HU198903B - Process for production of derivatives of n-amin-buthil-n-phenil-aryl-amid and medical compositions containing them - Google Patents
Process for production of derivatives of n-amin-buthil-n-phenil-aryl-amid and medical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU198903B HU198903B HU883698A HU369888A HU198903B HU 198903 B HU198903 B HU 198903B HU 883698 A HU883698 A HU 883698A HU 369888 A HU369888 A HU 369888A HU 198903 B HU198903 B HU 198903B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- group
- phenyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
A találmány N-amino-butil-N-fenil-aril-amid-származékok és gyógyászatban alkalmazható savaddiciós sóik, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek újak. Hasonló szerkezetűnek tekinthető helyettesített anilideket ismertet, az 1,232,787 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás. Analóg szerkezetűnek minősíthetők az 1,282,600 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban tárgyalt bázisos ariloxi-acetamidok is.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek (I) általános képletében X jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
Rí jelentése egyenes vagy elágazó láncú 2-7 szénatomos alkilcsoport, 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport vagy cikloalkil-metil-csoport, ahol a cikloalkilrész 3-5 szénatomos,
R2 jelentése különvéve hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése kűlőnvéve 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1-3, (1-4 szénatomos,-alkoxi-csoporttal, halogénatommal, nitro-csoporttal vagy acetamido-csoporttal helyettesített fenil-(l-5 szénatomos)-alkil-csoport vagy piridil- (1-4 szénatomosl-alkil-csoport, vagy
R2 és Re a nitrogénatominal együtt, amelyet helyettesit, pirrolidinil-, piperidinil-, 4-fenil-piperidinil-, morfoli nil-, tetrahidrotiazinil-, vagy N-metil-piperazinil-gyűrüt képez, és
Ar jelentése helyettesitetlen fenilcsoport vagy 1-3 halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, nitrocsoporttal vagy cianocsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy naftil-, piridil-, kinolilvagy izokinolinilcsoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rí jelentése izobutilcsoport,
Ar jelentése helyettesített fenilcsoport, és főként ha
X jelentése hidrogénatom és
R2 jelentése metilcsoport.
Ez utóbbiak közül kiemeljük azokat, amelyek képletében Ra jelentése metilcsoport és
Ar jelentése 2,3-dimetil-fenil-csoport, 3-trifluor-nietil-fenil-csoport, 3-nitro-fenil-csoport, vagy
| R3 | 2-metoxi-3-nitro-fenil-csoport; vagy amelyek képletében jelentése 2-(3-metoxi-fenil)-etil- |
| 5 | -csoport, 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-csoport vagy 2—(3—piridil)— |
| Ar | -etil-csoport és jelentése 3-trifluor-metil-feníl- |
| 10 R3 | -csoport; vagy amelyek képletében jelentése 2-(3,4-dimetoxi-feniI)- |
| Ar | -etil-csoport és jelentése 2-metil-3-nitro-fenil- |
| -csoport. |
A találmány szerinti vegyületeket sza15 bad bázisként és gyógyászatban alkalmazható savaddiciós sóként állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint, acilezéssel állíthatjuk elő. Va2θ lamely (II) általános képletű. diamint, a képletben
X, Rí, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott, egy (III, általános képletű sav-kloriddal, a képletben
Ar jelentése a fenti, hidegen, oldószerben és bázis, mint kálium-karbonát jelenlétében reagáltatunk.
A (II) általános képletű diamint például az la. vagy az lb. reakcióvázlat szerint ál00 líthatjuk elő.
Az la. reakcióvázlat szerint kiindulási anyagként (IV) általános képletű primer benzol-amint alkalmazunk, a képletben X és Rí jelentése a fentiekben megadott. Először az
Ο® (V) képletű 4-klór-butanoil-kloriddal acilezünk, hidegen, bázis jelenlétében. Ezt követően egy kapott (VT) általános képletű amidot egy (VII) általános képletű aminnal, a képletben R2 és Ra jelentése a fenti, reagáltatunk oldószerben, mint acetonitrilben, dimetil-formamidban, etanolban, vagy tetrahidrofuránban, melegen, kálium-jodid, fázistranszfer katalizátor, mint tetrabutil-ammónium- jodid és bázis, mint kálium-karbonát jelenlétében.
Végül egy így kapott (VIII, általános képletű amidot litium-alumínium-hidriddel vagy diboránnal vagy alkálifém-bór-hidriddel oldószerben, melegen redukálunk.
A (II) általános képletű diamint az lb.
reakcióvázlat szerint is előállíthatjuk, (IX) általános képletű acetamidból indulunk .ki, a képletben X és Rí jelentése' a fentiekben megadott. A (IX) általános képletű acetamid ismert módon állítható elő a (IV) általános képletű benzol-aminból.
Egy (IX) általános képletű acetamidot poláris, protonmentes oldószerben, mint dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy acetonban, bázis, mint nátrium-hidrid, káli60 um-hidroxid vagy kálium-karbonát jelenlétében, hidegen reagáltatunk egy (X) képletű l-bróm-4-klör-butánnal. Egy így kapott (XI) általános képletű vegyületet egy (VII, általános képletű aminnal - a fentiekben a (VI, ál65 talános képletű amidoknál ismertetett módon 1. példa reagal tatunk.
Ilyen módon egy (XII) éltalános képletű vegyületet kapunk, amelyet (II) általános képletű diaminná alakíthatunk, víz és bázis, 5 mint kálium-terc-butilát vagy kálium-hidroxid jelenlétében, melegen, oldószerben, mint tetrahidrofuránban vagy dioxánban.
Az (I) általános képletű vegyületeket a
2. reakcióvázlat szerint is előállíthatjuk. 10
Kiindulási anyag a (IV) általános képletű benzol-amin, a képletben X és Rí jelentése a fentiekben megadott, amelyet egy (III) általános képletű sav-kloriddal a képletben Ar jelentése a fenti, acilezünk -10 °C és +30 °C 15 közötti hőmérsékleten, oldószerben, mint diklór-metánban, éterben vagy tetrahidrofuránban, bázis, mint kálium-karbonát-trietilamin vagy 4-(dimelil-amino)-piridin jelenlétében. 20 így (XIII) általános képletű ami dót kapunk, amelyet a (X) képletű l-bróm-4-klór— -butánnal reagáltatunk, a fentiekben a (IX) általános képletű amidnél leírt módon.
Ezt követően egy így kapott (XIV) álta- 25 lános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű aminnal kezelünk, a (VI) általános képletű amidnél ismertetett módszerrel.
A (IV) általános képletű benzol-amint, amely minden találmány szerinti eljárás kiin- 30 dulási anyaga, különböző ismert módszerekkel lehet előállítani.
