NO160259B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive dihydropyridinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive dihydropyridinderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO160259B
NO160259B NO833159A NO833159A NO160259B NO 160259 B NO160259 B NO 160259B NO 833159 A NO833159 A NO 833159A NO 833159 A NO833159 A NO 833159A NO 160259 B NO160259 B NO 160259B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
sub
sup
alkyl
preparation
aryl
Prior art date
Application number
NO833159A
Other languages
English (en)
Other versions
NO833159L (no
NO160259C (no
Inventor
Simon Fraser Campbell
Peter Edward Cross
John Kendrick Stubbs
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO833159L publication Critical patent/NO833159L/no
Publication of NO160259B publication Critical patent/NO160259B/no
Publication of NO160259C publication Critical patent/NO160259C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstillingen av visse dihydropyridiner, mere spesielt visse 1,4-dihydropyridiner med en eventuell substituert piperazinylgruppe i en sidekjede knyttet til 2-stillingen, og som er nyttige som anti-ischemiske og antihypertensive midler.
De fremstilte forbindelser nedsetter bevegelse av kalsium inn i cellen og er således i stand til å forsinke eller forhindre hjertekontrakturen som er antatt å skyldes en akkumulering av intracellulært kalsium under ischemiske betingelser.
For stort kalsiuminnløp under ischemia kan ha et antall ytterligere uheldige effekter som ytterligere vil true ischaemisk myokardium. Disse innebefatter mindre effektiv utnyttelse av oksygen for ATP produksjon, aktivering av mitokondrial fettsyreoksydasjon og mulig fremme cellenekrose. De fremstilte forbindelser er derfor nyttige ved behandling eller for å forhindre et antall hjertetilstander, såsom angina pectoris, kardial arytmi, hjerteangrep og kardial hypertrofi. Forbindelsene utviser også vasodilatær aktivitet da de kan forhindre kalsiuminnstrømning til cellene i vaskulært vev og de er også nyttige som antihypertensive midler og for behandling av koronær vasospasme.
I henhold til oppfinnelsen er det tilveiebragt nye 1,4-dihydropyridinderivater med formelen:-
samt deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, hvor .R er en fenylgruppe substituert med 1 eller 2 substituenter som hver uavhengig av hverandre er halogen eller CF3, R 1 og R 2 er hver uavhengig av hverandre C^-C^j alkyl,
Y er (CH2)2-» -CH2CH(CH3) - eller -CH2C(CH3)2-,
R<3> er £-NHR<4> når X er 0 eller S
X
og R<4> er C1-C4 alkyl,
Beslektede forbindelser er kjent fra Japansk patentsøknad nr 55/47656 hvor to av forbindelsene vist i denne søknad, nemlig forbindelsene 17 og 19 har de følgende formler
De to forbindelser 17 og 19 i hht. den nevnte Japanske søknad, ble sammenlignet med tre forbindelser ifølge foreliggende søknad:
Undersøkelsen ble utført på følgende måte; hunder ble bedøvet med en blanding av kloralose og uretan, blodtrykk, og trykket i den venstre ventrikkel av hjertet ble målt med trykktransdusere. HJertestrømmen ble bestemt under anvend-else av en hydrogen "clearance" metode. Avgangen fra hjertet ble målt med en termo-fortynningsteknikk. Elektrokardiogram ble nedtegnet fra ledninger forbundet med hundenes ben. Fra disse forskjellige nedtegnelser ble de følgende parametere beregnet; hjertepuls, systemisk maskulær resistens, maksimum hastighet og trykkstigning (LVdp/dt maks) i den venstre ventrikkel (et mål på sammentrekningsevne), samt P-R for elektrokardiogrammet.
Resultatene er vist 1 den efterfølgende tabell (a)
Tabell a: Doser av de undersøkte forbindelser nødvendig for å nedsette den koronaere vaskulære resistens (CVR) og systemisk vaskulær resistens (SVR) med 50$ i bedøvede hunder.
Tabell b: Doser i ug/kg av undersøkt forbindelse nødvendig for å forøke P-R intervallet og nedsette myokardial sammen-trekkbarhet (LVdp/dt maks).
