HU191092B - Process for producing 1,4-dihydro-pyridine derivatives - Google Patents

Process for producing 1,4-dihydro-pyridine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU191092B
HU191092B HU833077A HU307783A HU191092B HU 191092 B HU191092 B HU 191092B HU 833077 A HU833077 A HU 833077A HU 307783 A HU307783 A HU 307783A HU 191092 B HU191092 B HU 191092B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
sub
formula
alkyl
compound
group
Prior art date
Application number
HU833077A
Other languages
English (en)
Inventor
Simon F Cmpbell
Peter E Cross
John K Sutbbs
Original Assignee
Pfizer Corp,Pa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Corp,Pa filed Critical Pfizer Corp,Pa
Publication of HU191092B publication Critical patent/HU191092B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű i dihidro-piridin-származékok és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóinak előállítására, amelyek kedvező antiischaemiás, és magas vérnyomási csökkentő hatást mutatnak. A találmány szerinti i vegyületek a 2-es helyzetben adott esetben helyettesí1 tett piperazinil oldalláncot tartalmaznak. Az (I) álta! lános képletben
R jelentése egy, vagy két halogénatommal, vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, naftil- vagy tiazolilcsoport;
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Y jelentése -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2CH-(CH3)- vagy -CH2C(CH3)2-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, a képletben R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, —COO (1—4 szénatomos alkil)-, -CH2COO(l-4 szénatomos) alkilcsoport, adott esetben egy halogén atommal, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, továbbá adott esetben egy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilszulfonilcsoport; vagy piridilcsoport;
X jelentése oxigén- vagy kénatom, vágy
R3 jelentése (b) képletű csoport, vagy —CH2COR9 általános képletű csoport, amelyben
R9 jelentése aminocsoport, két (1-4 széna tomos)-alkilcsoporttal helyettesített fenil-aminocsoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy —SO2R10 általános képletű csoport, amelyben
R10 jelentése — N(l— 4 szénatomos alkil)2-csoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
-COR11 általános képletű csoport, amelyben
R11 jelentése halogén-metil-csoport,
-COO-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, —C112O(1—4 szénatomos)-alkilcsoport, —CH2CO-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, piridil-, furil-, morfolino- vagy 5-oxopirrolidin-2-íl-csoport, vagy
R3 jelentése (e), (f), vagy (g) általános képletű csoport, amelyekben R7 jelentése —CONH(1—4 szénatomos)-alkil- vagy —COO-(1—4szénatomos)-alkil-csoport, és
R8 jelentése cianocsoport, vagy
R3 jelentése (c) vagy (d) általános képletű csoport, amelyekben
Rs jelentése 1-pirroJidinil-csoport, amino-, —NH-(1—4 szénatomos alkil)-csoport, —N-(l—4 szénatomos alkil)2-csoport, vagy -NH— -(CH2)2N-(1—4 szénatomos alkil)2-csoport,
R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilvagy fenilcsoport, vagy
R3 jelentése —SÓ2NH2, vagy —CHO-csoport. A találmány szerint úgy járunk cl, hogy
a) valamely, az (I) általános képlet alá tartozó (ÍR) általános képletű vegyűlet előállítására - a képletben R, R1, R2, R4, X és Y jelentése a tárgyi, körben megadott — valamely (IA) általános képletű vegyületet — a képletben R, R1, R2 és Y jelentése a tárgyi körben megadott ai) az R4 jelentésében hidrogénatomot nem tartalmazó vegyületek előállítására egy R4-NCX általános képletű izocianáttal vagy izotiocianáttal —a képletben R4 jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megkötéssel, hogy hidrogénatomot nem jelenthet, X jelentése oxigén- vagy kéiuiloii) - vagy a2) az R4 jelentésében hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállítására nátrium- vagy káliumcianáttal, vagy -tiocianáttal egy sav jelenlétében reagáltatunk, vagy
b) valamely, az (1) általános képlet alá tartozó (IA) általános képletű vegyűlet előállítására, ahol R, R1, R2 és Y jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (II) általános képletű vegyületről — a képletben R, R1, R2 és Y jelentése a tárgyi körben megadott és Q jelentése egy védőcsoport — a védőcsoportot leszakítjuk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R, R1, R2 és Y jelentése a tárgyi körben megadott és R3 jelentése (b) képletű csoport, vagy