Egy X szubsztituenssel helyettesített N-(2-hidroxi-fenil)-acetamidot alkilezhetünk például és egy megfelelő N-(2-alkoxi-fenil)- 35 -acetamidot kapunk, majd hidrolízissel (IV) általános képletű benzol-aminná bontjuk.
Kiindulhatunk olyan 2-balogén-nitro-benzolból is, amely már X szubsztituenssel helyettesített és RiOH általános képletű alko- 40 hollal reagáltatjuk, hogy a megfelelő 2-alkoxi-nitro-benzolt állítsuk elő, majd ez utóbbit (IV) általános képletű benzol-aminná redukáljuk.
Végül kiindulhatunk 2-nitro-fenolból is, 45 amely X szubsztituenssel helyettesített, amelyet alkilezünk és így megfelelő 2-alkoxi-nitro-benzolt kapunk, amelyet (IV) általános képletű benzol-aminná redukálunk.
A kővetkező példák néhány találmány 30 szerinti vegyület előállítását mutatják be. A mikroanalizis, valamint az IR és az NMR spektrumok alátámasztják a kapott vegyületek szerkezetét.
A példák címe mellett a zárójelben lévő 55 számok a táblázatban szereplő megfelelő vegyületek számai.
(23. számú vegyület)
N-f4-(Dimetil-aiuino)-butilJ-ff-[2-(2-metil-propoxi)-fenilJ-2,5-diklór-benzatnid íumarátsója
a) 4-Κ1όι—Ν-[2- (2-metil-propoxi)-fenil]-bután-amid g 2-(2-metil-propoxi)-benzol-amin és 199 g kálium-karbonát 500 ml éterrel készített szuszpenziójához 44 ml 4-klór-butiril-klorid 350 ml éterrel készített oldatát adjuk cseppenkéut, jégfürdőben lehűtjük, és a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet leszűrjük, és a szűrletet 200 ml In nétrium-hidroxiddal mossuk, háromszor 100 - 100 ml vízzel és 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal. Az éteres oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert bepároljuk. 85,8 g szirup konzisztenciájü terméket kapunk, amelyet a következő művelet során minden további tisztítás nélkül használunk fel.
b) 4-(Dinietil-amino)-tf-f2-(2-metil-propoxi)-fenilj-b után-amid
A fentiekben előállított terméket 620 ml acetonitrilben oldjuk, és ekkor 126 g dimetil-amin-hidrokloridot, 51,5 g kálium-jodidot, 107 g kálium-karbonátot és 5,7 g tetra-n-butil-ammónium-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk 7 órán keresztül, majd leszűrjük, és a kapott szilárd anyagot acetonitrillel mossuk, és a szürletet bepároljuk. A maradékot 1000 ml éterrel és 500 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal felvesszük. A szerves fázist elkülönítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Így 45 g nyersterméket kapunk.
A vizes fázist háromszor 200 - 200 ml diklór-metánnal extraháljuk, szárítás és bepárlás után még 19 g terméket kapunk, amelyet a már izolált 45 g-hoz hozzáadunk. A terméket a megfelelő hidrokloriddá alakítással és átkristályositással tisztítjuk. A bázist bázissal való kezeléssel szabaddá tesszük, 52 g szirup konzisztenciájü terméket kapunk, amelyet minden tisztítás nélkül használunk fel a következő művelet során.
c 1 N,N-Dimetil-N’-[2-(2-metil-propoxi)-fenilj-l,4-bután-diamin
A fentiekben kapott 52 g terméket 300 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és a kapott oldatot cseppenként 14 g litium-aluminium-hidrid 600 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk, amelyet jeges fürdőn hűtünk.
A reakcióelegyet 3 órán keresztül viszszafolyató alkalmazásával forraljuk, hagyjuk lehűlni, és az oldatot 19 g nátrium-hidroxid 25 ml vízzel készített oldatával kezeljük.
Az elegyet 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, 5 és magnézium-szulfáton szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot vákuumban ledesztilláljuk, így 31,3 g terméket kapunk. Forráspontja: 118-124 °C, 20 Pa nyomáson (0,15 Hgmm). 10
d) N-[4-(Dinietil-amino)-butil]-N-[2-(2-nieliI-propoxi)-fenil]-2,5-diklói—benzaniid
2,3 g 2,5-diklór-benzoil-klorid 30 ml 15 éterrel készített oldatát a fentiekben előállított vegyület 2,4 g-jának 4 g kálium-karbonátnak 30 ml éterrel készített elegyéhez adjuk cseppenként.
A reakcióelegyet egy éjszakán át kever- 20 jük, majd 100 ml vizet és 40 ml étert adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, háromszor 50-50 ml vízzel, majd 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk magnézium-szulfát felett, és vákuumban bepárol- 25 juk. Szilikagél-oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, és Így 3,2 g szirup konzisztenciájú terméket kapunk.
A termék 3 g-ját metanolban oldjuk,
0,8 g fu már savat adunk hozzá, az oldószert 30 vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetátban átkristályositjuk. így 2,9 g fuinarát-sót kapunk, fehér por alakjában. Op.:
130 °C.
2. példa (2. számú vegyület) •10
N-[4-(Dimetil-amino)- b u til]-N-[2-(2-meUl-propoxi-fertil]-3-(trífluor-metil)-benzamid, hidrokloridsója a, N-(4-Klór-butil)-N-[2-(2-inetil-propoxi)- 45
-fenilj-acetamid
10,3 g litium-hidrid (50%-os ásványolajos szuszpenziója) 100 ml dimetil-formanuddal készített szuszpenziójához, amelyet jeges 50 fürdőben hűtünk, cseppenként 35,6 g N-[2-(2-metil-propoxi)-fenil]-acetamid 70 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk cseppenként, majd 21,5 ml l-bróm-4-klór-butánt.
A reakcióelegyet 5 órán keresztül ke- 55 verjük szobahőmérsékleten; 400 ml vizet és 400 ml étert adunk hozzá, a szerves fázist elkülönítjük, háromszor 50-50 ml vízzel mossuk, majd 25 ml telített nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 54,5 g szirup konzisztencíájú anyagot kapunk, amelyet a következő műveletben minden további tisztítás nélkül felhasználhatunk.
b) N-[4-(Dimetil-aminol-butil]-ff-[2-(2-metil-propoxil-fenilj-acetamid
A fentiekben kapott terméket 120 ml diinetil-forinamidban oldjuk, és 117 g kélium-karbonátot, 20 g kálium-jodidot és 3 g tetra-n-butil-ammónium-jodidot, valamint 69 g dimetil-amin-hidrokloridot adunk hozzá.