Resultater
De langvarige vaskulære virkninger av foreliggende forbindelser "A", "B" og "C" (tabell a) oppstår ved lavere doser enn de som er nødvendig for å indusere en svekkelse av hjertefunksjonen (tabell b), og disse var av forbigående natur. For forbindelsen "A" var forskjellen i dose over-stigende 40 ganger. "Forbindelse 17" var i det vesentlige uaktiv å ga kun kortlivede kardiovaskulære forandringer ved 1500>jg/kg. "Forbindelse 19" ga koronaer dilatasjon ved 45ng/kg, men induserte uheldige effekter på hjertet ved alle doser over 45>jg/kg, slik at hjertefunksjonen ble alvorlig forstyrret ved 450jjg/kg og hjertestopp ble observert ved 1500ug/kg.
Disse resultater underbygger at foreliggende forbindelse utmerker seg i forhold til de kjente nærliggende forbindelser .
Forbindelsene med formel (I) inneholder en eller flere asymmetriske sentre og vil eksistere som en eller flere par av enantiomerer, og slike par eller individuelle isomerer kan separeres ved fysikalske metoder, eksempelvis ved frak-sjonert omkrystallisasjon av de frie baser eller egnede salter eller ved kromatografering av de frie baser.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsen med formel (I) er de som dannes med syrer som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter, eksempelvis hydroklorid-, hydrobromid-, sulfat- eller bisulfat-, fosfat- eller surt fosfat-, acetat-, sitrat-, fumarat-, glukonat-, laktat-, maleat-, succinat- og tartratsalter.
"Halo" betyr fluor, klor, brom eller jod.
Alkylgrupper med tre eller flere karbonatomer kan være for-grenede eller uforgrenede.
R er ffenyl substituert med 1 eller 2 halogen-
atomer eller en enkelt CF^ gruppe.
De mere foretrukne arylgrupper som representeres «av R er 2-klorfenyl, 2-trifluormetylfenyl, 2,3-diklorfenyl, 3,5-diklorfenyl, 2,6-diklorfenyl, 3-klorfenyl og 2-fluor-
fenyl.
R"*" er fortrinnsvis CH.,.
R 2 er fortrinnsvis C0HC. Y er fortrinnsvis -(CE0)0-.
3 5 4 4
R er fortrinnsvis -CONH.R hvor R er H eller C^-C^ alkyl.
I de foretrukne individuelle forbindelser er R 2,3-diklor-12 3
f enyl, R er CH3, R er C2H5, Y er -(CR^-, og R er -CONH2 eller -CONH.CH3.
Utgangsforbindelser med formel (IA) kan fremstilles på følgende måte;
Forbindelser med formel (IA) kan fremstilles
ved å fjerne en egnet beskyttende gruppe fra det tilsvarende N-beskyttede piperazinderivat, dvs.:-
Foretrukne beskyttende grupper er benzyl, 4-klorbenzyl (som begge kan fjernes ved hydrogenering) og trityl (som kan fjernes av en syre.
De N-beskyttede piperaziner kan erholdes på konvensjonell måte, eksempelvis er N-benzyl og N-(4-klorbenzyl) derivatene beskrevet i offentlig tilgjengelig europeisk patentsøknad nr. 0060674.
Fremstillingsrutene for disse utgangsmaterialer er som følger:-
(a) Hantzsches syntesen:
Enten oppvarmes ketoesteren og aldehydet først sammen hvoretter krotonatet tilsettes eller alle tre reaktantene oppvarmes sammen slik som vil være velkjent av en fagmann, eller
(b)
Generelt fremstilles krotonatet in situ ved omsetning av det tilsvarende acetoacetat:- med ammoniumacetat som er kjent for en fagmann. (1) Forbindelser med formel (I) hvori R 3 er 4 hvor R er forskjellig fra H fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (IA) med et isocyanat eller isotiocyanat med formelen R 4 .NCX, dv1s.,
Omsetningen utføres på konvensjonell måte. Generelt vil en omsetning i noen timer ved romtemperatur i et egnet organisk oppløsningsmiddel såsom metylenklorid være til-strekkelig.
