DD273437A5 - Verfahren zur herstellung von dihydropyridin-derivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridin-Derivaten mit der Formel (I), worin R Aryl oder Heteroaryl ist, R1 und R2 jeweils Alkyl oder Methoxyethyl sind, X O oder S ist, Y CHCH oder CC ist und Z CHR5OH, CONH2, CO2R6 oder CH2NR3R4 ist, wobei R3 und R4 H oder Alkyl bedeuten oder zusammen einen 5- oder 6gliedrigen Ring bilden, R5 H, Alkyl oder Aryl ist und R6 H oder Alkyl ist. Diese Verbindungen sind antiischaemische Mittel und Antihypertonika. Alle Verbindungen mit Ausnahme derjenigen, in denen Y CC bedeutet und Z C02-Alkyl ist, sind neu. Formel (I)
Description
73 437
Verfahren zur Herutellung von Dihydropyridin-Deriv&ten
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden in der pharmazeutischen Industrie, speziell für die Arzneimittel synthe3e angewandt».
Charakteristik dea bekannten Standes der Technik
Für die Erfindung wurden folgende Veröffentlichungen berücksichtigt ι EP-A-O 060 674 EP-A-O 089 167 EP-A-O 161 917
Die erfindungagemäßen Verbindungen verringern den Einstrom von Calcium in die Zelle hinein, und sie sind deshalb in der Lage, die Herzkontraktur zu verzögern oder zu verhindern, von der man annimmt, daß sie durch eine Akkumulation von intrazellulärem Calcium unter ischämischen Bedingungen hervorgerufen wird, übermäßiger Calcium-Einstrom während der Ischämie kann eine Anzahl zusätzlicher, nachteiliger Wirkungen haben, die das ischämische Myocard weiterhin gefährden könnteh» Diese umfassen die weniger v/irksame Verwertung von Sauerstoff für die ATP-Produktion, die Aktivierung der mitochondrialen Fettsäureoxidation und möglicherweise das Fortschreiten von ZeIlnekrosen» Deshalb sind die Verbindungen wertvoll bei der Behandlung oder Verhütung einer Vielzahl von Herzzuständen wie Angina pectoris, Herzarrhythmien, Herzanfällen und Herzhypertrophieo Die Verbindungen besitzen auch vasodilatatori-
ache Wirksamkeit, da sie den GaIoium-Einabrom in die Zelle von Gefäßgewebe inhibieren können, und sie sind deshalb auch ala Antihypertonica und für die Behandlung von Herzgefäß-Spasmen von Wert«
Darlegung des Weaena der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Dihydropyridlii-Derivate bereitzustellen«,
Die vorliegende Erfindung bezieht aich auf bestimmte Dihydropyridine, spezifiach auf bestimmte 1,4-Dihydropyridine, die eine ungeaättigte Einheit besitzen, d. h. eine Alkenyl- oder Alld.nylgruppe in der in 2-Poaition befindlichen Seitenkette, und auf deren Derivate, die Bedeutung als antiischäraiache Mittel und ala Antihypertonika besitzen,
Erfindungagemäß werden 1,4-Dihydropyridine mit der Formel (I)
H R R1OOO X^xTxCOOR2
XX
CH3 H CH2-X-CH2-Y-Z
oder pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionaaalze davon zur Verfugung gestellt,
worin R eine fakultativ substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe ist,
R1 und R jeweils unabhängig voneinander G -C.-Alkyl oder 2-Methoxyethyl bedeuten, X 0 oder S ist,
Y -CH=CH- oder -C=C- ist
und Z -CHR5OH, wobei R5 H, C1-C4-AIlCyI oder Aryl ist, CONH2, -CO2R6, wobei R6 H oder C1-C4-AHCyI ist, oder
R3
? und R4
-CH0NS ist, wobei 1B? und R4 jeweils unabhängig
— "7 —
3 4 voneinander H oder C^-C.-Alkyl sind oder R und R zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der fakultativ ein oder mehrere weitere Heteroatom(t'), ausgewählt unter N, 0 oder S, enthält, unter der Bedingung, daß, wenn Y -C=C- bedeutet, Z nicht C0„ (C.-C.)-Alkyl ist.