A reakcióelegyet 13 órán keresztül 70 °C-on keverjük, szűrjük, és a szilárd anyagot háromszor 200-200 ml éterrel mossuk, a szűrletet 400 ml 0,1 n nátrim-hidroxid-oldattal mossuk, a szerves fázist elkülönítjük, háromszor 100-100 ml vízzel, majd 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 42,1 g szirup konzisztenciájú anyagot kapunk, amelyet a következő műveletben minden tisztítás nélkül felhasználhatunk.
cl N,N-Dimetil-N’-[2-(2-metil-propoxi)-fenilj-l,4-butan-diamin
A fentiekben kapott terméket 280 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 4,9 ml vizet, 92,4 g kálium-terc-butilátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 12 órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk. Ekkor 200 ml jeges vizet és 600 ml étert adunk hozzá, a szerves fázist elkülönítjük, négyszer 100-100 ml vízzel, majd 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A vákuumban való bepárlás után 27,1 g terméket kapunk. Forráspontja: 106-110 °C, 13 Pa nyomáson (0,1 ntmHg).
d 1 N-[4-(Dimetil-amino)-butil]-tf-[2-(2-metil-propoxi )-fenil]-3-( trí fi uor-me till- benzamid
A fentiekben kapott termék 5,0 g-jának és 10,1 g kálium-karbonátnak 60 ml diklór-metánnal készített szuszpenzióját jeges fürdőben lehűtjük, és 3,4 ml 3-(trifluor-metíl)benzoil-klorid 60 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá.
Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert bepároljuk, a maradékot 200 ml éterrel és 100 ml vízzel felvesszük, a szerves fázist elkülönítjük, és háromszor 100-100 ml vízzel, majd 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk magnézium-szulfát felett, majd bepéroljuk. A kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 6,4 g szirup konzisztenciája terméket kapunk.
A termék 6,3 g-ját 145 ml izopropil-alkoholos, 0,1 n hidrogén-klorid-oldatban oldjuk, az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot etanol és diizopropil-éter elegyében átkristályositjuk. így 5,2 g hidrogén-klorid-sóját kapjuk fehér por alakjában, 5 op.: 146-148 °C.
3. példa (37. számú vegyület)
N~í4~{í2~3,4-Dimetoxi-fenill-etill-metíl-amino)-butil]-N-[2-l2-meLil-propoxi)-fenil]-3-( Lrifluoi—metil)-benzaniid, oxaláL-sója
a) N-[2-(2-Metil-propoxí)-fenil]-3-(trifluor-metil)-benzamid
9,9 g 2-(2-metil-propoxi)-benzol-amin 33 g kálium-karbonát 90 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához, amelyet jeges fürdőben hűtünk, cseppenként 12,5 g 3—(tri— fluor-metil)-benzoil-klorid 60 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk.
Az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert bepároljuk. A kapott maradékot 200 ml viz és 300 ml éter elegyével felvesszük, a szerves fázist elkülönítjük, és egymás után kétszer 50-50 ml vízzel, kétszer 50-50 ml 1 n vizes hidrogén-klorid-oldattal, háromszor 50-50 ml vízzel és 25 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, igy 19,7 g szirup konzisztenciájú anyagot kapunk, amelyet a következő művelet során minden további tisztítás nélkül felhasználhatunk.
b) t4-(4-Klór-butil)-!4-[2-(2-íaetil-propoxi)-fenil]-3-(trifíuor-metil)-benzamid g litium-hidrid (50%-os ásványolajos szuszpenziója) 80 ml dimetil-formaniiddal készített szuszpenziójához, amelyet jeges fürdőben hütünk, cseppenként 19,7 g fentiekben kapott termék 30 ml diinetil-formamiddal készített oldatát adjuk, majd 7,95 ml 1-bróm-4-klór-butánt.
Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át, majd 250 ml vizet és 250 ml étert adunk hozzá, a szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist másodszor 250 ml éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, ez utóbbit 100 ml vízzel, majd kétszer 100-100 ml 0,5 n vizes hidrogén-klorid-oldattal, háromszor 50-50 ml vízzel, és végül 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, igy 24,2 g szirup konzisztenciájú anyagot kapunk, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a következő művelet során.
c 1 N-f4-{[2- (3,4-Diiaetoxi-fenil)-etil)-metil-amino)-butil]-N-[2-(2-metil-propoxi)-fenil]-3-(trinuor-metil)-benzamid
2,14 g fentiekben előállított termék,
1,46 g N-[2-(3,4-dimeloxi-fenil)-etil]-metil-amin, 2,07 g kálium-karbonát, 0,8 g káliura-jodid, 0,09 g tetra-n-butil-ammónium-jodid 25 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 80 °C-on 12 órán keresztül keverjük.
Ezt követően 250 ml éter és 50 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, a szerves fázist elkülönítjük, háromszor- 50-50 ml vizzel, majd 25 ml telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, és igy 2,4 g szirup konzisztenciájú anyagot kapunk.
A termék 2,15 g-ját 150 ml éterben oldjuk, cseppenként 0,33 g oxálsav 50 ml éterrel készített oldatát adjuk hozzá.
Egy éjszakán ét állni hagyjuk szobahőmérsékleten, a kivált terméket szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk, éa 40 ml izopropil-alkohol és 260 ml diizopropil-éter elegyében átkristályositjuk.
igy 1,6 g oxalátsót kapunk fehér por alakjában, amelynek olvadáspontja: 80-82 °C.
A következő táblázat néhány találmány szerinti vegyület szerkezetét és fizikai tulajdonságát mutatja be.
A táblázat magyarázata:
Rí oszlop - CC3H5 és a cCsHa ciklopropil-, illetve ciklopentilcsoportot jelent.
Ar oszlop - CeHs, - CeHe, CeH3 és
CeHz helyettesitetlen, illetve mono-, di- vagy triszubsztituált fenil-csoportot jelent. A szubsztituensek képletét megadjuk, valamint helyzetüket is.
.Só' oszlop 08 jelentése fumarát,
1/2 08 jelentése hemifumarát, 10 jelentése hidroklorid 2.10 jelentése dihidrogén-diklorid, jelentése metánszulfonát, jelentése oxalát,
2.46 jelentése dioxalát.