For å fremstille forbindelser hvori R 4er H bør anvendes natrium- eller kaliumcyanatet eller tiocyanatet i nærvær av en syre (eksempelvis eddiksyre). Syren kan om ønsket tilføres ved å anvende (IA) som et syreaddisjonssalt.
Syreaddisjonssalter kan fremstilles på konvensjonell
måte eksempelvis ved å omsette en oppløsning av den frie base i et egnet organisk oppløsningsmiddel med en oppløs-ning av den ønskede syre i et egnet oppløsningsmiddel og enten gjenvinne saltet ved filtrering når dette felles ut fra oppløsningen eller ved inndampning av oppløsningen til tørrhet.
Forbindelsenes evne til å inhibere bevegelse av kalsium inn
i en celle vises ved deres effektivitet med hensyn til å nedsette responsen for isolert hjertevev in vitro til en forøkelse i kalsiumionekonsentrasjonen. Denne bestemmelse utføres ved å montere spiralkuttede strimler av rotteaorta hvor en ende er festet og den andre er knyttet til en krafttransducer. Vevet neddykkes i et bad av en fysiologisk saltoppløsning inneholdende kaliumioner i en konsentrasjon på 45 mmol og ikke noe kalsium. Kalsiumklorid tilsettes badet med en pipette til å gi en endelig kalsiumionekonsen-tras jon på 2 mmol. Forandringen i spenninger forårsaket av den resulterende kontraksjon av vevet noteres. Badet tappes ut og erstattes med en frisk saltoppløsning og etter 45 minut-ter gjentas forsøket med forbindelsen som skal undérsøkes tilstede i saltoppløsningen. Konsentrasjonen av forbindelsen som er nødvendig for å nedsette responsen med 50% noteres.
Den antihypertensive aktivitet av forbindelsene evalueres etter oral administrasjon ved å måle fall i blodtrykket i spontant hypertensive rotter eller renalt hypertensive hunder.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av 4-( 2- klorfenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5- metoksy-karbonyl- 6- metyl- 2-[ 2-( 4- N- metyltiokarbamoyl piperazin- l- yl) etoksymetyl]- 1, 4- dihydropyridin, hydrokloridsaltet
("B")
Piperazinet "B" (fremstilling 1) (0,5 g) ble oppløst i tørr metylenklorid (15 ml) og metylisotiocyanat (0,2 g) ble tilsatt under omrøring. Etter en time ved romtemperatur ble opp-løsningsmiddelet fjernet ved inndampning. Resten opptatt i etylacetat ble surgjort med eterisk hydrogenklorid og igjen inndampet til tørrhet. Resten størknet ved triturering med tørr eter til å gi tittelforbindelsen (4 50 mg), smp. 168-170°C.
Analyse %;-
Beregnet for C^H^CIN^S.HCI: C.53.15; H.6.18; N.9.54
Funnet: C.52.96; H.6.22; N.9.65.
Eksempler 2- 16
De følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte som i det foregående eksempel utgående fra det tilhørende piperazin og isocyanat eller isotiocyanat og var særpreget i den indikerte form.
Utgangsmaterlalerfremstilling nrV 1
Fremstilling av 4-( 2- klorfenyl)- 3- etoksykarbonyl- 5- metoksy-karbonyl- 6- metyl- 2-[ 2-( piperazin- l- yl) etoksymetyl]- 1, 4- dihydropyridin, og dets bis- oksalatsalt
Metode A:
Bis-oksalatsaltet av 4-klorbenzyl beskyttet piperazin "C"
(Z = Cl) (5 g) i metanol (1500 ml) ble rørt og hydrogenert på en 5% palladium pa trekullkatalysator (0,5 g) ved 50 p.s.i. og romtemperatur over natten. Katalysatoren ble filtrert, løsningsmiddelet fjernet ved fordampning, resten fordelt mellom metylenklorid (100 ml) og fortynnet vandig ammoniakk (100 ml). Den organiske fasen ble tørket (Na2C03), filtrert og inndampet til tørrhet til å gi tittelforbindelsen som den frie base, en olje (3 g)..En prøve omdannet til bis-oksalatsaltet i aceton hadde et smp. på 170°C (spatning).