-CH2COR9 általános képletű csoport, vagy —SO2R10 általános képletű csoport, vagy -COR11 általános képletű csoport, ahol az R9, R10 és R11 szubsztituensek jelentése a tárgyi körben megadottal azonos, valamely (IA) általános képletű vegyületet, a képletben R. R1, R2 és Y jelentése a tárgyi körben megadott, egy Hal-CON(C!_4 alkil)2 képletű, vagy egy Hal CH2COR9, egy Hal SO2R10,' egy Hal COR11 vagy - R3 jelentésében 2-oxopirrolidin-karbonil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására — (Ha) képletű alkilező, vagy acilezőszerrel — a képletben R9, R10 és R11 jelentése a c) eljárásban megadott és Hal jelentése klór- vagy brómatom — reagáltatunk, vagy
d) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R, R1, R2 és Y jelentése a tárgyi körben megadott, R3 jelentése (f) képletű csoport, egy (e) vagy (g) általános képletű csoport, e képletekben R7 és R8 jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (IA) általános képletű vegyületet - a képletben R, R1, R2 és Y jelentése a tárgyi kör-23
191 092 ben megadott - egy R3SCH3 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletben R3 jelentése a d) eljárás alatt megadottal azonos, vagy
e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R, R1, R2 és Y jelentése a tárgyi körben megadott és R3 jelentése egy (c) vagy (d) általános képletű csoport, a képletekben Rs és R6 jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R, R1, R2 és Y jelentése a tárgyi körben megadott, és R3 jelentése egy (aac) csoport vagy (aad) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése a fentiekben megadott, egy RSH általános képleír vegyülettel — a képletben R5 jelentése a fenti — illetve egy 1—4 szénatomos alkil-NH2 képle íű vegyülettel reagáltatunk, vagy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az (0 általános képletben R. R1, R2 és Y jelentése a tárgyi körben megadott és R3 jelentése -SO2NH2, -C0CH2C0CH3 vagy -CHO csoport, valamely (IA) általános képletű vegyületet — a képletben R, R1, R2 és Y jelentése a tárgyi körben megadott - szulfamiddal, diketénnel, illetve hangyasavval reagáltatunk, majd a kapott vegyületeket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimetria centrummal rendelkeznek, ezért egy, vagy több enantiomer pár képződhet; az izomereket fizikai módszerekkel, így például a szabad bázis vagy megfelelő só frakcionált átkristályosításával, vagy a szabad bázis kromatografálásával különíthetjük el.
A találmány tárgyához tartoznak a racém elegyek, valamint az elkülönített és optikailag aktív formák.
A találmány szerinti vegyületek csökkentik a kalciumnak a sejtekbe való behatolását, ennek következtében képesek késleltetni vagy megakadályozni a szív összehúzódását, ami feltételezések szerint sejten belüli kalcium felhalmozódás következménye isémiás körülmények között. Túlzott mennyiségű kalcium jelenléte kedvezőtlen hatást idézhet elő, ami tovább ronthatja az isémiás miokardiális állapotot. így például romlik az ΛΤΡ képzéséhez szükséges oxigén felhasználása, fokozódik a mitokondriális zsírsav oxidáció, és a sejt nekrózis. Ily módon a találmány szerinti vegyületek hasznosak számos szívbántalom megelőzésére; ezek között említjük meg az angina pectorist, szívarritmiát, szívgörcsöt, és szív-megnagyobbodást. A találmány szerinti vegyületek ezenkívül értágító hatást mutatnak, minthogy csökkentik a kalciumnak az érszövetek sejtekbe való behatolását; ennek következtében a találmány szerinti vegyületek csökkentik a magas vérnyomást, továbbá alkalmasak a koronáriás érgörcs kezelésére.
A gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sók előállításához olyan savakat használunk, amelyekkel nemtoxikus savaddíciós sók képezhetők, így például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, kénessav, foszforsav, foszforossav, ecetsav, citromsav, fumársav, tejsav, maleinsav, borostyánkősav, borkősav, stb.
Halogén alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
Az 1—3 szénatomot tartalmazó alkil- és alkoxicsoportok egyenesek vagy elágazóak lehetnek.
R jelentése célszerűen egy, vagy két halogénatommal vagy egy CF3 csoporttal szubsztituált fenilcsoporl, továbbá 1- vagy 2-naftilcsoport. Legkedvezőbb ha R helyében a 2-klór-fenil-, trifluor-metilfenil-, 2,3-diklór-fenil-, 3,5-diklór-fenil-, 2,6-diklórfenil-, 1-naftil-, 3-klór-fenil- vagy 2-fluor-fenil-csoport áll.