HU 198903 Β ft
Ο
| <0 | 00 | Ο | Ο | Ο | Ο | Φ | (0 | 04 | Φ | <Ο | 04 | 00 | φ | (0 | Φ | <0 | ο | Ο | <0 | (0 | Φ | 04 | 00 | 04 | 04 | ο | 00 | 00 | <0 | r-< ca | (0 | |||
| •Η | Φ | 04 | C0 | 04 | 04 | Φ | σ> | ΟΜ | γ4 | Ίψ | ΙΟ | φ | r4 | 00 | 00 | Φ | φ | ΙΟ | f4 | ΙΟ | ΙΟ | σ> | (0 | 00 | Φ | 00 | 00 | ΙΟ | Γ4 | Φ <-ι | ¢0 | |||
| ♦Μ | r4 | r4 | »Η | 1-4 | »Η | •Η | οΗ | ^4 | r4 | 1-4 | ν4 | ^4 | r4 | r4 | 1-4 | 1-4 | τΗ | τ·4 | ΓΗ | 1-4 | r4 | ΐ“4 | •Η | ^4 | ♦κ | *7* ο | 04 | |||||||
| ό | 1 00 | J) | 1 φ | <0 | 00 | 04 | 1 φ | ό | 1 τΗ | 1 φ | © | 1 1 <0 04 | 04 04 | ιό | 1 0 | 1 φ | 1 00 | 1 00 | 1 φ | 1 φ | W <Ο | 1 04 | 1 Ο | 1 Ο | 1 10 | <0 | 1 (0 | Φ | J> Λ * | 1 φ | X ± | |||
| ^4 | φ | τ-4 | 04 | r4 | «Η | Φ | «Ώ | *4 | *0· | ΙΟ | Φ | 1-4 | »4 | 00 | σ> | φ | CO | φ | r4 | ΙΟ | ο4 | ΙΟ | σ> | C0 | 00 | φ | 04 | C0 | ΙΟ | r4 | CO r4 | CÓ | S | |
| ΐ“4 | r4 | ^4 | ^4 | r4 | r4 | r4 | ιΗ | r4 | τΜ | τ4 | ^4 | ι-4 | Μ | ι-4 | 1-4 | ^4 | ^4 | Γ4 | 1—1 | ι»4 | »-Ι | ^4 | ^4 | r4 | τΗ | »4 r4 | r4 | X |
cooocoiooooococooscocooo
O r4 ι-4 φ φ r4 ^4 i-S ν—( φ © Ο Φ Φ i“<
oiocoeooooooooooooocococococo© ,-ιφχί·©©©©,-Ηι-4ι-4»-4»-ΐι-4φφΦφΦΦ co φ
OCHs »□ >>
Μ (β υ ε > Μβ *C ΟΒ
XXX ο ο ο
X
Ο λ <π λ Λ λ <ό η rt <π rt η η rt <π Λ ιπ Λ η »·· «·» »-· »-« »· «-« »-· -_- ·- ,- ΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧ οοοοοοοοοοοοοοοοοοουουουοοοοοοI I I I I I I I I I I I 1 I I I I I I I I I I I I I I I ι ι ι Λ (4
X ο
Ν
X ο
η rt λ <·, λ μ λ η η «ί ο η π «ί π π π p? π ι»ϊ π πϊ π π π π π re η »·« η ·* ι*« »*
ΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧ οϋουοοοοοοουοοοοοοοοοοοοοοουου I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I ι
Λ η W n Λ Ο Λ Λ ιΊ <Π ·Π Μ Λ W
XXX-------'----ο ο ο I I I
Ν
Ο Ν JM X Ο ~ I X X I (Μ ΟΙ c ο &« X X ι I ι
ιο <4 ι
Ο»
Ο
X ι u 7 á *7 «««««««« X c μ Λ SlA^^Ó4ió^i£ió^l^ η λ w ι·» w λ in rt »j>« οι οι λ η > _» »\ » , » % ο» ·*- · · # % οι rχ fc.fcfcub.fcu.u.fa _οοο ^6.ζγχΛγ9ΛΛΛγοοΛγο9
OÜÜÜOÜÜÜfcüOXZfaüüO^OUÁ^ÜUÜ^.XOü.iZ^. .1 I I I I I I I I I I I I I I I ι i. I I - ί I I I - I I I I _· onnncnwONNNnfqnnNoNNNNNNNwowNNnno
5¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾
ΟϋΟΟΟϋΟϋϋϋϋϋΟϋΟΟϋΟϋΟϋϋΟϋϋϋϋΟϋϋϋϋϋ I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I ι I I I ι fa Ο
ΧΧ-4-ιλΧΧΧΧ
XXX (O (O to ο ο ο I I I χκχχχχχχχχχχ XX ΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧ
| Ν | Ν | Μ | Ν | Ν | Μ | <Μ | Ν | Ν | (4 | Ν | Ν | ÍM | Ν | Ν | Ν | Ν | Μ | Μ | C4 | Μ | (4 | (4 | JS | «4 | (4 | <4 | (4 | (Μ | |||||
| η | Λ | 'η | η | Μ | *rt | η | η | “η | η | η | *« | η | ΐ* | η | η | η | η | η | *75' | Ο» | « | «π | η | η | ο» | « | £ | η | |||||
| X | X | X | X | «π | οι | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||||
| Ο | ϋ | ο | ο | X | X η | ιη | (Μ | Ο | Ο | ο | ϋ | ϋ | Ο | ϋ | ο | ο | Ο | Ο | ϋ | ϋ | ο | Ο | ϋ | ϋ | ϋ | ϋ | Ο | ϋ | ϋ | ϋ | ο | ϋ | |
| X | X | X | X | ο | Ο Ο' | ϋ ο | X | οι | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| ο ÍM | ο Ν | <2 | ϋ «Μ | ο Ν | JL, | Β | ϋ | X ΙΑ | ϋ CM | υ (Μ | ο Μ | υ Μ | ϋ Μ | υ Ν | ο (Μ | ϋ Ν | <2 | ϋ CM | ο Μ | Ο (4 | ο (Μ | ϋ Μ | Ο (4 | G Ν | ο (4 | ϋ 14 | ϋ (4 | ο {4 | ϋ Ν | <2 | ϋ C4 | ο [Μ | |
| X | X | X | X | X | X | X | X | Ο | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | κ | X | X |
| ο | ϋ | ο | ο | ο | ο | ϋ | ϋ | ο | ϋ | ο | ϋ | ο | ϋ | ο | ο | υ | ο | ϋ | ϋ | υ | ϋ | ϋ | ϋ | ϋ | ϋ | ϋ | ο | ο | ϋ | ο | ϋ | ϋ | ϋ |
I I
I I I I I I 1
I I I I
I I I I I
X X Ο D οι w X X ο ο ι ι
X ο
X ο
οι
X ο
I
HCQD^incOt-COQC^NnTrirtlOt-OOÖO’^NfWlfitOe^COClO'-iNC'WlrtG rirlr-ir'nMniHHr-iNNNNNNNNNCMr.rcttCQr.-ttfO
-611
| 03 | © | 03 | CO | pH | CO | CO | ’f | CO | CO | o | CO | o | CO | © | IA | CO | |||
| <O | CO | 03 | rr | ia | Ο- | o | IA | pH | ΙΛ | o | IA | © | o | pH | O1 | O* | CO | ||
| pH | P-I | pH | pH | pH | ΡΗ | pH | pH | pH | PH | 03 | pH | pH | pH | 03 | pH | CO | pH | pH | |
| Λ | CO | 1 © | 1 CO | 1 o | 1 *r | 1 ’T | 1 03 | 1 Tf | 1 CO | o | CO | 1 03 | 1 ΗΓ | 1 00 | 1 | Λ | cn 1 | 1 CO | © |
| CO | Ο» | 03 | Hf | lO | t— | © | IA | pH | IO | 03 | o | in | o | CO | pH | pH | o- | *M· | CO |
| PH | pH | PH | pH | pH | pH | pH | pH | pH | pH | pH | pH | P^ | 03 | pH | co | pH |
tOlDlŰlOCOCOOCO *T © O pH o co CO o © 00 o o *T pH pH © pH pH © O CO pH pH HJ·
CO co <2 fc o
i
Γ5
I te
M
V >
