NO174959B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-aminobutyl-N-fenyl-arylamidderivater - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-aminobutyl-N-fenyl-arylamidderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO174959B NO174959B NO883122A NO883122A NO174959B NO 174959 B NO174959 B NO 174959B NO 883122 A NO883122 A NO 883122A NO 883122 A NO883122 A NO 883122A NO 174959 B NO174959 B NO 174959B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- group
- compounds
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- -1 perhydrothiazinyl Chemical group 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 9
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 7
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 4
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADVGKWPZRIDURE-UHFFFAOYSA-N 2'-Hydroxyacetanilide Chemical group CC(=O)NC1=CC=CC=C1O ADVGKWPZRIDURE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZVXNNKOFAIRIS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropoxy)aniline Chemical compound CC(C)COC1=CC=CC=C1N YZVXNNKOFAIRIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 description 2
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- XWWJEKGOFFTVKK-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethyl-n-[2-(2-methylpropoxy)phenyl]butane-1,4-diamine Chemical compound CC(C)COC1=CC=CC=C1NCCCCN(C)C XWWJEKGOFFTVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGASTRVQNVVYIZ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CCl)=C1 XGASTRVQNVVYIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQOXGYOMJAYTQ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloro-n-[4-(dimethylamino)butyl]-n-[2-(2-methylpropoxy)phenyl]benzamide Chemical compound CC(C)COC1=CC=CC=C1N(CCCCN(C)C)C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl VVQOXGYOMJAYTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical group OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUJYJCANMOTJMO-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUJYJCANMOTJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVCNASDNAWIWJX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-n-[2-(2-methylpropoxy)phenyl]butanamide Chemical compound CC(C)COC1=CC=CC=C1NC(=O)CCCN(C)C SVCNASDNAWIWJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLTLTOGUTIXETD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(2-methylpropoxy)phenyl]butanamide Chemical compound CC(C)COC1=CC=CC=C1NC(=O)CCCCl BLTLTOGUTIXETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVQVISFQCSONPS-UHFFFAOYSA-N N-(4-chlorobutyl)-N-[2-(2-methylpropoxy)phenyl]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound CC(C)COC1=CC=CC=C1N(CCCCCl)C(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 AVQVISFQCSONPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UWLLEFKFYUPPFD-WLHGVMLRSA-N OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC(C)COC1=CC=CC=C1N(CCCCN(C)C)C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC(C)COC1=CC=CC=C1N(CCCCN(C)C)C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl UWLLEFKFYUPPFD-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MLXWVZYUAFVURW-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorobutyl)-n-[2-(2-methylpropoxy)phenyl]acetamide Chemical compound CC(C)COC1=CC=CC=C1N(CCCCCl)C(C)=O MLXWVZYUAFVURW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGOPBRHUFXPMLS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-methylpropoxy)phenyl]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound CC(C)COC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FGOPBRHUFXPMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCBNRAKBUADFKL-UHFFFAOYSA-N n-[4-(dimethylamino)butyl]-n-[2-(2-methylpropoxy)phenyl]-3-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)COC1=CC=CC=C1N(CCCCN(C)C)C(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 YCBNRAKBUADFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIJYNZLJHGXDKE-UHFFFAOYSA-N n-[4-(dimethylamino)butyl]-n-[2-(2-methylpropoxy)phenyl]acetamide Chemical compound CC(C)COC1=CC=CC=C1N(CCCCN(C)C)C(C)=O OIJYNZLJHGXDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med generell formel (I)
hvor
X representerer et hydrogenatom eller halogenatom eller en trifluormetylgruppe, C^ - C4 alkylgruppe eller C1 - C4 alkoksygruppe,
Ri står for en rettkjedet eller forgrenet C2 - C8 alkylgruppe,
C3 - C5 cykloalkylgruppe eller en cykloalkylmetylgruppe hvor ringdelen er C3 - C5,
R2 representerer alene et hydrogenatom eller en Cx - C4 alkylgruppe,
R3 representerer alene et hydrogenatom eller en C1 - C4 alkylgruppe, fenylalkylgruppe som eventuelt er substituert eller en pyridinylalkylgruppe, eller også
representerer R2 og R3 sammen med nitrogenatomet hvortil de er knyttet en pyrrolidinyl-, piperidinyl-, morfolinyl-, perhydrotiazinyl-, piperazinyl- eller 4-metylpiperazinylring, og Ar representerer - enten en fenylgruppe som eventuelt bærer 1-3 substituenter valgt blant halogena tomene, og gruppene Cr - C4 alkyl, C: - C4 alkoksy, metylendioksy, trifluormetyl, nitro og cyano, - eller en naftyl-, pyridinyl-, kinolinyl eller isokinolinyl-gruppe, og
farmasøytisk tålbare salter derav,
kjennetegnet ved at man enten underkaster et diamin med formel
(II)
hvor X, Rx, R2 og R3 har den ovennevnte betydning, for en acylering ved hjelp av et syreklorid med formel (III)
hvor Ar har den ovennevnte betydning, eller
et benzenamin med formel (IV)
hvor X og Rx har den ovennevnte betydning, underkastes en acylering ved hjelp av et syreklorid med formel (III) hvor Ar har den ovennevnte betydning, for oppnåelse av et amid med formel (XIII) som omsettes med l-brom-4-klorbutan, hvoretter den dermed oppnådde forbindelse med formel (XIV) hvor X, Rlr Ar har den ovennevnte betydning, behandles med et amin med formel (VII)
hvor R2 og R3 har den ovennevnte betydning, og om ønsket omdannes den oppnådde forbindelse til et farmasøytisk tålbart salt derav.