R1 jelentése célszerűen metilcsoport.
R2 jelentése célszerűen C2H5 csoport, Y jelentése célszerűen — (CH2)2.
R3 jelentése célszerűen —CONH· R4 csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil csoport.
Az előnyös vegyületekben R jelentése 2—3 diklór-fenil-, R1 jelentése metil-, R2 jelentése etil-, Y jelentése —(Cíl2)2- és R3 jelentése -C0NH2 vagy —CONII · Cll3 csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket az alábbi módon állíthatjuk elő;
(1) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése hidrogénatom, a megfelelő, az N atomon védőcsoportot tartalmazó piperazin-származékok védőcsoportjának eltávoiításásával állíthatjuk elő. A műveletet az A reakcióvázlat szemlélteti.
A védőcsoportok közül említjük meg a benzil-, 4-klór-benzil- (mindkét csoport hidrogénezéssel leszakítható) és tritil-csoportot (savval leszakítható).
A nitrogénatomon védőcsoportot tartalmazó piperazin-származékokat ismert módon állíthatjuk elő. Az N-benzil- és az Ν-4-klór-benzil-származékokat a 006 0674 számú európai szabadalmi leírás ismerteti.
A kiindulási anyagok előállíthatok a következőképpen:
a) Hantzsch szintézissel a B reakcióvázlat szerint; ez esetben a ketoészter- és aldehid-származékot hőkezeljük, majd az elegyhez egy krotonsav-észterszármazékot adunk, majd mindhárom komponenst együttesen hőkezeljük ismert módon, vagy
b) a C rcakcióvázlat szerint járunk cl. A krotonsavészter-származékot általában in situ állítjuk elő, a megfelelő (b2) általános képletű aceto-acetátból kiindulva. E vegyületet ammónium acetáttal kezeljük ismert módon.
(a) Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben R3 jelentése —CNHR4 csoport
II
X — a képletben R4 jelentése a fenti, de hidrogénatomtól eltérő — az (IA) általános képletű vegyületekből kiindulva, és ezeket egy R -NCX általános képletű izocianáttal vagy izotiocianáttal reagáltatva a D rcakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
A reakciót ismert módon, általában szobahőmérsékleten, megfelelő szerves oldószerrel, Így például metilén-klorid jelenlétében végezzük.
191 092
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R4 jelentése az R3 szubsztituensben hidrogénatom, nátrium- vagy kálium-cianáttal vagy -tiocianáttal, egy sav (így például ecetsav) jelenlétében állítjuk elő. Kívánt esetben az (IA) általános képletű vegyületeket savaddiciós só formájában alkalmazzuk, és ily módon biztosítjuk a szükséges savmennyiséget.
(3) Számos (1) általános képletű vegyületet oly módon állíthatunk elő, hogy az (1A) általános képletű vegyületeket acilezzük, vagy alkilezzük. A műveletet az E reakcióvázlat mutatja be.
E reakciókat ismert módon végezzük. Abban az esetben, ha egy halogenidet vagy savhalogenidet használunk reagensként, célszerű egy savmegkötő anyagot, így nátrium-karbonátot vagy dietil-amint használni. Számos esetben a reakciót keveréssel teljessé tehetjük. A keverést szobahőmérsékleten megfelelő szerves oldószerben, így például metilénkloridban végezzük. Némely esetben a reakcióelegyet forralni kell visszafolyató hűtő alkalmazásával, ily módon a reakciót megfelelő idő alatt teljessé tehetjük.
(4) Azokat a (1) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése (g), (e) vagy (f) általános képletű csoport, az F reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. E műveletet általában visszafolyató hűtő alkalmazásával, szerves oldószerben, így például izopropanolban végezzük; a forralást egészen hat óra hosszat folytathatjuk.
(5) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol egy (c) vagy (d) általános képletű csoport áll R3 helyében, a G reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A reakciót visszafolyató hűtő alkalmazásával egy megfelelő szerves oldószerben, például etanolban néhány óra hosszat lefuttatjuk.
(6) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben R10 jelentése NH2 (vagyis R3 jelentése —SO2NH2 csoport), a H reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A reakciót általában oly módon végezzük, hogy a reakcióelegyet néhány óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával megfelelő szerves oldószerben, így például dioxánban forraljuk.