<
«
E s
u ^tortnnMrtntnn·?:
XXXXXXXXXX%
ÜÜÜÜUÜOUOÜÜ
I I I I I i I I I I
1« M η <h f» η λ r> w λ <h pj p- w η λ tKxaxsssEs^gKx ÜOUUOüOOUOOÜOü I I I I I I I I I I I I I I
-ft ő di
X X X ’T w X rt n
X „ ü X fc
O Cn ü O ü ü 1 > 1 » 1 i ep IA p ΙΑ lO
ΜΗ «τ- “r· *p *p
J* JH JM N N ^Σί. N Ν JiL M f1! W Π Λ IH p*) Λ
X X X X X X X ü ü O ü O ü o
XX X X X XX ü Ο ο ü ο υ o
At N N N N N (M
X X X X X X X ο ü O O ü O o
I I I I I I I
IHlÖPlPlPJl^Plin
XXXXJCXXX oooooooo
XX XX SC X se x OOüOOÜOO nmncmnnnn XXXXXXXff OOüüüOOO <e λ cn C ·- N r’ -r c: «σ’ C C c
COHr’t’T’r’r'f'T’T’T^ruOlAi.^lO (Ö c
I
r>
X o
I
C4 *
lA
I ü
I
J»
S ü
t «η
X ü
I
Üi o
l
CO
I w
X «ο o
| M | CM Z“*. | CM pk |
| n | p> | Pl |
| X | X | X |
| Q | ü | ü |
| X | X | X |
| o | o | ü |
| (M | fM | N |
| X | X | X |
| o | ü | o |
i i
C3 CO
ΙΟ ΙΛ
X u
X o
fM
X o
io
IA
ÍM
I cc lO
-713
| eo | © | O | CD | CM | |||||
| 10 | <*> | © | © | co | CM | ||||
| rH | © | eo | |||||||
| 1 | 1 | 1 | 00 | 1 | 00 | | | 0) 1 | 1 | 00 |
| tH | 00 | 00 | 1 | 1 | eo | © | 1 | ||
| 10 | CM | 10 | 00 | © | ^4 | co | o | CM | o |
| rM | rM | r-< | t* | rM | 00 | 03 | rH | 00 |
•o
W cd
0CH3
| N o X 1 10 1 | CM | CM c X 1 co | CM M X ü | 1 2 s | «*> X o o | CM Γ3 X | |||
| ΙΌ | n | Λ X | o | 1 n | o | o o | T 10 | CM o | o |
| fa. o | fa. ü | o Ο- | 1 10 | O | 1 TT | i ’T | X 1 | 1 co | |
| 1 | 1 | ι | CM | CM | C*> | ' c? | σ? | co | CM |
| c*> | xj· | CM | 1 | » | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| | | | | | | m | n | « | Cm | w | ||
| W> | n | X | X | X | X | X | X | ||
| X | X | (0 | 10 | (0 | (0 | (0 | (0 | <0 | |
| (0 | (0 | *3 | o | O | o | o | o | o | o |
| o | o | O | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
X o
CM
X o
I
I o
X
W ti t> E *•3 < tt m
<£ ó (O cm cd in cd cd cd cc
-815
-917
| g ή o | 120-124 | 114-118 | 88-90 | |
| 0 | 0 | 0 | 0 | |
| w | w | |||
| «η | ||||
| «·> | n | X | ||
| X | Ο | |||
| ü | Ό | ο | ο | |
| 0 | 0 | ο | ο | |
| X | ||||
| ár | h | φ | 2 | |
| V M | CM | |||
| a | a | a | ||
| 0 | 0 | S2 | ||
| (2 | X | a | X | |
| 0 1 | 0 | 0 1 | ||
| n | m | η | ||
| & | X O | X O 1 | X ϋ 1 | |
| <·> | <*» | η | ||
| fa | fc. | &. | ||
| ·< | O | 0 | 0 | |
| O | ||||
| w | ||||
| X | X | X | ||
| (0 | tf | (0 | ||
| 0 1 | 0 1 | υ 1 | ||
| X | I 33 | a | X | |
| N | ÍM | (Μ | ||
| (Π | F» | |||
| a | a | a | ||
| 0 | 0 | Ο | ||
| K | a | a | a | |
| 0 | 0 | 0 | ||
| a | a | a | ||
| Q I | 0 1 | 0 1 | ||
| >3 | ||||
| «0 «5 | ||||
| ·> E ► .« | ||||
| e- | 00 | σ5 | ||
| < a | t*· |
A találmány szerinti vegyületekkel különböző farmakológiái vizsgálatokat végeztünk, amelyek szerint ezek a vegyületek értékes terápiás hatással rendelkeznek.
A vegyület kalcium-antagonista hatását házinyúl izolált aortáján tanulmányoztuk. Godfraind és Kaba [Blockade or recersal of the contraction induced by calcium and adrenaliné in depolarized artériái smooth muscle, Br. J. Pharmac., (1969) 36, 549-560] irodalmi helyen ismertetett módszerének egyik változatát alkalmaztuk a kísérleteink során. A kísérleteket házinyúl mellkasi aortájának egy szakaszával végeztük. Az állatokat (rót burgundi, Fauves Bourgognes) amelyek átlagtömege 1,5 kg, a nyakszirt diszlokációjával és kivéreztetéssel pusztítottuk el. A mellkasi aortát hirtelen kiemeltük és nátrium-hidrogén-karbonátot és oxigént (95% 02 + 5% COz) tartalmazó Krebs-oldatba helyeztük.
Az aortaszakaszt körülbelül 1 cm-es darabokra vágtuk és 20 ml-es edényekbe helyeztük, amelyben a nátrium-hidrogén-karbonátot és oxigént tartalmazó Krebs-oldat volt, amelynek pH értéke 7,4 és hőmérséklete 37 °C. Két U alakú fémkanipót - amelynek hosszúsága az aortaszakasszal azonos - vezettünk be ezek nyílásaiba. Az egyik kampói az edény széléhez, a másik kampót pedig az előerősítőt Lartalamzó (Grass 7P1), az izometriás kontrakció mérésére alkalmas mérőműszerhez (Grass FT03) rögzítettük, amelynek segítségével lehetővé vált az aortaszakaszok kontrakciós válaszainak a regisztrálása oszcillográfon (Grass 79B). Ez a módszer - öszszehasonlitva a spirál- vagy a gyűrűs preparátumokkal - előnyösebb, mivel ennek segítségével ezek szerkezete sértetlen marad és a kontrakciós válaszoknak csak a radiális összetevőjét regisztrálja, amely funkcionális szempontból érdekes, (az artériás vérnyomás szabályozása). A kezdetben 4 g feszítőerő volt a preparátumokon.
