CS270242B2 - Method of dihydropyridines production - Google Patents
Method of dihydropyridines production Download PDFInfo
- Publication number
- CS270242B2 CS270242B2 CS882734A CS273488A CS270242B2 CS 270242 B2 CS270242 B2 CS 270242B2 CS 882734 A CS882734 A CS 882734A CS 273488 A CS273488 A CS 273488A CS 270242 B2 CS270242 B2 CS 270242B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- compounds
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby určitých dihydropyridinů, konkrétné určitých 1,4-dihydropyridinů obsahujících nenasycený zbytek, tj. alkenylenovou nebo alkinylenovou skupinu v postranním řetězci v poloze 2, a jejich derivátů, kteréžto látky Jsou užitečné Jako antiischemická a antihypertensivní činidla.
Sloučeniny podle vynálezu brzdí pronikání vápníku do buněk a mohou tedy oddálit nebo zabránit srdeční kontraktuře o níž se má za to, že je způsobována nahromaděním nitrobuněčného vápníku za ischemických podmínek. Nadbytečný přísun vápníku během ischemie může mít řadu dalších nepříznivých účinků, které mohou dále ohrožovat ischemický myokard. Sem náleží méně účinné využití kyslíku pro produkci ATP, aktivace oxidace mitochondriálních mastných kyselin a možná i stimulace nekrosy buněk. Popisované sloučeniny lze tedy používat к léčbě nebo prevenci řady různých chorob srdce, jako jsou angína pectoris, srdeční arytmie, srdeční záchvaty a srdeční hypertrofie. Sloučeniny podle vynálezu mají rovněž vasodilatační účinnost, protože mohou inhibovat vstup vápníku do buněk vaskulární tkáně a lze je tedy rovněž používat jako antihypertensivní činidla а к léčbě spasmu koronárních cév.
Vynález popisuje 1,4-dihydropyridiny obecného vzorce4 I
ve kterém
R představuje fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy halogenů nebo trifluormethylovými skupinami, nebo 2-chlorpyrid-3-ylovou skupinu,
2
R a R nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 2-methoxyethylovou skupinu,
Y znamená skupinu -CH«CH- nebo -C«C- a
Z představuje zbytek -CHR5OH, kde R5 znamená atom vodíku, íenylovou nebo n-butylovou skupinu, nebo představuje karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu nebo zbytek obecného vzorce -CHjNR^R4, kde R3 a R4 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Halogeny se míní fluor, chlor, brom a jod.
Alkylové a alkoxylové skupiny obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.
Symbol R nejvýhodněji znamená 2-chlorfenylovou‘nebo 2,3-dichlorfenylovou skupinu. 12
R a R představují s výhodou methylovou nebo ethylovou skupinu.
2
Nejvýhodněji znamená Rx methylovou skupinu a R ethylovou skupinu nebo oba symboly
R1 a R2 představují methylové skupiny. Představuje-li 2 zbytek vzorce -CHONR^R4, znamena3 4 * jí R a R s výhodou methylové skupiny.
Ty sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují jedno nebo několik center asymetrie, existují ve formě jednoho nebo několika párů enantiomerů, přičemž tyto páry nebo individuální enantiomery Je možno separovat fyzikálními metodami, například frakční krystalizací nebo chromatografií příslušných sloučenin jako takových nebo jejich vhodných derivátů, jak je v daném oboru známo. Vynález zahrnuje Jak separované páry, tak jejich směsi, jako ra2
CS 270 242 62 cemické směsi, jakož i individuální opticky aktivní isomerní formy.
Vhodnými farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi sloučenin obecného vzorce I s kyselinami jsou soli s kyselinami tvořícími netoxické adiční soli, například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkóvou, sírovou (sem spadají i hydrogensulfáty), fosforečnou (sem spadají i hydrogen- a dihydrogenfosfáty), octovou, citrónovou, fumarovou, glukonovou, mléčnou, maleinovou, jantarovou, methansulfonovou nebo vinnou.
V souladu s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I vyrábějí tak, že se alkin obecného vzorce II
ve kterém
2
R, R a R mají shora uvedený význam, podrobí reakci s oxidem uhličitým, aldehydem obecného vzorce R^CHO nebo sloučeninou obecného vzorce
v nichž
R5, R^ a R5 mají shora uvedený význam, ve vhodném rozpouštědle, v přítomnosti silné báze, jako n-alkyllithia, natriumhydridu nebo hydroxidu draselného, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z představuje zbytek -CHR5OH, -C02H nebo
Výhodnou bází je у daném případě n-butyllithium. Mezi ideální rozpouštědla pro shora popsaný postup náležejí všechna inertní rozpouštědla, jako tetrahydrofuran, diethylether nebo dioxaň. Nejvýhodnějším rozpouštědlem je tetrahydrofuran.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu -CH=CH-, je možno připravit parciální hydrogenací odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, v němž Y znamená skupinu -C=C-. Hydrogenace ses výhodou provádí za použití paladiového katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle, jako v pyridinu.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Z znamená zbytek -CONF^, je možno připravit z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Z představuje skupinu -COOH, reakcí s amoniakem.
CS 270 242
Alternativně je možno ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu
-conh2> připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce III
(III) ve kterém
2
R, R a R mají shora uvedený význam a
Q představuje snadno odštěpitelnou skupinu, s amoniakem.
Symbol Q může znamenat například atom chloru nebo methoxyskupinu.
Příprava výchozích látek obecných vzorců II а III je popsána v evropské přihlášce vynálezu č. 85303304 (zveřejněné pod číslem 161917) a ilustrují ji přípravy č. 1 a 2 uvedená níže.
Schopnost sloučenin podle vynálezu lnhibovat vstup vápníku do buňky dokládá jejich účinnost na inhibici kontrakcí vaekulární tkáně in vitro, к nimž dochází v důsledku vstupu vápníku způsobovaného vysokou mimobuněčnou koncentrací draselných iontů. Tento test se provádí za použití spirálově vyříznutých proužků aorty krysy, jejichž jeden konec je upevněn a druhý je spojen se silovým převaděčem. Tkáň se ponoří do lázně tvořené fyziologickým o ♦ solným roztokem obsahujícím 2,5 mM Ca a 5,9 mM К . К lázni se pipetou přidává roztok chloridu draselného až do finální koncentrace K+ 45 mM. Zaznamená se změna napětí, к níž dojde v důsledku kontrakce tkáně. Původní lázeň se odstraní a nahradí se čerstvým solným roztokem. Za 45 minut se pak test opakuje za přítomnosti testované sloučeniny v solném roztoku. Zjišťuje se koncentrace testovaná sloučeniny potřebné ke snížení odpovědi o 50 V (Ιθ5θ)·
Výsledky, dosažená při shora popsaném testu s reprezentativními sloučeninami podle vynálezu, jsou uvedeny v následujícím přehledu:
| účinná látka z příkladu č. | IC50 (molární koncentrace) | logaritmická stupnice |
| 1 | 6,3 x 10-’ | 8,2 |
| 2 | 3,2 x 10-10 | 9,5 |
| 3 | 4,0 x 10’’ | 8,4 |
| 5 | 5,0 x 10’ | 8,3 |
| 6 | 2,0 x 10’’ | 8,7 |
| 7 | 5,0 x 10-7 | 6,3 |
Antihypertensivní účinnost sloučenin podle vynálezu se vyhodnocuje po jejich orálním podání měřením poklesu krevního tlaku spontánně hypertensivních krys nebo renálně hypertensivních psů.
CS 270 242 82
Ro aplikaci v humánní medicíně ke kurativním nebo profylaktickým účelům při léčbě srdečních chorob a hypertense se denní dávky popisovaných sloučenin při orálním podání průměrnému dospělému pacientovi (70 kg) pohybují od 5 do 1000 mg, zejména od 10 do 60 mg. Individuální tablety nebo kapsle určené pro aplikace průměrným dospělým pacientům tedy obecně obsahují 5, 10 nebo 20 mg účinné látky spolu s vhodnou farmaceuticky upotřebitelnou pomocnou nebo nosnou látkou. Dávkování při intravenosní aplikaci se typicky pohybuje v rozmezí od 1 do 10 mg pro jednotlivou dávku. V praxi ovšem bude určovat konkrétní dávkování, které bude pro toho kterého pacienta nejvhodnější a bude se měnit v závislosti na věku, hmotnosti a odpovědi pacienta na daný preparát, ošetřující lékař. Shora uvedená rozmezí dávek jsou pouze příklady průměrných případů s tím, že pochopitelně budou existovat individuální případy, kdy budou potřebné vyšší nebo nižší dávky. I tyto případy spadají do rozsahu vynálezu.
Pro použití v humánní medicíně je možno sloučenin obecného vzorce I aplikovat samotné, obecně se však aplikují ve směsi s farmaceutickým nosičem vybraným s přihlédnutím к zamýšlenému způsobu podání a standardní farmaceutické praxi. Tak například je možno tyto látky aplikovat orálně ve formě tablet obsahujících jako nosné látky škrob nebo laktosu, nebo ve formě kapslí či ovulí, a to bud samotné nebo ve směsi s nosnými látkami, nebo ve formě elixírů či suspenzí obsahujících aromatické látky nebo barviva. Sloučeniny podle vynálezu je možno aplikovat parenterálními injekcemi, například intravenosně, intramuskulárně nebo subkutánně. К parenterálnímu podání se popisované sloučeniny nejúčelněji používají ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat další látky, například soli nebo glukosu к isotonické úpravě roztoku.
Vynález tedy popisuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I definovanou výše, a to bez shora uvedené výjimky, nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl, spolu s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.
Vynález rovněž popisuje sloučeniny obecného vzorce I definované výše, a to bez shora uvedené výjimky, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli, pro použití v medicíně, zejména к léčbě ischemické choroby srdeční, angíny pectoris nebo hypertense v humánní medicíně.
Vynález dále popisuje způsob ochrany srdce před škodlivými účinky ischemie, který spočívá v aplikaci účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, definované výše, a to bez shora uvedené výjimky, nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli nebo shora popsaného farmaceutického prostředku.
Vynález rovněž popisuje způsob léčby hypertense, který spočívá v aplikaci antihypertensivně účinného množství sloučeniny obecného vzorce I definované výše, a to bez shora uvedené výjimky, nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli nebo shora popsaného farmaceutického prostředku.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V NMR spektrech uvedených v těchto příkladech se tvary signálů označují následujícími obvyklými zkratkami:
s = singlet d = dublet t = triplet q = kvartet m = multiplet
Příklad 1
4- / [4-(2,3-dichlořfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykařbonyl-6-methyl-l,4-dihydřopyrid-2yl]methoxy/-l-hydroxy-l-fenylbutyl-2-in
CS 270 242 B2
К míchanému roztoku 1,10 g 1-/[4-(2,3-dichlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4“dihydropyrid-2-yl]methoxy/prop-2-inu ve 25 ml tetrahydrofuranu se za chlazení v lázni tvořené pevným oxidem uhličitým v acetonu přikape během 15 minut 3,4 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě -70 °C, pak se nechá ohřát na teplotu mezi -35 a -40 °C, při této teplotě se 2 hodiny míchá, načež se к ní během 5 minut přikape roztok 0,16 g benzaldehydu v 5 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs se míchá nejprve 1 hodinu při teplotě mezi -10 a -15 °C a pak 14 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs es roztřepe mezi ethylacetát a vodu, organická vrstva se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se trituruje s diethyletherem, pevný , materiál se shromáždí, promyje se diethyletherem a vysuší se. Získá se 0,18 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 160 až 164 °C. *
Analýza: pro C20H27C12NO6 vypočteno 61,76 4 C, 4,96 4 H, 2,57 % N, · nalezeno 61,79 4 C, 5,12 % H, 2,61 % N.
P ř i к 1 a d у 2 a 3 .
4-/(4-(2,3-dichlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyrid-2-y13mcthoxy/-l-dlmethylaminobut-2-in a
1-/^-(2,3-dichlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyrid-2-yí]methoxy/-4-hydroxyol<?In
К míchanému roztoku 7,0 g l-/[4-(2,3-dichloríenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyrid-2-yí]methoxy/prop-2-inu v 50 ml tetrahydrofuranu ae za chlazení v lázni tvořené pevným oxidem uhličitým v acetonu přikape 13,2 ml 2,6M roztoku n-butillithia v hexanu. Směs se nechá během 15 minut ohřát na -10 °C, pak se znovu ochladí na -70 0 C a v jediné dávce se к ní přidá 2,96 g jemně rozpráškovaného N,N-dimethylmethylenamoniumjodidu (Eschenmoserova sůl). Reakční směs se během 30 minut ohřeje na 4 °C, při této teplotě se 1 hodinu míchá, načež se vylije do směsi nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitany sodného a dichlormethanu. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje třikrát vodou a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří. Zbytek se rozdělí chromatografií na 25 g silikagelu. Jako elučni činidlo se používá nejprve hexan se 40 % ethylacetátu a pak směs hexanu, ethylacetátu a diethylaminu v poměru 85 x 15 x 4. Příslušné frakce se vždy spojí a odpaří. .
(i) Méně polární materiál je tvořen první sloučeninou uvedenou v názvu, která rezultuje ve formě oleje ve výtěžku 4,5 g.
Analýza: pro c24H2gcl2N2°5 vypočteno 58,19 4 C, 5,70 * H, 5,65 % N, nalezeno 58,13 % C, 5,97 4 H, 5,38 4 N.
(ii) * Polárnější materiál poskytne po překrystalováníz isopropanolu 0,24 g druhé sloučeniny uvedená v názvu, o teplotě tání 134 až 138 °C.· .
Analýza: pro C26H31C12’N06 .
vypočteno ’ 59,55 % C, 5,96 4 H, 2,67 % N, nalezeno 59,41 4 C, 6,03 * H, 2,59 4 N..
Příklad 4
4-/[4-(2,3tdichlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyrid-2-yl]methoxy/-l-hydroxybut-2-in
К míchanému roztoku 0,88 g 1-/[4-(2,3-dichlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyrid-2-yl]methoxy/prop-2-inu ve 30 ml tetrahydrofuranu se za
CS 270 242 B2 chlazení v lázni tvořené pevným oxidem uhličitým v acetonu přikape 1,7 ml 2,6M roztoku n-butyllithia v hexanu, směs se nechá během 15 minut ohřát na -20 °C, při této teplotě se nechá 1 hodinu stát, načež se do ní při teplotě -20 °C uvede plynný formaldehyd vyrobený záhřevem 5 g /4-terc.butylcyklohexyloxy)methanolu v proudu dusíku na 160 °C. Reakční směs se 45 minuťmíchá při teplotě místnosti a pak se odpaří. Zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a 5 4 vodný roztok uhličitanu sodného, organická vrstva se třikrát promyje vodou, pak se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek poskytne po vyčištění chromatografií na 20 g silikagelu, za použití hexanu a 0 až 50 4 ethylacetátu jako elučního činidla, 85 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.
Analýza: pro C22H23Cl2N06 vypočteno 56,41 % C, 4,91 % H, 2,99 * N, nalezeno 56,44 % C, 5,27 % H, 2,91 % N.
Příklad 5
4-/[4-(2,3-dichlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbony1-6-methy1-1,4-dihydropyгid-2-yl]methoxy/-2-butinamid
Směs 3,00 g methyl-4-/[4-(2,3-dichlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyrid-2-yl]methoxy/-2-butinoátu, 10 ml vodného amoniaku (hustota 0,880) a 10 ml dioxanu se 1,5 hodiny intensivně třepe a pak se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, spojené ethylacetátové extrakty se promyjí vo- dou a po vysušení síranem sodným se odpaří. Odparek se čistí chromatografií na 25 g silikagelu, za použití dichlormethanu s 0 až 30 % ethylacetátu jako elučního Činidla. Příslušné frakce se spojí, odpaří se a zbytek se trituruje s diethyletherem. Výsledný pevný materiál se shromáždí, promyje se diethyletherem a vysuší se. Získá se 0,41 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 147 až 148 °C.
Analýza: pro C22H22C12N2°6 vypočteno 54,90 4 C, 4,61 4 H, 5,82 4 N, nalezeno 54,58 % C, 4,78 % H, 5,67 % N.
Příklad 6
4-/ [4-(2,3-dichlorfeny1)-3-ethoxykarbony1-5-methoxykarbony1-6-methy1-1,4-dihydropyrid-2-ylJmethoxy/-l-dimethylaminobut-2Z-en
Roztok 1,10 g 4-/[4-(2,3-dichlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl1,4-dihydropyrid-2-yl]methoxy/-l-dimethylaminobut-2-inu v 75 ml pyridinu se v přítomnosti 5 % paladia na uhličitanu vápenatém 45 minut míchá při teplotě místnosti ve vodíkové atmosféře. Směs se odpaří, odparek se dvakrát vyjme toluenem a roztok se vždy odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na 20 g silikagelu, za použití dichlormethanu s 1 až 5 % 10 % vodného amoniaku (hustota 0,880) v. methanolu jako elučního činidla. Příslušné frakce jaspojí a odpaří se. Odparek se rozpustí ve 20 ml methanolu а к roztoku se přidá 74 mg kyseliny fumarové. Směs se odpaří a zbytek se krystaluje z ethylacetátu. Získá se 0,195 g fumarátu sloučeniny uvedené .v názvu, ve formě hemihydrátu o teplotě tání 142 až 146 °C.
Analýza: pro C24H30C12N2°5*C4W4°4’0’5H2° vypočteno 54,02 % C, 5,67 4 H, 4,50 4.N, nalezeno 53,90 % C, 5,54 % H, 4,44 4 N.
Příklad 7
4-/(4-(2,3-dichlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbony1-6-methy1-1,4-dihydropyrid-2-yl]methoxy/-2-butinová kyselina
К míchanému roztoku 11,0 g 1-/[4-(2,3-dichlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyrid-2~yl]methoxy/prop-2-inu ve 110 ml tetrahydrofuranu se za
CS 270 242 B2 chlazení v lázni tvořené pevným oxidem uhličitým v acetonu přikape během 40 minut 36 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se nechá během 1 hodiny ohřát na -40 °C, pak se ochladí na -60 °C a při této teplotě se do ní za mícháni uvádí 1 hodinu oxid uhličitý. V uvádění oxidu uhličitého se pak pokračuje ještě 1 hodinu, přičemž se směs nechá ohřát na 0 °C. Reakční směs se zředí 100 ml vody, vrstvy se oddělí, vodná vrstva se promyje diethyletherem, koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na pH 1,0 a extrahuje se dichlornethanem. Dichlormethanové extrakty se spojí, vysuší se síreiM hořečnatým, odpaří se a odparek se trituruje s methanolem. Pevný materiál se shromáždí, promyje se methanolem a vysuší se. Získá se 8,87 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě hemihydrátu obsahujícího 0,5 mol krystalového methanolu. Produkt má tpplotu tání 100 °C.
Analýza: pro C22H21C12N07·°»5H20,0♦ vypočteno 53,26 * C, 4,73 4 H, 2,76 4 N, nalezeno 53,32 4 C, 4,93 % H, 2,74 4 N. ’
Příprava 1
1-/[4-(2,3-dichlorfsnyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyrid-2yl]methoxy/-2-propin .
pipcridin . ----------> isopropcnol
H
CS 270 242 B2
К míchané směsi 63 g ethyl-4-(2-propinoxy)acetoacetátu a 60 g 2,3-dichlorbenzaldehydu v 600 ml isopropanolu se během 10 minut přikape 2,4 g piperidinu. Směs se 24 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se к ní přidá 39 g methyl-3-aminokrotonátu, reakční směs se 4 dny míchá při teplotě místnosti a pak se odpaří. Olejovitý zbytek se rozpustí ve 300 ml methanolu a roztok se nechá 2 dny reagovat při teplotě -20 °C. Pevný zbytek se shromáždí a po promytí studeným methanolem se vysuší. Získá se 29,5 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 104 až 105 °C. Tento materiál se používá bez dalšího zpracování.
Příprava 2
Methyl-4-/ £4-(2,3-dichlorfenyl)-3-ethoxykarbony1-5-methoxykarbonyl-6-methy1-1,4-dihydropyrid-2-yl]-methoxy/but-2-inoát
К roztoku 132 g l-/[4-(2,3-dichlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyrid-2-yl]methoxy/-2-propinu v 1 litru tetrahydrofuranu se za udržování teploty pod -40 °C přikape 45 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě -60 °C, načež se do roztoku za chlazení v lázni tvořené pevným oxidem uhličitým v acetonu po dobu 30 minut, uvádí plynný oxid uhličitý. Reakční směs se za uvádění plynného oxidu uhličitého nechá ohřát na 0 °C, pak se к ní přidá 1 litr vody a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje 500 ml etheru, spojené organické vrstvy se promyjí vodou, zředí se dichlormethanem, promyjí se 1M kyselinou chlorovodíkovou a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří. Zbytek se trituruje s methanolem, pevný materiál se shromáždí a po promytí studeným methanolem (-20 °C) se vysuší. Získá se 83,7 g 4-/f4-(2,3-dichlorfenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methy1-1,4-dihydropyrid-2-yl]methoxy/but-2-inové kyseliny o teplotě tání 150 až 152 °C.
Směs 14 g této surové kyseliny a 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 100 ml methanolu se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se zahustí na objem ml a koncentrát se zředí 140 ml vody a 140 ml chloroformu. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se trituruje s
CS 270 242 B2 horkým methanolem, směs se ochladí, pevný materiál se shromáždí a po promytí methanolem se vysuší. Získá se 9,0 g esteru uvedeného v názvu, o teplotě tání 111 až 113 °C.
Claims (8)
1. Způsob výroby dihydropyridinů obecného vzorce I ve kterém
R představuje fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy halogenů nebo trifluormethylovými skupinami, nebo 2-chlorpyrid-3-ylovou skupinu,
1 2
R a R nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 2-methoxyethylovou skupinu,
Y znamená skupinu -CH«CH- nebo -C*C- a
Z představuje zbytek -CHR50H, kde R^ znamená atom vodíku, fenylovou nebo n-butylovou skupinu, nebo představuje karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu nebo zbytek obecného vzorce -CHgNR R , kde R a R nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se alkin obecného vzorce II (II) vekterém .
12 ‘
R, R a R mají shora Uvedený význam, reakcí s činidlem vybraným ze skupiny zahrnující oxid uhličitý, aldehydy obecného vzorce
R^CHO a sloučeniny obecného vzorce V ‘ (V)
CS 270 242 B2 kde
3 4 5
R , R a R mají shora uvedený význam, ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti silné báze, převede na sloučeninu obecného vzorce I, v němž Y znamená skupinu -C=C- a Z představuje zbytek vzorce CHR^OH, -CC^H nebo
-CHON , načež se popřípadě získaný produkt parciálně hydrogenuje za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená skupinu -CH=CH-, nebo/a se popřípadě podrobí reakci s amoniakem za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená karbamoylovou skupinu, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako silná báze použije n-alkyllit- r hium, natriumhydrid nebo hydroxid draselný.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako silná báze použije n-butyllithium.
4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije tetrahydrofuran, diethylether nebo dioxan.
5. Způsob podle bodů 1 až 4 к výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Y představuje skupinu -C-C-, Z znamená zbytek -CHR50H, kde R5 představuje fenylovou skupinu
1 2 nebo atom vodíku a R, R a R mají význam jako v bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce II nechá reagovat s benzaldehydem nebo formaldehydem.
6. Způsob podle bodů 1 až 4, к výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Y před-
1 2 stavuje skupinu -C=C-, Z znamená karboxylovou skupinu a R, R a R mají shora uvedený význam, vyznačující se tím, že se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce II nechá reagovat s oxidem uhličitým.
7. Způsob podle bodů 1 až 4, к výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Y před-
1 2 stavuje skupinu -C5C-, Z znamená zbytek vzorce -CHgNCCH^^ a R, R a R mají shora uvedený význam, vyznačující se tím, že se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce II nechá reagovat se sloučeninou vzorce ch3
I
CH,=N + I “
I CH3 .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878709447A GB8709447D0 (en) | 1987-04-21 | 1987-04-21 | Dihydropyridines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS273488A2 CS273488A2 (en) | 1989-10-13 |
| CS270242B2 true CS270242B2 (en) | 1990-06-13 |
Family
ID=10616115
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS882734A CS270242B2 (en) | 1987-04-21 | 1988-04-21 | Method of dihydropyridines production |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4957930A (cs) |
| EP (1) | EP0295769A3 (cs) |
| JP (1) | JPS63280062A (cs) |
| KR (1) | KR880012554A (cs) |
| CN (1) | CN88102381A (cs) |
| AU (1) | AU592498B2 (cs) |
| CS (1) | CS270242B2 (cs) |
| DD (1) | DD273437A5 (cs) |
| DK (1) | DK213988A (cs) |
| FI (1) | FI881824A (cs) |
| GB (1) | GB8709447D0 (cs) |
| HU (1) | HUT46894A (cs) |
| IL (1) | IL86108A0 (cs) |
| NO (1) | NO881709L (cs) |
| NZ (1) | NZ224298A (cs) |
| PL (1) | PL271920A1 (cs) |
| PT (1) | PT87272A (cs) |
| YU (1) | YU78388A (cs) |
| ZA (1) | ZA882765B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2014089C (en) * | 1989-07-21 | 1997-01-14 | Vernon L. Lamb | Apparatus and method for making pressboard from poly-coated paper using relative movement of facing webs |
| CN103274993A (zh) * | 2013-06-13 | 2013-09-04 | 南京工业大学 | 二氢吡啶和吡咯类杂环的新合成方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| DK161312C (da) * | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| JPS60120861A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体 |
| GB8412208D0 (en) * | 1984-05-12 | 1984-06-20 | Pfizer Ltd | Quinolone inotropic agents |
| EP0200524A3 (en) * | 1985-05-03 | 1987-06-16 | Pfizer Limited | Dihydropyridine calcium antagonists |
-
1987
- 1987-04-21 GB GB878709447A patent/GB8709447D0/en active Pending
-
1988
- 1988-04-15 EP EP88303411A patent/EP0295769A3/en not_active Ceased
- 1988-04-19 NZ NZ224298A patent/NZ224298A/xx unknown
- 1988-04-19 FI FI881824A patent/FI881824A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-04-19 PT PT87272A patent/PT87272A/pt not_active Application Discontinuation
- 1988-04-19 PL PL27192088A patent/PL271920A1/xx unknown
- 1988-04-19 YU YU00783/88A patent/YU78388A/xx unknown
- 1988-04-19 IL IL86108A patent/IL86108A0/xx unknown
- 1988-04-20 AU AU14787/88A patent/AU592498B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-20 DD DD88314930A patent/DD273437A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-20 NO NO881709A patent/NO881709L/no unknown
- 1988-04-20 HU HU882013A patent/HUT46894A/hu unknown
- 1988-04-20 DK DK213988A patent/DK213988A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-04-20 KR KR1019880004453A patent/KR880012554A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-04-20 US US07/183,817 patent/US4957930A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-20 ZA ZA882765A patent/ZA882765B/xx unknown
- 1988-04-21 CS CS882734A patent/CS270242B2/cs unknown
- 1988-04-21 CN CN198888102381A patent/CN88102381A/zh active Pending
- 1988-04-21 JP JP63099279A patent/JPS63280062A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ224298A (en) | 1990-03-27 |
| KR880012554A (ko) | 1988-11-28 |
| US4957930A (en) | 1990-09-18 |
| FI881824A0 (fi) | 1988-04-19 |
| DK213988D0 (da) | 1988-04-20 |
| HUT46894A (en) | 1988-12-28 |
| NO881709D0 (no) | 1988-04-20 |
| PL271920A1 (en) | 1989-03-20 |
| GB8709447D0 (en) | 1987-05-28 |
| FI881824A (fi) | 1988-10-22 |
| CS273488A2 (en) | 1989-10-13 |
| ZA882765B (en) | 1989-12-27 |
| DK213988A (da) | 1988-10-22 |
| CN88102381A (zh) | 1988-11-09 |
| IL86108A0 (en) | 1988-11-15 |
| PT87272A (pt) | 1989-05-12 |
| DD273437A5 (de) | 1989-11-15 |
| AU1478788A (en) | 1988-10-27 |
| AU592498B2 (en) | 1990-01-11 |
| EP0295769A3 (en) | 1989-02-08 |
| YU78388A (en) | 1990-04-30 |
| EP0295769A2 (en) | 1988-12-21 |
| NO881709L (no) | 1988-10-24 |
| JPS63280062A (ja) | 1988-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0094159A1 (en) | Dihydropyridine derivatives, their production and use | |
| HU187868B (en) | Process for producing dihydropyridine derivatives | |
| EP0060674A1 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4735956A (en) | Certain 1,4-dihydro-2,6-di-lower hydrocarbyl-4-heterocyclic-3,5-pyridine dicarboxylates which are useful as calcium channel blockers | |
| JPS6185362A (ja) | 新規ジアリール化合物 | |
| FR2562892A1 (fr) | Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes | |
| CS241549B2 (en) | Method of 1,4-dihydropyridines production | |
| CZ396591A3 (en) | Enantiomers of 1,4-dihydropyridine process of their preparation and pharmaceutical compositions prepared therefrom | |
| US4587253A (en) | Bridged pyridine compounds useful as calcium channel blockers and analgesics | |
| EP0164247B1 (en) | Dihydropyridines | |
| JPS60214778A (ja) | Ν置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体ならびにその製造法および用途 | |
| OHNO et al. | Synthesis of asymmetric 4-aryl-1, 4-dihydro-2, 6-dimethyl-3, 5-pyridinedicarboxylates with vasodilating and antihypertensive activities | |
| EP0194685A1 (en) | 1,4-Dihydropyridines | |
| US5063239A (en) | Amino-esters of dihydropyridines useful for improving circulation in patients | |
| EP0257616B1 (en) | Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof | |
| CS270242B2 (en) | Method of dihydropyridines production | |
| EP0161917B1 (en) | Dihydropyridines | |
| EP0359377B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivative | |
| JP2640245B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| EP0200524A2 (en) | Dihydropyridine calcium antagonists | |
| US4596873A (en) | 1,4,5,6,7,8-Hexahydro-2-alkyl-4-aryl-5-oxo-1,7-naphthyridine-3-carboxylic acid aromatic esters and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof useful as antihypertensive agents | |
| HUT52055A (en) | Process for producing basic 4-aryl-dihydropyridin-amides and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH02124885A (ja) | イミダゾール抗不整脈剤 | |
| JP2678786B2 (ja) | １，４―ジヒドロピリジン誘導体 | |
| EP0212340A1 (en) | 2-(heteroalkyl)-1,4-dihydropyridines, process for their preparations and pharmaceutical compositions containing them |