(7) Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése —COCH2COCH3 csoport, a J reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten megfelelő szerves oldószerben, így például acetonitrilben rövid ideig forraljuk.
(8) Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, ahol R11 jelentése hidrogénatom, (azaz R3 jelentése —CHO csoport), a K reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A reakciót oly módon végezzük, hogy az (IA) általános képletű piperazin-származékokat rövid ideig 98 %-os hangyasavban forraljuk.
(9) A savaddiciós sókat ismert módon készítjük cl, így például a szabad bázist megfelelő oldószerben egy savnak megfelelő oldószerrel készült oldatával reagáltatjuk, majd a csapadék formájában képződött sót szűréssel elkülönítjük, vagy az oldatot szárazra pároljuk.
A találmány szerinti vegyületek csökkentik a kálcium-ionoknak a sejtekbe való beáramlását, ily módon csökkentik az izolált szívizomnak a kálciumionok hozzáadására adott válaszát. A vizsgálatot oly módon végezzük, hogy patkányból származó spirálisan vágott aorta-szeleteket egyik végén rögzítve, a másik végén egy erős átvitelt mérő készülékhez illesztjük. A szövetmintákat fiziológiás sóoldatba merítjük (az oldat 45 mmól koncentrációjú káliumiont tartalmaz, az oldat kálcium mentes). Ezt követően kálcium-kloridot adunk a fürdőhöz pipetta segítségével, ily módon a kálcium-ion végső koncentrációját 2 mmól értékre állítjuk be. A koncentráció-változás okozta feszültség növekedést regisztráljuk a szövetmintán. A fürdőt leszívatjuk majd friss sóoldattal helyettesítjük; 45 perc eltelte után a vizsgálatot megismételjük a találmány szerinti vegyületet tartalmazó sóoldattal. Regisztráljuk a kísérleti vegyületeknek azt a koncentrációját, amely ahhoz szükséges, hogy a szövetmintában a fcszültségváltozás 50%-kal csökkenjen.
A találmány szerinti vegyületek jelentős vérnyomáscsökkentő hatását a vegyületek orális beadása után értékeljük; mérjük a spontán magas vérnyomást mutató patkányok vérnyomás csökkenését vagy a vese eredetű magas vérnyomást mutató kutyák vérnyomásának csökkenését.
A szivbántalmak, és a magas vérnyomás profilaktikus és kuratív kezelésére orálisan beadható napi dózis értéke átlagos, 70 kg-os felnőtt beteget figyelembe véve 2-100 mg. így egy átlagos, felnőtt betegnek beadott tabletták vagy kapszulák általában 1—20 mg, célszerűen 1 10 mg hatóanyagot tartalmaznak, gyógyászatilag megfelelő hordozóanyag és vivőanyag kíséretében. A intravénásán beadott egyszeri dózis értéke 1—10 mg között változhat. Az orvos feladata, hogy megállapítsa a ténylegesen beadandó dózisértéket, ami függ a beteg tömegétől, korától, a beteg reakciójától. A fent megadott dózis értékek útmutatásul szolgálnak, egyes esetekben a fentieknél nagyobb vagy alacsonyabb dózisértékek is használhatók.
A humán gyógyászat céljára az (I) általános képletű vegyületeket használhatjuk önmagukban, vagy megfelelő gyógyászatilag alkalmas hordozó és vivőanyagokkal együtt. A hordozóanyagok megválasztásánál figyelemmel kell lenni a beadás módjára, és az általános gyógyszerészeti gyakorlat tapasztalataira.
Orális készítmények esetében a tabletta készítéshez használható keményítő vagy laktóz, kapszulákban a hatóanyagot önmagában vagy valamely segédanyaggal együtt adjuk. Az elixír vagy szuszpenzió készítéséhez ízjavító- és színező anyagokat adhatunk. A parenterális készítményeknél az injekciót adhatjuk intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. Parenterális célra célszerűen steril vizes oldatot használunk, amely egyéb anyagot is tartalmazhat, így például sót vagy glükózt, amivel az oldatot izotónissá lehetjük.
A találmány tárgyához tartozik az (I) általános képletű vegyületeket vagy e vegyületek savaddiciós sóit tartalmazó készítmények előállítása is.
A találmány szerinti készítmények alkalmasak a szivbántalmak megelőzésére, így például a káros isémiás Itatások megelőzésére.