Fenoxibenzamint (1 pmól) propranololt (1 jumól) adtuk a különböző Krebs-oldatokhoz, azért, hogy a vaszkuláris oC- és β-adrenerg receptorok aktiválásához kapcsolódó kontrakciós válaszokat elnyomja.
Krebs-oldatban való egy órás stabilizálás után az aortákra gyakorolt feszítőerő 2 g-ra csökkent és 30 percnyi várakozás után a preparátumokat 10 percig kalcium nélküli nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó Krebs-oldatban, EDTA (200 jumól) ás propranolol (1 pmóll jelenlétében inkubáltuk. Ezt követően az oldatot kalcium nélküli, nololt (1 μπιόΐ) tartalmazó, depolarizáló (káliumban gazdag) Krebs-oldattal helyettesítettük. 5 perc múlva 1 mmólos koncentrációjú kalcium-oldatot adtunk ehhez az oldathoz és 30 percig stabilizáltuk, amely idő alatt a preparátum elérte a stabil kontrakciókat.
Ezt követően a vizsgálandó vegyület kumulatív dózisait adagoltuk 30 percenként, (amely időtartam általában szükséges a szint 11
-1019 eléréséhez), amíg az 1 mmöl kalciummal előidézett kontrakciók teljesen megszűntek vagy amíg a vizsgáit vegyület koncentrációja 30 uniói nem lett. A kísérlet végén minden egyes preparátumhoz a maximális adagnál nagyobb adag papaverint (300 umól) adtunk, azért, hogy meghatározzuk a kontrakciók lehető legteljesebb mértékben való megszűnését. Minden egyes preparátumra vonatkozóan megkaptuk a kezdeti kontrakciók (1 ni mól kalcium-klorid után) és az értágító vegyületek különböző kumulatív dózisai után a kontrakciók abszolút értékét (g-ban), a kísérlet végén a 300 uniói papaverin hozzáadása után 30 perccel mért minimális kontrakciók különbségéből. A vegyület minden egyes adagjára és minden egyes preparátumra vonatkozóan kiszámítottuk a kontrakciók százalékos csökkenését, az 1 mmól kalcium-kloriddal előidézett kontrakciókhoz képest és az intlividulális százalékos csökkenés tévedési standardjának átlagértékét (X±T.S.Á) is kiszámítottuk. A kapott átlagértékeket (amelyeket a tévedési standard fordított arányú átlagértékeivel mértünk) szigmoid görbe matematikai modell segítségével analizáltuk és kiszámítottuk az ECso értékét, azaz azt a mólkoncenlrációt, amely 50%-kal csökkenti a kalciuni-kloriddal előidézett kontrakciókat.
A találmány szerinti vegyületek ECso értéke 0,2 umól és 10 umól közötti.
A találmány szerinti vegyületeket a teljes patkány-agykéreg PHj-val jelzett nitrendipin kötődési (binding) vizsgálatnak vetettük alá.
150 g és 200 g közötti Sprague-Dawley hím patkányok nyakszirtjének diszlokációja után az agyat kivágtuk, az agykérget jéggel hűtött Petricsészébe helyeztük. Ezt követően jeges, 20 ml térfogatú 50 mmól-os, trisz(hidroxi-metil)-amino-metán pufferoldatba helyeztük, amelynek pH értékét hidrogén-klorid-oldattal (trisz-HCl puffer) 7,4-re állítottuk be. A szövetet Polytron Ultra-Turrax készülék segítségével homogenizáltuk, 3 másodperc alatt. A készülék maximális sebességének a felét alkalmazva, a preparátumot háromszor mostuk jeges puffer oldattal és minden esetben 10 percig tartó centrifugálással (49000xg) elkülönítettük. Végül 50 mmól-os trisz-HCl pufferoldat 1 ml-ével (pH = 7,4, 37 °C) és 100 mg szövettel szuszpenziót készítettünk. A [3Hj-val jelzett nitrendipine-nel (New England Nuclear terméke, aktivitása 70 Ci/mmól, 2590 GBq/nimól) mosott, 100 ul membránszuszpenzió alikvot adagjait inkubáltuk 1 ml végső térfogatú trisz-HCl pufferoldatban. 30 percen ét inkubáltuk 37 °C-on, majd a membránt Whatman GF/F üvegszálas szűrőn szűrve visszanyertük, háromszor 5-5 ml jeges trisz-HCl pufferoldattal mostuk. A szövethez kötődő és szűrőn maradó radioaktivitást szcintillációs spektrometriával mértük. A (3H)-val jelzett nitrendipine fajlagos kötődését a szövethez ügy határoztuk meg, 12 hogy az inkubálás során hozzáadott 1 umól nitrendipin rádiók ti vitásból levontuk a szűrőn maradt radioaktív anyag mennyiségét. A fajlagos kötődés a szűrön meghatározott radioaktivitás összes mennyiségének a 80% és 90%-a közötti. A vizsgálandó vegyületek különböző koncentrációival grafikusan meghatároztuk az IC» koncentrációt, a vegyületek nek azt a koncentrációját, amely a (311]-val jelzett nitrendipine specifikus kötődéseinek 50%-át megakadályozza.
A találmány szerinti vegyületek JCso koncentrációja 0,005 umól és 0,1 mól közötti.
Végül a találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását vizsgáltuk meg spontán (veleszületett, hipertenziós patkányokon.
A szisztolés vérnyomást mértük a kaudális artériába elhelyezett katéter segítségével, Gerold és Tschirky Arzneimittel-Forschungban ((1968) 18, 1285-1287] leirt módszere szerint. A vérnyomás változását ráltuk az eltelt idő függvényében, minden egyes vizsgált vegyület és minden egyes beadott dózis után. A talámány szerinti vegyületek 5 mg/kg és 30 mg/kg közötti dózisának intraperitoneális alkalmazása után 30 perc elteltével a vérnyomást 15-30%-kal, és 3 óra múlva 20-25%-kal csökkentették.
A farmakológia! vizsgálatok alapján a találmány szerinti vegyületek kalcium antagonista hatásúak és mindazon megbetegedések kezelésére alkalmasak, amelyekben az ilyen tipusú hatóanyagok indikáltak.
