CN103274993A - 二氢吡啶和吡咯类杂环的新合成方法 - Google Patents

二氢吡啶和吡咯类杂环的新合成方法 Download PDF

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李玉峰
马鸿飞
石洁
吴正光
顾嘉超
王兴龙
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Abstract

本发明涉及合成二氢吡啶和吡咯类杂环化合物的新方法，该方法是在有机溶剂中，用亚胺与炔作为底物，在铜(I)催化条件下发生多组分反应，同时得到二氢吡啶和吡咯类杂环化合物。所述的合成方法起始原料、催化剂便宜易得，原子经济效益高，杂环产率较高，官能团取代类型受限较小，反应条件温和，操作简单等优点。本发明所涉及的两种杂环结构如结构式I，II所示。
Figure DSA0000090988720000011
其中：R1选自：苯环，被C1-C3烷基，OMe，NO2，CF3，X(卤素)中一个或一个以上取代基取代的苯环，环烷基；R2独自选自：苯环，被C1-C3烷基，OMe，NO2，CF3，X(卤素)中一个或一个以上取代基取代的苯环或者杂环；R3选自：COOMe，COOEt，COO(CH2)nCH3、n＝1-10。

Description

二氢吡啶和吡咯类杂环的新合成方法
技术领域
本发明涉及一种二氢吡啶和吡咯类杂环化合物的新合成方法，本发明的关键在于采用一锅法，以亚胺和炔为底物，在铜(I)催化下发生多组分反应同时得到二氢吡啶和吡咯类的杂环化合物。所述的合成方法条件温和，操作简便，官能团的取代类型受限较小，杂环产率较高。
技术背景
氮杂环结构普遍存在于天然物质和药物活性物质中，在有机合成、发展新材料化学领域也有着广泛的应用。其中具有代表性的是六元环的二氢吡啶和五元环的吡咯及其衍生物，它们常见于具有生物活性物质的结构中。其合成方法研究一直是有机合成专家关注的热点。文献报道的诸多合成方法中往往需经过多步反应，采用昂贵并对空气或湿度敏感的催化剂，反应条件苛刻[(a)AnastasiaA.Fesenko，Anatoly D.Shutalev.Synthesis ofγ-Azido-β-ureido Ketones andTheir Transformation into Functionalized Pyrrolines and Pyrroles viaStaudinger/aza-witting Reaction[J].J.Org.Chem，2013，78，1190-1207.[b]RyoichiTanaka，Akio Yuza，Yuko Watai，et al.One-pot Synthesis of Metalated Pyridines fromTwo Acetylenes，a Nitrile，and a Titanium(II)Alkoxide[J].J. Am.Chem.Soc，2005，127，7774-7780.]。
本发明旨在提供一种二氢吡啶和吡咯类杂环化合物的新合成方法，即一锅法将亚胺直接与炔在铜(I)催化条件下进行多组分反应，该方法仅需一步反应，实验操作简单，原子的利用效率高。
发明内容
针对二氢吡啶和吡咯及其衍生物具有广泛的生理生物活性以及现有合成技术存在的缺陷等现状，本发明的主要目的是提供一种二氢吡啶和吡咯类杂环化合物的新合成方法，其特点是使用一锅法在铜(I)催化条件下使亚胺与炔进行多组分反应同时得到二氢吡啶和吡咯类杂环。本发明的合成方法比以往文献报道的合成方法在下述方面更加具有优势：起始原料和催化剂廉价易得，反应条件温和，操作简单，官能团的取代类型受限较小，杂环产率较高。
本发明所涉及的杂环具有下列结构通式I，II。
Figure BSA0000090988740000021
其中：R1选自：苯环，被C1-C3烷基，OMe，NO2，CF3，X(卤素)中一个或一个以上取代基取代的苯环，环烷基；
R3选自：COOMe，COOEt，COO(CH2)nCH3、n＝1-10；
R2独自选自：苯环，被C1-C3烷基，OMe，NO2，CF3，X(卤素)中一个或一个以上取代基取代的苯环或者杂环。
合成结构通式I和II的化合物时，用一种亚胺与一种炔进行反应，其摩尔比为1∶2～1∶4，以1∶2效果最佳。所述的催化剂为CuI、CuBr、CuCl中的一种或者是其混合物；合成结构通式I和II所需的催化剂用量为亚胺用量的10％～15％(mol)，以15％效果最佳。合成结构通式I和II的反应温度为0～100℃，以50～80℃最佳。所述的溶剂是二氯甲烷，三氯甲烷，二氯乙烷，甲苯，1，4-二氧六环，N，N-二甲基甲酰胺，乙醇，氯苯，以二氯乙烷的效果最佳。
具体实施方式
下面通过具体实例进一步阐明本发明所涉杂环的制备方法，但并不限制本发明的内容。
实施例1
Figure BSA0000090988740000031
I-1和II-1的合成-用CuCl做催化剂，甲苯做溶剂
向5.0mmol的A和10.0mmol丙炔酸甲酯的甲苯溶液中加入0.75mmol的CuCl，升温至75℃反应72h，硅胶过滤除去CuCl，滤液真空浓缩，粗产品经柱层析分离得淡黄色固体I-1，收率：14％，浅黄色稠状物II-1，收率：16％。
实施例2
Figure BSA0000090988740000032
I-1和II-1的合成-用CuBr做催化剂，DCE做溶剂
向5.0mmol的A和10.0mmol丙炔酸甲酯的1，2-二氯乙烷溶液中加入0.75mmol的CuBr，升温至75℃反应72h，硅胶过滤除去CuCl，滤液真空浓缩，粗产品经柱层析分离得淡黄色固体I-1，收率：23％；浅黄色稠状物II-1，收率：22％。
实施例3
Figure BSA0000090988740000041
I-2和II-2的合成-用CuCl和CuBr做催化剂，CHCl3做溶剂
向5.0mmol的B和10.0mmol丙炔酸甲酯的三氯甲烷溶液中加入0.75mmol的CuCl和CuBr，在50℃反应72h，通过HPLC检测I-2的产率为7％，硅胶过滤除去CuCl和CuBr，滤液真空浓缩，粗产品经柱层析分离得淡黄色稠状物II-2，收率34％。
实施例4
Figure BSA0000090988740000042
I-3和II-3的合成-用CuCl和CuI做催化剂，DMF做溶剂
向5.0mmol的C和10.0mmol丙炔酸甲酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入0.75mmol的CuCl和CuI，在75℃反应72h，通过HPLC检测产物中无II-3，硅胶过滤除去CuCl和CuI，滤液真空浓缩，粗产品经柱层析分离得淡黄色稠状物I-3，收率：35％。
实施例5
Figure BSA0000090988740000051
I-4和II-4的合成-用CuCl做催化剂，氯苯做溶剂
向5.0mmol的D和10.0mmol丙炔酸甲酯的氯苯溶液中加入0.75mmol的CuCl，在25℃反应72h，硅胶过滤除去CuCl，滤液真空浓缩，粗产品经柱层析分离得棕黄色固体I-4，收率30％；淡黄色稠状物II-4，收率：27％。
实施例6
I-4和II-4的合成-用CuCl做催化剂，DCE做溶剂
向5.0mmol的D和10.0mmol丙炔酸甲酯的1，2-二氯乙烷溶液中加入0.75mmol的CuCl，在25℃反应72h，硅胶过滤除去CuCl，滤液真空浓缩，粗产品经柱层析分离得棕黄色固体I-4，收率46％；淡黄色稠状物II-4，收率：45％。
实施例7
Figure BSA0000090988740000053
I-5和II-5的合成-用CuI做催化剂，EtOH做溶剂
向5.0mmol的E和10.0mmol丙炔酸甲酯的乙醇溶液中加入0.75mmol的CuI，升温至75℃反应72h，硅胶过滤除去CuI，滤液真空浓缩，粗产品经柱层析分离得黄色固体I-5，收率28％；浅黄色稠状物II-5，收率：27％。
实施例8
Figure BSA0000090988740000061
I-6和II-6的合成-用CuBr和CuI做催化剂，1，4-二氧六环做溶剂
向5.0mmol的F和10.0mmol丙炔酸甲酯的1，4-二氧六环溶液中加入0.75mmol的CuBr和CuI，升温至75℃反应72h，通过HPLC检测II-6产率为8％，硅胶过滤除去CuBr和CuI，滤液真空浓缩，粗产品经柱层析分离得棕黄色稠状物I-6，收率50％。
实施例9
Figure BSA0000090988740000062
I-7和II-7的合成：用CuCl做催化剂，DCE做溶剂
向5.0mmol的G和10.0mmol丙炔酸甲酯的二氯乙烷溶液中加入0.75mmol的CuCl，升温至75℃反应72h，通过HPLC检测I-7的产率为7％，硅胶过滤除去CuCl，滤液真空浓缩，粗产品经柱层析分离得浅黄色固体II-7，收率80％。
实施例10
I-8和II-8的合成：用CuCl做催化剂，DCE做溶剂
向5.0mmol的H和10.0mmol丙炔酸甲酯的二氯乙烷溶液中加入0.75mmol的CuCl，升温至75℃反应72h，硅胶过滤除去CuCl，滤液真空浓缩，粗产品经柱层析分离得淡黄色固体I-8，收率31％；淡黄色稠状物II-8，收率59％。
本发明所涉及的部分化合物的结构式及物化性质见下表。
Figure BSA0000090988740000072
Figure BSA0000090988740000081
Figure BSA0000090988740000091

Claims (5)

1.一种二氢吡啶和吡咯类杂环化合物的新合成方法，其特征是，在有机溶剂中，亚胺与炔在催化条件下进行的多组分反应同时得到两种杂环，本发明所涉及的杂环结构如结构式I，II所示：
Figure FSA0000090988730000011
其中：R1选自：苯环，被C1-C3烷基，OMe，NO2，CF3，X(卤素)中一个或一个以上取代基取代的苯环，环烷基；
R2独自选自：苯环，被C1-C3烷基，OMe，NO2，CF3，X(卤素)中一个或一个以上取代基取代的苯环或者杂环；
R3选自：COOMe，COOEt，CO(CH2)nCH3、n＝1-10。
2.如权利要求1所述的两种杂环合成方法中，合成结构通式I和II的化合物时，用一种亚胺与一种炔进行反应，其摩尔比为1∶2～1∶4，以1∶2效果最佳。
3.如权利要求1所述的两种杂环合成方法中，所述的催化剂为CuI、CuBr、CuCl中的一种或者是其混合物；合成结构通式I和II所需的催化剂用量为亚胺用量的10％～15％(mol)，以15％效果最佳。
4.如权利要求1所述的两种杂环合成方法中，合成结构通式I和II的反应温度为0～100℃，以50～80℃最佳。
5.如权利要求1所述的两种杂环合成方法中，所述的溶剂是二氯甲烷，三氯甲烷，二氯乙烷，甲苯，1，4-二氧六环，氯苯，N，N-二甲基甲酰胺，乙醇，以二氯乙烷的效果最佳。
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