Ezenkívül a találmány szerinti (I) általános kép-47
191 092 letű vegyületeket vagy e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóit tartalmazó készítményeket magas vérnyomás kezelésére is használhatjuk. A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik.
1. példa
4-{ 2-klór-fenil)-2-[2-{4-(N-ciano-N'-metil-amidino)piperazin-l-il}-etoxi-metií]-3-etoxi-karbonü-5-metoxi-karbonil6-metil-l ,4-dihidro-piridin -oxalát-só előállítása
1. reakcióvázlat
1,5 g 4-(2-klór-fenil)-2-[2-{4-(2-ciano-l-metiltioformimidoilj-piperazii -l-il}-etoxi-metil]-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidro-piridint (63. példa szerinti (A) képletű vegyület) 20 ml, 33 %-os etanolos metil-amin oldatban feloldunk. Az oldatot egy óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával két óra hosszat forraljuk. Az oldószert bepárlással eltávolítjuk, a maradékot kis mennyiségű toluolban felveszszük, majd kromatografáljuk 6 g Florisil-lal töltött oszlopon; az eluáláshoz toluolt használunk. A frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetátban feloldjuk, majd oxálsavnak etil-acetáttal készült oldatával kezeljük. 650 mg cím szerinti vegyületet kapunk; op.: 165 °C (bomlás). (Kis mennyiségű etanolból átkristályosítva.)
Analízis a C27H35C1N6O5 · C2H2O4 összegképletre: számított: C% = 53,66, H% = 5,75, N%= 12,95; talált: C% = 53,35, H% = 6,04, N%= 13,05.
2-8. példák
A fenti példa szerint eljárva állíthatjuk elő az 1. táblázatban felsorolt (IC) általános képletű vegyü5 leteket. Kiindulási anyagként az A képletű vegyületet, valamint a megfelelő ainin-származékot vagy ammóniát használjuk (2-6. példák). Kiindulhatunk metilaminból és olyan plperazin-származékból is, ahol -SO2CH3 vagy -SO2-fenil csoportok szerepelnek 10 (A) általános képletű kiindulási vegyület CN csoportja helyett (7—8. példák).
i
9. példa 15
Az 1. példában leírtak szerint állíthatjuk elő a (9) képletű vegyületet is. Op.: 78-80 °C. Kiindulási anyagként a megfelelő 4-(2,3-diklór)-fcnil-l,4-dihidropiridinből és metilaminból indulunk ki.
Analízis a C27H34C12N6O5 · 1/2H2O összegképletre: számított: C% = 53,82, H% = 5,86, N%= 13,95; talált: C% = 53,98, H% = 5,85, N%= 13,65.
10. példa
4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil6-metil-2-[2-(4-{N-metil-tiokarbamoil}-piperazin1 -z7j-etaxz-»ie/z7]-l,4-dihidro-piridin -hidroklorid só 30 előállítása
10. rcakcióvázlat
0,5 g, 55. példa szerinti (B) képletű piperazinszármazékot 15 ml vízmentes metilén-kloridban 35
1. Táblázat (IC) általános képletű vegyületek
Példa száma R3 Végtermék Op.:(°C) Analízis % (elméleti érték zárójelben)
C H N
2 (aa) képletű csoport hidroklorid só 146 °C 56,51 (56,69 6,47 6,34 13,08 13,22)
3 (ab) képletű csoport dihidroklorid só 140 °C 52,23 (52,77 6,47 6,26 12,64 12,73)
4 (ac) képletű csoport szcszkvimalcát 70 °C 54,07 (54,65 5,76 5,80 11,04 11,25)
5 (ad) képletű csoport szabad bázis 171-173’C 57,65 (57,30 6,31 6,10 15,51 15,42)
6 (ae) képletű csoport trimaleát 50 °C 51,94 (52,36 6,06 5,64 9,99 10,17)
7 (af) képletű csoport szabad bázis 90-91 ’C 52,79 (52,97 6,27 6,26 10,98 11,-44)
8 (ag) képletű csoport maleát hemihidrát (higroszkópos) 54,06 (54,09 5,45 5,68 8,71 8,76)
191 092 oldunk, majd az oldathoz keverés közben 0,2 g metilizotiocianátot adunk. Egy óra (szobahőmérsékleten) eltelte után az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, éteres sósav-oldattal megsavanyítjuk, majd ismét szárazra pároljuk. A maradé- 5 kot vízmentes éterrel eldörzsölve 450 mg szilárd anyagot kapunk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja: 168 170 eC.