így különösen a kardiovaszkuláris betegségek kezelésében, amelyekben a kalcium transzmembrán és intracelluláris mozgásának módosító kezelése szükséges, főként a magas vérnyomás, és szivarritmia kezelésében.
Ezen kívül az ateroszklerózis elleni, vérlemezkék aggregációját gátló, szív- és agy- isémiaellenes, migrén elleni, antiepileptikus, asztma elleni és fekély elleni hatásuk is van.
A kardiovaszkuláris terápiában egyedül vagy más hatóanyagokkal, mint diuretikumokkal β-biok kólók kai, az angiotenzint átalakító enzim inhibitoraival vagy oCi-receptorok antagonistáival együtt alkalmazhatók.
Rákos megbetegedések és transzplantáció esetén is lehet alkalmazni más hatóanyagokkal együtt, amikor azok hatását potencirozzák vagy csökkentik azok toxicitását.
A találmány szerinti vegyületeket mind orális, mind pedig parenterális készítményekként, az ismert segédanyagokkal együtt előállíthatjuk, tabletták, zselatinkapszulák, drazsék, kapszulák, iható- vagy befecskendezhető oldatok vagy szuszpenziók alakjában.
A napi adag például orálisan 5 mg és 200 mg közötti, prenterálisan pedig 0,1 és 10 mg közötti.
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, a képletben QX jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,Rí jelentése egyenes vagy elágazó io láncú 2-7 szénatomos alkilcsoport, 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport vagy cikloalkil-metil-csoport, ahol a cíkloalkílrész 3-5 szénatomos, 15R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, adotL esetben 1-3, (1—4 szénatomos l-alkoxi-csopoi'ttal, 20 halogénatommal, nitro-csoporttal vagy acetamido-csoporttal helyettesített fenil-(1-5 szénatomos.l-alkil-csoport vagy piridil-(1-4 szénatomos)-alkil-csoport, 25 vagyRz és Rí a nitrogénatommal együtt, amelyet helyettesit, pirrolidinil-, piperidinil-, 4-fenil-piperidinil-, morfolinil-, letrahidrotiazinil-, 30 vagy N-metil-piperazinil-gyűrűt képez, ésAr jelentése helyettesítetlen fenilcsoport vagy 1-3 halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoport- 35 tál, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-inetil-csoporttal, nitrocsoporttal vagy cianocsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy naftil-, piridil-, kinolinil- 40 vagy izokinolinilcsoport, azzal jellemezve, hogya) valamely (Π 1 általános képletü di— amint a képletbenX, Rí, Rz, és Rí jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely (III, általános képletü sav-kloriddal, a képletbenAr jelentése a tárgyi kör szerinti, acilezünk, vagy bl valamely (IV) általános kepletű benzol-amint, a képletben X és Rí jelentése a tárgyi kör szerinti, egy (III) általános képletü sav-kloriddal, a képletbenAr jelentése a tárgyi kör szerinti, acilezünk, és a kapott (XIII) általános képletül amidot l-bróm-4-klór-butánnal reagáltatjuk, és az így előállított (XIV) általános képletü vegyületet egy (VII) általános képletü aminnal, a képletbenRz és Rí jelentése a tárgyi kör szerinti, reagáltulunk, majd a kívánt esetben bármely fenti módon kapott vegyületet savval reagállatva gyógyászatban alkalmazható sóvá alakítjuk.
- 2. Eljárás vérnyomáscsökkentő és kalciumantagonista hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletü vegyületet vagy gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóját, a képletben X, Rí, Rz, Rí és Ar jelentése az 1. igénypont szerinti, a gyógyszerlechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8710026A FR2618149B1 (fr) | 1987-07-16 | 1987-07-16 | Derives de n-aminoalkyl n-phenyl arylamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT47079A HUT47079A (en) | 1989-01-30 |
| HU198903B true HU198903B (en) | 1989-12-28 |
Family
ID=9353186
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU883698A HU198903B (en) | 1987-07-16 | 1988-07-15 | Process for production of derivatives of n-amin-buthil-n-phenil-aryl-amid and medical compositions containing them |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5001159A (hu) |
| EP (1) | EP0300865B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0794417B2 (hu) |
| KR (1) | KR890001957A (hu) |
| AR (1) | AR247380A1 (hu) |
| AT (1) | ATE73762T1 (hu) |
| AU (1) | AU600376B2 (hu) |
| CA (1) | CA1306748C (hu) |
| CS (1) | CS405391A3 (hu) |
| DE (1) | DE3869257D1 (hu) |
| DK (1) | DK397388A (hu) |
| ES (1) | ES2037257T3 (hu) |
| FI (1) | FI883377A (hu) |
| FR (1) | FR2618149B1 (hu) |
| GR (1) | GR3004458T3 (hu) |
| HU (1) | HU198903B (hu) |
| IE (1) | IE61843B1 (hu) |
| IL (1) | IL87089A (hu) |
| NO (1) | NO174959C (hu) |
| NZ (1) | NZ225430A (hu) |
| ZA (1) | ZA885150B (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5116851A (en) * | 1990-01-26 | 1992-05-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating cardiovascular diseases using substituted anilides and sulfonamides |
| FR2694557B1 (fr) * | 1992-08-05 | 1994-09-23 | Synthelabo | Dérivés de tétrahydronaphtalène, leur préparation, et leur application en thérapeutique. |
| JPH09501405A (ja) * | 1993-05-27 | 1997-02-10 | スミスクライン・ビーチャム・ラボラトワール・ファルマソーティク | 抗不整脈用ｎ−置換３−ベンズアゼピンまたはイソキノリン |
| FR2705675B1 (fr) * | 1993-05-27 | 1996-05-03 | Smithkline Beecham Labo Pharma | Nouveaux composés, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments. |
| FR2706895A1 (en) * | 1993-06-22 | 1994-12-30 | Synthelabo | Tetrahydroisoquinoline derivatives, their preparation and their application in therapeutics |
| FR2706894A1 (en) * | 1993-06-22 | 1994-12-30 | Synthelabo | N-Phenyl-N-(piperidinoalkyl)arylamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics |
| TW281667B (hu) * | 1994-02-03 | 1996-07-21 | Synthelabo | |
| FR2715652B1 (fr) * | 1994-02-03 | 1996-03-22 | Synthelabo | Dérivés de N-[3-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)alkyl-amino]propyl]-N-phényl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| FR2715654B1 (fr) * | 1994-02-03 | 1996-03-22 | Synthelabo | Dérivé de N-[3-(1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)-propyl]-N-phényl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| WO1995024390A1 (en) * | 1994-03-11 | 1995-09-14 | Smithkline Beecham Plc | Novel phenyl(-alkyl/alkoxy)-1-aminoalkyl-substituted piperidines and pyrrolidines as calcium channel antagonists |
| WO1996027595A1 (en) * | 1995-03-08 | 1996-09-12 | Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques | Heterocyclycarboxamides and other compounds for the treatment of the cardiac arrhythmias |
