodík.
Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (Ib) alebo ich farmaceutický prijateľné soli sú: trans-3.4-dihvdro-2.2-dimetvl-4-í4-fluórbenzovlamino)2H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 4), trans-4-('4-fluórbenzoylaminol-3.4-dihvdro-2.2.6-trimetvl-2H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 14), trans-6-etvl-4-í 4-fluórbenzovlamino~)-3.4-dihvdro-2.2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 15), trans-6-etvl-4-(4-fluórbenzovletvlamino)-3.4-dihvdro-2.2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 16), trans-4-(4-fluórbenzovlamino')-3.4-dihydro-2.2-dimetyl-6-izopropyl-2H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 17), trans-6-etvl-4-í4-fluórbenzovlmetvlamino)-3.4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 23), trans-4-(4-fluórbenzovlaminol-6-Dentafluóretyl-3.4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 29), trans-4-(4-fluórbenzovlaminol-3.4-dihydro-2.2-dimetyl-6-fenylsulfonyl-2H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 32), trans-4-(4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-fenyl-2H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 33), trans-6-etvl-4S-(4-fluórbenzovlamino,)-3.4-dihvdro-2.2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol, (príklad 35), trans-4R-í 4-fluórbenzovlamino’)-3,4-dihydro-6-( 1 -hydroxyetyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3S-ol, (príklad 36), trans-4S-í4-fluórbenzovlamino)-3,4-dihydro-6-( 1 -hydroxyetyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol, (príldad 37), trans-4-(4-fluórbenzovlmetvlamino)-3.4-dihydro-2.2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 43), trans-6-terc.butvl-4-(4-fluórbenzovlamino~)-3.4-dihvdro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 46), trans-4-í4-fluórbenzoylamino~)-3.4-dihvdro-2.2-dimetvl-6-cyklopentyl-2H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 48), a trans-4-(4-fluórbenzovlamino~)-3.4-dihvdro-6-metoxv-2.2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 50), alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Podstatu vynálezu tvoria aj benzopyránové analógy všeobecného vzorca (Ic) alebo ich farmaceutický prijateľné soli «2
(Ic).
kde premenné R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 a X sú definované v nároku 1 vo vzťahu k vzorcu (I) a Y je N a R2 je vodík.
Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (Ic) alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 7, sú: trans-4-(2-fluórbenzovlamino)-3.4-dihvdro-2.2-dimetvl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-3-ol, (príklad 38) trans-4-('3-fluórbenzovlamino')-3.4-dihvdro-2.2-dimetvl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-3-ol, (príklad 39) trans-4-í4-fluórbenzovlaminol-3.4-dihvdro-2.2-dimetvl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-3-ol (príklad 40), alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Štvrtá skupina, ktorá tvorí podstatu vynálezu sú benzopyránové analógy všeobecného vzorca (ld) alebo ich farmaceutický prijateľné soli
D .MZYXR.
kde premenné Y, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 a R9 sú definované v nároku 1 vo vzťahu k vzorcu (I) a X je NR10, kde R10 je vodík alebo Ci^alkyl.
Výhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca (ld) alebo jej farmaceutický prijateľné soli je: trans-6-kvano-4-í4-fluórbenzovlamino)-2.2-dimetvl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-ol, (príklad 45) alebo jeho farmaceutický prijateľné soli.
Spôsob prípravy benzopyránových analógov vzorca (Ib) alebo ich farmaceutický prijateľných solí, spočíva v tom, že sa acyluje zlúčenina vzorca (Ilb):
kde R1' a R2' sú obidva vodík alebo jeden R1 a R2 je trifluórmetoxy, C].6alkyl voliteľne prerušený kyslíkom alebo substituovaný s hydroxylom, Cwalkoxy alebo substituovaný aminokarbonyl, CF3A, kde A znamená CF2, -CO-, CH2; alebo CH(OH), arylsulfonyl, arylC3 8cykloalkyl, C\ 6 alkoxy heteroaryl arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, kde akákoľvek aromatická skupina je voliteľne substituovaná a druhé R je vodík alebo skupina konvertovateľná na niektorú z uvedených skupín; R5' znamená R5, ako je definované pri vzorci (I) a R3, R4, R6, R8, R9 a X sú definované pri vzorci (I), skupina R8NH je v polohe trans k skupine R5', s acylačným činidlom vzorca (Illb):
R7COĽ (Illb), kde R7 je definované pri vzorci (I) a Ľ je odstupujúca skupina; potom voliteľne alebo ak je to potrebné, a vo vhodnom poradí sa premení niektorá zo skupín R1', R2' a R5' na R1, R2 a R5, následne sa uskutoční medzipremena R8, ak je vodík na C|.6alkyl, a oddelia sa enantioméry a vytvorí sa farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.
Podstatou spôsobu prípravy benzopyránových analôgov vzorca (lc) a ich farmaceutický prijateľných solí je, že sa acyluje zlúčenina vzorca (líc):
kde Y je N, R5' znamená R5, ako je definované pri vzorci (I) alebo skupina konvertovateľná na R5 a R2 je vodík alebo skupina konvertovateľná na vodík, R3, R4, R6, R8, R9 a X sú definované vo vzťahu k vzorcu (I), skupina R8NH je v polohe trans oproti skupine R5', s látkou vzorca (Illb): R7COL‘ (Illb), kde R7 je, ako je definované vo vzorci (I) a Ľ je odstupujúca skupina, potom voliteľne alebo ak je to potrebné, a vo vhodnom poradí, nasleduje premena niektorej zo skupín R1', R2' a R5' na R1, R2 a R5, a medzipremena R8, ak je vodík, na C^lkyl, potom sa enantioméry oddelia a vytvorí sa farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.
Spôsob prípravy benzopyránových analôgov vzorca (Id) alebo ich farmaceutický prijateľných solí spočíva v tom, že sa acyluje zlúčenina vzorca (Ild):
R.NH
W.
kde X' je NR10', kde R10' je vodík alebo C|.6alkyl alebo skupina, ktorá môže byť na ne premenená, Y', R2' a R5' sú Y, R2 a R5 sú definované pri vzorci (I), alebo skupiny ktoré sa môžu na ne premeniť, a R3, R4, R6, R8 a R9 sú definované pri vzorci (I), skupina R8NH je v polohe trans oproti skupine R5', s acylačným činidlom vzorca (Illb):
R’COL1 (Illb), kde R7 je definované pri vzorci (I) a L1 je odstupujúca skupina; potom voliteľne alebo ak je to potrebné, a vo vhodnom poradí, nasleduje premena niektorej zo skupín Y', R10', R2,alebo R5' na Y, R10, R2 alebo R5 medzipremena R8, ak je vodík, na C^alkyl, oddelia sa enantioméry a vytvorí sa farmaceutický prijateľná soľ alebo solvátu.
Farmaceutický prostriedok na použitie pri liečení a/alebo profilaxii anxiozity, a/alebo mánie, a/alebo depresie, a/alebo účinkov spojených s odvykaním od návykových látok, a/alebo porúch, ktoré sa môžu liečiť, a/alebo ktorým sa dá predchádzať antikonvulzívnymi prostriedkami zahrnuje účinné množstvo benzopyránového analógu všeobecného vzorca (la) alebo jeho farmaceutický prijateľné soli a farmaceutický prijateľný nosič.
Farmaceutický prostriedok na použitie pri liečení a/alebo profilaxii anxiozity, a/alebo mánie, a/alebo depresie, a/alebo účinkov spojených s odvykaním od návykových látok, a/alebo porúch, ktoré sa môžu liečiť, a/alebo ktorým sa dá predchádzať antikonvulzívnymi prostriedkami zahrnuje účinné množstvo benzopyránového analógu všeobecného vzorca (lb) alebo jeho farmaceutický prijateľné soli a farmaceutický prijateľný nosič.
Farmaceutický prostriedok na použitie pri liečení a/alebo profilaxii anxiozity, a/alebo mánie, a/alebo depresie, a/alebo účinkov spojených s odvykaním od návykových látok, a/alebo porúch, ktoré sa môžu liečiť, a/alebo ktorým sa dá predchádzať antikonvulzívnymi prostriedkami zahrnuje účinné množstvo benzopyránového analógu všeobecného vzorca (lc) alebo jeho farmaceutický prijateľné soli a farmaceutický prijateľný nosič.
Farmaceutický prostriedok na použitie pri liečení a/alebo profilaxii anxiozity, a/alebo mánie, a/alebo depresie, a/alebo účinkov spojených s odvykaním od návykových látok, a/alebo porúch, ktoré sa môžu liečiť, a/alebo ktorým sa dá predchádzať antikonvulzívnymi prostriedkami zahrnuje účinné množstvo benzopyránového analógu všeobecného vzorca (Id) alebo jeho farmaceutický prijateľné soli a farmaceutický prijateľný nosič.
Výhodná je zlúčenina vzorca (I), kde R3 a R4 sú obidva metyl alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo kde R5 je hydroxy a R6 a R9 sú vodík, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Výhodné sú aj zlúčeniny vzorca (I) kde X je kyslík, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami vzorca (1) sú také, kde Y je R1 a R1 je kyano, metoxy, trifluórmetoxy, chloro, trifluórmetyl, etylkarbonyl, acetyl, vodík, metyl, etyl, izopropyl, terc.butyl, nitro, C2F5, metoxykarbonyl, fenylsulfonyl, fenyl, fluoro, jodo, cyklopentyl, aminokarbonylmetyl a 1hydroxyetyl a R2 je vodík, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Najvýhodnejšími sú tie, kde R1 je kyano, etyl alebo acetyl, a R2 je vodík, a kde R7 je 2-fluórfenyl, 3-fluórfenyl, 4-fluórfenyl, 2,4-difluórfenyl alebo 3,4-difluórfenyl, kde R8 je vodík, metyl alebo etyl, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Príklady vhodných R1 substituentov zahrnujú kyano, metoxy, trifluórmetoxy, chloro, trifluórmetyl, etylkarbonyl, acetyl, vodík, metyl, etyl, izopropyl, terc.butyl, nitro, C2F5, metoxykarbonyl, fenylsulfonyl, fenyl, fluoro, jodo, cyklopentyl, aminokarbonylmetyl a 1-hydroxyetyl. Výhodne je R1 kyano, acetyl alebo etyl.
R3 a R4 sú oba výhodne metyl.
R5 je výhodne hydroxyl a R6a R9 sú vodíky alebo R5 je hydroxyl, R6 je Č^alkyl a R9 je vodík, výhodnejšie R5 je hydroxyl a R6a R9 sú vodíky.
Treba zdôrazniť, že pojem fluórfeny 1 vo vzťahu k R7 zahrnuje fenyl, ktorý má 1,2,3,4 alebo 5 fluórových skupín naviazaných na fenylový kruh. Výhodne sú na fenylový kruh naviazané 1 alebo 2 fluoro skupiny a najvýhodnejšie je na kruhu naviazaná 1 fluoro skupina.
Fluoro skupina alebo skupiny môžu byť v akejkoľvek polohe na fenylovom kruhu, výhodne v prípade monofluórfenylu je fluór v polohe 3 alebo 4.
V prípade difluórfenylu fluoro substituenty sú výhodne v polohách 2,4 alebo 3,4.
R8 je výhodne vodík alebo CMalkyl, výhodnejšie R8 je vodík, metyl alebo etyl.
X je výhodne kyslík.
Je potrebné zdôrazniť, že látky vzorca (I) môžu mať chirálne uhlíkové atómy v polohách 2, 3 a 4, a preto môžu existovať ako enantioméry. Tento vynález sa vzťahuje na každý enantiomér a ich zmesi, zahrnujúc racemáty. Látky vzorca (1) výhodne existujú ako 4S, 3R enantioméry.
Tiež je potrebné zdôrazniť, že určité R1 substituenty majú tiež chirálne centrá, a preto môžu existovať ako enantioméry. Tento vynález sa vzťahuje na každý enantiomér a ich zmesi, zahrnujúc racemáty.
Podávanie látky cicavcom môže byť orálne alebo parenterálne.
Účinné množstvo na liečenie opísaných porúch závis! od obvyklých faktorov, ako napríklad povahy a stupňa poruchy, ktorá je liečená a hmotnosti cicavca. Jednotková dávka však bude normálne obsahovať 1 až 1000 mg, vhodne 1 až 500 mg, napríklad množstvo v rozsahu od 2 do 100 mg, ako napríklad 2, 5,10,20, 30,40, 50 a 100 mg aktívnej látky. Jednotkové dávky budú normálne podávané raz alebo viac ako raz za deň, napríklad 2, 3, 4, 5 alebo 6-krát, obvyklejšie 2 až-4 krát za deň, takže celková denná dávka je normálne v rozsahu pre 70 kg dospelého jedinca od 1 do 1000 mg, napríklad 50 až 500 mg, t. j. v rozsahu približne 0,01 až 50 mg/kg/deň, obvyklejšie 0,1 až 50 mg/kg/deň, napríklad 1 až 50 mg/kg/deň.
Je veľmi výhodné, ak látka vzorca (I) sa podáva vo forme jednotkovej dávky zmesi, napríklad ako jednotková dávka orálna, rektálna, topikálna alebo parentrálna (zvlášť intravenózna).
Takéto zmesi sú pripravené zmiešaním a sú vhodne upravené na orálne alebo parenterálne podávanie, a samy osebe môžu byť vo forme tabletiek, kapsúl, orálnych kvapalných prípravkov, práškov, granúl, pastiliek, práškov na rozmiešanie pred použitím, injekčných a infúznych roztokov alebo suspenzií alebo čapíkov. Výhodné sú orálne podávateľné zmesi, zvlášť vytvarované orálne zmesi, pretože sú vhodnejšie na všeobecné použitie.
Tablety a kapsuly na orálne podávanie sú obvykle poskytované v jednotkovej dávke, a obsahujú konvenčné excipienty, ako napríklad spojivá, plnivá, zrieďovadlá, tabletovadlá, mazivá, dezintegranty, farbivá, príchuti a zmáčadlá. Tablety môžu byť potiahnuté podľa metód známych v tomto odbore.
Vhodné plnivá zahrnujú celulózu, manitol, laktózu a iné podobné reagenty. Vhodné dezintegranty zahrnujú škrob, polyvinylpyrolidón a škrobové deriváty, ako napríklad škrobový glykolát sodný. Vhodné mazivá zahrnujú napríklad stearát horečnatý. Vhodný farmaceutický prijateľný zmáčací reagent zahrnuje laurylsíran sodný.
Tieto tuhé orálne zmesi môžu byť pripravené konvenčnými metódami zmiešavania, plnenia, tabletovania alebo podobne. Opakované zmiešavacie operácie môžu byť použité na rozptýlenie aktívnej zložky v takýchto zmesiach s použitím veľkých množstiev plnív. Takéto operácie sú v tomto odbore obvyklé.
Orálne kvapalné prípravky môžu byť vo forme napríklad vodných alebo olejových suspenzií, emulzií, sirupov, alebo elixírov, alebo môžu byť poskytované ako suché produkty na rozmiešanie s vodou alebo s iným vhodným vehikulom pred podávaním. Takéto kvapalné prípravky môžu obsahovať konvenčné aditíva, ako napríklad suspendujúce reagenty, napríklad sorbitol, sirup, metylcelulózu, želatínu, hydroxyetylcelulózu, karboxymetylcelulózu, gél stearátu hlinitého alebo hydrogenované jedlé tuky, emulzifikačné reagenty, napríklad lecitín, sorbitan monooleát alebo akácia; nevodné vehikulá (ktoré môžu zahrňovať jedlé oleje), napríklad mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery, ako sú napríklad estery glycerínu, propylénglykolu alebo etylalkoholu; konzervačné látky, napríklad metyl- alebo propyl p-hydro- benzoát alebo kyselina sorbová, a ak sa to požaduje, príchuťové a farbiace reagenty.
Orálne prípravky tiež zahrnujú konvenčné prípravky s oneskoreným uvoľnením, ako sú napríklad tabletky alebo granuly s enterickým poťahom.
Na parenterálne podávanie sú pripravené tekuté jednotkové dávky, ktoré obsahujú látku a sterilné vehikulum. Látka môže byť v závislosti od vehikulá a koncentrácie buď suspendovaná, alebo rozpustená. Parenterálne roztoky sú normálne pripravované rozpustením látky vo vehikule a filtrované a sterilizované pred plnením do vhodných fľaštičiek alebo ampúl a zapečatené. Výhodné sú adjuvansy ako lokálne anestetiká, ochranné látky a pufrovacie reagenty, tiež rozpustené vo vehikule. Na zvýšenie stability zmes môže byť zmrazená po naplnení do fľaštičky a voda môže byť odstránená za vákua.
Parenterálne suspenzie sú pripravované v podstate tým istým spôsobom s výnimkou, že látka je suspendovaná vo vehikule namiesto rozpustenia a sterilizovaná expozíciou etylénoxidom pred suspendovaním v sterilnom vehikule. Výhodne sú povrchovo aktívne látky alebo zmáčacie činidlá zahrnuté do zmesi na uľahčenie rovnomernej distribúcie látky podľa vynálezu.
Ako je bežné v praxi, zmesi budú obvykle sprevádzané písanými alebo tlačenými pokynmi na použitie pri liečení.
Všeobecne môžu byť látky vzorca (I) pripravené postupmi, ktoré sú všeobecne opísané alebo analogickými tým, ktoré sú opísané v EP-0126311, EP-0376524, EP-205292, EP-0250077, EP-0093535, EP-0150202, EP-0076075, WO/89/05808, EP- 0350805, EP-0277611, EP-0277612, EP-0337179, EP-0355565 a EP-0466131.
Vynález tiež poskytuje spôsob prípravy látok vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľných solí, ktorý zahrnuje acyláciu látky vzorca (II'):
D NU
kde Y', R2'a R5' sú požadované premenné Y, R2 a R5, ako sú definované vo vzorci (I) alebo skupiny, ktoré môžu byť na ne premenené a R3, R4, R6, R8, R9 a X sú požadované premenné, ako sú definované vo vzorci (I), skupina R8NH je v polohe trans oproti skupine R5, s acylačným činidlom vzorca (Illb):
R7COĽ (Illb), kde R7 je definovaný vo vzorci (I) a L1 je odstupujúca skupina; potom voliteľne alebo ak je to potrebné, a vo vhodnom poradí sa premení niektorá zo skupín R1', R2' a R5' na R1, R2 a R5, a/alebo nasleduje medzipremena R8, ak je vodík na Ci^alkyl, oddelia sa enantioméry a vytvorí sa farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.
Tento vynález tiež poskytuje spôsob prípravy látok vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľných solí, ktorý zahrnuje acyláciu látky vzorca (Ila):
R MU
kde Y', R2' a R5' sú Y, R2a R5, ako sú definované vo vzorci (I) alebo skupiny, ktoré môžu byť na ne premenené a R3, R4, R6, R8, R9 a X sú podľa definície vo vzorci (I), skupina R8NH je v polohe trans oproti skupine R5', s acylačným činidlom vzorca (Hla):
R7aCOL‘ (IHa), kde R7a je 2- alebo 3-fluórfenyl alebo 2,4- alebo 3,4-difluórfenyl a L1 je skupina, ktorá odchádza; potom voliteľne alebo ak je to potrebné, a vo vhodnom poradí premenu niektorej zo skupín Y', R2' a R5’ na Y, R2a R5, medzipremenu R8, ak je vodík na Cwalkyl, oddelenie enantiomérov a vytvorenie farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu.
Tento vynález tiež poskytuje spôsob prípravy látok vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľných solí, ktorý zahrnuje acyláciu látky vzorca (Ilb):
kde R1' a R2' sú obidva vodíky alebo jeden z R1 a R2 je trifluórmetoxy, C|.6alkyl voliteľne prerušený s kyslíkom alebo substituovaný s hydroxylom, C^alkoxy alebo substituovaný aminokarbonyl, CF3A- (kde A je -CF2-,-CO-, -CH2) alebo CH(OH)), aryl, arylsulfonyl, arylC3.scykloalkyl, C1.6alkoxy, heteroaryl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, arylsulfmyl, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, v ktorých aromatická skupina je voliteľne substituovaná a druhý je vodík, alebo skupiny, ktoré sa môžu na ne premeniť; R5' je R5 definované vo vzorci (I) alebo skupina, ktorá môže byť na ne premenená a R3, R4, R6, R8, R9 a X sú podľa definície vo vzorci (I), skupina R8NH je v polohe trans oproti skupine R5', s látkou vzorca (Illb):
R7COĽ (Illb), kde R7 je, ako je definované vo vzorci (I) a L1 je skupina, ktorá odchádza; potom voliteľne alebo ak je to potrebné, a vo vhodnom poradí premenu niektorej zo skupín R1', R2' a R5' na R1, R2 a R5, medzipremenu R8, ak je vodík na C|.6alkyl, oddelenie enantiomérov a vytvorenie farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu.
Tento vynález tiež poskytuje spôsob prípravy látok vzorca (Ic) alebo ich farmaceutický prijateľných soli, ktorý zahrnuje acyláciu látky vzorca (líc):
kde Y je N, R5lje R5, ako je definované vo vzťahu ku vzorcu (I) alebo skupina, ktorá môže byť premenená na R5 a R2,je vodík alebo skupina, ktorá môže byť premenená na vodík, R6, R3, R4, R8, R9 a X sú podľa definície vo vzorci (I), skupina R8NH je v polohe trans oproti skupine R5', s acylačným činidlom vzorca (Illb):
R’COL1 (Illb), kde R7 je, ako je definované vo vzorci (I) a Ľ je skupina, ktorá odchádza; potom voliteľne alebo ak je to potrebné, a vo vhodnom poradí premenu niektorej zo skupín R2'alebo R5' na vodík alebo R5, medzipremenu R8, ak je vodík na C^kyl, oddelenie enantiomérov a vytvorenie farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu.
Tento vynález tiež poskytuje spôsob prípravy látok vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľných solí, ktorý zahrnuje acyláciu látky vzorca (Ild):
kde X' je NR10', kde R10' je vodík alebo C,_6alkyl alebo skupina, ktorá môže byť na ne premenená, Y', R2' a R5' sú Y, R2 a R5 ako je definované vo vzorci (I), alebo skupiny ktoré sa môžu na ne premeniť, a R3, R4, R6, R8 a R9 sú podľa definície vo vzorci (I), skupina R8NH je v polohe trans oproti skupine R5', s acylačným činidlom vzorca (Illb):
R7COĽ (Illb), kde R7 je podľa definície vo vzorci (I) a L1 jc skupina, ktorá odchádza; potom voliteľne alebo ak je to potrebné, a vo vhodnom poradí premenie niektorej zo skupín Y', R10', R2' alebo R5' na Y, R10, R2 alebo R5, medzipremenu R8, ak je vodík na C^alkyl, oddelenie enantiomérov a vytvorenie farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu.
Príklady vhodných odstupujúcich skupín L1 zahrnujú skupiny uvedené v uvedených patentoch, zvlášť EP-A-O 126 311 alebo sú v tomto odbore konvenčné.
Reakčné podmienky, ktoré môžu byť použité na uskutočnenie uvedených reakcií, sú ako sú opísané, alebo analogické k podmienkam opísaným v zmienených patentoch, zvlášť EP-A-O 126 311.
Najmä odstupujúca skupina (Ľ) je skupina, ktorá je vymeniteľná primárnym alebo sekundárnym amínovým nukleofilom. Príklady takejto skupiny zahrnujú CMalkylkarbonyloxy a halogén, ako napríklad chloro a bromo. Ak je odchádzajúca skupina (Ľ) niektorý z týchto príkladov, acylačné činidlo vzorca (Hla) alebo (Illb) je buď anhydrid kyseliny, alebo halogenid kyseliny. Keď je to anhydrid kyseliny, je to výhodne zmiešaný anhydrid, ktorý môže byť pripravený in situ z aromatickej alebo heteroaromatickej karboxylovej kyseliny a alkylchlórkarbonátu, ako napríklad etylchlórformiátu.
Ak acylačné činidlo vzorca (Hla) alebo (Illb) je anhydrid kyseliny, acylácia látky vzorca (Ila), (Ilb), (líc) alebo (Ild) je výhodne uskutočňovaná s použitím anhydridu ako rozpúšťadla v prítomnosti akceptora kyseliny, ako napríklad octanu sodného.
Ak acylačné činidlo vzorca (Hla) alebo (Illb) je halogenid kyseliny, acylácia látky vzorca (Ila), (Ilb), (líc) alebo (Ild) je výhodne uskutočňovaná v nevodnom prostredí, ako napríklad v dichlórmetáne, v prítomnosti akceptora kyseliny, ako napríklad trietylamínu, trimetylamínu alebo pyridínu.
Príklady vhodných skupín, ktoré môžu byť premenené na Y (alebo R1), R2 a R5 zahrnujú skupiny opísané v zmienených patentoch, alebo ktoré sú v tomto odbore konvenčné.
Medzipremeny R8, ak je vodík, na Ci_6alkyl môžu byť uskutočnené s použitím konvenčných alkylačných postupov, napríklad s použitím alkylhalogenidov v prítomnosti bázy.
Je potrebné zdôrazniť, že racemáty vzorca (I) môžu byť rozdelené, alebo enantioméme čistené látky vzorca (I) môžu byť pripravené s použitím postupov, ktoré sú v tejto oblasti konvenčné a zvlášť s použitím postupov opísaných v EP-0430631 aEP-0355584.
Vhodne, postupy opísané v alebo analogické postupom opísaným v príklade 35 tohto dokumentu, môžu byť použité na prípravu špecifických enatiomérov látok vzorca (I).
Zlúčeniny vzorca (I), (Ila), (Ilb), (líc) a (Ild) môžu byť pripravené z ľahko dostupných východiskových materiálov s použitím postupov opísaných, alebo analogických postupom opísaným v zmienených patentoch.
Zlúčeniny vzorcov (Hla) a (Illb) sú buď komerčne dostupné, alebo môžu byť pripravené podľa konvenčných postupov známych v oblasti organickej chémie.
Zlúčeniny vzorcov (I), (Ila), (Ilb), (líc) alebo (Ild) tvoria jeden aspekt tohto vynálezu.
Látky vzorca (I), v ktorých R5 je hydroxyl, R6 je Ci_2alkyl a R9 je vodík, môžu byť pripravené podľa postupov opísaných v R. Gericke a spol. J. Med. Chem. Vol. 34, s. 3074 (1991).
Vynález tiež poskytuje farmaceutický prípravok zahrnujúcu látku vzorca (I), alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ a ľarmaceuticky prijateľný nosič.
SK 281507 Β6
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady a výsledky farmaceutických testov ilustrujú tento vynález.
Nasledujúce látky boli pripravené metódami analogickými metódam opísaným v uvedených patentových publikáciách.
Príklad 1 trans-6-Kvano-3.4-dihvdro-2.2-dimetyl-4-(3-fluórben7oylamino)2H-1 -benzopyran-3 -ol.
Teplota topenia 193 °C až 194 °C.
Príklad 2 trans-6-Kvano-3.4-dihydro-2.2-dimetyl-4-(2-fluórbenzoylamino)2H-l-benzopyran-3-ol. Teplota topenia 163 °C až 165 °C.
Príklad 3 trans-6-Trifluórmetoxy-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(3-fluorobenzoylamino)2H-l-benzopyran-3-ol. Teplota topenia 127 °C až 130 °C.
Príklad 4 trans-3.4-Dihvdro-2.2-dimetyl-4-(4-fluórbenzovlamino)2H-l-benzopyran-3-ol. Teplota topenia 174 °C až 175 °C.
Príklad 5 trans-6-Kvano-3.4-dihvdro-2.2-dimetvl-4-f4-fluórbenzoyl-amino)2H-l-benzopyran-3-ol, teplota topenia 229 °C až 230 °C.
3R,4S izomér (látka B). Teplota topenia 224 °C až 225 °C.
Príklad 6 trans-6-Chloro-3.4-dihvdro-2.2-dimetvl-4-(4-fluórbenzovl-amino)2H-l-benzopyran-3-ol. Teplota topenia 177 °C až 179 °C.
Príklad 7 trans-6-Trifluórmetvl-4-(4-fluórbenzovlammo)-3.4-dihvdro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol. Teplota topenia 185 °C až 187 ’C.
Príklad 8 trans-6-Kvano-4-f4-fluórbenzovlmetvlammo'>-3.4-dihvdro-2,2-dimetyl-2H-l -benzopyran-3 -ol. Teplota topenia 230 °C až234°C.
Príklad 9 trans-6-Etvlkarbonvl-3.4-dihvdro-2.2-dimetvl-4-(4-fluórbenzoylamino)2H-l-benzopyran-3-ol. Teplota topenia 205 °C až 207 °C.
Príklad 10 trans-6-Etvlkarbony 1-3.4-dihydro-2.2-dimetvl-4-f 4-fluórbenzoylmetylamino)2H-l-benzopyran-3-ol. Teplota topenia 210 °C až 212 °C.
Príklad 12 trans-6-Kvano-3.4-dihvdro-4-(4-fluórbenzovletvlaminol-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol. Teplota topenia 172 °C až 175 °C.
Príklad 13 trans-4-(4-Ffluórbenzovlamino)-3.4-dihvdro-2.2-dimetyl-7-nitro-2H-l-benzopyran-3-ol. Teplota topenia 231 °C až 233 °C.
Príklad 14 trans-4-(4-Fluórbenzoylamino)-3.4-dihydro-2.2.6-trimetyl-2H-1 -benzopyran-3-ol.
Teplota topenia 185 °C až 186 °C.
Príklad 15 trans-6-Etvl-4-r4-flu0rbenzoylaminol-3.4-dihydro-2.2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol. Teplota topenia 235 °C až 237 °C.
Príklad 16 trans-6-etvl-4-(4-Fluórbenzoy]etylamino)-3.4-dihydro-2.2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol. Teplota topenia 175 °C.
Príklad 17 trans-4-(4-Fluórbenzovlamino~)-3.4-dihydro-2.2-dimetyl-6-izopropyl-2H-l-benzopyran-3-ol. Teplota topenia 235 °C až236°C.
Príklad 18 trans-6-Acetvl-4-(4-fluórbenzoylaminol-3.4-dihydro-2.2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol. Teplota topenia 203 °C.
Príklad 19 trans-6-Acetyl-4R-(4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3S-ol. Teplota topenia 162 °C až 163 °C.
Príklad 20 trans-6-Acetyl-4S-(4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol. Teplota topenia 164 °C.
Príklad 21 trans-6-Kvano-4S-(3-fluórbenzovlaminol-3.4-dihvdro-2.2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3 R-ol. Teplota topenia 221 °C.
Príklad 22 trans-6-Kvano-4R-ŕ3-fluórt>enzoylamino'>-3.4-dihvdro-2.2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3S-ol. Teplota topenia 221 °C.
Príklad 23 trans-6-Etvl-4-(4-fluórbenzovlmetvlamino')-3.4-dihvdro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol. Teplota topenia 162 °C až 164 °C.
Príklad 24 trans-6-Kvano-4S-ŕ2-fliiórbenzovlaminol-3.4-dihvdro-2.2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol. Teplota topenia 163 °C až 165 °C.
Príklad 25 trans-6-Kvano-4S-í4-fluórbenzovlamino)-3.4-dihvdro-2.2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol. Teplota topenia 224 °C až 225 °C.
Príklad 26 trans-6-Kyano-4-(4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2,3-trimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol. Teplota topenia 218 °C až 220 °C.
Príklad 27 trans-4-f4-Fluórbenzovlamino)-3.4-dihvdro-2.2-dimetyl-6-nitro-2H-l-benzopyran-3-ol. Teplota topenia 197 °C až 198 °C.
Príklad 28 trans-6-Kvano-4S-('2.4-difluórbenzovlamino)-3.4-dihvdro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol. Teplota topenia 175 °C až 176 °C.
Príklad 29 trans-4-(4-Fluórbenzoylamino)-6-pentafluóretyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol. Teplota topenia 181 °C.
Príklad 30 trans-4-('4-Fluórbenzovlamino)-3.4-dihvdro-6-metoxvkarbonyl-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol. Teplota topenia 198 °C.
Príklad 31 trans-6-Acetvl-4-(3-fluórbenzovlamino)-3.4-dihvdro-2.2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol. Teplota topenia 212 °C.
Príklad 32 trans-4-(4-Fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-fenylsulfonyl-2H-l-benzopyran-3-ol. Teplota topenia 239 °C až 240 °C.
Príklad 33 trans-4-(4-Ffluórbenzoylammo)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-fenyl-2H-l-benzopyran-3-ol. Teplota topenia 164 °C až 165 °C.
Príklad 34 trans-6-Fluór-4-í4-fluórbenzovlamino)-3.4-dihvdro-2.2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol. Teplota topenia 164 °C až 165 °C.
Príklad 35 trans-6-Etvl-4S-(4-fluórbenzovlamino)-3.4-dihvdro-2.2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3R-ol.
(-)-Kyselina mandľová bola použitá na oddelenie zvyšku z rozkladu trans-4-amino-6-etvl-2.2-dimetvl-chróman-3-olu (aby sa poskytol 3S,4R enantiomér - ako je opísané v EPA 412 760) za štandardných rozdeľovacích podmienok s použitím acetónu ako rekryštalizačného rozpúšťadla. To zabezpečilo trans-4S-amino-6-etvl-2.2-dimetvl-chróman-3R-ol D-mandľan.
4S,3R-Aminoalkoholmandľan (4,0 g) sa rozpustil v dichlórmetáne (250 ml) a trietylamine (3,34 ml) a ochladil sa v ľadovom kúpeli. Ku tomuto premiešavanému roztoku sa po kvapkách pridal 4-fluórbenzoylchlorid (1,7 g). Po dokončení pridávania sa reakčná zmes ponechala dosiahnuť laboratórnu teplotu a bola počas noci premiešavaná. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok bol rozpustený do etylacetátu (150 ml). Tento roztok sa premyl s 5 % hmotnostných roztokom hydrouhličitanu sodného, a nasýteným roztokom soli, a bol sušený nad bezvodým síranom horečnatým. Filtrácia, odparenie a rekryštalizácia zvyšku zo zmesi etylacetát-hexán poskytla látku z názvu príkladu 35. Teplota topenia 132 °C až 136 °C. dD/20 +69,1 (metanol c=l,0). NMR (CDClj) (1,21 (3H, t, J = 8 Hz) 1,28 (3H, s) 1,49 (3H, s)
2,88 (2H, q, J = 8 Hz)
3,76 (1H, d, J = 9Hz)
4,46 (1H, široký s) 5,21 (1H, t, J = 9,8 Hz) 6,41 (1H, d, J = 8 Hz) 6,80 (1H, d, J = 9 Hz) 7,07 (2H, nepravidelný m) 7,17 (2H, t, J = 9 Hz) 7,24 (2H, m)
Príklad 36 trans-4R-(4-Ffluórbenzovlamino')-3.4-dihvdro-6-( 1 -hvdroxyetyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3S-ol. Teplota topenia 132 °Caž 133 °C.
Príklad 37 trans-4S-f4-Fluórbenzovlamino~)-3.4-dihvdro-6-í 1 -hydroxyetyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol. Teplota topenia 133 °Cažl34 °C.
Príklad 38 trans-4í2-Fluórbenzovlammo)-3.4-dihvdro-2.2-dimetvl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-3-ol. Teplota topenia 254 °C.
Príklad 39 trans-4-(3-Fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-3-ol. Teplota topenia 259 °C až 261 °C.
Príklad 40 trans-4-í4-Fluórbenzovlamino)-3.4-dihvdro-2.2-dimetvl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-3-ol. Teplota topenia 254 °C až 255 °C.
Príklad 41 trans-6-Kvano-4-(3,4-difluórbenzovlmetvlamino)-3.4-dihvdro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol. Teplota topenia 199 °Caž200 °C.
Príklad 42 trans-4-(4-Fluórbenzovlmetvlammo)-6-trifluórmetvl-3.4— dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol. Teplota topenia 196 °C až 197 °C.
Príklad 43 trans-4-(4-Fluórbenzoylmetylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol. Teplota topenia 160 °C až 161 °C.
Príklad 44 trans-6-Kvano-4S-(3.4-difluórbenzovlamino)-3.4-dihvdro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol. Teplota topenia 227 °C.
Príklad 45 trans-6-Kyano-4-(4-fluórbenzoylamino)-2,2-dimetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-ol.
Teplota topenia 244 °C až 248 °C.
Príklad 46 trans-6-terc.Butvl-4-(4-fluórbenzovlamino~)-3.4-dihvdro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol. Teplota topenia 163 °C až 166 °C.
Príklad 47 trans-4-í4-Ffluórbenzovlamino)-3.4-dihvdro-6-iodo-2.2-dimetyl-2H-l-bcnzopyran-3-ol. Teplota topenia 204 °C až 205 °C.
Príklad 48 trans-4-í4-Fluórbenzovlamino)-3.4-dihvdro-2.2-dimetvl-6-cyklopcntyl-2H-l-benzopyran-3-ol. Teplota topenia 173 °C až 174 °C.
Príklad 49 trans-6-Ammokarbonvlmetyl-4-(4-fluórbenzov1amino')-3.4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol. Teplota topenia 190 °C.
SK 281507 Β6
Príklad 50 trans-4-(4-Ffluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-6-metoxy-2,2-di-metyl-2H-l-benzopyran-3-ol. Teplota topenia 155 °C až 156 °C.
Farmakologické údaje
1. Geller-Seifterov postup
Potenciálne anxiolytické vlastnosti sa hodnotili s použitím Geller-Seifterovho postupu založeného na postupe pôvodne opísanom Gellerom a Seifterom (1960) v Psychopharmacologia, 1, 482 - 492. Tento postup sa ukázal ako selektívny pre drogy s anxiolytickými vlastnosťami (Cook a Sepinwall, (1975) „Mechanism of Action of Benzodiazepines“ ed. Costa, E., a Greengard, P., Raven Press, New York, str. 1 - 28).
Potkany sa cvičili podľa programu premenlivý interval 30 sekúnd (VI30) stláčať páku s cieľom získať potravinovú odmenu. 5 minútové cvičenia VI30 programu sa striedali s 2 až 5 minútovým programom (FR5), v ktorom každé piate stlačenie páky je nasledované objavením sa potravinovej granuly spojenej s 0,5 sekundovým miernym šokom do nôh. Celkové štúdium trvalo približne 30 minút. Potkany typicky odpovedali s vysokými frekvenciami stlačenia páky počas VI30 programu a s nízkymi frekvenciami reagovania počas FR5 „konfliktného“ programu. Anxiolytické drogy zvyšujú potlačené frekvencie reagovania potkanov v „konfliktnom“ programe.
Drogy sa podávajú intraperitoneálne alebo orálne skupinám 3 až 8 potkanov 30 až 60 minút pred testovaním.
Výsledky sú vyjadrené ako percentá vzrastu v druhej odmocnine z celkového počtu stlačení páky v FR5 „konfliktnom“ programe. Transformácia druhou odmocninou je potrebná na normovanie údajov na štatistickú analýzu s použitím parametrických metód.
Zlúčenina z príkladu 4 mala významný vzrast v odozve v „konfliktnom“ programe pri dávke 10 mg/kg p. o.
2. MES test
Test maximálneho elektrošokového záchvatu (MES) u hlodavcov je jeden z najširšie používaných modelov ľudského veľkého epileptického záchvatu*. V tomto modeli antikonvulzívne reagenty zdvíhajú prah elektricky indukovaných záchvatov, zatiaľ čo prokonvulzanty znižujú záchvatový prah.
Metóda
Myši (samce, Charles River, U.K. CD-1 rod, 25 až 30 g) sa náhodne označili do skupín po 10 až 20 a bolo im podané orálne alebo intraperitoneálne dávkový objem 10 ml/kg s rôznymi dávkami látky (1 až 100 mg/kg) alebo vehikula. Myši sa potom podrobili po 30 alebo 60 minútach po dávke elektrošoku so striedavým napätím (0,1 sekundy, 50 Hz, sínusový tvar vlny) pomocou bukálnej a subkutánnej elektródy. Stredné napätie a štandardná chyba požadované na indukovanie tonického záchvatu u 50 % (CV50) myší v skupine sa určilo metódou „hore a dolu“ Dixona a Mooda (1948)2. Štatistické porovnania medzi vehikulom a drogou liečenými skupinami sa urobili metódou Litchfielda a Wilcoxona (1949)3.
U kontrolných zvierat CV50 je obvykle 40 V až 50 V. Preto je prvé zviera v kontrolnej skupine podrobené napätiu 45 V. Ak tonický záchvat nenasleduje, napätie sa pre nasledujúcu myš zvýši. Ak sa tonická konvulzia zjaví, potom sa napätie zníži, a tak ďalej, až kým nie sú testované všetky zvieratá skupiny.
Počíta sa nárast alebo pokles percenta CV50 pre každú skupinu v porovnaní s kontrolnou skupinou.
Štúdie sa uskutočnili s použitím Heathkit šokového generátora s celkovo premenným riadením úrovne šoku od 0 V do 200 V a napätie sa menilo po 5 V krokoch.
Drogy boli suspendované v 1 % metylcelulóze.
Literatúra
1. Swinyard, E. A. (1972). Electrically-induced convulsions. (Elektricky vyvolané kŕče), v Experimental Models of Epilepsy ed. Purpura, D.P. a spol., 433 - 458, Raven Press, New York.
2. Dixon W. J. a Mood, A.M. (1948). J. Amer. Stat. Assn., 43,109- 126.
3. Litchfield, J. T. a Wilcoxon, F. (1949). J. Pharmacol. Exp. Ther. 96.99- 113.
Výsledky
Zlúčeniny z príkladov 1 až 3, 5, 7, 8, 18, 20, 21, 25, 30, 31, 35 a 37 a zlúčenina X vykázali významný vzrast CV50 pri dávke 10 mg/kg p.o.
3. X-bludisko
Úvod
Test X-bludisko anxiozity (Handley a Mithani, 1984) skúša prieskumnú odpoveď naivných potkanov v okolí, ktoré poskytuje anxiogénne (otvorené ramená) a relatívne neanxiogénne (zatvorené ramená) priestory. Selektívny vzrast v prieskume otvorených ramien nasledujúci po aplikácii drogy sa potom považuje za indikovanie anxiolytických účinkov.
Metóda
X-bludisko bolo zdvihnuté 70 cm nad podlahu a pozostávalo z dvoch uzavretých ramien 45 cm (dlhé) x 15 cm (široké) x 10 cm (vysoké) a dvoch otvorených ramien 45 x x 10 x 1 cm usporiadaných tak, že dve ramená každého typu boli oproti sebe. Oba typy ramien boli označené do dvoch rovnakých sekcií. Potkany boli umiestnené do stredu X-bludiska a pozorované počas 10 minút, v tomto čase sa zaznamenávali nasledujúce parametre: 1) Počet vstupov do ramien a čas strávený v (a) otvorených ramenách, (b) v uzavretých ramenách, (c) na konci otvorených ramien, (d) na konci uzavretých ramien. 2) Počet prejdených sekcií. Strach vyvolaný v otvorených ramenách prevyšuje strach v zatvorených ramenách a potkany typicky majú jasnú preferenciu pre zatvorené ramená. Anxiolytické drogy zvyšujú počet vstupov do ramien a čas strávený na vonkajšej polovici otvorených ramien, a tiež percento vstupov do ramien a čas strávený v celkom otvorených ramenách. Tieto štyri miery anxiozity, a tiež celkový počet prejdených sekcií, boli počítané pre každé zviera. Drogy boli podávané intraperitoneálne alebo orálne skupinám 6 až 12 potkanov 30 až 60 minút pred testovaním. Štatistické porovnania medzi vehikulom a drogou liečenými skupinami sa urobili „U“testom Mann-Whitneya (dvojstraný).
S. L. Handley a S. Mithani, Árch. Pharmacol., 1984 327 1 -5.
Výsledky
Zlúčenina z príkladu 21 spôsobila významný vzrast vstupov do otvorených ramien pri dávke 30 mg/kg p. o.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie benzopyránových analógov vzorca (I)
    SK 281507 Β6 (i), kde:
    buď Y je N a R2 je vodík, alebo Y je C-R1 kde:
    buď jeden z R1 a R2 je vodík a druhý je vybraný zo skupiny vodík C3 8cykloalkyl, Ch6alkyl voliteľne prerušený kyslíkom alebo substituovaný s hydroxylom, C|.6-alkoxy alebo substituovaný aminokarbonyl, C6alkylkarbonyl, C].6alkoxykarbonyl, C^alkylkarbonyloxy, Cj^alkoxy, Ct.6alkylhydroxyalkyl, nitro, kyano, halogén, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, CF3S alebo skupina CF3-A-, kde A je -CF2, -CO-, -CH2- alebo CH(OH), trifluórmetoxy, C^alkylsulfinyl, Ci.6alkylsulfonyl, Cwalkoxysulfinyl, Ci.6alkoxysulfonyl, aryl, aryl C^cykloalkyl heteroaryl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfmyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, v ktorých aromatické jadro je voliteľne substituované, CI.6alkylkarbonylamino, C u, alkoxykarbonylamino, C|.6alkyl-tiokarbonyl, C^alkoxy-tiokarbonyl, C16alkyl- tiokarbonyloxy, l-merkaptoC2.7 alkyl, formyl, alebo aminosulfínyl, aminosulfonyl alebo aminokarbonyl, aminokarbonylalkyl, akákoľvek amino skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma C^alkyl skupinami, alebo C|.6alkylsulfinylamino, Cb6 alkylsulfonylamino, Ci.6alkoxysulfinylamino alebo C|.6alkoxysulfonylamino, alebo etylenyl terminálne substituovaný s C,.6alkylkarbonylom, nitro alebo kyano, alebo -CfC^alkyljNOH alebo -C(C|_6alkyl)NNH2 alebo jeden z R1 a R2 je nitro, kyano alebo Cb3alkylkarbonyl a druhý je metoxy alebo amino voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma C|,6alkylmi alebo C2-7 alkanoylmi;
    jeden z R3 a R4 je vodík alebo C|.4 alkyl a druhý je Cwalkyl alebo R3a R4 spolu sú C2.5 polymetylén;
    R5 je Ci_6alkylkarbonyloxy, benzoyloxy, ONO2, benzyloxy, fenyloxy alebo C,.6 alkoxy a R6 a R9 sú vodík alebo R5 je hydroxy a R6 je vodík alebo C^alkyl a R9 je vodík;
    R7 je mono- ,di-,tri-, tetra-, alebo penta- fluórfenyl;
    R8 je vodík alebo Cwalkyl; skupina RS-N-CO-R7 je v polohe trans ku skupine R5; a X je kyslík alebo NR10, kde R10 je vodík alebo C|.6alkyl, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, na prípravu liečiva na liečenie a/alebo prevenciu anxiozity, a/alebo mánie, a/alebo depresie, a/alebo účinkov spojených s odvykaním od návykových látok, a/alebo porúch, ktoré sa môžu liečiť, a/alebo ktorým sa dá predchádzať antikonvulzívnymi prostriedkami.
  2. 2. Použitie benzopyránových analógov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vybrané zo skupiny pozostávajúcej z: trans-6-kvano-3.4-dihvdro-2.2-dimetvl-4-<4-fluórbenzoylamino)2H-1 -benzopyran-3 -ol, trans-6-chlóro-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(4-fluórbenzoylamino)2H-1 -benzopyran-3 -ol, trans-6-trifluórmetyl-4-(4-fluórbenzoylarnino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3-ol, trans-6-kvano-4-í4-fluórbenzovlmetvlamino')-3.4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3-ol, trans-6-etvlkarbonvl-3.4-dihvdro-2.2-dimetvl-4-í4-fluórbenzoylamino)2H-1 -benzopyran-3-ol, trans-6-etvlkarbonvl-3.4-dihvdro-2.2-dimetvl-4-ŕ,4-fluórbenzoylmetylamino)2H-1 -benzopyran-3-ol, trans-6-kvano-3.4-dih vdro-4-f 4-fluórbenzovlety lamino 1-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3-ol, trans-4-(4-fluórbenzovlamino~)-3.4-dihvdro-2,2-dimetvl-7-nitro-2H-1 -benzopyran-3-ol, trans-6-acetvl-4R-(4-fluórbenzovlamino')-3.4-dihvdro-2.2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3 S-ol, trans-6-acetyl-4S-(4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3R-ol, trans-6-kyano-4S-(4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l -benzopyran-3 R-ol, trans-6-kvano-4-(4-fluórbenzovlammo)-3,4-dihvdro-2.2.3-trimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol, trans-4-í4-fluórbenzovlamino~l-3.4-dihvdro-2.2-dimetvl-6-nitro-2H-l-benzopyran-3-ol, trans-4-(4-fluórbenzovlamino)-3.4-dihvdro-6-metoxvkarbonyl-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol, trans-6-fluór-4-(4-fluórbenzoylammo)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l -benzopyran-3-ol, trans-4-ŕ4-fluórbenzovlmetvlamino)-6-trifluórmetvl-3.4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol, trans-4-(4-fluórbenzovlammo')-3.4-dihvdro-6-iódo-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol a trans-6-aminokarbonylmetyl-4-(4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimety 1-2H-1 -benzopyran-3 -ol, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  3. 3. Benzopyránové analógy všeobecného vzorca (la) alebo ich farmaceutický prijateľné soli kde premenné Y, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 a X sú definované v nároku 1 vo vzťahu k vzorcu (I) a R7 je 2- alebo 3-fluorfenyl alebo R7 je 2,4- alebo 3,4-difluorfenyl.
  4. 4. Benzopyránové analógy všeobecného vzorca (la) alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 3, vybrané zo skupiny: trans-6-kvano-3.4-dihvdro-2.2-dimetvl-4-(3-fluórbenzovlamino)2H-l -benzopyran-3-ol, trans-6-kvano-3.4-dihvdro-2.2-dimetvl-4-(2-fluórbenzovlamino)2H-1 -benzopyran-3-ol, trans-6-trifluórmctoxy-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(3-fluórbenzoylamino)2H-1 -benzopyran-3-ol, trans-6-kvano-4S-í3-fluórbenzovlamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol, trans-6-kvano-4R-(3-fluórbenzovlamino)-3.4-dihvdro-2.2-dimetyl-2H-l -benzopyran-3S-ol, trans-6-kvano-4S-ŕ2-fluórbenzovlamino)-3.4-dihvdro-2.2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol, trans-6-kvano-4S-í2.4-di fl uórbenzovlaminol-3,4-dihvdro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3 R-ol, trans-6-acetvl-4-(3-fluórbenzovlamino)-3,4-dihvdro-2.2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3-ol, trans-6-kvano-4-(3,4-difluórbenzoylmety lamino)-3,4-dihydro2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3-ol, a trans-6-kyano-4S-(3,4-difluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3R-ol alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  5. 5. Benzopyránové analógy všeobecného vzorca (lb) alebo ich farmaceutický prijateľné soli kde premenné R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 a X sú definované v nároku 1 vo vzťahu k vzorcu (I) a Y je CR1, kde R1 a R2 sú obidva vodík alebo jeden z R1 a R2 je trifluórmetoxy,
    C|.6 alkyl voliteľne prerušený kyslíkom alebo substituovaný s hydroxylom, Ct.6 -alkoxy alebo substituovaný amino karbonyl, CF3A, kde A CF2, -CO-, CH2; alebo CH(OH), arylsulfonyl, arylC3.8cykloalkyl, C|_6 alkoxy heteroaryl arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl arylsulfmyl, heteroarylsulfínyl, heteroarylsulfonyl, kde akákoľvek aromatická skupina je voliteľne substituovaná a druhé R je vodík.
  6. 6. Benzopyránové analógy všeobecného vzorca (Ib) alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 5, vybrané zo skupiny: trans-3.4-dihvdro-2.2-dimetvl-4-(4-fluórbenzovlamino)2H-1 -benzopyran-3 -ol, trans-4-(4-fluórbenzovlamino)-3.4-dihvdro-2.2.6-trimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol, trans-6-etyl-4-(4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3-ol, trans-6-etyl-4-(4-fluórbenzovletvlamino)-3.4-dihvdro-2.2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3-o 1, trans-4-f 4-fluórbenzovlamino)-3.4-dihvdro-2.2-dimetvl-6-izopropyl-2H-l -benzopyran-3-ol trans-6-etyM-(4-fluórbenzoylmetylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3-ol, trans-4-í4-fluórbenzovlamino)-6-r>entafluóretvl-3.4-dihvdro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3-ol, trans-4-(4-fluórbenzovlaminoI-3.4-dihvdro-2.2-dimetyl-6-fenylsulfonyl-2H-1 -benzopyran-3 -ol, trans-4-ŕ4-fluórbenzovlamino)-3.4-dihvdro-2.2-dimetvl-6-fenyl-2H-1 -benzopyran-3 -ol, trans-6-etvl-4S-í4-fluórbenzovlamino)-3.4-dihvdro-2.2-dímetyl-2H-1 -benzopyran-3R-ol, trans-4R-(4-fluórbenzovlamino')-3,4-dihydro-6-( 1 -hydroxyetyl)-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3S-ol, trans-4S-í4-fluórbenzovlamino~)-3.4-dihvdro-6-( 1 -hvdroxvetyl)-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3 R-ol, trans-4-(4-fluórbenzovlmetvlamino)-3.4-dihvdro-2.2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3 -ol, trans-6-terc.butvl-4-f 4-fluórbenzovlamino)-3.4-dihvdro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol, trans-4-(4-fluórbenzovlamino)-3.4-dihvdro-2.2-dimetvl-6-cyklopentyl-2H-l-benzopyran-3-ol, a trans-4-f4-fluórbenzovlamino)-3.4-dihvdro-6-metoxv-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3-ol alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  7. 7. Benzopyránové analógy všeobecného vzorca (Ic) alebo ich farmaceutický prijateľné soli
    R.-N-CO-R, (Ic), kde premenné R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 a X sú definované v nároku 1 vo vzťahu k vzorcu (I) a Y je N a R2 je vodík.
  8. 8. Benzopyránové analógy všeobecného vzorca (Ic) alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 7, vybrané zo skupiny: trans-4-(2-fluórbenzovlamino)-3.4-dihvdro-2,2-dimetvl2H-pyrano[3,2-c]pyridin-3-ol, trans-4-(3-fluórbenzovlaminol-3.4-dihvdro-2.2-dimetvl2H-pyrano[3,2-c]pyridin-3-ol, trans-4-(4-fluórbenzovlamino')-3.4-dihvdro-2,2-dimetvl2H-pyrano[3,2-c]pyridin-3-ol alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  9. 9. Benzopyránové analógy všeobecného vzorca (ld) alebo ich farmaceutický prijateľné soli (ld).
    kde premenné Y, R2, R3, R4, R3, R6, R7, Rs a R9 sú definované v nároku 1 vo vzťahu k vzorcu (I) a X je NR10, kde R10 je vodík alebo C^alkyl,
  10. 10. Benzopyránové analógy všeobecného vzorca (ld) alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 9, ktorým je: trans-6-kvano-4-(4-fluórbenzovlamino)-2.2-dimetvl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-ol, alebo jeho farmaceutický prijateľné soli.
  11. 11. Spôsob prípravy benzopyránových analógov vzorca (Ib) podľa nároku 5 alebo 6 alebo ich farmaceutický prijateľných soli, vyznačujúci sa tým, že sa acyluje zlúčenina vzorca (Ilb):
    (llb).
    kde R1' a R2' sú obidva vodík alebo jeden R1 a R2 je trifluormetoxy, Cbťi alkyl voliteľne prerušený kyslíkom alebo substituovaný s hydroxylom, C16 -alkoxy alebo substituovaný aminokarbonyl, CF3A, kde A znamená -CF2, -CO-, CH2-; alebo CH(OH), arylsulfonyl, arylC3.gcykloalkyl, C|.6alkoxy, heteroaryl arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, heteroarylsulfonyl, kde akákoľvek aromatická skupina je voliteľne substituovaná a druhé R je vodík alebo skupina konvertovateľná na niektorú z uvedených skupín; R5 znamená R5, ako je definované pri vzorci (I) a R3, R4, R6, R8, R9 a X sú definované pri vzorci (I), skupina R8NH je v polohe trans k skupine R5', s acylačným činidlom vzorca (Illb):
    R’COĽ (Illb), kde R7 je definované pri vzorci (I) a Ľ je odstupujúca skupina; potom voliteľne alebo ak je to potrebné, a vo vhodnom poradí sa premení niektorá zo skupín R1', R2' a R5' na R1, R2 a R5, následne sa uskutoční medzipremena R8, ak je vodík na Ci^alkyl, a oddelia sa enantioméry a vytvorí sa farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.
  12. 12. Spôsob prípravy benzopyránových analógov vzorca (1c) podľa nároku 7 alebo 8 a ich farmaceutický prijateľných solí, vyznačujúci sa tým, že sa acyluje zlúčenina vzorca (líc):
    kde Y je N, R5 znamená R5, ako je definované pri vzorci (I) alebo skupina konvertovateľná na R5 a R2 je vodík alebo skupina konvertovateľná na vodík, R3, R4, R6, R8, R9 a X sú definované vo vzťahu k vzorcu (I), skupina R8NH je v polohe trans oproti skupine R5', s látkou vzorca (Illb): R7COĽ (Illb), kde R7 je, ako je definované vo vzorci (I) a L1 je odstupujúca skupina, potom voliteľne alebo ak je to potrebné, a vo vhodnom poradí nasleduje premena niektorej zo skupín R1', R2' a R5' na R1, R2 a R5, a medzipremena R8, ak je vodík, na C|_6alkyl, potom sa enantioméry oddelia a vytvorí sa farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.
  13. 13. Spôsob prípravy benzopyránových analógov vzorca (ld) podľa nároku 9 alebo 10, alebo ich farmaceutický pri11 jateľných solí, vyznačujúci sa tým, že sa acyluje zlúčenina vzorca (Ild):
    kde X' je NR10', kde R10' je vodík alebo C!.6alkyl alebo skupina, ktorá môže byť na ne premenená, Y', R2' a R5' sú Y, R2 a R5 sú definované pri vzorci (I), alebo skupiny, ktoré sa môžu na ne premeniť, a R3, R4, R6, R8 a R9 sú definované pri vzorci (I), skupina R8NH je v polohe trans oproti skupine R5', s acylačným činidlom vzorca (Illb):
    R7COL (Illb), kde R7 je definované pri vzorci (I) a Ľ je odstupujúca skupina; potom voliteľne alebo ak je to potrebné, a vo vhodnom poradí nasleduje premena niektorej zo skupín Y', R10', R2' alebo R5' na Y, R10, R2 alebo R5 medzipremena R8, ak je vodík, na Ci^alkyl, oddelia sa enantioméry a vytvorí sa farmaceutický prijateľná soľ alebo solvátu.
  14. 14. Farmaceutický prostriedok na použitie pri liečení a/alebo profilaxii anxiozity, a/alebo mánie, a/alebo depresie, a/alebo účinkov spojených s odvykaním od návykových látok, a/alebo porúch, ktoré sa môžu liečiť, a/alebo ktorým sa dá predchádzať antikonvulzívnymi prostriedkami, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje účinné množstvo benzopyránového analógu všeobecného vzorca (la) podľa nároku 3 a 4 alebo jeho farmaceutický prijateľné soli a farmaceutický prijateľný nosič.
  15. 15. Farmaceutický prostriedok na použitie pri liečení a/alebo profilaxii anxiozity, a/alebo mánie, a/alebo depresie, a/alebo účinkov spojených s odvykaním od návykových látok, a/alebo porúch, ktoré sa môžu liečiť, a/alebo ktorým sa dá predchádzať antikonvulzívnymi prostriedkami, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje účinné množstvo benzopyránového analógu všeobecného vzorca (lb) podľa nároku 5 a 6 alebo jeho farmaceutický prijateľné soli a farmaceutický prijateľný nosič.
  16. 16. Farmaceutický prostriedok na použitie pri liečení a/alebo profilaxii anxiozity, a/alebo mánie, a/alebo depresie, a/alebo účinkov spojených s odvykaním od návykových látok, a/alebo porúch, ktoré sa môžu liečiť, a/alebo ktorým sa dá predchádzať antikonvulzívnymi prostriedkami, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje účinné množstvo benzopyránového analógu všeobecného vzorca (lc) podľa nároku 7 a 8 alebo jeho farmaceutický prijateľné soli a farmaceutický prijateľný nosič.
  17. 17. Farmaceutický prostriedok na použitie pri liečení a/alebo profilaxii anxiozity, a/alebo mánie, a/alebo depresie, a/alebo účinkov spojených s odvykaním od návykových látok, a/alebo porúch, ktoré sa môžu liečiť, a/alebo ktorým sa dá predchádzať antikonvulzívnymi prostriedkami, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje účinné množstvo benzopyránového analógu všeobecného vzorca (Id), podľa nároku 9 a 10 alebo jeho farmaceutický prijateľné soli a farmaceutický prijateľný nosič.
SK709-95A 1992-11-30 1992-11-30 Použitie benzopyránových analógov, benzopyránové analógy, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok s ich obsahom SK281507B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/GB1992/002222 WO1994012173A1 (en) 1992-11-30 1992-11-30 Benzopyron analogues for the treatment of anxiety, mania, depression or withdrawal symptoms

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK70995A3 SK70995A3 (en) 1995-11-08
SK281507B6 true SK281507B6 (sk) 2001-04-09

Family

ID=10709714

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK709-95A SK281507B6 (sk) 1992-11-30 1992-11-30 Použitie benzopyránových analógov, benzopyránové analógy, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok s ich obsahom

Country Status (5)

Country Link
CZ (1) CZ282172B6 (sk)
FI (1) FI952609A (sk)
NO (1) NO315733B1 (sk)
SK (1) SK281507B6 (sk)
WO (1) WO1994012173A1 (sk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5574049A (en) * 1994-07-22 1996-11-12 Sandoz Ltd. 2,2-dialkyl- and 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2H-1-benzopyrans
US6298535B1 (en) 2000-02-16 2001-10-09 William Ross Lower Wheel lifting rod assembly
DE10348298A1 (de) * 2003-10-17 2005-05-19 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituierte 2-(4-Sulfonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-6-ylderivade, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0126311B1 (en) * 1983-05-18 1989-09-13 Beecham Group Plc Benzopyran derivatives.
US4632939A (en) * 1985-03-15 1986-12-30 Eli Lilly And Company Anticonvulsant agents
EP0222996B1 (de) * 1985-09-03 1991-05-22 Ciba-Geigy Ag 3-Amino-dihydro-[1]-benzopyrane und Benzothiopyrane
US5021432A (en) * 1988-04-26 1991-06-04 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzopyran compound and its pharmaceutical use

Also Published As

Publication number Publication date
NO952119D0 (no) 1995-05-29
FI952609A (fi) 1995-05-30
NO315733B1 (no) 2003-10-20
CZ282172B6 (cs) 1997-05-14
CZ139095A3 (en) 1996-01-17
NO952119L (no) 1995-05-29
SK70995A3 (en) 1995-11-08
WO1994012173A1 (en) 1994-06-09
FI952609A0 (fi) 1995-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69315920T2 (de) Kondensierte heterozyklische Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung
KR100287969B1 (ko) 불안감소 및 항-경련 활성을 갖는 벤조-및 피리도피란 유도체
EP0350805B1 (de) Neue Benzopyran-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie die Verbindungen enthaltenden Zubereitungen
CZ2006598A3 (cs) Tricyklická benzopyranová sloucenina jako antiarytmické cinidlo
US5006570A (en) Dihydrobenzofuran- and chroman-carboxamide derivatives, processes for the preparation thereof and use thereof as neuroleptics
EP0277612B1 (de) Substituierte 3,4-Dihydro-2H-benzopyrane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen
US20040132724A1 (en) Tetrahydroquinoline derivatives as stat6-modulators, preparation and use thereof
DE68922478T2 (de) Pyrazoloisoquinoline-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
DE68914471T2 (de) Thieno[2,3-d]azepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
EP0546389B1 (de) Piperidylmethyl substituierte Chromanderivate als Wirkstoffe zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems
SK281507B6 (sk) Použitie benzopyránových analógov, benzopyránové analógy, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
EP1667770B1 (de) Verfahren zur herstellung von derivaten des 4a,5,9,10,11,12-hexahydrobenzofuro [3a,3,2][ 2 ]- benzazepins
US6395909B1 (en) Substituted benzopyran derivatives and their use as anticonvulsants
DE3923839A1 (de) Benzopyran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen
DE69518322T2 (de) C-4 amid substituierte verbindungen und deren verwendung als therapeutische mittel
US5624954A (en) Benzo- and pyridopyran derivatives having anxiolytic and anti-convulsant activity
US4650798A (en) Antiarrhythmic 2,2-dialkyl-1-(aminoalkyl)-spiro[chroman-4,4&#39;-imidazolidine]-2&#39;,5&#39;-diones
US5773433A (en) Substituted tetracyclic oxazepine and thiazepine derivatives
AP360A (en) Benzo-and pyridopyran derivatives having anxiolytic and anticonvulsant activity.
SI9200378A (en) Benzopyran derivates and heterocyclic analogs thereof as pharmacologically active agents
WO1992020672A1 (de) Isoindolyl- und isochinolylsubstituierte benzopyran-derivate, zwischenprodukte, sowie verfahren zu ihrer herstellung