Analízis a C26H35C1N4O5S HCi összegképletre:
számítptt: C% = 53,15, H% = 6,18, N% = 9,54; 1θ talált: C % = 52,96, H % = 6,22, N % = 9,65.
11—37. példák
A fenti példa szerint eljárva állíthatjuk elő az (IF) és (IG) általános képletű vegyületeket a megfelelő piperazin-, és izocianát- vagy izotiocianát-származékokból kiindulva. A 14. példában kálium-cianátot, és a kiindulási piperazin-származék oxalát sóját alkal- 20 mázzuk. A 37. példában kálium-cianátot és viz.es ccctsavat használunk.
38. példa
4-(2-klór-feml)-2-[2-4-(N-[2,6-dimetil-fenií\karbamoil-metil)-piperazin-l-il-etoxi-metií\3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil·
1,4-dihidro-piridin előállítása
38. icnkeióvá/.lnt
0,5 g, 55. példa szerinti (B) képletű piperazinszármazékot, 0,21 g N-klóracetil-2,6-dimetilanilint és 0,5 g vízmentes nátrium-karbonátot 10 ml vízmentes metilén-kloridhoz adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat forraljuk. Ezután az oldatot leszűrjük, szárazra pároljuk; a maradékot toluol és éter 1:1 arányú elegyével felvesszük, majd az elegyet 3 g Florisillal töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluáláshoz toluol és éter 1:1 arányú elegyét, majd toluolt, ezt követően kloroformot használunk. A frakciókat egyesítjük, szárazra be pároljuk, a maradékot éterből álkristályosítjuk, 175 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 162 C.
2. Táblázat (1F) általános kcpletű vegyületek
Példa száma Y R3 Végtermék Op. (°C) (az elméi C Analízis % éti értékek zár H ójelben) N
11 (CH2)2 -CSNHCO2C2Hs hidroklorid só 110°C 52,51 (52,09 6,05 5,73 8,72 8,68)
12 (CH2)2 -CONHC(CH3)3 hidrokloridhe mihidrát 138—140 °C 55,84 (55,94 6,86 6,96 9,19 9,00)
13 (CH2)2 -CONHCH3 .Iridroklorid só 165-167 °C 54,49 (54,64 6,31 6,35 9,67 9,80)
14 (CH2)2 -C0NH2 dihidroklorid só 150 °C (bomlás) 50,74 (50,55 6,02 6,11 9,22 9,43)
15 (CH2)2 -CONHPh hidroklorid só 130 °C 58,48 (58,77 5,98 6,05 8,54 8,84)
16 (Cil2)2 (ah) képletű csoport hidrát 200-202°C 55,30 (55,43 5,72 5,96 8,05 8,08)
17 (CH2)2 -CONHCH2CO2C2H5 hidroklorid· hemihidrút 135 °C 53,44 (53,37 6,28 6,33 8,56 8,59)
18 (CH2)2 (aj) képletű csoport liidroklorid-hidrát 198-200 °C 54,76 (54,63 6,28 6,55 9,10 9,10)
19 (CH2)2 -CONH-(CH2)3CH3 hidroklorid 125 °C 56,45 (56,77 6,76 6,90 8,93 9,13)
20 (CH2)2 (ak) képletű csoport hidroklorid 216°C 57,70 (57,87 6,11 6,00 8,29 7,94)
21 (ch2)2 (al) képletű csoport hidroklorid 120°C 56,51 (57,14 5,59 5,72 8,47 8,60)
-6191 092
2. Táblázat (folytatás)
Pékla száma Y R3 Végtermék Op. (°C) (az clméli C Analízis % éti értékek zár H ójelben) N
22 (Cll2)2 -CONHCH(CH3)j szabad bázis 155 156 °C 59,80 7,08 9,82
(59,72 6,98 9,95)
23 (CH2)2 (am) képletű csoport hidroklorid 155 °C 58,07 6,87 8,98
(58,21 6,83 8,76)
24 (CH2)2 (an) képletű csoport trihidroklorid 90 °C 50,52 5,70 9,66
(50,92 5,56 9,90)
25 (CH2)2 -CONH(CH2)2CH3 hidroklorid 105 °C 54,09 6,61 8,73
(54,45 6,86 9,07)
26 -ch2ch- -conhch3 hidroklorid 185 °C 55,20 6,43 9,67