| GB9708694D0 (en) * | 1997-04-30 | 1997-06-18 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB9708805D0 (en) | 1997-05-01 | 1997-06-25 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB9810876D0 (en) | 1998-05-20 | 1998-07-22 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| NZ511018A (en) | 1998-10-08 | 2003-09-26 | Smithkline Beecham Plc | Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine D3 receptors (antipsychotic agents) |
| HUP0201069A3 (en) | 1999-05-10 | 2002-11-28 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing aromatic amides and their use |
| US7955170B2 (en) * | 2004-07-30 | 2011-06-07 | Igt | Providing non-bingo outcomes for a bingo game |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1232787A (hu) * | 1967-08-08 | 1971-05-19 | ||
| FR8120M (hu) * | 1968-12-26 | 1970-08-03 | ||
| US4808624A (en) * | 1984-06-28 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Pharmacologically active substituted benzamides |
-
1987
- 1987-07-16 FR FR8710026A patent/FR2618149B1/fr not_active Expired
-
1988
- 1988-06-15 AR AR88311432A patent/AR247380A1/es active
- 1988-07-05 EP EP88401741A patent/EP0300865B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-05 AT AT88401741T patent/ATE73762T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-05 DE DE8888401741T patent/DE3869257D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-05 ES ES198888401741T patent/ES2037257T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-12 IL IL87089A patent/IL87089A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-13 NO NO883122A patent/NO174959C/no unknown
- 1988-07-15 DK DK397388A patent/DK397388A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-07-15 JP JP63177962A patent/JPH0794417B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-15 ZA ZA885150A patent/ZA885150B/xx unknown
- 1988-07-15 AU AU19077/88A patent/AU600376B2/en not_active Ceased
- 1988-07-15 NZ NZ225430A patent/NZ225430A/en unknown
- 1988-07-15 KR KR1019880008807A patent/KR890001957A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-07-15 IE IE217988A patent/IE61843B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 HU HU883698A patent/HU198903B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 FI FI883377A patent/FI883377A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-07-15 CA CA000572175A patent/CA1306748C/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-05-02 US US07/517,419 patent/US5001159A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-19 US US07/540,229 patent/US5075325A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-23 CS CS914053A patent/CS405391A3/cs unknown
-
1992
- 1992-04-29 GR GR920400824T patent/GR3004458T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO174959B (no) | 1994-05-02 |
| ES2037257T3 (es) | 1993-06-16 |
| JPS6434950A (en) | 1989-02-06 |
| DK397388A (da) | 1989-02-09 |
| CA1306748C (en) | 1992-08-25 |
| EP0300865A1 (fr) | 1989-01-25 |
| ZA885150B (en) | 1989-03-29 |
| IE882179L (en) | 1989-01-16 |
| NO174959C (no) | 1994-08-10 |
| AU1907788A (en) | 1989-01-19 |
| NZ225430A (en) | 1990-01-29 |
| DK397388D0 (da) | 1988-07-15 |
| FI883377A0 (fi) | 1988-07-15 |
| AR247380A1 (es) | 1994-12-29 |
| US5001159A (en) | 1991-03-19 |
| NO883122D0 (no) | 1988-07-13 |
| NO883122L (no) | 1989-01-17 |
| AU600376B2 (en) | 1990-08-09 |
| EP0300865B1 (fr) | 1992-03-18 |
| IL87089A0 (en) | 1988-12-30 |
| HUT47079A (en) | 1989-01-30 |
| CS405391A3 (en) | 1992-09-16 |
| IL87089A (en) | 1993-02-21 |
| JPH0794417B2 (ja) | 1995-10-11 |
| GR3004458T3 (hu) | 1993-03-31 |
| IE61843B1 (en) | 1994-11-30 |
| ATE73762T1 (de) | 1992-04-15 |
| DE3869257D1 (de) | 1992-04-23 |
| US5075325A (en) | 1991-12-24 |
| KR890001957A (ko) | 1989-04-06 |
| FR2618149B1 (fr) | 1989-09-22 |
| FR2618149A1 (fr) | 1989-01-20 |
| FI883377A (fi) | 1989-01-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU198903B (en) | Process for production of derivatives of n-amin-buthil-n-phenil-aryl-amid and medical compositions containing them | |
| CA1155116A (en) | Phenyl piperazine derivatives having antiagressive activity | |
| SU1005655A3 (ru) | Способ получени 3-арилокси-3-фенилпропиламинов или их солей | |
| CA2249542C (en) | Pyrazole derivatives, their preparation and their use in pharmaceuticals | |
| HU196743B (en) | Process for producing sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising them as active ingredient | |
| CA1320204C (en) | Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters | |
| JPS61152666A (ja) | 新規な二環式ヘテロアリールピペラジン誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分とする向精神医薬組成物 | |
| JPH0655720B2 (ja) | 新規化合物類 | |
| CZ20033361A3 (cs) | Amida kyseliny anthranilové s heteroarylsulfonylovým postranním řežezcemŹ jejich použití jako léčiv nebo diagnostik a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| TWI250152B (en) | N,N-substituted cyclic amine compounds used as calcium antagonizer | |
| FI65987B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara alkanolaminderivat | |
| US4699918A (en) | 2-imino-pyrrolidines, process for their preparation, and therapeutic compositions containing same | |
| US5030639A (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents | |
| CA1277330C (en) | Carbamate or urea derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| EP0015615B1 (en) | Phenyl piperazine derivatives, their preparation and antiagressive medicines containing them | |
| EP0366006B1 (en) | Pyridylketoxime ether compound and pharmaceutical composition containing it | |
| Elz et al. | Ring-substituted histaprodifen analogues as partial agonists for histamine H1 receptors: synthesis and structure–activity relationships | |
| US5747508A (en) | Amidinohydrazones of ketones derived from benzo B!furan, methods for their production, and pharmaceuticals containing these compounds | |
| WO2006106727A1 (ja) | ベンジルオキシプロピルアミン誘導体 | |
| TW381080B (en) | Disubstituted glutarimide, method for its preparation, and its use | |
| EP0167245A1 (en) | Anti-arrhythmic agents | |
| SU493067A3 (ru) | Способ получени фенилимидазолидинонов | |
| CS196406B2 (en) | Process for preparing derivatives of 3-aminoethyl-2-phenylcyclooctane | |
| SU833157A3 (ru) | Способ получени производных циклододекана или их оптическиАКТиВНыХ изОМЕРОВ B СВОбОдНОМ ВидЕ,B ВидЕ СОли или чЕТВЕРТич-НыХ АММОНиЕВыХ пРОизВОдНыХ | |
| US2570286A (en) | Tertiary-amino-2-aryl-2-(4-quinolyl) alkane-nitriles and their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |