CN88102381A - 二氢吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及如下通式的二氢吡啶衍生物：式中R为芳基或杂芳基，R1和R2分别为烷基或甲氧乙基，X为0或S，Y为-CH＝C-或-C≡C-，Z为-CHR5OH、-CHNH2、-CO2R6或-CH2NR3R4，其中R3和R4为H或烷基，或者共同形成5元或6元环，R5为H、烷基或芳基，R2为H或烷基。该类化合物可用作抗局部缺血剂和抗高血压剂。除了其中Y为-C≡C-和Z为-CO2烷基的化合物外，所有的这类化合物都是新的。

Description

本发明涉及某些二氢吡啶，特别是其2位支链具有不饱和部分（即亚链烯基或亚炔基）的1，4-二氢吡啶及其衍生物，它们可用作抗局部缺血剂和抗高压剂。
本发明的化合物可减少钙进入细胞，从而能延迟或预防局部缺血状态下由于细胞内钙的积累而引起的心挛缩。局部缺血过程中过量钙的进入，还产生其它若干副作用，包括心肌局部缺血。这些副作用表现为不能较为有效地利用氧气来产生ATP，激化线粒体脂肪酸的氧化，并可能促使细胞坏死。因此，该化合物可用于防治各种心脏疾病，如心绞痛、心律失常、心力衰竭和心肥大。由于这类化合物可抑制钙进入血管组织细胞，因此具有使血管舒张的作用，并且还可用作抗高血压剂及用来治疗冠状血管痉挛。
本发明提供了式（Ⅰ）的1，4-二氢吡啶或其药物上可接受的酸加成盐：
Figure 88102381_IMG9
式中R为任意取代的芳基或杂芳基;R1和R2分别为C1-C4烷基或2-甲氧乙基;X为O或S;Y为-CH＝CH-或-C＝C;Z为-CHR5OH，-CONH2，-CO2R6，
Figure 88102381_IMG10
，这里R5为H、C1-C4烷基或芳基，R6为H或C1-C4烷基，R3和R4分别为H或C1-C4烷基;或者R3和R4与所连接的氮原子一起形成5元或6元环，任意地含一个或多个选自N、O或S的杂原子;但当Y为-C≡C-，则Z不是CO2（C1-C4）烷基。
在我们的共同未决欧洲专利申请公开第161917号中，公开了仅作为中间体的式（Ⅰ）化合物，其中Y为-C≡C-，Z为CO2（C1-C4）。
本说明书中所采用的术语“芳基”包括未取代的苯基和由一种或两种取代基取代的苯基，所述取代基分别选自硝基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、三氟甲基和氰基。它还包括1-和2-萘基。
“卤素”是指F、Cl、Br或I。
本说明书中的R“杂芳基”一词是指芳香杂环基，它可以任意取代，例如包括苯并呋喃基。苯并噻吩基、由甲基、甲硫基、卤素或氰基任意取代的吡啶基、喹啉基，苯并噁唑基、苯并噻唑基、呋喃基、嘧啶基、噻唑基、2，1，3-苯并噁唑-4-基、2，1，3-苯并噻唑-4-基，以及由卤素或C1-C4烷基任意单取代的噻吩基。
带有3个或3个以上碳原子的烷基和烷氧基可以是支链的或直链的。
R最好是由1种或2种选自卤素或CF3的取代基取代的苯基或是2氯吡啶-3-基。最好理想的是，R为2-氯苯基或2，3-二氯苯基。
较理想的是，R1和R2为CH3或C2H5。
最理想的是，R1为CH3，R2为C2H5，或R1和R2均为CH3。
最理想的是，X为0。
当Z为-CHR5OH时，R5最好是苯基、正丁基或氢。或者，当化合物中的Z为-CO2R6时，R6最好是H。当Z为
Figure 88102381_IMG11
，R3和R4最好均为甲基;当R3和R4和与之连接的氮原子结合时，最好形成吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基或N（C1-4烷基）哌嗪基。
含一个或多个不对称中心的式（Ⅰ）化合物将作为一对或多对对映体而存在。可按照专业人员熟知的物理分离方法，如对母体化合物或其合适的衍生物进行分级结晶或色层分离，分离这类成对的或单个的异构体。本发明包括经过分离的成对异构体及其混合物，如外消旋混合物或分离的旋光异构体。
式（Ⅰ）化合物的药物上可接受的酸加成盐是由一些能够形成无毒性酸加成盐的酸形成的。所述的无毒性酸加成盐例如是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖盐、乳酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酰盐和酒石酸盐。
可通过若干方法制备式（Ⅰ）化合物，
Figure 88102381_IMG12
例如，可在诸如正烷基锂、氢化钠或氢氧化钾一类强碱的存在下，于适宜的溶剂中，将式（Ⅱ）炔
Figure 88102381_IMG13
式中R、R1、R2和X均如前面所定义
同二氧化碳、式R5CHO的醛或下式化合物
Figure 88102381_IMG14
反应，产生式Ⅰ化合物，其中Z为-CHR5OH、-CO2H或
Figure 88102381_IMG15
，Y为-C≡C-。最佳的碱为正丁基锂。理想的溶剂包括任何惰性溶剂，如：四氢呋喃、乙醚或二噁烷。最佳的溶剂是四氢呋喃。
可通过对其中Y为-C≡C-的式（Ⅰ）化合物部分氢化，制备其中Y为-CH＝CH-的式（Ⅰ）化合物。较理想的是，采用钯催化剂，于吡啶一类的溶剂中，进行氢化。
可由其中Z为-COOH的式（Ⅰ）化合物分别与氨反应或利用常规的酯化步骤，制备其中Z为-CONH2或-CO2R6的式（Ⅰ）化合物。
或者，可将式（Ⅲ）化合物同氨反应，制备其中Z为-CONH2基团的式（Ⅰ）化合物。
Figure 88102381_IMG16
式（Ⅲ）中R、R1、R2和X如前面所定义，Q为适宜的离去基团，例如，Q可以是氯或甲氧基。欧洲专利申请85303304号（公开号161917）以及本申请的制备实例1和2说明了式（Ⅱ）和（Ⅲ）的起始物的制备。
本发明化合物抑制钙进入细胞的能力，可由其在体外减少血管组织收缩的效果来证实。这种血管收缩现象是由于细胞外较高浓度钾离子所引起的钙流入的结果。进行试验时，将鼠主动脉的切片螺旋式地固定在显微镜载片上，一端固定，一端与换能器连接。将组织浸入含2.5mM Ca2+和5.9mMK+的生理盐水溶液浴中。用吸管将氯化钾加到浴中，得到最终K+浓度为45毫摩尔。记录下由于组织收缩所引起的张力变化。排去浴液，用新鲜盐水溶液取代，45分钟后，用试验溶于盐水溶液的特定化合物重复试验。记录抑制反应50%（IC50）所需的化合物浓度。
在给患自发性高血压的鼠或患肾性高血压的狗口服了上述化合物后，通过测定其血压下降的程度，来评定这类化合物的抗高血压活性。
对于防治心脏病和高血压病人的用药，该化合物的口服剂量为每天5～1000mg，用于普通成年病人为70mg，一般为每天10～60mg。这样，就一般成年病人的用药而言，单个的片剂或胶囊通常含5.10或20mg活性化合物其存在于适宜的药物上可接受的赋形剂或载体。静脉内施用的剂量一般在1至10mg/一次剂量。实际上，医生会确定最适宜于每一病者的合理剂量，它随着具体病者的年令、体重和反应而不同。上述剂量只是说明一般情况，显然，个别情况下，可允许上下波动，这仍属于本发明的范围内。
用于人体时，式（Ⅰ）化合物可单独施用，但一般根据预定的用药方式和标准的制药实践，以跟所选择的药物载体结合的形式用药物。例如，可以以含诸如淀粉或乳糖的赋形剂的片剂形式口服用药，或者以胶囊形式用药，或者单独以散剂形式用药，或者将散剂与赋形剂结合起来施用，或者以酏剂或含调味剂或着色剂的悬浮液形式施用。可以非经肠道注射用药。例如，可经静脉内、肌肉内或皮下注射。就非肠道用药而言，最好以无菌水溶液的形式施用上述化合物，这种无菌水溶液可含有其他物质，例如：足够的盐或葡萄糖，以便使溶液具等渗性。
另外，本发明还提供了一种药物组合物，它含式（Ⅰ）化合物（无限制条件）、或其药物上可接受的盐以及药物上可接受的稀释剂或载体。
本发明还包括将式（Ⅰ）化合物（无限制条件）或其药物上可接受的盐用于医学，特别是用于治疗人局部缺血的心脏病、心绞痛或高血压。
本发明还提高了一种使心脏不受局部缺血作用影响的方法，该方法包括施用有效量的式（Ⅰ）化合物（无限制条件）、或其药物上可接受的盐或如上定义的药物组合物。
本发明还包括一种治疗高血压的方法，该方法包括施用有效量的抗高血压的式（Ⅰ）化合物（无限制条件）、或其药物上可接受的盐或如上定义的药物组合物。
实施例1
4-｛[4-（2，3-二氯苯基）-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基]-甲氧基｝-1-羟基-1-苯基丁-2-炔
在15分钟内，将1.6M正丁基锂的己烷（3.4ml）溶液滴加到1-｛[4-（2，3-二氯苯基）-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基]甲氧基｝丙-2-炔（1.10g）的四氢呋喃（25ml）搅拌和冷却（丙酮/cardice浴）的溶液，于-70℃搅拌该混合物2小时。然后使该混合物温热至-35℃至-40℃，在此温度下搅拌2小时，于5分钟内滴入苯甲醛（0.16g）的四氢呋喃（5ml）溶液，进行处理，然后在-10℃至-15℃搅拌一小时，于室温下搅拌14小时。将该反应混合物分布于乙酸乙酯和水之间，用水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，蒸发。用乙醚研制残留物，收集生成的固体，用乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物（0.18g），熔点：160～164℃。
分析%：
实际值：C，61.79;H，5.12;N，2.61
C28H27Cl2NO6的需要值：C，61.76;H，4.96;N，2.57
实施例2和3
4-｛4-（2，3-二氯苯基）-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基]甲氧基｝-1-二甲基氨基丁-2-炔及1-｛[4-（2，3-二氯苯基）-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基]甲氧基｝-4-羟基辛-2-炔
将2.6M正丁基锂的己烷（13.2ml）溶液滴加到1-｛[4-（2，3-二氯苯基）-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基]甲氧基｝丙-2-炔（7.0g）的四氢呋喃（50ml）搅拌着的冷却（丙酮/cardice浴）溶液，在15分钟内，使该混合物升温至-10℃，接着冷却至-70℃，用一批量细磨粉状的N，N-碘化二甲基亚甲基铵（Eschenmoser盐）（2.96g）处理。在30分钟内，使该混合物温热至4℃，于4℃下搅拌一小时，然后采用饱和的碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷的混合物骤冷。分离有机层，用水三次洗涤有机层，用MgSO4干燥，蒸发。先后用己烷加40%的乙酸乙酯、己烷∶乙酸乙酯∶乙胺＝85∶15∶4作洗脱剂，通过SiO2（25g）色层法分离残留物。合并适宜的馏分并蒸发：
（ⅰ）极性较弱的物质产生油状第一标题化合物（4.5g）。
分析%：
实际值：C，58.13;H，5.97;N，5.38
C24H28Cl2N2O5的需要值：C，58.19;H，5.70;N，5.65
（ⅱ）由异丙醇结晶的极性较强的物质产生第二标题化合物（0.24g），熔点：134～138℃。
分析%：
实际值：C，59.41;H，6.03;N，2.59
C26H31Cl2NO6：C，59.55;H，5.96;N，2.67
实施例4
4-｛[4-（2，3-二氯苯基）-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基]甲氧基｝-1-羟基丁-2-炔
将2.6M正丁基锂的己烷（1.7ml）溶液滴加到1-｛[4-（2，3-二氯苯基）-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基]甲氧基｝丙-2-炔（0.88g）的四氢呋喃（30ml）的搅拌冷却（丙酮/cardice浴）溶液，在15分钟内使该混合物升温至-20℃，并将此温度维持一小时。在-20℃时，将气态甲醛流[系于160℃在氮流中加热（4-叔-丁环己氧基）甲醇（5g）而产生]通入反应混合物，于室温下搅拌该混合物45分钟，蒸发。残留物分布于乙酸乙酯和5%碳酸钠水溶液间，用水三次洗涤有机层，用MgSO4干燥，蒸发。用己烷加0～50%乙酸乙酯作洗脱剂，经SiO2（20g）色层法分离残留物，产生呈油状的标题化合物（85mg）。
分析%：
实际值：C，56.44;H，5.27;N，2.91
C22H23Cl2NO6的需要值：C，56.41;H，4.91;N，2.99
实施例5
40｛[4-（2，3-二氯苯基）-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-6-甲基1，4-二氢吡啶-2-基]甲氧基｝-2-丁胺
将4-｛[4-（2，3-二氯苯基）-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基]甲氧基｝-2-丁酸甲酯（3.00g）、.880氨水（10ml）和二噁烷（10ml）的混合物强烈摇振1.5小时，然后将其分布于乙酸乙酯和水之间。用乙酸乙酯萃取水相，用水洗涤所汇合的乙酸乙酯层，用Na2SO4干燥，蒸发。用二氯甲烷加0～30%的乙酸乙酯作洗脱剂，经SiO2（25g）色层分离残留物。将适宜的馏分汇合起来，蒸发，用乙醚研制残留物。收集所形成的固体，用乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物（0.41g），熔点147～148℃。
分析%：
实际值：C，54.58;H，4.78;N，5.67
C22H22Cl2N2O6的需要值：C，54.90;H，4.61;N，5.82
实施例6
4-｛[4-）2，3-二氯苯基）-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基]甲氧基｝-1-二甲氨基丁-（2Z）-烯
在5%钯-碳酸钙的存在下，于一大气压氢气中，在室温时将4-｛[4-（2，3-二氯苯基）-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基]甲氧基｝-1-二甲基氨基丁-2-炔（1.10g）的吡啶（75ml）溶液搅拌45分钟。蒸发该混合物，使残留物两次溶于甲苯，蒸发。用二氯甲烷加1～5%的10%.880氨水的甲醇溶液作洗脱剂，经SiO2（20g）色层法提纯残留物。将适宜的馏分汇合起来，蒸发。将残留物溶于甲醇（20ml），用富马酸（74mg）处理溶液。然后蒸发该混合物，从乙酸乙酯结晶残留物，产生半水化合物的标题化合物富马盐酸（0.195g），熔点142～146℃。
分析%：
实际值：C，53.90;H，5.54;N，4.44
C24H30Cl2N2O5.C4H4O4.O.5H2O的需要值：C，54.02;H，5.67;N，4.50
实施例7
4-｛[4-（2，3-二氯苯基）-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基]甲氧基｝-2-丁酸
在40分钟内，将1.6M正丁基锂的己烷（36ml）溶液滴加到1-｛[4-（2，3-二氯苯基）-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基]甲氧基｝丙-2-炔（11.0g）的四氢呋喃（110ml）搅拌冷却（丙酮/cardice浴）溶液中，在一小时内，使该混合物温热至-40℃，然后将该混合物冷却至-60℃在此温度下，二氧化碳通入该搅拌溶液一小时。然后再向该混合物通入二氧化碳一小时，同时使之温热至0℃。接着，用水（100ml）稀释该混合物，分离有机层。用乙醚洗涤水层，用浓盐酸酸化至PH为1.0，用二氯甲烷萃取。用MgSO4干燥合并的二氯甲烷萃取液，蒸发，用甲醇研制残留物。收集所形成的固体，用甲醇洗涤，干燥，产生半水化合物的标题化合物（8.87g），它含有半摩尔结晶甲醇，熔点为100℃。
分析%：
实际值：C，53.32;H，4.93;N，2.74
C22H21Cl2NO7.O.5H2O.O.5CH3OH的需要值：C，53.26;H，4.73;N，2.76
实施例8
4-｛[4-（2，3-二氯苯基）-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基]甲氧基｝-2-丁酸乙酯
在室温下，将4-｛[4-（2，3-二氯苯基）-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基]甲氧基｝-2-丁酸（250g）。氢氧化苄铵（0.87g）和乙基溴（0.62g）的二甲亚砜（5ml）溶液搅拌48小时，用水骤冷，用乙酸乙酯萃取两次。用水洗涤合并的乙酸乙酯萃取液，用MgSO4干燥，蒸发。由甲醇结晶出残留物，得到标题化合物（2.22g），熔点：123～125℃。
H1-n.m.r.（CDCl3）δ＝7.26（1H，dd，J＝8和2Hz），7.20（1H，dd，J＝8和2Hz），7.03（1H，t，J＝8Hz），5.41（1H，S），4.76（2H，AB，J＝14Hz），4.40（2H，S），4.20（2H，q，J＝7Hz），3.99（2H，q，J＝7Hz），3.58（3H，s），2.32（3H，S），1.25（3H，t，J＝7Hz）和1.14（3H，t，，J＝7Hz）。
制备例1
1-｛[4-（2，3-二氯苯基）-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-6-
将吡啶（2.4g）于10分钟内滴加到4-（丙-2-炔氧基）乙酰乙酸乙酯（63g）和2，3-二氯苯甲醛（60g）的异丙醇（600ml）搅拌混合物中，在室温下搅拌该混合物24小时。然后用3-氨基丁烯酸甲酯（39g）处理该混合物，于室温下搅拌四天，蒸发。使残留油溶于甲醇（300ml），将溶液在-20℃下维持二天。收集所形成的固体，用冷甲醇洗涤，干燥，产生标题化合物（29.5g），熔点：104～105℃。该化合物可直接使用。
制备例2
4[4-（2，3-二氯苯基）-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基]甲氧基丁-2-炔酸甲酯
Figure 88102381_IMG18
将1.6M正丁基锂的己烷（45ml）溶液滴加到1-[4-（2，3-二氯苯基）-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基]甲氧基-2-丙炔（132g）的四氢呋喃（1l）溶液中，同时将温度维持在低于-40℃。于-60℃时，将该混合物搅拌2小时，然后用30分钟时间将二氧化碳通入该溶液，同时在丙酮/cardice浴中冷却。使该混合物升温至0℃，同时继续通入二氧化碳，然后用水（1l）骤冷，分离有机层。用醚（500ml）萃取水层，用水洗涤合并的有机层，用二氯甲烷稀释，用1M的HCl洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。用甲醇研制残留物，收集所形成的固体，用冷（-20℃）甲醇洗涤，干燥，产生4-｛[4-（2，3-二氯苯基）-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-2-基]甲氧基｝丁-2-炔酸（83.7g），熔点：150～152℃。
将这种粗制品酸（14g）和浓盐酸（1ml）的甲醇（100ml）混合物回流加热2小时，浓缩至体积为50ml，用水（140ml）和氯仿（140ml）稀释。分离有机层，用水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发。用热甲醇研制残留物，冷却后，收集所形成的固体，用甲醇洗涤，干燥，产生标题酯（9.0g），熔点：111～113℃。

Claims (7)

1、一种制备式(Ⅰ)化合物及其药物上可接受的酸加成盐的方法，
Figure 88102381_IMG2
式中R为任意取代的芳基或杂芳基，R1和R2各自为C1-C4烷基或2-甲氧乙基，X为O或S，Y为-CH=CH-或-C≡C-，Z为-CHR5OH、-CONH2、-CO2R6、
Figure 88102381_IMG3
其中R5为H、C1-C4烷基或芳基，R6为H或C1-C4烷基，R3和R4分别为H或C1-C4烷基，或R3和R4同与之连接的氮原子一起形成5元或6元环，任意地含一种或多种选自N、O或S的杂原子；但当Y为-C≡C，则Z不是CO2(C1-C4)烷基，该方法包括：在强碱存在下，于适宜溶剂中，将式(Ⅱ)的炔
Figure 88102381_IMG4
式中R、R1、R2和X如前所定义
同二氧化碳、式R5CHO的醛或式
Figure 88102381_IMG5
式中R3、R4和R5如前所定义
的化合物反应，以产生其中Y为-C≡C-和Z为CHR5OH、-CO2H或-CH2
Figure 88102381_IMG6
的式(Ⅰ)化合物；(需要时)进行部分氢化，产生其中Y为-CH=CH-的式(Ⅰ)化合物；(需要时)与氨反应或进行酯化反应，产生其中Y分别为-CONH2或-CO2R6的式(Ⅰ)化合物。
2、按权利要求1所述的方法，其中强碱是正烷基锂、氢化钠或氢氧化钾。
3、按权利要求2的方法，其中强碱为正丁基锂。
4、按权利要求1至3的方法，其中溶剂为四氢呋喃、乙醚或二噁烷。
5、按权利要求1至4的方法，其中将式（Ⅱ）化合物同苯甲醛或甲醛反应，产生其中Y为-C≡C-及R5为苯基或氢的式（Ⅰ）化合物。
6、按权利要求1至4的方法，其中将式（Ⅱ）化合物同二氧化碳反应，产生其中Y为-C≡C-及Z为-CO2H的式（Ⅰ）化合物。
7、按权利要求1至4的方法，其中将式（Ⅱ）化合物同下式的化合物
Figure 88102381_IMG7
式中R3、R4均为甲基或同与之所连接的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基或N（C1-4烷基）哌嗪基
反应，产生其中Y为-C＝C-及Z为 的式（Ⅰ）化合物。
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