De foretrukne forbindelser er dem med formel (I) hvor Rx står for en isobutylgruppe og Ar står for en substituert fenylgruppe, særlig når X står for et hydrogenatom og R2 står for en metylgruppe. Blant de sistnevnte nevnes spesielt forbindelser med formel I hvor R3 står for en metylgruppe og Ar står for en 2,3-dimetylfenyl-, 3-trifluormetyl-, 3-nitrofenyl-eller 2-metoksy-3-nitrofenylgruppe, og videre forbindelser hvori R3 står for en 2-(3-metoksyfenyl) etyl-, 2-(3,4-di-metoksyfenyletyl- eller 2-(3-pyrridinyl)etylgruppe og Ar står for en 3-trifluormetylfenylgruppe og spesielt hvor R3 står for en 2-(3,4-dimetoksyfenyl) etylgruppe og Ar står for en 2-metyl-3-nitrofenylgruppe.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser kan foreligge som frie baser eller addisjonssalter med farmakologisk tålbare syrer.
I samsvar med oppfinnelsen fremstilles forbindelser med formel (I) enten ved en acylering i henhold til reaksjonsskjema 1 som følger. Man omsetter et diamin med formel (II) hvor X, Rx, R2 og R3 har den ovennevnte betydning, med et syreklorid med formel (III) hvor Ar har den ovennevnte betydning, ved avkjøling, og i et løsningsmiddel og i nærvær av en base som kaliumkarbonat.
Diaminet med formel (II) kan f. eks oppnås ved hjelp av en av de to fremgangsmåter som er illustrert i reaksjonsskjemaene la og lb i det etterfølgende.
I henhold til reaksjonsskjema la er utgangsforbindelsen et primært benzenamin med formel (IV) hvor X og ^ har den ovennevnte betydning. Man gjennomfører først en acylering ved hjelp av et 4-klorbutanoylklorid med formel (V) ved avkjøling og i nærvær av base. Man omsetter deretter det derved oppnådde amid med formel (VI) med et amin med formel (VII), hvor R2 og R3 har den ovennevnte betydning, i et løsningsmiddel som acetonitril, dimetylformamid, etanol eller tetrahydrofuran, ved oppvarming og, i nærvær av kaliumjodid, et faseover-føringsmiddel som tetrabutylammoniumjodid eller en base som kaliumkarbonat.
Endelig underkastes det derved oppnådde amid med formel (VIII) for en reduksjon, f. eks ved hjelp av litiumaluminium-hydrid eller diboran eller alkalimetallborhydrid, i et løsningsmiddel under oppvarming.
I henhold til reaksjonsskjema lb kan diaminet med formel (II) også fremstilles fra acetamidet med formel (IX) hvor X og Ri har den ovennevnte betydning. Acetamidet med (IX) kan selv fremstilles på kjent måte fra benzenaminet med formel (IV). Acetamidet med formel (IX) omsettes ved l-brom-4-klorbutan med formel (X) ved avkjøling og i et polart aprotisk løsnings-middel som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller aceton, i nærvær av en base som natriumhydrid, kaliumhydrid eller kaliumkarbonat. Man behandler deretter den således oppnådde forbindelse med formel (XI) med et amin med formel (VII) på en måte som er angitt i det foregående i forbindelse med amidet med formel (VI).
Man oppnår da en forbindelse med formel (XII) som kan omdannes til diaminet med formel (II) f. eks i nærvær av vann og en base som kaliumtertbutylat eller kaliumhydroksyd, under oppvarming og i et løsningsmiddel som tetrahydrofuran eller dioksan.
En ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) er illustrert i det etterfølgende reaksjons-skj erna 2.
Utgangsforbindelsen er et benzenamin med formel" (IV) , hvor X og Rx har den ovennevnte betydning. Man underkaster dette for en acylering med et syreklorid med formel (III), hvor Ar har den tidligere angitte betydning, ved en temperatur mellom -10 og +30°C, i et løsningsmiddel som diklormetan, eter eller tetrahydrofuran og i nærvær av en base som kaliumkarbonat, trietylamin eller 4-dimetylaminopyridin.
Man oppnår da et amid med formel (XIII) som omsettes med 1-brom-4-klorbutan med formel (X) på den måte som er angitt i det foregående i forbindelse med amidet med formel (IX).
Endelig behandles den derved oppnådde forbindelse med formel (XIV) med et amin med formel (VII) på den måte som er angitt i det foregående i forbindelse med amidet med formel (VI). Benzenaminet med formel (IV), som inngår i alle varianter av fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen, kan oppnås ved hjelp av forskjellige kjente metoder.
Man kan f. eks alkylere et N-(2-hydroksyfenyl)acetamid som bærer substituenten X for oppnåelse av det tilsvarende N-(2-alkoksyfenyl)acetamid hvoretter dette omdannes til benzenamidet med formel (IV) ved hydrolyse.
Man kan også gå ut fra et 2-halogennitrobenzen som bærer substituenten X og omsetter dette med en alkohol med formel RxOH for oppnåelse av det tilsvarende 2-alkoksynitrobenzen, hvoretter dette reduseres til benzenaminet med formel (IV). Endelig kan man gå ut fra en 2-nitrofenol som bærer substituenten X, og alkylerer dette for oppnåelse av det tilsvarende 2-alkoksynitrobenzen, og reduserer dette til benzenamin med formel (II).
De etterfølgende eksempler illustrerer i detalj fremstillingen i samsvar med oppfinnelsen av noen forbindelser. Mikroanalyser og IR og NMR spektra bekrefter strukturene av de oppnådde produkter.