Analyse %:-
Beregnet for C24H32C1N305.2(C2H204): C.51.03; H.5.66; N.6.38
Funnet: C,51.72; H.5.58; N.6.54.
Metode B:
Det benzylbeskyttede piperazin "C" (Z = H) (42 g) i metanol
(1500 ml) og eddiksyre (9 ml) ble hydrogenert ved 40 C ved 3,5 kp/cm 2på en 5% palladium på en trekullkatalystaor (2 g) over natten. Behandling som i henhold til Metode "A" ga tittelforbindelsen som bis-oksalatsaltet (19 g), identisk med saltet erholdt ved fremgangsmåten "A".
Utgangs 4-klor-benzyl- og benzyl-piperazinene er beskrevet
i henholdsvis eksemplene 34 og 38 i publisert europeisk patent-søknad nr. 0060674. Fremstillingsruten var som følger:-
Fremstillinger 2- 8
De følgende forbindelser ble erholdt på tilsvarende måte som fremgangsmåten beskrevet i det foregående eksempel fra pas-sende utgangsmaterialer og karakterisert som angitt.
De benzylbeskyttede piperaziner anvendt ved hydrogenering i fremstillingene 2 og 3, ble fremstilt på samme måte som beskrevet ved slutten av fremstilling 1.
Fremstilling 9
Den følgende fremstilling ble fremstilt analogt med den etterfølgende fremstilling fra de følgende utgangsmaterialer
Fremgangsmåte ved fremstilling av en beslektet forbindelse som ikke faller inn under foreliggende oppfinnelse, men som er medtatt for å illustrere hvorledes fremstilling 9 kan utføres.
3- etoksykarbonyl- 5- metoksyka;rbonyl- 6- metyr- 4- ( 1- naf tyl) - 2-( 2- piperazin- l- yl etoksymetyi)-!, 4- dihydropyridin
En blanding av 2,6 g 1- [2-(etoksykarbonylacetylmetoksy)-etyl]-1-trifenylmetylpiperazin, 0,81 g 1-naftaldehyd og 0,6 g metyl-3-aminokrotonat i 50 ml metanol ble kokt under tilbakeløp i 5 timer. Etter inndampning av oppløsningsmiddelet ble det gjenværende oljeaktige faststoff oppløst i diisopropyleter, filtrert'og på ny inndampet. Den resulterende olje ble omrørt i 25 ml 50%-ig vandig saltsyre i 1 time, gjort basisk med konsentrert vandig natriumkarbonatoppløsning og ekstrahert med metylenklorid til å gi 1,4 g 3-etoksykarbonyl-5-metoksy-karbonyl-6-metyl-4-(1-naftyl)-2-(2- piperazin-l-yl etoksymetyl)-1,4-dihydropyridin som en orange olje, som ble anvendt direkte i det neste trinn.
Analyse %:-
Funnet: C.63.39; H.6.82; N.9.87
Beregnet for c^gN^.H20: C.63.36; H.7.09; N.9.85.
Den følgende fremstilling viser fremstilling av utgangs-materialet som ble anvendt ved den siste fremstilling.
På basis av det som ovenfor er gitt, vil en fagmann lett
kunne fremstille forbindelsen fremstilt i henhold til fremstilling 9.
Fremstilling 10
( A) 1-( 2- hydroksyetyl)- 4- trifenylmetylpiperazin 2,6 g 1-(2-hydroksyetyl)piperazin ble oppløst i en blanding av 20 ml tørr metylenklorid og 10 ml trimetylamin og omrørt ved romtemperatur under langsom tilsetning av en opp-løsning av 5,6 g tritylklorid i 20 ml tørr metylenklorid. Når tilsetningen var fullstendig ble oppløsningen omrørt i ytterligere 18 timer ved romtemperatur og deretter inndampet til tørrhet. Basifisering med 5% vandig natriumbikarbonatoppløs-ning og ekstraksjon med metylenklorid ga 4,0 g 1-(2-hydroksy-etyl) -4-trifenylmetylpiperazin, smp. 82°C, som ble anvendt direkte i det neste trinn.
