NO881709L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye dihydropyridinderivater. - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av nye dihydropyridinderivater.

Info

Publication number
NO881709L
NO881709L NO881709A NO881709A NO881709L NO 881709 L NO881709 L NO 881709L NO 881709 A NO881709 A NO 881709A NO 881709 A NO881709 A NO 881709A NO 881709 L NO881709 L NO 881709L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
methyl
mixture
Prior art date
Application number
NO881709A
Other languages
English (en)
Other versions
NO881709D0 (no
Inventor
David Alker
Peter Edward Cross
Original Assignee
Pfizer Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Ltd filed Critical Pfizer Ltd
Publication of NO881709D0 publication Critical patent/NO881709D0/no
Publication of NO881709L publication Critical patent/NO881709L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører visse dihydropyridinderivater, særlig visse 1,4-dihydropyridiner som har en umettet enhet, dvs. en alkenylen- eller alkynylengruppe på 2-stil-lingssidekjeden, og derivater derav som er nyttige som anti-ischemiske og antihypertensive midler.
Forbindelsene iht. oppfinnelsen reduserer innførsel av
kalsium i cellen, og de er følgelig i stand til å forsinke eller forhindre den kardiske kontraktur som man mener forårsakes av akkumulasjon av intracellulært kalsium under ischemiske betingelser. Stor kalsiuminnstrømning i løpet av ischemi kan ha en rekke ytterligere negative effekter som ytterligere ville bringe det ischemiske myokardium i fare.
Disse omfatter mindre effektiv bruk av oksygen for ATP-fremstilling, aktivering av mitokondrien fettsyreoksydasjon og muligens fremkallelse av cellenekrose. Slik er forbindel-
sene nyttige ved behandling for å forebygge en rekke hjertekondisjoner så som angina pectoris, kardiske arytmier, hjerteattakk og kardisk hypertrofi. Forbindelsene har også vasodilatorisk aktivitet ettersom de kan hemme kalsium-innstrømning i cellene til det vaskulære vev, og de er følgelig også nyttige som antihypertensive midler og ved behandling av koronare vasospasmer.
I henhold til foreliggende oppfinnelse frembringes det 1,4-dihydropyridiner med formel (I):
eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav,
hvor
R er en eventuelt substituert aryl- eller heteroaryl-gruppe;
R<1>ogR<2>er hver uavhengig C-^-C^alkyl eller 2-metoksyetyl;
X er 0 eller S;
Y er -CH=CH- eller -C=C-;
Z er -CHR<5>OH, derR<5>er H, C1-<C>4-alkyl eller aryl;
-CONH2; -C02R<6>, derR<6>er H eller C1-C4-alkyl;
derR3 ogR<4>uavhengig er H eller C-^- C^-
alkyl; eller R<3>og R<4>danner sammen med nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, en 5- eller 6-leddet ring, eventuelt inneholdende en eller flere heteroatomer valgt fra N, 0 eller S, med den forutsetning at når Y er -C=C-, er Z ikke CO2( £±- £4)-alkyl.
Forbindelsene med formel (I), i hvilke Y er -C=C- og Z er CC^tC1-C4)-alkyl, er b 1eskrevet i søkers publiserte euro-peiske patentsøknad nr. 161917 kun som mellomprodukter.
Uttrykket "aryl" som anvendt i denne beskrivelse, omfatter usubstituert fenyl og fenyl substituert med f.eks. en eller to substituenter, hver uavhengig valgt fra nitro, halogen, C]_-C4~alkyl, C^-C4-alkoksy, hydroksy, trifluormetyl og cyano. Det omfatter også 1- og 2-naftyl.
"Halogen" betyr F, Cl, Br eller I.
Uttrykket "heteroaryl" som anvendt i denne beskrivelse for R, betyr en aromatisk heterocyklisk gruppe som eventuelt kan være substituert og som omfatter f.eks. benzofuranyl; benzo-tienyl; pyridyl, eventuelt substituert med metyl, metyltio, halogen eller cyano; kinolyl; benzoksazolyl; benzotiazolyl; furyl; pyrimidinyl; tiazolyl; 2,1,3-benzoksadiazol-4-yl, 2,1,3-benzotiadiazol-4-yl; eventuelt monosubstituert med halogen eller C1-C4~alkyl.
Alkyl- og alkoksygrupper som har 3 eller flere karbonatomer, kan være rettkjedede eller forgrenet.
R er fortrinnsvis fenyl substituert med en eller to substituenter valgt fra halogen og CF3, eller er 2-klorpyrid-3-yl. R er mest foretrukket 2-klorfenyl eller 2,3-diklorfenyl.
R<1>ogR<2>er fortrinnsvis CH3eller C2H5. Mest foretrukket erR<1>CH3ogR<2>C2H5, ellerR<1>ogR<2>er begge CH3.
X er mest foretrukket 0.
Når Z er -CHR^OH, er R<5>fortrinnsvis fenyl, n-butyl eller hydrogen. Alternativt er R^ fortrinnsvis H i de forbindel-
ser i hvilke Z er -C02R . Når Z er
erR<3>og R<4>begge fortrinnsvis metyl; og når R<3>ogR<4>tas sammen med nitrogenatomet, til hvilket de er festet, utgjør de fortrinnsvis en pyrrolidinyl-, piperidino-, morfolino-, piperazinyl eller N(C^-C^-alkyDpiperazinylgruppe.
Forbindelsene med formel (I) som inneholder en eller flere asymmetriske sentre, vil foreligge som ett eller flere par av enantiomerer, og slike par eller individuelle isomerer kan atskilles ved fysikalske metoder, f.eks. ved fraksjonen krystallisering eller kromatografi av basisforbindelsene eller egnede derivater derav, hvilket vil være kjent for fagfolk. Oppfinnelsen omfatter de atskilte par samt blandinger derav, som racemiske blandinger eller som atskilte, optisk aktive isomere former.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel (I) er de dannet med syrer som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter, f.eks. hydroklorid-, hydro-bromid-, sulfat-, eller bisulfat-, fosfat- eller syre-fosfat-, acetat-, citrat-, fumarat-, glukonat-, laktat-, maleat-, succinat-, mesylat- og tartratsaltet.
Forbindelsene med formel (I):
kan fremstilles på en rekke måter. For eksempel kan alkynet med formel (II): hvori R, R-<1->,R<2>og X er som tidligere definert, omsettes med karbondioksyd, aldehyder med formel RDCHO eller forbindelser med formel hvoriR<3>,R<4>ogR<5>er som tidligere definert, i et egnet løsningsmiddel i nærvær av en sterk base, så som n-alkyllitium, natriumhydrid eller kalium-hydroksyd, for å danne en forbindelse med formel (I) der Z er -CHR<5>OH, -C02H eller
En foretrukket base er n-butyllitium. Passende løsningsmid-ler omfatter ethvert inert løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, dietyleter eller dioksan. Det mest foretrukne løsningsmiddel er tetrahydrofuran.
Forbindelser med formel (I), i hvilke Y er -CH=CH-, kan fremstilles ved partiell hydrogenering av de forbindelser med formel (I) i hvilke Y er -C=C-. Hydrogeneringen utføres fortrinnsvis over en palladiumkatalysator i et løsningsmid-del så som pyridin.
Forbindelsene med formel (I), i hvilke Z er -CONH2eller -CC^R^, kan fremstilles fra forbindelser med formel (I) i hvilke Z er -COOH ved omsetning med ammoniakk eller ved konvensjonelle forestringsprosedyrer.
Alternativt kan forbindelsene med formel (I), i hvilke Z er en -CONH2-gruppe, fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (III) med ammoniakk:
der R, R1 , R<2>og X er som tidligere definert og Q er en god avgangsgruppe; Q kan f.eks. være klor eller metoksy. Fremstillingen av utgangsmaterialene med formler (II) og (III) er beskrevet i europeisk patentsøknad 85303304 (publika-sjonsnr. 161917) og er illustrert i fremstillinger 1 og 2 i denne søknad. Forbindelsenes evne til å hemme bevegelse av kalsium inn i cellen, vises ved deres effektivitet ved reduksjon av kon-traksjonen i det vaskulære vev in vitro, som er konsekvensen av kalsiuminnstrømning forårsaket av høy ekstracellulær konsentrasjon av kaliumioner. Forsøket utføres ved å feste spiralt avkuttede strimler av rotteaorta med én ende fiksert og den andre festet til en krafttransduktor. Vevet neddyk-kes i et bad med fysiologisk saltoppløsning som inneholder 2,5 mM Ca<2+>og 5,9 mM K<+>. Kaliumklorid tilsettes til badet med en pipette for å gi en endelig K<+->konsentrasjon på 45 millimolar. Forandring i spenning som forårsakes av den resulterende kontraksjon i vevet, nedtegnes. Badet tømmes og erstattes med fersk saltoppløsning, og etter 45 min.
gjentas forsøket med den spesielle forbindelse som skal ut-testes som foreligger i saltoppløsningen. Konsentrasjonen av forbindelsen som er nødvendig for å redusere responsen med 50 % (IC5Q), nedtegnes.
Den antihypertensive aktivitet til forbindelsene vurderes etter oral administrering ved å måle fall i blodtrykk i spontant hypertensive rotter eller renalt hypertensive hunder.
For administrering til mennesker i den kurative eller pro-fylaktiske behandling av hjertekondisjoner og hypertensjon vil orale doseringer av forbindelsene ligge i området fra 5 til 1000 mg daglig for en gjennomsnittlig voksen pasient
(70 kg), typisk 10-60 mg daglig. Slik vil individuelle tabletter eller kapsler for en typisk voksen pasient generelt inneholde 5, 10 eller'20 mg av den aktive forbindelse i et egnet akseptabelt medium eller bærer. Dosene for intravenøs administrering vil typisk ligge i området fra 1-10 mg pr. enkelt dose som nødvendig. I praksis vil legen bestemme den aktuelle dosering som vil være mest egnet for en individuell pasient, og den vil variere med alder, vekt og respons hos den spesielle pasient. Doseringene nevnt ovenfor er eksempler på gjennomsnittstilfellet, men det kan naturligvis forekomme individuelle forhold der høyere eller lavere doseringsområder er påkrevet, og slike er innen omfanget til denne oppfinnelse.
Til mennesker kan forbindelsene med formel (I) administreres alene, men vil generelt administreres i blanding med en farmasøytisk bærer valgt mht. den påtenkte administrasjons-måte og standard farmasøytisk praksis. For eksempel kan de administreres oralt i form av tabletter som inneholder slike eksipienter som stivelse eller laktose, eller i kapsler eller ovuler, enten alene eller i samblanding med eksipienter, eller i form av eliksirer eller suspensjoner som inneholder smaks- eller fargestoffer. De kan injiseres parenteralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller sub- kutant. For parenteral administrering anvendes de best i form av en steril vandig oppløsning som kan inneholde andre substanser, f.eks. tilstrekkelig med salter eller glukose for å gjøre oppløsningen isoton.
Slik frembringes det i et ytterligere aspekt av oppfinnelsen en farmasøytisk blanding omfattende en forbindelse med formel (I) uten forbeholdet, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med en farmasøytisk akseptabel fortynner eller bærer.
Oppfinnelsen omfatter også en forbindelse med formel (I) uten forbeholdet, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse på det medisinske område, særlig ved behandling av ischemisk hjertesykdom, angina eller hypertensjon i mennesker.
Oppfinnelsen frembringer også en fremgangsmåte for å be-skytte hjertet fra de nedbrytende effekter til ischemi som omfatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I), uten forbeholdet, eller et farmasøyt-isk akseptabelt salt derav eller en farmasøytisk blanding, som definert ovenfor.
Oppfinnelsen omfatter også en fremgangsmåte for behandling av hypertensjon som omfatter administrering av en antihyper-tensiv mengde av en forbindelse med formel (I) uten forbeholdet, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller farmasøytisk blanding, som definert ovenfor.