Nummerangivelsene i parentesene i eksempeloverskriftene tilsvarer nummerangivelsene i den etterfølgende tabell.
Eksempel 1 (Forbindelse nr. 23)
N-[4-(dimetylamino)-butyl]-N-[2-(2-metylpropoksy)-fenyl]-2,5-diklorbenzamidfumarat.
a) 4-klor-N-[2-(2-metylpropoksy)-fenyl]-butanamid.
Man tilsetter dråpevis en oppløsning av 44 ml 4-klorbutyryl-klorid i 350 ml eter til en suspensjon av 60 g 2-(2-metylpropoksy )-benzenamin og 199 g kaliumkarbonat i 500 ml eter, avkjølt i et isbad, og omrører blandingen over natten ved romtemperatur. Blandingen filtreres og filtratet vaskes i rekkefølge med 200 ml IN natriumhydroksydoppløsning, 3 ganger med 100 ml vann og 100 ml mettet natriumkloridoppløsning. Eter-oppløsningen tørkes med magnesiumsulfat og løsnings-middelet avdampes. Man oppnår 85,8 g av et sirupaktig produkt som anvendes som det er i det etterfølgende trinn.
b) 4-(dimetylamino)-N-[2-(2-metylpropoksy)-fenyl]-butanamid. Det foregående produkt oppløses i 620 ml acetonitril og
tilsettes 12 6 g dimetylaminhydroklorid, 51,5 g kaliumjodid, 107 g kaliumkarbonat og 5,7 g tetra-n-butylammoniumjodid. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 7 timer, filtreres og faststoffet vaskes med acetonitril og filtratet inndampes. Resten opptas i 100 ml eter og 500 ml IN natriumhydroksyd. Den organiske fase separeres, vaskes med en mettet natriumklorid-oppløsning og tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under vakuum. Man oppnår 45 g råprodukt.
Ved 3 ganger ekstraksjon av de vandige faser med 200 ml diklormetan oppnås etter tørking og inndamping ytterligere 19 g produkt som tilsettes til de 45 g av det tidligere produkt. Hele mengden renses ved dannelse av det tilsvarende hydroklorid og omkrystallisering. Etter frigivelsen av basen ved basisk behandling oppnås 52 g sirupaktig produkt som anvendes som det er i det etterfølgende trinn. c) N,N-dimetyl N'-[2-(2-metylpropoksy)-fenyl]-butan-1,4-diamin. 52 g av foregående produkt oppløses i 300 ml tetrahydrofuran og den oppnådde oppløsning tilsettes dråpevis til en suspensjon av 14 g av litiumaluminiumhydrid i 600 ml tetrahydrofuran avkjølt i et isbad.
Deretter oppvarmes blandingen under tilbakeløp i 3 timer, blandingen avkjøles og behandles med en oppløsning av 19 g natriumhydroksyd i 25 ml vann.
Blandingen fortynnes ved 500 ml etylacetat og filtreres over magnesiumsulfat. Filtratet inndampes og resten destillers under vakuum og dette gir 31,3 g produkt. Kokpunkt: 118 - 124°C ved 20 Pa (0,15 mmHg). d) N-[4-(dimetylamino)butyl]-N-[2-(2-metylpropoksy)fenyl]-2,5-diklorbenzamid.
Man tilsetter dråpevis en oppløsning av 2,3 g 2,5-diklor-benzoyl i 300 ml eter til en blanding av 2,4 g av den foregående forbindelse, 4 g kaliumkarbonat og 30 ml eter.
Blandingen omrøres over natten hvoretter man tilsetter 100 ml vann og 40 ml eter. Den organiske fasen separeres og vaskes 3 ganger med 50 ml vann og deretter med 50 ml av en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under vakuum. Etter rensing ved kromatografering på en silikakolonne oppnås 3,2 g sirupaktig produkt.
Derav oppløses 3 g metanol, 0,8 g fumarsyre tilsettes og løsningsmiddelet avdrives i vakuum og resten omkrystalliseres i etylacetat. Man oppnår 2,9 g fumerat i form av et hvitt pulver. Smeltepunkt: 13 0°C.
Eksempel 2 (Forbindelse nr. 2)
N-[4-(dimetylamino)-butyl]-N-[2-(2-metylpropoksy)-fenyl]-3-(tri fluormetyl)-benzamidhydroklorid.
a) N-(4-klorbutyl)-N-[2-(2-metylpropoksy)-fenyl]-acetamid. Til en suspensjon av 10,3 g litiumhydrid (50 % i olje) i
100 ml dimetylformamid, avkjølt av et isbad, tilsettes
dråpevis 35,6 g N-[2-(2-metylpropoksy)fenyl]-acetamid i oppløsning i 70 ml dimetylformamid og deretter tilsettes 21,5 ml l-brom-4-klorbutan.
Blandingen omrøres i 5 timer ved romtemperatur. Deretter tilsettes 400 ml vann og 400 ml eter, den organiske fase separeres og vaskes 3 ganger med 50 ml vann og deretter med 25 ml av en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes så over magnesiumsulfat og inndampes under vakuum. Man oppnår 54,5 g av et sirupaktig produkt som anvendes som det er i det etterfølgende trinn. b) N-[4-(dimetylamino)-butyl]-N-[2-(2-metylpropoksy)-fenyl]-acetamid.
Det foregående produkt oppløses i 12 0 ml dimetylformamid og det tilsettes 117 g kaliumkarbonat, 2 0 g kaliumjodid, 3 g tetra-n-butylammoniumjodid og 69 g dimetylaminhydroklorid.