( B) 1-[ 2-( etoksykarbonylacetylmetoksy) etyl]- 4- trifenylmetylpiperazin
0,9 g hatriumhydrid ble tilsatt til 15 ml tørr tetrahydrofuran under omrøring ved romtemperatur under nitrogen. En oppløsning av 1-(2-hydroksyetyl)-4-trifenylmetylpiperazin i 5 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis og deretter omrørt i ytterligere 1 time etter fullstendig tilsetning. Til slutt ble en oppløsning av 1,8 g etyl 4-kloroacetoacetat i 5 ml tørr tetrahydrofuran tilsatt i løpet av 1 time og blandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer. 5 dråper isopropanol ble tilsatt til blåridingen som deretter ble helt på 100 g is og forsiktig nøytralisert med konsentrert saltsyre. Etter ekstraksjon med etylacetat ble den gjenværende olje oppløst i aceto-nitril, vasket tre ganger med petroleumeter (40-60°C) og inndampet til å gi 2,6 g 1-[2-(etoksykarbonylacetylmetoksy)-etyl]-4-trifenylmetylpiperazin som en orange-rød olje, som ble anvendt direkte.
AKTIVITETSDATA
De molare konsentrasjoner av forbindelsene som er nødvendig for å nedsette responsen med 50% i den tidligere omtalte prøvemetode er gitt i det etterfølgende. Jo mindre konsentrasjon desto mere aktiv er forbindelsen.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktiv forbindelse med formelen:
eller farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav hvor R er en fenylgruppe substituert med 1 eller 2 substituenter som hver uavhengig av hverandre er halogen eller CF7, 12
R og R er hver uavhengig av hverandre C^-C^ alkyl,
Y er -(CH2) -, -CH2CH(CH3) - eller -CH2C(CH3)2",
R<3> er C-NHR når X er 0 eller S II
X 4
og R er C^-C^ alkyl,
karakterisert ved å omsette en forbindelse med formelen:
hvor R, R 1 , R 2og Y er som ovenfor definert med et isocyanat eller isotiocyanat med formelen:
hvor X er som ovenfor angitt,
hvoretter forbindelsen méd formel (I) omdannes til et syreaddisjonssalt ved omsetning med en farmasøytisk aksep-tabel syre.
2, Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4-(2,3-diklorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksycarbonyl-2-[2- (4- ^N-metylkarbamoyl] piperazin-l-yl). etoksymetylj -6 -metyl- 1,4-dihydropyridin karakterisert v e d å omsette 4-(2,3-diklorfenyl)-3-etoksykarbonyl-5-metoksykarbonyl-6-metyl-2-[2- (piperazin-L-yl) , etoksymetylj - 1,4-dihydropyridin med metylisocyanat.
NO833159A 1982-09-04 1983-09-02 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive dihydropyridinderivater. NO160259C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8225246 1982-09-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO833159L NO833159L (no) 1984-03-05
NO160259B true NO160259B (no) 1988-12-19
NO160259C NO160259C (no) 1989-03-29

Family

ID=10532690

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO833159A NO160259C (no) 1982-09-04 1983-09-02 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive dihydropyridinderivater.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4539322A (no)
EP (1) EP0106462B1 (no)
JP (1) JPS5980663A (no)
KR (1) KR880000180B1 (no)
AT (1) ATE39112T1 (no)
AU (1) AU542454B2 (no)
CA (1) CA1205470A (no)
CS (1) CS242881B2 (no)
DD (1) DD215544A5 (no)
DE (1) DE3378632D1 (no)
DK (1) DK161700C (no)
ES (2) ES8604200A1 (no)
FI (1) FI80262C (no)
GR (1) GR78985B (no)
HU (1) HU191092B (no)
IE (1) IE55904B1 (no)
IL (1) IL69627A (no)
NO (1) NO160259C (no)
NZ (1) NZ205472A (no)
PH (1) PH19166A (no)
PL (2) PL139499B1 (no)
PT (1) PT77283B (no)
SU (2) SU1364237A3 (no)
YU (2) YU43659B (no)
ZA (1) ZA836514B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4568677A (en) * 1983-07-23 1986-02-04 Pfizer Inc. 2-(4-Pyrimidone alkoxyalkyl) dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
GB8415386D0 (en) * 1984-06-15 1984-07-18 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8421039D0 (en) * 1984-08-17 1984-09-19 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
GR851819B (no) * 1984-08-17 1985-11-26 Wyeth John & Brother Ltd
IT1204421B (it) * 1986-06-27 1989-03-01 Boehringer Biochemia Srl 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine,un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
GB8527698D0 (en) * 1985-11-09 1985-12-11 Pfizer Ltd Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents
JP2513197B2 (ja) * 1986-01-21 1996-07-03 日本新薬株式会社 ピログルタミド誘導体
DE3621104A1 (de) * 1986-06-24 1988-01-07 Heumann Pharma Gmbh & Co 1,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5138069A (en) * 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
IT1197012B (it) * 1986-07-29 1988-11-25 Boehringer Biochemia Srl 2-(aciltio) metil diidropiridine, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
US4855001A (en) * 1987-02-10 1989-08-08 Lord Corporation Structural adhesive formulations and bonding method employing same
GB8712747D0 (en) * 1987-05-30 1987-07-01 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CA2168265C (en) * 1993-07-28 1999-02-23 Kiyoshi Kimura Antidepressant
DE4410822A1 (de) * 1994-03-24 1995-09-28 Schering Ag Neue Piperidin-Derivate
EE9700141A (et) * 1994-12-23 1997-12-15 Dr. Karl Thomae Gmbh Piperasiinderivaadid, neid sisaldavad ravimid, nende kasutamine ja valmistamise meetod
US5700801A (en) * 1994-12-23 1997-12-23 Karl Thomae, Gmbh Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
FR2829766A1 (fr) * 2001-09-14 2003-03-21 Lipha Derives d'oxamates comportant un heterocycle azote diversement substitue
WO2022175384A1 (en) * 2021-02-17 2022-08-25 Fundación Universidad Católica De Valencia San Vicente Mártir Small-molecule agents with antiviral activity against rna viruses

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1307256A (en) * 1970-09-15 1973-02-14 Science Union & Cie Piperazine derivatives and a process for their preparation
DE2218644C3 (de) * 1972-04-18 1982-08-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Basische Ester von 1,4-Dihydropyridinen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2248150A1 (de) * 1972-09-30 1974-04-04 Bayer Ag Dihydropyridinpolyester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US3946027A (en) * 1972-09-30 1976-03-23 Bayer Aktiengesellschaft 3,5,6-Tricarboxy-4-pyridyl-1,4-dihydropyridine derivatives
US3946028A (en) * 1972-09-30 1976-03-23 Bayer Aktiengesellschaft 2,3,5,6-Tetracarboxy-4-pyridyl-1,4-dihydropyridine derivatives
US3943140A (en) * 1972-09-30 1976-03-09 Bayer Aktiengesellschaft 2,3,5,6-Tetracarboxy-1,4-dihydropyridine derivatives
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