Eksempel 1
4-{[ 4-( 2, 3- diklorfenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonyl-6- metyl- l, 4- dihydropyrid- 2- yl]- metoksy}- l- hydroksy- l- fenyl-but- 2- yn
En 1,6 M-oppløsning av n-butyllitium i heksan (3,4 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 min. til en rørt, avkjølt (aceton/tørrisbad)oppløsning av l-{[4-(2,3-diklorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-1,4-dihydropyrid-2-yl]-metoksy}-prop-2-yn (1,10 g) i tetrahydrofuran (25 ml), og blandingen ble rørt ved 70°C i 2 timer. Blandingen fikk deretter oppvarmes til mellom *35°C og +40°C og ble rørt ved den temperatur i 2 timer, behandlet dråpevis med en oppløs-ning av benzaldehyd (0,16 g) i tetrahydrofuran (5 ml) i løpet av 5 min. og deretter rørt ved mellom -s-10°C og -s-l5°C i 1 time og ved romtemperatur i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble delt mellom etylacetat og vann, og det organiske lag ble vasket med vann, tørket over Na2SC>4og fordampet. Resten ble malt med dietyleter og det resulterende faststoff samlet, vasket med dietyleter og tørket for å gi tittelforbindelsen (0,18 g), sm.p. 160-164°C.
Analyse %:
Funnet: C, 61,79; H, 5,12; N, 2,61;<c>28<H>27cl2N06krever: C, 61,76, H, 4,96; N, 2,57.
Eksempler 2 og 3
4-{ 4-( 2, 3- diklorfenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonyl- 6-metyl- 1, 4- dihydropyrid- 2- yl]- metoksy}- l- dimetylaminobut- 2-yn og
l-{[ 4-( 2, 3- diklorfenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonyl-6- metyl- 1, 4- dihydropyrid- 2- y1]- metoksy}- 4- hydroksyokt- 2- yn
En 2,6 M-oppløsning av n-butyllitium i heksan (13,2 ml) ble dråpevis tilsatt til en rørt, avkjølt (aceton/tørrisbad)opp-løsning av 1-{[4-(2,3-diklorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-mety1-1,4-dihydropyrid-2-yl]-metoksy}-prop-2-yn (7,0 g) i tetrahydrofuran (50 ml), og blandingen fikk oppvarmes til -M0°C i løpet av 15 min., avkjølt til +70°C og behandlet med N,N-dimetylmetylenammoniumjodid (Eschenmosers salt) (2,96 g) i en porsjon som et fint malt pulver. Blandingen fikk oppvarmes til 4°C i løpet 30 min., ble rørt ved 4°C i 1 time, og deretter ble reaksjonen stoppet i en blanding av mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat og diklormetan. Lagene ble atskilt, og det organiske lag ble vasket tre ganger med vann, tørket over MgSC>4 og fordampet. Resten ble atskilt ved kromatografi på SiC-2 (25 g) under anvendelse av heksan pluss 40 % etylacetat etterfulgt av heksan:etylacetat:dietylamin = 85:15:4 som eluant. Tilsvarende fraksjoner ble samlet og fordampet: (i) Det mindre polare materiale gav første tittelforbindelse (4,5 g) som en olje.
Analyse %:
Funnet: C, 58,13; H, 5,97; N, 5,38;<C>24<H>28C12<N>2°5krever: C, 58,19, H, 5,70; N, 5,65. (ii) Det mer polare materiale ble omkrystallisert fra isopropanol for å gi den andre tittelforbindelse (0,24 g) sm.p. 134-138°C.
Analyse %:
Funnet: C, 59,41; H, 6,03; N, 2,59; C26H31C12N06krever: C, 59,55, H, 5,96; N, 2,67.
Eksempel 4
4-{[ 4-( 2, 3- diklorfenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonyl-6- metyl- 1, 4- dihydropyrid- 2- yl]- metoksy}- 1- hydroksybut- 2- yn
En 2,6 M-oppløsning av n-butyllitium i heksan (1,7 ml) ble tilsatt dråpevis til en rørt, avkjølt (aceton/tørrisbad)opp-løsning av 1-{[4-(2,3-diklorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyrid-2-yl]-metoksy}-prop-2-yn (0,88 g) i tetrahydrofuran (30 ml), og blandingen fikk oppvarmes til +20°C i løpet av 15 min. og holdt på den temperatur i 1 time. En strøm av gassformig formaldehyd (frembrakt ved oppvarming av (4-tert-butylcykloheksyloksy)-metanol (5 g) ved 160°C i en strøm av nitrogen), ble ført gjennom reaksjonsblandingen ved +20°C, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 45 min. og fordampet. Resten ble fordelt mellom etylacetat og 5 % vandig natriumkarbonat-oppløsning, og det organiske lag ble vasket tre ganger med vann, tørket over MgS04og fordampet. Resten ble renset ved kromatografi på SiC>2 (20 g) under anvendelse av heksan pluss 0-50 % etylacetat som eluant for å gi tittelf orbihdelsen"
(85 mg) som en olje.