Blandingen omrøres i 13 timer ved 70°C, filtreres, og faststoffet vaskes 3 ganger med 200 ml eter. Filtratet behandles med 400 ml 0,1 N natriumhydroksydoppløsning, den organiske' fase separeres, vaskes 3 ganger med 100 ml vann og deretter med 50 ml av en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes så over magnesiumsulfat og inndampes under vakuum. Man oppnår 42,1 g sirupaktig produkt som anvendes som det er i det etterfølgende trinn. c) N,N-dimetyl N'-[2-(2-metylpropoksy)-fenyl]-butan-1,4-diamin.
Det foregående produkt oppløses i 280 ml tetrahydrofuran, tilsettes 4,9 ml vann og 92,4 g kaliumtertbutylat, og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 12 timer. Man tilsetter 200 ml isblandet vann og 600 ml eter, den organiske fase separeres, vaskes 4 ganger med 100 ml vann og deretter med 50 ml av en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes så over magnesiumsulfat og inndampes under vakuum. Etter destillasjon av resten under vakuum oppnås 27,1 g produkt.
Kokepunkt: 106 - 110°C ved 13 pa (0,1 mmHg) .
d) N- [ (4-dimetylamino) bu tyl] -N- [2- (2-metylpropoksy) f enyl] - 3-(trifluormetyl)-benzamid.
Man fremstiller en suspensjon av 5,0 g av produktet oppnådd i det foregående og 10,1 g kaliumkarbonat i 60 ml diklormetan, blandingen avkjøles ved hjelp av et isbad og man tilsetter en oppløsning av 3,4 ml 3-trifluormetylbenzylklorid i 60 ml diklormetan.
Blandingen omrøres over natten ved romtemperatur, løsnings-middelet avdampes og resten opptas i 200 ml eter i 100 ml vann, den organiske fase separeres og vaskes 3 ganger med 100 ml vann og deretter med 100 ml mettet natriumklorid-oppløsning, blandingen tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Resten renses ved kromatografering på en silikakolonne og man oppnår 6,4 g av et sirupaktig produkt.
Derav oppløses 6,3 g i 145 ml 0,1 N saltsur isopropylalkohol, oppløsningen inndampes under vakuum og resten omkrystalliseres fra en blanding av etanol/diisopropyleter. Man oppnår 5,2 g hydroklorid i form av et hvitt pulver.
Smeltepunkt: 146 - 148°C.
Eksempel 3 (forbindelse nr. 37)
N-[4-[[2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl]-metylamino]-butyl]-N-[2-(2-metylpropoksy)fenyl]-3-(trifluormetyl)-benzamidoksalat.
a) N-[2-(2-metylpropoksy)fenyl]-3-(trifluormetyl)-benzamid. Til en suspensjon av 9,9 g 2-(2-metylpropoksy)-benzenamin og 33 g kaliumkarbonat i 90 ml diklormetan, avkjølt i et isbad, tilsette dråpesvis en oppløsning av 12,5 g 3-(trifluormetyl)-benzoylklorid i 60 ml diklormetan.
Blandingen omrøres over natten ved romtemperatur, hvoretter løsningsmiddelet avdampes. Resten opptas i en blanding av 200 ml vann og 300 ml eter, den organiske fase separeres, vaskes i rekkefølge 2 ganger med 50 ml vann, deretter 2 ganger med 50 ml vandig 1 N saltsyre, 3 ganger med 50 ml vann, og 25 ml av en mettet natriumkloridoppløsning. Blandingen tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under vakuum. Man oppnår 19,7 g av et sirupaktig produkt som anvendes som det er i det etterfølgende trinn. b) N-(4-klorbutyl)-N-[2-(2-metylpropoksy)-fenyl]-3-(trifluormetyl) -benzamid.
Til en suspensjon av 4 g litiumhydrid (50 % i olje) i 80 ml dimetylformamid, avkjølt i et isbad, tilsettes dråpevis 19,7 g av det foregående produkt oppløst i 30 ml dimetylformamid, og deretter 7,95 ml l-brom-4-klorbutan.
Blandingen omrøres ved romtemperatur over natten, hvoretter man tilsetter 250 ml vann og 250 ml eter, den organiske fase separeres, den vandige fase ekstraheres en ytterligere gang med 250 ml eter, de organiske faser forenes og vaskes samlet med 100 ml vann, deretter 2 ganger med 100 ml vandig 0,5 ml saltsyre, deretter 3 ganger med 50 ml vann og endelig med 50 ml av en mettet natriumkloridoppløsning. Produktet tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under vakuum. Man oppnår 24,2 g av et sirupaktig produkt som anvendes som det er i det etterfølgende trinn. c) N-[4-[[2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl]-metylamino]-butyl]-N-[2-(2-metylpropoksy)fenyl]-3-(trifluormetyl)-benzamid.
Ved 80°C omrøres i 12 timer en blanding av 2,14 g av det foregående produkt, 1,46 g N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-metylamin, 2,07 g kaliumkarbonat, 0,8 g kaliumjodid og 0,09 g tetra-n-butylammoniumjodid i 25 ml dimetylformamid.
Deretter tilsettes 250 ml eter og 50 ml 0,5 N natriumhydrok-sydoppløsning, den organiske fase separeres og vaskes 3 ganger med 50 ml vann og deretter med 25 ml mettet natriumklorid-oppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Resten renses ved hjelp av kromatografering på en silikakolonne og man oppnår 2,4 g av et sirupaktig produkt. Derav oppløses 2,15 g i 150 ml eter og det tilsettes dråpevis en oppløsning av 0,33 g oksalsyre i 50 ml eter. Blandingen for stå over natten ved romtemperatur, bunnfallet separeres ved filtrering, vaskes med eter og omkrystalliseres fra en blanding av 40 ml isobutylalkohol og 2 60 ml diisopropyleter.
Man oppnår 1,6 g oksalat i form av et hvitt pulver. Smeltepunkt: 80 - 82°C.
Den etterfølgende tabell illustrerer strukturer og fysiske egenskaper for forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen.
Forklaring til tabellen
Spalte "Ri": cC3H5 og cC5H9 betegner henholdsvis gruppene cyklopropyl og cyklopentyl.
Spalte "Ar": C6H5, C5H4, C6H3 og C6H2 betegner henholdsvis ikke-substituert, monosubstituert, disubstituert og trisubstituert fenylgruppe. Formlene for substituentene er angitt samt deres stillinger.
Kolonne " Salt": 08 betegner fumaratet
1/2 08 betegner hemifumaratet 10 betegner hydrokloridet
2'10 betegner dihydrokloridet
15 betegner metansulfonatet
46 betegner oksalatet
2*46 betegner dioksalatet
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ble underkastet forskjellige farmakologiske forsøk som viser forbindelsenes terapeutiske virkninger.
Således ble f. eks deres antagonistvirkning overfor effekter av kalsium undersøkt på isolert kaninaorta. Den anvendte forsøksprotokoll er en variant av Godfraind og Kaba (Blockade or reversal of the contraction induced by calcium and adre-naline in depolarized arterial smooth muscle, Br. J. Pharmac.,
(1969), 36, 549 - 560). Forsøkene ble gjennomført med biter av kanin-brystaorta. Dyrene av typen "Fauves de Bourgogne" med gjennomsnittsvekt 1,5 kg ble avlivet og tappet for blod. Brystaorta tas hurtig ut og anbringes i et bikarbonatholdig Krebs-miljø som tilføres oksygen (95 % 02 + 5 % C02).
Aortabitene med lengde på omtrent 1 cm prepareres og monteres i 20 ml organbeholdere inneholdende den bikarbonatholdige og oksygentilførte Krebs-oppløsning med pH = 7,4 ved 37°C. To metallkroker i U-form med lengde tilsvarende bitene innføres i åpningen av bitene og en av krokene festes til bunnen av beholderen og den annen som er knyttet til en isometrisk spenningsmåler (Grass FT03) tillater måling ved hjelp av en kontinuerlig forhåndsforsterker (Grass 7P1) av sammentrek-ninger av aortabitene på en skrivende oscillograf (Grass 79B). Denne metoden frembyr i forhold til preparater i spiralform eller i ringform, fordelen med bedre å overholde den struktur-elle intregitet av karene og bare registrere de radiale komponenter av sammentrekningene, som representerer det interessante fenomen utfra det funksjonelle (som er regulering av arterietrykket). En initial spenning på 4 g pålegges preparatene.
Fenoksybenzamin (1 UM) og propranolol (1 |XM) tilsettes til de forskjellige Krebs-blandinger for å undertrykke sammentrek-ninger forbundet med aktivering av vaskulære CC-S-adrenergiske karreseptorer.
Etter en times stabilisering i Krebs-blandingen endres belastningen pålagt aorta til 2 g hvoretter, etter en vente-periode på 30 minutter, inkuberes preparatene i et titalls minutter i en bikarbonatholdig Krebs-oppløsning uten kalsium i nærvær av EDTA (200 JIM) og propranolol (1 fiM) . Denne oppløs-ning erstattes deretter av en depolariserende Krebs-blanding (rik på kalium) uten kalsium og inneholdende propranolol (1 |IM) . Etter 5 minutter tilsettes en enhetskonsentrasjon av 1 mM kalsium til denne oppløsning, og en stabiliseringsperiode på 30 minutter overholdes som gjør at preparatene oppnår en stabil kontraksjon.
Deretter blir kumulative doser av forbindelsene som skal undersøkes tilført med mellomrom på 30 minutter (tid som generelt er nødvendig for oppnåelse av stabil tilstand) inntil total forsvinning av kontraksjonen frembragt av 1 mM kalsium eller også til konsentrasjonen (30 (XM) av produkt som under-søkes. Ved slutten av forsøket tilføres en supramaksimal konsentrasjon av papaverin (300 |IM) for å bestemme den maksimalt mulige dekontraksjon av hvert preparat.
De absolutte verdier (i gram) av den initiale kontraksjon (etter 1 mM kalsiumklorid) og kontraksjonen etter forskjellige konsentrasjoner av de vasodilaterende forbindelser oppnås for hvert preparat ved forskjellen med minimal kontraksjon iakttatt 30 minutter etter endelig tilsetning av 300 (i.M papaverin. Prosentvis nedsettelse av kontraksjonen, i forhold til kontraksjonen frembragt av 1 mM kalsium, beregnes for hver dose av forbindelsen og hvert preparat, og middelverdien X ± midlere standard avvik (E.S.M.) for de enkelte prosentangivel-ser beregnes. De oppnådde middelverdier (avveid ved invers midlere standardavvik (E.S.M.)) analyseres ved hjelp av en matematisk modell av en sigmoid kurve og den molare konsentrasjon som frembringer 50 % dekontraksjon av kalsiumresponsen (CE50) beregnes.
For de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er CE50 fra 0,2 - 10 (IM.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ble likeledes underkastet et bindingsforsøk med <3>H-nitrendipin på total rottehj ernebark.
Man anvender hannrotter Sprague-Dawley med vekt 150 - 200 g. Etter avliving uttas hjernen og hjernebarken dissekeres i en dyrkingsbehoIder avkjølt med is. Denne anbringes i 20 volum-deler av en bufferoppløsning av 50 mM trishydroksymetylamino-metan, tilsatt is, hvor pH innstilles til 7,4 ved hjelp av saltsyre (buffer "Tris-HCl"). Vevet homogeniseres ved hjelp av et Polytron Ultra-Turrax apparat i 30 sekunder ved halvparten av maksimal hastighet, og preparatene vaskes 3 ganger med den istilsatte bufferoppløsning og tørkes hver gang ved sentri-fugering ved 49.000 xg i 10 minutter. Endelig fremstilles suspensjoner av 100 mg vev i en 1 ml 50 mM Tris-HCl buffer (pH = 7,4 ved 37°C) .
Deretter blir like store porsjoner på 100 |il av suspensjonen av membraner vasket med <3>H-nitrendipin (New England Nuclear, spesifikk aktivitet 70,0 Ci/mmol) i et endelig volum på 1 ml Tris-HCl buffer. Etter 30 minutters inkubasjon ved 37°C gjenvinnes membranene ved filtrering på glassfiber Whatman GF/F, vaskes 3 ganger med 5 ml isblandet Tris-HCl buffer. Mengden radioaktivitet knyttet til vevet og tilbakeholdt på filtrene måles ved scintillasjonsspektometri. Den spesifikke binding av <3>H-nitrendipin defineres som nedsettelse av mengden radioligand tilbakeholdt på filteret, p.g.a. innføring av 1 UM nifedipin under inkubasjonen. Den spesifikke binding representerer 80 - 90 % av den totale mengde av radioaktiviteten gjenvunnet på filteret. Ved hjelp av forskjellige konsentrasjoner av forbindelsene som undersøkes bestemmes grafisk konsentrasjonen CI50 som er den konsentasjon av den undersøkte forbindelse som inhiberer 90 % av den spesifikke binding av <3>H-nitrendipin.
Konsentrasjonene CI50 for de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er mellom 0,005 og 0,1 (IM.
Endelig ble de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser undersøkt med hensyn til deres anti-hypertensive virkning i spontant hypertensivert rotte.
Det systoliske trykk måles ved hjelp av et kateter anbragt i halearterien ved hjelp av metoden til Gerold og Tschirky (Arzneim.-Forsch., 1968, 18, 1285 - 1287), og trykkvaria-sjonene som funksjon av forløpt tid registreres for hver studert forbindelse og for hver tilført dose. De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser frembringer en nedsettelse av blodtrykket med 15 - 30 % i løpet av 30 minutter og 20 - 25 % i løpet av 3 timer, ved doser fra 5-30 mg/kg tilført intraperitonealt.
Resultatene fra de farmakologiske forsøk viser at de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er kalsiumantagonister og kan for dette formål anvendes for behandling av forskjellige lidelser for hvilke denne type midler er indikert.
Således kan de spesielt anvendes innen kardiovaskulær medisin for behandling av lidelser som nødvendiggjør modulatorer av transmembran og intracellulære bevegelser av kalsium, spesielt nypertensjon, angina og hjertearytmi.
Forbindelsene frembyr videre anti-arterogene virkninger, anti-aggregerende virkninger' for blodplater, anti-ischemivirkning for hjertet og hjerne, anti-migrenevirkning, anti-epilepsi-virkning, anti-astmavirkning og anti-mavesårvirkning. På det kardiovaskulære område kan forbindelsene anvendes alene eller sammen med andre kjente aktive substanser som diverse midler, S-blokkere, enzyminhibitorer for angiotensinkonversjon og 0^-reseptorantagoanister.
Kombinert med midler for å potensialisere deres virkninger eller nedsette deres giftighet er de også indikert for behandling av cancer eller ved transplantasjoner.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser kan foreligge i alle passende former for oral eller parenteral tilførsel sammen med kjente hjelpestoffer f. eks i form av tabletter, geler, dragéer, kapsler, oppløsninger eller suspensjoner som kan inntas oralt eller injiseres.
Daglig dose kan være fra f.eks. 5 - 200 mg ved oral tilførsel og fra 0,1 - 10 mg ved parenteral tilførsel.
PATENTKRAV
Anologifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med generell formel (I).
hvor
X står for et hydrogenatom eller halogenatom eller en trifluormetylgruppe, Cx - C4 alkylgruppe eller Cx - C4 alkoksygruppe,
Ri står for en rettkjedet eller forgrenet C2 - C8 alkylgruppe, C3 - C5 cykloalkylgruppe eller en cykloalkylmetylgruppe hvor ringdelen er C3 - C5,
R2 representerer alene et hydrogenatom eller en C1 - C4 alkylgruppe,
R3 representerer alene et hydrogenatom eller en Cx - C4 alkylgruppe, fenylalkylgruppe som eventuelt er -substituert eller en pyridinylalkylgruppe, eller også
representerer R2 og R3 sammen med det nitrogenatom hvortil de er knyttet en pyrrolidinyl-, piperidinyl-, morfolinyl-, perhydrotiazinyl-, piperazinyl- eller 4-metylpiperazinyl-ring, og
Ar står for
- enten en fenylgruppe som eventuelt bærer 1-3 substituenter valgt blant halogenatomene, og gruppene Cx - C4 alkyl, C1 - C4 alkoksy, metylendioksy, trifluormetyl, nitro og cyano, eller - en naftyl-, pyridinyl-, kinolinyl- eller isokinolinylgruppe, og farmasøytisk tålbare salter derav, karakterisert ved at man enten underkaster et diamin med formel (II)
hvor X, Rlr R2 og R3 har den ovennevnte betydning, for en acylering ved hjelp av et syreklorid med formel (III)
hvor Ar har den ovennevnte betydning, eller
et benzenamin med formel (IV)
hvor X og R1 har den ovennevnte betydning, underkastes en acylering ved hjelp av et syreklorid med formel (III) hvor Ar har den ovennevnte betydning, for oppnåelse av et amid med formel (XIII) som omsettes med l-brom-4-klorbutan, hvoretter den dermed oppnådde forbindelse med formel (XIV) hvor X, Rlt Ar har den ovennevnt betydning, behandles med et amin med formel (VII)
hvor R2 og R3 har den ovennevnte betydning, og om ønsket omdannes den oppnådde forbindelse til et farmasøytisk tålbart salt derav.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8710026A FR2618149B1 (fr) | 1987-07-16 | 1987-07-16 | Derives de n-aminoalkyl n-phenyl arylamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO883122D0 NO883122D0 (no) | 1988-07-13 |
NO883122L NO883122L (no) | 1989-01-17 |
NO174959B true NO174959B (no) | 1994-05-02 |
NO174959C NO174959C (no) | 1994-08-10 |
Family
ID=9353186
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO883122A NO174959C (no) | 1987-07-16 | 1988-07-13 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-aminobutyl-N-fenyl-arylamidderivater |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5001159A (no) |
EP (1) | EP0300865B1 (no) |
JP (1) | JPH0794417B2 (no) |
KR (1) | KR890001957A (no) |
AR (1) | AR247380A1 (no) |
AT (1) | ATE73762T1 (no) |
AU (1) | AU600376B2 (no) |
CA (1) | CA1306748C (no) |
CS (1) | CS405391A3 (no) |
DE (1) | DE3869257D1 (no) |
DK (1) | DK397388A (no) |
ES (1) | ES2037257T3 (no) |
FI (1) | FI883377A (no) |
FR (1) | FR2618149B1 (no) |
GR (1) | GR3004458T3 (no) |
HU (1) | HU198903B (no) |
IE (1) | IE61843B1 (no) |
IL (1) | IL87089A (no) |
NO (1) | NO174959C (no) |
NZ (1) | NZ225430A (no) |
ZA (1) | ZA885150B (no) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5116851A (en) * | 1990-01-26 | 1992-05-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating cardiovascular diseases using substituted anilides and sulfonamides |
FR2694557B1 (fr) * | 1992-08-05 | 1994-09-23 | Synthelabo | Dérivés de tétrahydronaphtalène, leur préparation, et leur application en thérapeutique. |
JPH09501405A (ja) * | 1993-05-27 | 1997-02-10 | スミスクライン・ビーチャム・ラボラトワール・ファルマソーティク | 抗不整脈用n−置換3−ベンズアゼピンまたはイソキノリン |
FR2705675B1 (fr) * | 1993-05-27 | 1996-05-03 | Smithkline Beecham Labo Pharma | Nouveaux composés, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments. |
FR2706895A1 (en) * | 1993-06-22 | 1994-12-30 | Synthelabo | Tetrahydroisoquinoline derivatives, their preparation and their application in therapeutics |
FR2706894A1 (en) * | 1993-06-22 | 1994-12-30 | Synthelabo | N-Phenyl-N-(piperidinoalkyl)arylamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics |
FR2715654B1 (fr) * | 1994-02-03 | 1996-03-22 | Synthelabo | Dérivé de N-[3-(1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)-propyl]-N-phényl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
TW281667B (no) * | 1994-02-03 | 1996-07-21 | Synthelabo | |
FR2715652B1 (fr) * | 1994-02-03 | 1996-03-22 | Synthelabo | Dérivés de N-[3-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)alkyl-amino]propyl]-N-phényl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide leur préparation et leur application en thérapeutique. |
WO1995024390A1 (en) * | 1994-03-11 | 1995-09-14 | Smithkline Beecham Plc | Novel phenyl(-alkyl/alkoxy)-1-aminoalkyl-substituted piperidines and pyrrolidines as calcium channel antagonists |
WO1996027595A1 (en) * | 1995-03-08 | 1996-09-12 | Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques | Heterocyclycarboxamides and other compounds for the treatment of the cardiac arrhythmias |
GB9708694D0 (en) * | 1997-04-30 | 1997-06-18 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
GB9708805D0 (en) * | 1997-05-01 | 1997-06-25 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
GB9810876D0 (en) | 1998-05-20 | 1998-07-22 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
JP2002527433A (ja) | 1998-10-08 | 2002-08-27 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | ドーパミンd3受容体のモジュレーター(抗精神病薬)として有用なテトラヒドロベンズアゼピン誘導体 |
DE60006954T2 (de) | 1999-05-10 | 2004-10-21 | Warner Lambert Co | Aromatische amide |
US7955170B2 (en) * | 2004-07-30 | 2011-06-07 | Igt | Providing non-bingo outcomes for a bingo game |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1232787A (no) * | 1967-08-08 | 1971-05-19 | ||
FR8120M (no) * | 1968-12-26 | 1970-08-03 | ||
US4808624A (en) * | 1984-06-28 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Pharmacologically active substituted benzamides |
-
1987
- 1987-07-16 FR FR8710026A patent/FR2618149B1/fr not_active Expired
-
1988
- 1988-06-15 AR AR88311432A patent/AR247380A1/es active
- 1988-07-05 EP EP88401741A patent/EP0300865B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-05 AT AT88401741T patent/ATE73762T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-05 DE DE8888401741T patent/DE3869257D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-05 ES ES198888401741T patent/ES2037257T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-12 IL IL87089A patent/IL87089A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-13 NO NO883122A patent/NO174959C/no unknown
- 1988-07-15 JP JP63177962A patent/JPH0794417B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-15 IE IE217988A patent/IE61843B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 DK DK397388A patent/DK397388A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-07-15 NZ NZ225430A patent/NZ225430A/en unknown
- 1988-07-15 KR KR1019880008807A patent/KR890001957A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-07-15 ZA ZA885150A patent/ZA885150B/xx unknown
- 1988-07-15 FI FI883377A patent/FI883377A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-07-15 HU HU883698A patent/HU198903B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 AU AU19077/88A patent/AU600376B2/en not_active Ceased
- 1988-07-15 CA CA000572175A patent/CA1306748C/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-05-02 US US07/517,419 patent/US5001159A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-19 US US07/540,229 patent/US5075325A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-23 CS CS914053A patent/CS405391A3/cs unknown
-
1992
- 1992-04-29 GR GR920400824T patent/GR3004458T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR247380A1 (es) | 1994-12-29 |
JPH0794417B2 (ja) | 1995-10-11 |
US5001159A (en) | 1991-03-19 |
NZ225430A (en) | 1990-01-29 |
DK397388A (da) | 1989-02-09 |
IE61843B1 (en) | 1994-11-30 |
AU600376B2 (en) | 1990-08-09 |
GR3004458T3 (no) | 1993-03-31 |
NO883122L (no) | 1989-01-17 |
FR2618149A1 (fr) | 1989-01-20 |
FI883377A (fi) | 1989-01-17 |
FR2618149B1 (fr) | 1989-09-22 |
FI883377A0 (fi) | 1988-07-15 |
US5075325A (en) | 1991-12-24 |
JPS6434950A (en) | 1989-02-06 |
CA1306748C (en) | 1992-08-25 |
KR890001957A (ko) | 1989-04-06 |
IE882179L (en) | 1989-01-16 |
IL87089A0 (en) | 1988-12-30 |
ZA885150B (en) | 1989-03-29 |
NO174959C (no) | 1994-08-10 |
EP0300865B1 (fr) | 1992-03-18 |
ATE73762T1 (de) | 1992-04-15 |
DE3869257D1 (de) | 1992-04-23 |
NO883122D0 (no) | 1988-07-13 |
EP0300865A1 (fr) | 1989-01-25 |
IL87089A (en) | 1993-02-21 |
HU198903B (en) | 1989-12-28 |
DK397388D0 (da) | 1988-07-15 |
CS405391A3 (en) | 1992-09-16 |
ES2037257T3 (es) | 1993-06-16 |
AU1907788A (en) | 1989-01-19 |
HUT47079A (en) | 1989-01-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO174959B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-aminobutyl-N-fenyl-arylamidderivater | |
WO1997046556A1 (en) | OXADIAZOLE BENZENESULFONAMIDES AS SELECTIVE β3 AGONISTS FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND OBESITY | |
EP0106462B1 (en) | Dihydropyridines | |
RU2161601C2 (ru) | 2-аминоинданы в качестве селективных лигандов допамина д3 | |
WO2003080556A1 (fr) | Derive d'amine a fonction regulatrice des canaux potassiques, sa preparation et son utilisation | |
HU190683B (en) | Process for preparing substituted 3-amino-sydnone imines | |
US4727072A (en) | 3-alkoxy-2-aminopropylamines compositions and use as cardiovascular agents | |
US6034106A (en) | Oxadiazole benzenesulfonamides as selective β3 Agonist for the treatment of Diabetes and Obesity | |
EP0252810B1 (fr) | [Diméthylamino)-2 éthyl] [[[(méthylthio)-2-phényl] (phénylméthyl)amino]-2 oxo-2 éthyl] carbamates ou urées, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
JPH0662567B2 (ja) | ピリジンカルボキシイミダミド誘導体、その製造中間体、製造法および用途 | |
US5576327A (en) | Treatment of heart rhythym disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds | |
US4963587A (en) | Glycine derivative and pharmaceutical preparation thereof | |
US4914092A (en) | Benzothiazepin-4-one derivatives, their preparation and their application in therapy | |
AU644605B2 (en) | Pyridone nitriles useful in treating cardiovascular disease | |
CZ292205B6 (cs) | Deriváty xanthinu k přípravě léčiva k léčení a profylaxi šokových onemocnění, nové deriváty xanthinu a způsob jejich přípravy | |
US4758563A (en) | 3-alkoxy-2-aminopropyamines, cardiovascular compositions and use | |
EP0167245B1 (en) | Anti-arrhythmic agents | |
NO893756L (no) | Basiske 4-aryl-dhp-amider, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler. | |
CA1192199A (en) | Antiarrhythmic 2-phenethylpiperidine compounds and preparation | |
US4792559A (en) | 1,2,3,4-tetrahydroquinoline substituted 5-aminopentanenitrile compounds and their use as calcium modulators | |
US5158963A (en) | 1-4-dihydropyridine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
HU196791B (en) | Process for producing new, optically active dihydropyridines and pharmaceutical compositions containing them | |
US4539426A (en) | Anti-arrhythmic agents | |
IE893103A1 (en) | "A process for the preparation of a 1,4-dihydropyridine derivative, namely (-)-2-{[2-(2-aminoethoxy)ethoxy] methyl}-4-(2,3-dichlorophenyl)-3-ethoxy-carbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine, and its salts" | |
US4587360A (en) | Anti-arrhythmic agents |