DE2658183A1 (de) * 1976-12-22 1978-07-06 Bayer Ag In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4177278A (en) * 1977-04-05 1979-12-04 Bayer Aktiengesellschaft 2-Alkyleneaminodihydropyridines compounds, their production and their medicinal use
US4307103A (en) * 1978-09-08 1981-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPS5547656A (en) * 1978-09-29 1980-04-04 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 2-(2-substituted aminoethyl)-1,4-dihydropyridine derivative and its derivative
SE7910521L (sv) * 1979-12-20 1981-06-21 Haessle Ab Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma
CS228917B2 (en) * 1981-03-14 1984-05-14 Pfizer Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6222985B2 (no) 1987-05-20
JPS5980663A (ja) 1984-05-10
PT77283B (en) 1986-05-19
ES8602760A1 (es) 1985-12-01
CS639583A2 (en) 1985-08-15
FI833117A (fi) 1984-03-05
NO833159L (no) 1984-03-05
DD215544A5 (de) 1984-11-14
FI80262C (fi) 1990-05-10
NO160259C (no) 1989-03-29
HU191092B (en) 1987-01-28
DK398383A (da) 1984-03-05
DK398383D0 (da) 1983-09-01
FI833117A0 (fi) 1983-09-01
CA1205470A (en) 1986-06-03
YU43598B (en) 1989-08-31
DK161700B (da) 1991-08-05
IL69627A (en) 1986-08-31
SU1378782A3 (ru) 1988-02-28
EP0106462A2 (en) 1984-04-25
EP0106462A3 (en) 1984-05-30
PT77283A (en) 1983-10-01
SU1364237A3 (ru) 1987-12-30
CS242881B2 (en) 1986-05-15
YU179985A (en) 1986-10-31
EP0106462B1 (en) 1988-12-07
IE832058L (en) 1984-03-04
PL143900B1 (en) 1988-03-31
DK161700C (da) 1992-01-06
ES8604200A1 (es) 1986-01-16
AU1865883A (en) 1984-03-08
PL243621A1 (en) 1985-05-07
ZA836514B (en) 1984-07-25
ES525241A0 (es) 1986-01-16
US4539322A (en) 1985-09-03
YU178583A (en) 1986-10-31
IE55904B1 (en) 1991-02-14
ES532038A0 (es) 1985-12-01
GR78985B (no) 1984-10-02
DE3378632D1 (en) 1989-01-12
YU43659B (en) 1989-10-31
IL69627A0 (en) 1983-12-30
KR840006236A (ko) 1984-11-22
PL250618A1 (en) 1985-07-30
AU542454B2 (en) 1985-02-21
ATE39112T1 (de) 1988-12-15
PL139499B1 (en) 1987-01-31
NZ205472A (en) 1985-08-16
FI80262B (fi) 1990-01-31
PH19166A (en) 1986-01-16
KR880000180B1 (ko) 1988-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO160259B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive dihydropyridinderivater.
EP0176956B1 (de) Neue Diarylverbindungen
US4374841A (en) Pyridoxine derivatives, and use in therapeutics
FR2562892A1 (fr) Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes
PL140573B1 (en) Method of obtaining new dihydropyridine derivatives
EP0296316A1 (de) 1,4-Dihydropyridin-Enantiomere
FR2573075A1 (fr) Nouvelles (pyridyl-2)-1 piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
NO174959B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-aminobutyl-N-fenyl-arylamidderivater
NO155137B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 2-(4-piperidyl)-1-(4-kinolyl)-etanon.
FR2685329A1 (fr) Derives de 3(2h)-pyridazinone et procede pour les preparer.
US4397855A (en) 4-(Substituted)-α, α-dimethyl-1-piperazine pentanoic acids and derivatives as anti-arteriosclerotic agents and method
NZ242932A (en) 2-amino-5-cyano-4-quinolinyl-1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
EP1050531A1 (fr) Composés pyridiniques ou pipéridiniques substitués pour le traitement des maladies neurodégénératives
US4321384A (en) Antihypertensive agents
CA2330351C (fr) Nouvelles urees lineaires ou cycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4547502A (en) Dihydropyridines and their use in treating cardiac conditions and hypertension
HUT52055A (en) Process for producing basic 4-aryl-dihydropyridin-amides and pharmaceutical compositions containing them
FR2761068A1 (fr) Derives de piperazin-4-ylthieno[3,2-c]pyridin-4-yl-2- carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US4948812A (en) 1-phenoxy-3-amino-2-propanols use thereof
EP0242829A1 (de) Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0205511A1 (de) Neue piperazinderivate
US4022905A (en) Benzylidene hydrazino-1,2,4-triazoles, pharmaceuticals therewith, and method of use
JPH0344371A (ja) 新規１，４―ジヒドロピリジン誘導体
HU209388B (en) Process for producing new 3/2h/-pyridazinones and pharmaceutical compositions comprising same
HU194210B (en) Process for preparing novel diaryl-dihydropyridine compounds and pharmaceuticals comprising the same