Analyse %:
Funnet: C, 56,44; H, 5,27; N, 2,91; C22H23C12N06krever: C, 56,41, H, 4,91; N, 2,99.
i
Eksempel 5
4-{[ 4-( 2, 3- diklorfenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonyl-6- metyl- l, 4- dihydropyrid- 2- yl]- metoksy}- 2- butynamid
En blanding av metyl-4-{[4(2,3-diklorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyrid-2-yl]-metoksy} -2-butynoat (3,00 g), 0,880 vandig ammoniakk (10 ml) og dioksan (10 ml) ble ristet kraftig i 1,5 time og deretter fordelt mellom etylacetat og vann. Det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat, og de samlede etylacetatlag ble vasket med vann, tørket over Na2SC>4og fordampet. Resten ble renset ved kromatografi på SiC>2 (25 g) under anvendelse av diklormetan pluss 0-30 % etylacetat som eluant. Tilsvarende fraksjoner ble samlet og fordampet, og resten ble malt med dietyleter. Det resulterende faststoff ble samlet, vasket med dietyleter og tørket for å gi tittelforbindelsen (0,41 g), sm.p. 147-148°C.
Analyse %:
Funnet: C, 54,58; H, 4,78; N, 5,67;<C>22<H>22C<1>2<N>2°6krever: C, 54,90, H, 4,61; N, 5,82.
Eksempel 6
4-{[ 4-( 2, 3- diklorfenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonyl-6- metyl- 1, 4- dihydropyrid- 2- yl]- metoksy}- 1- dimetylaminobut-( 2Z)- en
En oppløsning av 4-{[4-(2,3-diklorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyrid-2-yl]-metoksy}-1-dimetylaminobut-2-yn (1,10 g) i pyridin ble rørt ved romtemperatur i nærvær av 5 % palladium på kalsiumkarbonat under en atmosfære av hydrogen i 45 min. Blandingen ble-fordampet, og resten ble tatt opp i toluen to ganger og fordampet. Resten ble renset ved kromatografi på SiC>2 (20 g) under anvendelse av diklormetan pluss 1-5 % av 10 % 0,880 vandig ammoniakk i metanol som eluant. Passende fraksjoner ble samlet og fordampet. Resten ble oppløst i metanol (20 ml), og oppløsningen ble behandlet med fumarsyre (74 mg). Blandingen ble deretter fordampet, og resten ble krystallisert fra etylacetat for å gi fumaratsaltet av tittelforbindelsen (0,195 g) som et hemihydrat, sm.p. 142-146°C.
Analyse %:
Funnet: C, 53,90; H, 5,54; N, 4,44; c24H30cl2N2o5-c4H4°4'0>5 H2°
krever: C, 54,02, H, 5,67; N, 4,50.
Eksempel 7
4-{[ 4-( 2, 3- diklorfenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonyl-6- metyl- l, 4- dihydropyrid- 2- yl]- metoksy}- 2- butynsyre
En 1,6 M-oppløsning av n-butyllitium i heksan (36 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 40 min. til en rørt, avkjølt (aceton/tørrisbad)oppløsning av 1-{[4-(2,3-diklorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-1,4-dihydropyrid-2-yl]-metoksy}-prop-2-yn (11,0 g) i tetrahydrofuran (110 ml), og blandingen fikk oppvarmes til +40°C i løpet av 1 time. Blandingen ble deretter avkjølt til -s-60°C, og karbondioksyd ble boblet gjennom den rørte oppløsning ved den temperatur i 1 time. Karbondioksyd ble deretter boblet gjennom blandingen i ytterligere 1 time mens den fikk oppvarmes til 0°C. Blandingen ble deretter fortynnet med vann (100 ml) og lagene atskilt. Det vandige lag ble vasket med dietyleter, surgjort til pH 1,0 med konsentrert saltsyre og ekstrahert med diklormetan. De samlede diklormetanekstrakter ble tørket over MgSO^og fordampet, og resten ble malt med metanol. Det resulterende faststoff ble samlet, vasket med metanol og tørket for å gi tittelforbindelsen (8,87 g) som et hemihydrat som inneholdt et halvt mol metanol krystallisert, sm.p. 100°C.
Analyse %:
Funnet: C, 53,32; H, 4,93; N, 2,74; C22H21C12N07'°'5 H2O-0,5 CH3OH
krever: C, 53,26, H, 4,73; N, 2,76.
Eksempel 8
Etyl- 4-{[ 4-( 2, 3- diklorfenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonyl- 6- metyl- l, 4- dihydropyrid- 2- yl]- metoksy}- 2- butynoat
En oppløsning av 4-{[4-(2,3-diklorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyrid-2-yl]-metoksy}-2-butynsyre (2,50 g), benzyltrimetylammoniumhydroksyd (0,87 g) og etylbromid (0,62 g) i dimetylsulfoksyd (5 ml) ble rørt ved romtemperatur i 48 timer, reaksjonen ble slukket i vann, og blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede etylacetatekstrakter ble vasket med vann, tørket over MgSC>4 og fordampet. Resten ble krystallisert fra metanol for å gi tittelforbindelsen (2,22 g), sm.p. 123-125°C. 1 h- NMR (CDCI3) 5 = 7,26 (1 H, dd, J = 8 og 2 Hz), 7,20 (1 H, dd, J = 8 og 2 Hz), 7,03 (1 H, t, J = 8 Hz), 5,41 (1 H, s), 4,76 (2 H, AB, J = 14 Hz), 4,40 (2 H, s), 4,20 (2 H, q, J = 7 Hz), 3,99 (2 H, q, J = 7 Hz), 3,58 (3 H, s), 2,32 (3 H, s), 1,25 (3 H, t, J = 7 Hz) og 1,14 (3 H, t, J = 7 Hz). Fremstilling 1 l-{[ 4-( 2, 3- diklorfenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonyl-6- metyl- l, 4- dihydropyrid- 2- yl]- metoksy}- 2- propyn
Piperidin (2,4 g) ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 min. til en rørt blanding av etyl-4-(prop-2-ynoksy)acetoacetat (63 g) og 2,3-diklorbenzaldehyd (60 g) i isopropanol (600 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble deretter behandlet med metyl-3-aminokrotonat (39 g), rørt ved romtemperatur i 4 dager og fordampet. Den resterende olje ble oppløst i metanol (300 ml), og oppløsningen ble holdt ved +20°C i 2 dager. Det resulterende faststoff ble samlet, vasket med kald metanol og tørket for å gi tittelforbindelsen (29,5 g), sm.p. 104-105°C, som ble anvendt videre direkte.
Fremstilling 2
Metyl- 4-[ 4-( 2, 3- diklorfenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5- metoksykarbonyl- 6- metyl- l, 4- dihydropyrid- 2- yl]- metoksy}- but- 2- ynoat
En 1,6 M-oppløsning av n-butyllitium i heksan (45 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 1-[4-(2,3-diklorfenyl) -3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydro-pyrid-2-yl]-metoksy-2-propyn (132 g) i tetrahydrofuran (1 1) mens temperaturen ble holdt under +40°C. Blandingen ble rørt ved +60°C i 2 timer, deretter ble karbondioksydgass ført gjennom oppløsningen i 30 min. med avkjøling i et aceton/tørrisbad. Blandingen fikk oppvarmes til 0°C mens gjennomføring av karbondioksyd ble fortsatt, og deretter ble reaksjonen stoppet med vann (1 1) og lagene atskilt. Det vandige lag ble ekstrahert med eter (500 ml), og de samlede organiske lag ble vasket med vann, fortynnet med diklormetan, vasket med 1 M HCl, tørket over MgSC>4og fordampet. Resten ble malt med metanol, og det resulterende faststoff samlet, vasket med kald (+20°C) metanol og tørket for å gi 4-{[4-(2,3-diklorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-l,4-dihydropyrid-2-yl]-metoksy}-but-2-ynsyre (83,7 g), sm.p. 150-152°C.
En blanding av denne råe syre (14 g) og konsentrert saltsyre (1 ml) i metanol (100 ml) ble oppvarmet med tilbakeløp i 2 timer, konsentrert til et volum på 50 ml og fortynnet (140 ml) og kloroform (140 ml). Lagene ble atskilt og det organiske lag vasket med vann, tørket over Na2SC>4og fordampet. Resten ble malt med varm metanol, og etter avkjøling ble det resulterende faststoff samlet, vasket med metanol og tørket for å gi tittelesteren (9,0 g), sm.p. 111-113°C.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I):
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, hvor R er en eventuelt substituert aryl- eller heteroaryl-gruppe; R- <1-> ogR<2> er hver uavhengig C-L-C4-alkyl eller 2-metoksyetyl; X er 0 eller S; Y er -CH=CH - elle'r - C = C- ; Z er -CHR<5>O H, derR<5> er H, <C>1 -C4 -alkyl eller aryl;-CONK2 ; -C02R 6, derR<6> er H eller C1 -C4 -alkyl;
derR<3> ogR<4> uavhengig er H eller C^_- C^- alkyl; eller R <3> og R <4> danner sammen med nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, en 5- eller 6-leddet ring, eventuelt inneholdende en eller flere heteroatomer valgt fra N, 0 eller S, med den forutsetning at når Y er -C=C-, er Z ikke C02 ( <C>1 -C4 )-alkyl karakterisert ved å omsette et et alkyn med formel (II):
hvori R, r <1> , R <2> og X er som tidligere definert, med karbon dioksyd, et aldehyd med formel R^CHO eller en forbindelse med formel
derR<3> ,R<4> ogR ^ er som tidligere definert, i et egnet løsningsmiddel i nærvær av en sterk base for å danne en forbindelse med formel (I), i hvilken Y er -C=C- og Z er -CHR 5OH , -C02 H eller
og (hvis ønsket) delvis å hydrogenere for å danne en forbindelse med formel (I), i hvilken Y er -CH=CH -; og (hvis ønsket) å omsette denne med ammoniakk eller forestre denne for å danne en forbindelse med formel (I), i hvilken Y er -CONH2 eller -C02 R <6> .
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at det som sterk base anvendes n-alkyllitium, natriumhydrid eller kaliumhydroksyd.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 2, karakterisert ved at den sterke base er n-butyllitium.
4. Fremgangsmåte i henhold til kravene 1-3, karakterisert ved at det som løsningsmiddel anvendes tetrahydrofuran, dietyleter eller dioksan.
5. Fremgangsmåte i henhold til kravene 1-4, karakterisert ved at en forbindelse med formel (II) omsettes med benzaldehyd eller formaldehyd for å danne en forbindelse med formel (I), i hvilken Y er -C=C - og r <5> er fenyl eller hydrogen.
6. Fremgangsmåte i henhold til kravene 1-4, karakterisert ved at en forbindelse med formel (II) omsettes med karbondioksyd for å danne en forbindelse med formel (I), i hvilken Y er -C=C- og Z er -CO2 H.
7. Fremgangsmåte i henhold til kravene 1-4, karakterisert ved at en forbindelse med formel (II) omsettes med en forbindelse med formel
derR<3> og R <4> begge er metyl eller sammen med nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en pyrrolidinyl-, piperidino-, morfolino-, piperazinyl- eller N(C^ -C4 -alkyl)piperazinylgruppe, for å danne en forbindelse med formel (I), i hvilken Y er -C=C - og Z er
NO881709A 1987-04-21 1988-04-20 Fremgangsmaate ved fremstilling av nye dihydropyridinderivater. NO881709L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878709447A GB8709447D0 (en) 1987-04-21 1987-04-21 Dihydropyridines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO881709D0 NO881709D0 (no) 1988-04-20
NO881709L true NO881709L (no) 1988-10-24

Family

ID=10616115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO881709A NO881709L (no) 1987-04-21 1988-04-20 Fremgangsmaate ved fremstilling av nye dihydropyridinderivater.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4957930A (no)
EP (1) EP0295769A3 (no)
JP (1) JPS63280062A (no)
KR (1) KR880012554A (no)
CN (1) CN88102381A (no)
AU (1) AU592498B2 (no)
CS (1) CS270242B2 (no)
DD (1) DD273437A5 (no)
DK (1) DK213988A (no)
FI (1) FI881824A (no)
GB (1) GB8709447D0 (no)
HU (1) HUT46894A (no)
IL (1) IL86108A0 (no)
NO (1) NO881709L (no)
NZ (1) NZ224298A (no)
PL (1) PL271920A1 (no)
PT (1) PT87272A (no)
YU (1) YU78388A (no)
ZA (1) ZA882765B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2014089C (en) * 1989-07-21 1997-01-14 Vernon L. Lamb Apparatus and method for making pressboard from poly-coated paper using relative movement of facing webs
CN103274993A (zh) * 2013-06-13 2013-09-04 南京工业大学 二氢吡啶和吡咯类杂环的新合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
JPS60120861A (ja) * 1983-12-02 1985-06-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
GB8412208D0 (en) * 1984-05-12 1984-06-20 Pfizer Ltd Quinolone inotropic agents
EP0200524A3 (en) * 1985-05-03 1987-06-16 Pfizer Limited Dihydropyridine calcium antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
NZ224298A (en) 1990-03-27
KR880012554A (ko) 1988-11-28
US4957930A (en) 1990-09-18
FI881824A0 (fi) 1988-04-19
DK213988D0 (da) 1988-04-20
HUT46894A (en) 1988-12-28
NO881709D0 (no) 1988-04-20
PL271920A1 (en) 1989-03-20
GB8709447D0 (en) 1987-05-28
FI881824A (fi) 1988-10-22
CS273488A2 (en) 1989-10-13
ZA882765B (en) 1989-12-27
DK213988A (da) 1988-10-22
CN88102381A (zh) 1988-11-09
IL86108A0 (en) 1988-11-15
CS270242B2 (en) 1990-06-13
PT87272A (pt) 1989-05-12
DD273437A5 (de) 1989-11-15
AU1478788A (en) 1988-10-27
AU592498B2 (en) 1990-01-11
EP0295769A3 (en) 1989-02-08
YU78388A (en) 1990-04-30
EP0295769A2 (en) 1988-12-21
JPS63280062A (ja) 1988-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4430333A (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
US4572909A (en) 2-(Secondary aminoalkoxymethyl) dihydropyridine derivatives as anti-ischaemic and antihypertensive agents
US4707486A (en) Diaryl piperidine containing esters of 1,4-dihydropyridines and coronary therapeutic use
FI73992C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 4-(3-trifluormetylfenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiner, vilka har anorektisk aktivitet.
FR2511247A1 (fr) Dihydropyridines ayant une action positivement inotrope, leur utilisation comme medicaments et un procede pour leur preparation
NO160259B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive dihydropyridinderivater.
US4652573A (en) Calcium antagonist N-hetero ester 1,4-dihydropyridines
EP0164247B1 (en) Dihydropyridines
US4540691A (en) Dopamine agonists and use thereof
EP0257616B1 (en) Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof
US4861782A (en) Certain 2h-benzo[a]quinolizin-2-yl-aminoalkyl esters of 1,4-dihydro-3,5-pyridinedicarboxylates useful for treating circulation disorders
NO881709L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye dihydropyridinderivater.
EP0161917B1 (en) Dihydropyridines
NO861756L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydropyridinderivater.
US5064839A (en) 1,4-dihydropyridines with a 2-amino group or with an ether group in a side chain
US4886819A (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
NO862390L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater.
JP2640245B2 (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体
NO173276B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-disubstituerte-piperidinylderivater
NO893756L (no) Basiske 4-aryl-dhp-amider, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler.
EP0406502B1 (fr) Procédé de préparation de la (-) [[(amino-2 éthoxy)-2 éthoxy]méthyl]-2 (dichloro-2,3 phényl)-4 éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 dihydro-1,4 pyridine, et intermédiaire pour sa préparation
IE66677B1 (en) New Diaryl Compounds
US4849429A (en) Certain 1,4-dihydro-2,6-dilower-alkyl-4-(mono-substituted pyridyl) useful for treating coronary artery or cerebral artery disease
HU196994B (en) Process for producing pyridine derivatives and pharmaceuticals comprising same
CS249525B2 (cs) Způsob výroby dihydropyridinů