Verbindungen mit der Formel (I), worin Y -Cf[C- bedeutet und Z CO-(C.-C.)-Alkyl ist, sind in unserer anhängigen europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 161917 nur als Intermediär-Produkte offenbart.
Der Ausdruck "Aryl" umfaßt, so wie er in dieser Beschreibung verwendet wird, unsubstituiertes Phenyl und durch beispielsweise einen oder zwei Substituenten substituiertes Phenyl, welche jeweils unabhängig voneinander unter Nitro, Halogen, C.-C.-Alkyl, C.-C.-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl und Cyano ausgewählt sind. Er umfaßt auch 1- und 2-Naphthyl.
"Halogen" bedeutet F, Cl, Br oder I.
Der Ausdruck "Heteroaryl" bedeutet, so wie er in dieser Beschreibung für R gebraucht wird, eine aromatische, heterocyclische Gruppe, die fakultativ substituiert sein kann, unö umfaßt beispielsweise Benzofuranyl; Benzothienyl; fakultativ durch Methyl, Methylthio, Halogen oder Cyano substituiertes Pyridyl; Chinolyl? Benzoxazolyl; Benzothiazolyl; Furyl; Pyrimidinyl; Thiazolyl; 2,1, 3-Benzoxadiazol-4-yl; 2,1, 3--Benzothiadiazol-4-yl und fakultativ durch Halogen oder C,-C.-Alkyl monosubstituiertes Thienyl.
Alkyl- und Alkoxygruppen, die 3 oder mehr Kohlenstoffatome besitzen, können gerade- oder verzweigtkettig sein.
R ist vorzugsweise Phenyl, das durch 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt unter Halogen und CF,, substituiert ist, oder ist 2--Chlorpyrid-3-yl. R ist am meisten bevorzugt 2-Chlorphenyl oder 2,3-Dichlorpheny1.
1 2 R und R sind vorzugsweise CH^ oder C3H5.
12
Am meisten bevorzugt bedeuten R CH3 und R C-H- oder sind R
n "3"
unH R hoiHo
X ist am meisten bevorzugt 0.
Wenn Z -CHR OH bedeutet, ist R vorzugsweise Phenyl, n-Butyi oder Wasserstoff. Alternativ ist in denjenigen Verbindungen, in denen Z -CO2R bedeutet, R vorzugsweise H. Wenn Z
R3
/ -CH0N
3 4 3
ist, sind R und R vorzugsweise beide Methyl, und wenn R
4 und R mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, bilden sie vorzugsweise eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazinyl- oder N(C,-C.-Alkyl)piperazinylgruppe.
Die Verbindungen mit der Formel (I), die ein oder mehrere Asymmetriezentrum/en enthalten, existieren als ein oder mehrere Enantiomeren-Paar(e), und solche Paare oder einzelne Isomere können durch physikalische Methoden abtrennbar sein, z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie der Stammverbindungen oder von geeigneten Derivaten davon, wie dem Fachmann bekannt sein wird. Die Erfindung umfaßt die getrennten Paare genauso wie Gemische davon, racemische Mischungen oder getrennte, optisch aktive isomere Formen.
7 3 4 3
Die pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalze der Verbindungen mit der Formel (I) sind solche, die aus Säuren, die nicht-toxische Säure-Additionssalze bilden, hergestellt werden, zum Beispiel die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfatoder Hydrogensulfat-, Phosphat- oder sauren Phosphat-, Acetat-, Citrat-, Fumarat-, Gluconat-, Lactat-, Maleat-, Succinat-, Mesylat- und Tartrat-Salze.
Die Verbindungen mit der Formel
HR
CH
— (D
können auf mehreren Wegen hergestellt werden. Beispielsweise kann das Alkin mit der Formel (II)
— (ii)
1 2 worin R, R , R und X jeweils wie voranstehend definiert sind, mit Kohlendioxid, Aldehyden mit der Formel R CHO oder Verbindungen mit der Formel
CH =Ν®ΙΘ
1V
worin R , R und R wie voranstehend
definiert sind, in einem geeigneten Solvens in Gegenwart einer starken Base wie z.B. einem n-Alkyllithium, Natriumhydrid oder Kaliumhydroxid zu einer Verbindung mit der Formel I umgesetzt werden,
worin Z -CHR5OH, -CO2H oder -CH N' bedeutet. \
ist und Y -C=C-
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Eine bevorzugte Base ist η-Butyl lithium. Ideale Solventien umfassen beliebige inerte Solventien wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dioxan. Das am meisten bevorzugte Solvens ist Tetrahydrofuran.
Verbindungen mit der Formel (T), in denen Y -CH=CH- bedeutet, können durch partielle Hydrierung derjenigen Verbindungen mit der Formel (I) hergestellt werden, in denen Y -CH=C- ist. Die Hydrierung wird vorzugsweise über einem Palladium-Katalysator in einem Solvens wie Pyridiu ausgeführt.
Verbindungen nut der Formel (I), in denen Z -CONH- oder
6 -CO-R ist, können aus Verbindungen mit der Formel (I), in denen Z -COOH ist, durch Umsetzen mit Ammoniak bzw. durch übliche Veresterungsverfahren hergestellt werden.
Alternativ können Verbindungen mit der Formel (I), in denen Z eine -CONH„-Gruppe ist, durch Umsetzen einer Verbindung mit der Formel (III)
— (Ill)
1 2 worin R, R , R und X wie voranstehend definiert sind und Q eine gute Abgangsgruppe bedeutet, mit Ammoniak hergestellt werden; Q kann beispielsweise Chlor oder Methoxy sein. Die Herstellung der Ausgangssubstanzen mit den Formeln (II) und (III) ist in der europäischen Patentanmeldung Nr. 85303304 (Veröffentlichungsnr. 161917) beschrieben und in den Herstellungsbeispielen 1 bzw. 2 dieser Anmeldung erläutert.
Die Fähigkeit der Verbindungen, den Einstrom von Calcium in die Zelle zu inhibieren, wird durch ihre Wirksamkeit bei der Verringerung der Kontraktion von Gefäßgewebe in vitro ge-
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zeigt, v/elche die Folge von Calcium-Einstrom ist, der durch eine hohe extrazelluläre Konzentration an Kaliumionen verursacht wird. Der Test wird ausgeführt, indem spiralförmig geschnittene Streifen von Rattenaorten am einen Ende fest und am anderen mit einem Druckwandler verbunden montiert werden. Das Gewebe wird in ein Bad mit physiologischer Kochsalzlösung eingetaucht, die 2,5 mM Ca und 5,9 mM K enthält. Kaliumchlorid wird mit einer Pipette dem Bad zugesetzt, bis eine Endkonzentration von 45 rnillimolar K erreicht ist. Die Spannungsänderung, die durch die resultierende Gewebekontraktion verursacht wird, wird notiert. Das Bad wird ausgeleert und durch frische Salzlösung ersetzt, und der Test wird, nach 45 Minuten, wiederholt, wobei die jeweilige zu untersuchende Verbindung in der Salzlösung vorliegt. Die Konzentration an Verbindung, die zur Verringerung der Reaktion um 50% (ICrn) benötigt wird, wird aufgezeichnet.
Die antihypertonische Aktivität der Verbindungen wird nach oraler Verabreichung bestimmt, indem der Blutdruckabfall in spontan hypertonischen Ratten oder in renal hypertonischen Hunden gemessen wird.
Für die Verabreichung an Menschen bei der vorbeugenden oder der Heilbehandlung von Herzzuständen und Hypertonie werden orale Dosierungen der Verbindungen für einen durchschnittlichen, erwachsenen Patienten (70 kg) im Bereich von 5-1000 mg täglich liegen, typischerweise bei 10-60 mg täglich. So werden einzelne Tabletten oder Kapseln für einen typischen erwachsenen Patienten im allgemeinen 5, 10 oder 20 mg an aktiver Verbindung enthalten, in einem geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Vehikel oder Träger. Dosierungen für die intravenöse Verabreichung werden typischerweise innerhalb des Bereichs von 1 bis 10 mg pro Einzeldosis liegen, je nach Bedarf. In der Praxis wird der Arzt die tatsächliche Dosis festlegen, die für einen einzelnen Patienten am besten geeignet ist, und diese wird mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des jeweiligen Patienten schwanken. Die oben genann-
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ten Dosierungen sind beispielhaft für den durchschnittlichen Fall, aber es kanu natürlich individuelle Umständen geben, in denen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche vorteilhaft sind, und diese befinden sich innerhalb des Rahmens der Erfindung.
Bei der Anwendung beim Menschen können die Verbindungen mit der Formel [I) allein verabreicht werden, aber in\ allgemeinen werden sie in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger gegeben werden, der in Hinblick auf den vorgesehenen Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt ist. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten, die solche Excipientien wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln oder Ovula, entweder allein oder in Mischung mit Trägern, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Aromastoffe oder Farbstoffe enthalten, gegeben werden. Sie können parenteral injiziert werden, zum Beispiel intravenös, intramuskulär oder subcutan. Für die parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung eingesetzt, die andere Substanzen enthalten kann, zum Beispiel ausreichend Salze oder Glucose, um die Lösung istonisch zu machen.
So stellt in einer weiteren Ausgestaltung die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die eine Verbindung mit der Formel (I), ohne die genannte Bedingung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Die Erfindung umfaßt auch eine Verbindung mit der Formel (I), ohne die genannte Bedingung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon für die Anwendung in der Medizin, insbesondere bei der Behandlung von ischämischen Herzerkrankungen, Angina pectoris oder Hypertonie in einem Menschen.
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Die Erfindung stellt außerdem ein Verfahren zum Schützen des Herzens vor den schädlichen Wirkungen der Ischämie bereit, welches das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung mit der Formel (I), ohne die genannte Bedingung, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie sie oben definiert ist, umfaßt.
Die Erfindung schließt auch ein Verfahren zum Behandeln von Hypertonie ein, welches das Verabreichen einer gegen Hypertonie wirksamen Menge einer Verbindung mit der Formel (I), ohne die genannte Bedingung, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie sie oben definiert ist, umfaßt.
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4- |^*4- (2 , 3-Dichlorphenyl·) ^-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-l, 4-dihydropyrid-2-yl_7-methoxyj -1-hydroxy-l-pheny1-but-2-in
E .ne 1,6 M Lösung aus η-Butyl lithium in Hexan (3,4 ml) wurde tropfenweise über 15 Minuten hinweg unter Rühren zu einer gekühlten (Aceton/Trockeneis-Bad) Lösung aus l-£/*4- (2,3-Dichlorphenyl) ^-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ö-methyl-1,4-dihydropyrid-2-yl_7-methoxy>prop-2-in (1,10 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei -700C gerührt. Man ließ daraufhin die Mischung auf zwischen -35°C und -400C aufwärmen, rührte 2 Stunden lang bei dieser Temperatur, versetzte über 5 Minuten hinweg tropfenweise mit einer Lösung aus Benzaldehyd (0,16 g) in Tetrahydrofuran (5 ml), und ließ dann eine Stunde lang bei zwischen -100C und -15°C und 14 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na2SO. getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether ausgerührt, und der entstandene Feststoff wurde gesammelt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wobei man die Titelverbindung erhielt (0,18 g), Smp. 160-1640C.
Analyse %
Gefunden: C 61,79 H 5,12 N 2,61
Berechnet für C28H27Cl2NO,:
C 61,76 H 4,96 N 2,57
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_1S- 2 73 < 37
4- ίΖ*4- (2, 3-Dlchlorphenyl) ^-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methy 1-1;4-dihydropyrld-2-y l_7-methoxyj-l-dime thy laminobut-2-in und l-f/*4- (2, 3-Dichlorphenyl) -3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyrid-2-yl7-methoxy|- 4-hydroxyoct-2-in
Eine 2,6 M Lösung aus η-Butyl lithium in Hexan (13,2 ml) wurde tropfenweise unter Rühren zu einer gekühlten (Aceton/Trockeneis-Bad) Lösung aus 1-f/f4-(2, 3-Dichlorphenyl)-3-ethcxycarbonyl-S-methoxyca'.bonyl-ö-m'ithyl-l, 4-dihydropyrid-2-yl7~ methoxy?prop-2-in (7,0 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) zugesetzt, und man ließ die Mischung über 15 Minuten hinweg auf -100C auftauen, kühlte auf -700C und versetzte sie mit einer einzigen Portion Ν,Ν-Dimethylmethylenammoniumiodid (Eschenmoser' s Salz) (2,96 g) in Form eines feingemahlenen Pulvers. Man ließ die Mischung über 30 Minuten hinweg auf 4°C aufwärmen, rührte eine Stunde lang bei 4°C und schüttete sie dann in eine Mischung aus gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Dichlormethan. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über SiO2 (25 g) aufgetrennt, wobei Hexan plus 40% Ethylacetat und dann Hexan:Ethylacetat:Diethylamin = 85:15:4 als Elutionsmittel eingesetzt wurden. Die passenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft:
(i) Das weniger polare Material lieferte die erste Titelverbindung (4,5 g) in Form eines Öls.
N 5,38 N 5,65
- 16 -
| Analyse %: | ι » | für | C | 24 | H | C | 58 | , | 13 | H | 5 | ,97 |
| Gefunden: | 28C1 | 2N | 2 | O5: | ||||||||
| Berechnet | C | 58 | 19 | H | 5 | ,70 | ||||||
7.14 37
(ii) Das stärker polare Material wurde aus Isopropanol umkristallisiert und lieferte dabei die zweite Titelverbindung (0,24 g), Smp. 134-138°C.
Analyse %:
Gefunden: C 59,41 H 6,03 N 2,59
Berechnet für Cni:Ho ,Cl0NO, : Δό Ji Z b
C 59,55 H 5,96 N 2,67
4~ f/*4- (2, 3-Dichlorphenyl) -^-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methy 1-1, 4-dihydropyrid-2-y]^7-inethoxyl-l-hydroxybut-2-in
Eine 2,6 M Lösung aus η-Butyl lithium in Hexan (1,7 ml) wurde unter Rühren tropfenweise zu einer gekühlten (Aceton/Trockeneis-Bad) Lösung aus 1-{/"4-(2, 3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ö-methyl-l, 4-dihydropyrid-2-yl_7-methoxyfprop-2-in (0,88 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) gegeben, und man ließ die Mischung über 15 Minuten hinweg auf -200C aufwärmen und hielt sie eine Stunde lang bei dieser Temperatur. Ein Strom aus gasförmigem Formaldehyd (hergestellt durch Erhitzen von (4-tert-Butylcyclohexyloxy)methanol (5 g) bei 1600C in einem Stickstoffstrom) wurde bei -200C durch die Reaktionsmischung geleitet, und die Mischung wurde 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 5 %iger wäßriger Natriumcarbonat-Lösung aufgetrennt, und die organische Phase wurde, dreimal mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über SiO2 (20 g) gereinigt, wobei Hexan plus 0-50% Ethylacetat als Elutionsmittel verwendet wurden, und man erhielt die Titelverbindung (85 mg) in Form eines Öles.
- 17 -
Analyse %;
Gefunden: C 56,44 H 5,27 N 2,91
Berechnet für COOH„.,C1 oN0, :
ZlZS Z ο
C 56,41 H 4,91 N 2,99
4- (/"4- (2, 3-Dichlorphenyl) -O-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl -1, 4-dihydropyrid-2-yl_7-methoxy j-2-butinamid
Eine Mischung aus 4- f/*4- (2, 3-Dichlorphenyl) -3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyrid-2-yl7-methoxy|-2-butinsäuremethylester (3,00 g) t 0,880 wäßrigem Ammoniak (10 ml) und Dioxan (10 ml) wurde 1,5 Stunden lang kräftig geschüttelt und dann zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde in Ethylacetat hineinextrahiert, und die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Na3SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über SiO2 (25 g) gereinigt, wobei Dichlormethan plus 0-30% Ethylacetat als Elutionsmittel verwendet wurden. Die passenden Fraktionen v.urden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Diethylether ausgerührt. Der gebildete Feststoff wurde gesammelt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet und lieferte dabei die Titelverbindung (0,41 g), Smp. 147-148°C.
Analyse %;
Gefunden: C 54,58 H 4,73 N 5,67
Berechnet für C22H22Cl2N2O6:
C 54,90 H 4,61 N 5,82
- 18 -
4-1/4-(2,3-Dichlorphenyl)^-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methy 1-1, 4-d ihydropy r id-2-yl7-me thoxy}--!-dimethyl amino but-(2Z)-en
Eine Lösung aus 4-f/~4- (2, 3-Dichlorphenyl) -3-ethoxycarbonyl-ijmethoxycarbonyl-6-methyl-l, 4-dihydropyrid-2-yl_7-methoxy| -] dimethylaminobut-2-in (1,10 g) in Pyridin (75 ml) wurde bei Raumtemperatur 45 Minuten lang in Gegenwart von 5 %igem Palladium auf Calciumcarbonat unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zweimal in Toluol aufgenommen und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über SiO2 (20 g) gereinigt, wobei Dichlormethan plus 1-5% 10%iger 0,880 wäßriger Ammoniak in Methanol als Elutionsmittel verwendet wurde. Die passenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (20 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit Fumarsäure (74 mg) versetzt. Die Mischung wurde dann eingedampft, und der Rückstand wurde aus Ethylacetat zur Kristallisation gebracht, wobei man das Fumaratsalz der Titelverbindung (0,195 g) in Form des Semihydrats, Smp. 142-146°C, erhielt.
Analyse %;
Gefunden: C 53,90 H 5,54 N 4,44
Berechnet für C24H30Cl2N2O5-C4H4O4-O^H2O:
C 54,02 H 5,67 N 4,50
4-fZ4 —(2,3-Dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-6-methyl-l, 4-dihydropyrid-2-yl_7-methoxy?-2-butinsäure
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7.14 37
Eine 1,6 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (36 ml) wurde innerhalb von 40 Minuten tropfenweise unter Rühren einer gekühlen (Aceton/Trockeneis-Bad) Lösung aus I- //~4-(2, 3-Dichlorphenyl)-S-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ö-methyl-l/4-dihydropyrid-2-yl_7-methoxy|prop-2-in (11,0 g) in Tetrahydrofuran (110 ml) zugesetzt, und man ließ die Mischung über eine Stunde hinweg auf -40 C aufwärmen. Die Mischung wurde daraufhin auf -600C gekühlt, und Kohlendioxid wurde eine Stunde lang unter Rühren bei dieser Temperatur durch die Lösung geleitet. Dann wurde Kohlendioxid nochmals eine Stunde lang durch die Mischung gelaitet, während man diese auf 00C aufwärmen ließ. Daraufhin wurde die Mischung mit Wasser (100 ml) verdünnt, und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Diethylether gewaschen, mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1,0 angesäuert und in Dichlormethan hineinextrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Extrakte wurden über MgSO. getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Methanol ausgerührt. Der gebildete Feststoff wurde gesammelt, mit Methanol gewaschen und getrocknet und ergab dabei die Titelverbindung (8,87 g) in Form des Semihydrats, das ein halbes Mol Kristaliisations-Methanol enthielt, Smp. 100°C.
Analyse %:
Gefunden: C 53,32 H 4,93 N 2,74
Berechnet für C22H21Cl2NO7.0,5H2O.0,5CH3OH:
C 53,26 H 4,73 N 2,76
4-fZ"4- (2, 3-Dichlorphenyl) ^-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl·
a-methyl-l^-dihydropyrid^-ylJ-methoxyf-^-butinsäure
ethylester
- 20 -
Eine Lösung aus 4- £ [^-(2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ö-methyl-l, 4-dihydropyrid-2-ylJ?-methoxy7-2-butinsäure (2,50 g) , Benzyl trimethylammoniumhydrojcid (0,87 g) und Ethylbromid (0,62 g) in Dimethylsulfoxid (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt, in Wasser geschüttet und zweimal in Ethylacetat hineinextrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol zur Kristallisation gebracht und lieferte dabei die Titelverbindung (2,22 g), Smp. 123-125°C.
1H-NMR (CDCl3) S" 7·26 <1H· dd» J " 8 and 2Hz)t 7·20 (1H| dd' J - 8 and 2Hz), 7.03 (IH, t, J - 8Hz), 5.Al (IH, s), A.76 (2H, AB, J-IA Hz), A.AO (2H, s), A.20 (2H, q, J - 7Hz), 3.99 (2H, q, J 7Hz), 3.58 (3H, s), 2.32 (3H, s), 1.25 (3H, t, J - 7Hz) and 1.1A (3H, t, J - 7Hz).
- 21 -
V·'
l~f/"4- (2/ 3-Dichlorphenyl) ^-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl· 6-methy 1-1,4-dihydropyrid-2-yl7-methoxy|-2-propln
Piperidin ,
♦ C,H.OOC-CH.-C-CH,OCH2CSCH
CHO
C COOC2Hj
CH2OCH2C=CH
CH3OOC
Piperidin (2,4 g) wurde über 10 Minuten hinweg tropfenweise unter Rühren zu einer Mischung aus 4-(Prop-2-inoxy)acetessigsäureethylester (63 g) und 2,3-Dichlorbenzaldehyd (60 g) in Isopropanol (600 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Dann wurde die Mischung mit 3-Aminocrotonsäuremethylester (39 g) versetzt, vier Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Das verbliebene öl wurde in Methanol (300 ml) gelöst, und die Lösung wurde zwei Tage lang bei -200C gehalten. Der gebildete Feststoff wurde gesammelt, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet und lieferte dabei die Titelverbindung (29,5 g), Smp. 104-1050C, die direkt eingesetzt wurde.
- 22 -
? 714 3 7
Herstellunqsbeispiel 2
4-f/4-(2f 3-Dichlorphenyl)^-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl -6-methyl-1, 4-dihydropyrid-2-yl7-fnethoxy) -but-2-insäuremethyl-
ester
CH3OOC
iii) MeOH/HCl
CH3OOC
COOC2H5
CH2OCH2CBC-CO CH3
Eine 1,6 M Lösung aus η-Butyl lithium in Hexan (45 it 1) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 1-/^*4- (2,3-Dichlo:.*phenyl) -3-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ö-methyl-l,4-dihydropyrid-2-yl7~methoxyJ-2-propin (132 g) in Tetrahydrofuran (1 1) zugesetzt, wobei die Temperatur unterhalb von -400C gehalten wurde. Die Mischung wurde bei -6O0C 2 Stunden lang gerührt, und dann leitete man unter Kühlen in einem Aceton/Trockeneis-Bad 30 Minuten lang Kohlendioxid durch die Lösung. Man ließ die Mischung auf 00C aufwärmen, während das Durchleiten von Kohlendioxid fortgesetzt wurde, und dann brach man mit Wasser U 1) die Reaktion ab und trennte die Phasen. Die wäßrige Phase wurde in Ether (500 ml) hineinextrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, mit Dichlormethan verdünnt, mit IM HCl gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methanol ausgerührt, und der gebildete Feststoff wurde gesammelt, mit kaltem (-200C) Methanol gewaschen und getrocknet und lieferte dabei 4- j[/"4- (2,3-Dichlorphenyl) -3-ethoxycarbonyl-S-methoxycarbonyl-ö-methyl-l^-dihydropyrid-2-yl7-methoxy]"but-2-insäure (83,7 g) , Smp. 150-1520C.
- 23 -
Eine Mischung aus dieser rohen Säure (14 g) und konzentrierter Salzsäure (1 ml) in Methanol (100 ml) wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, auf ein Volumen von 50 ml eingeengt und mit Wasser (140 ml) und Chloroform (140 ml) verdünnt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na-SO. getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit heißem Methanol ausgerührt, und nach dem Abkühlen wurde der gebildete Feststoff gesammelt, mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei man den Titel-Ester (9,0 g) erhielt, Smp. 111-113°C.
Claims (7)
1 2
worin R, R , R und X wie voranatehend definiert aind,
worin R, R , R und X wie voranatehend definiert aind,
mit Kohlendioxid, einem Aldehyd mit der Formel R^CHO oder einer Verbindung mit der Formel
worin
wie voranstehend definiert sind, in einem geeigneten Sol vena in. Gegenwarb einer starken Base umgeaetzt wird, wobei eine Verbindung mit der Formel (I) gebildet wird, in der Y -C=G- bedeutet
HR^OH, -COpH bzw» -GH9N bedeutet und (auf Wunsch)
das partielle Hydrieren zu einer Verbindung mit der Formel
(I), worin Y -CH=CH- bedeutet, und (auf Wunsch) das Umsetzen
mit Ammoniak oder das Verestern zu einer Verbindung mit der Formel (I) umfaßt, in der Y -CONH2 bzw. -CO3R6 ist.
1 R und R jeweils unabhängig voneinander C1-G.-Alkyl oder 2-Methoxyethyl bedeuten, X 0 oder S iat, Y -GH=GH- oder -C=C- ist
und Z -CHR5OH, wobei R5 H, Cj-G^-Alkyl oder Aryl ist, oder
R3
/ 3
-CH?N ist, wobei R·^ und R^ jeweils unabhängig
von einander H oder C^-G^,-Alkyl sind oder R-* und Br zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie
gebunden aind, einen 5« oder 6-gliedrigen Ring bilden, der fakultativ ein oder mehrere weitere Heteroatom^), ausgewählt unter N, 0 oder S, enthält, unter der Bedingung j r»«ß. wenn Y -C=O- bedeutet, Z nicht
gj-G.)-Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, daß ein Alkin mit der Formel
R1O2C
OH
„ vH0-X-CH0-G=CH
1. Verfahren zur Herateilung von Dihydropyridin-Derivaten der Formel
H R
R1OOG "X^ GOOR2
CH2-X-GH2-Y-Z
oder von Pharmazeut iech annehmbaren Säure-Additionsaalzen hiervon,
worin R eine fakultativ substituierte Aryl- oder Hetero-
arylgruppe ist,
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die starke Base ein n-Alkyllithium, Natriumhydrid oder Kd 1 iüiTiliy dl'OXiu iot.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die starke Base η-Butyl lithium ist.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Solvens Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dioxan ist.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mit der Formel (II) mit Benzaldehyd oder Formaldehyd zu einer Verbindung mit der Formel (I) umgesetzt '
stoff ist.
umgesetzt wird, worin Y -C=C- ist und R Phenyl oder Wasser-
6 Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mit der Formel (II) mit Kohlendioxid zu einer Verbindung mit der Formel (I) umgesetzt wird, worin Y -C=C- ist und Z -CO2H ist.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mit der Formel (II) mit einer Verbindung mit der Formel
Methyl sind oder, wenn sie mit dein N-Atom zusammengefaßt werden, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino, Piperazinyl- oder N(C,-C.-Alkyl)piperazinylgruppe bilden, wobei eine Verbindung mit der Formel (I) gebildet wird, in welcher Y -C=C- ist und Z
R3
/
-CH0N ist.
-CH0N ist.
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