-(ch3> (55,38 6,54 9,57)
27 - CH2CH- -CONHCjHj hidroklorid 140 °C 55,34 6,67 9,12
-(CH3)- (56,09 6,72 9,35)
28 -CH2CH- -CONHCH(CH3)2 hidroklorid 115 °C 56,29 6,90 9,11
-(CH3). (56,77 6,90 9,13)
29 -CH2C- -CONHCHg hidroklorid 180-183 °C 55,64 6,65 9,03
-(CH3)2- (56,09 6,72 9,35)
3. Táblázat
(IC) általános képletű vegyületek
Példa száma R R3 Végtermék Op.(°C) Analízis % (elméleti értékek zárójelben)
C H N
30 2—CF3-fenil -conhch3 szabad bázis 73-75 °C 57,17 6,22 10,07
(57,03 6,20 9,85)
31 2,3-diklór-fenil -conhch3 szabad bázis 72-74 °C 54,18 5,96 9,93
(54,84 6,02 9,84)
32 3,5-diklór-fcnil -CONHCHj hemibidrát 72-74 °C 54,10 6,09 9,71
(53,98 6,10 9,68)
33 2,6-diklór-metil -conhch3 hemihidrát 160-162°C 53,58 5,99 9,65
(53,98 6,10 9,68)
34 3-klór-fenil -CONHCHj szabad bázis 69-71 °C 58,41 6,70 10,46
(58,37 6,59 10,47)
35 2-fluor-fenil -CONHCHj hidrát 84-85 °C 58,04 6,78 10,70
(58,19 6,95 10,44)
36 2-tiazolil -CONHCH3 hemihidrát 142-143 °C 53,25 6,51 12,97
(53,47 6,63 13,56)
37 2,3-diklór-fenil —conh2 hemihidrát 168-170°C 53,10 5,73 9,78
(53,19 5,89 9,93)
-713
191 092
Analízis a C^H^Clh^Oe összegképletre:
számított: C% = 63,89, H% = 6,78, N% = 8,77; talált: C% = 63,67, H% = 6,54, N% = 8,56.
39-40. példák
Az előző példa szerint eljárva állíthatjuk elő a
4. táblázatban felsorolt (IH) általános képletű vegyületeket; kiindulási anyagként B jelzésű vegyületet, továbbá C1CH2CO2CH3 illetve ClCH2CONH2-t használunk.
41. példa o
4f2-klór-fcnil)-2-[2-(4-{N,N-dimctil-karbamoiTpiperaziii-l-il)-etoxi-metil\-3-ctoxi-karbonil5-metoxi-karbon il-6-metil-1,4-dih idropiridinsósavas-só előállítása 20
41. reakcióvázlat
0,5 g (B) képletű piperazin-származékot és 0,2 g vízmentes nátrium-karbonátot szobahőmérsékleten
4. Táblázat ml vízmentes metilén-kloriddal elegyítünk, majd 0,1 ml dinietil-karbamoil-kloridot adunk hozzá. Egy óra eltelte után az elegyhez 5 ml vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk, majd a szerves fázist elkülönítjük, ezt nátrium-karbonáttal szárítjuk, szűrjük, ezt követően szárazra bepároljuk. A maradékot etilacetátban felvesszük, majd éteres sósav-oldattal megsavanyítjuk, ezután szárazra pároljuk. A maradékot vízmentes éterrel eldörzsölve 350 mg cím szerinti vegyületet kapunk, lzopropanolból való átkristályosítás után az olvadáspont 202—204 C.
Analízis a C27H37CIN4O6 · 1ICI képletű vegyületre: számított: C% = 55,38, H% = 6,54, N% = 9,57; talált: C% = 55,00, H% = 6,45, N% = 9,75.
-50. példák
Az előző példa szerint eljárva és a (B) képletű piperazin-származékból, valamint a megfelelő acil-, szulfonil-, vagy karbamoil-kloridból kiindulva az 5. táblázatban felsorolt (IJ) általános képletű vegyületeket kapjuk.
(IH) általános képletű vegyületek
Példa száma R3 Oldószer Bázis Reakció idő Analízis % (elméleti értékek zárójelben)
C H N
39 -CH2COOCH3 CH2C12 Na2CO3 18 óra dihidro- 110°C klorid 52,06 (52,05 6,40 6,15 6,72 6,75
40 -ch2conh2 ch3ch2oh N(CH2CH3)3 18 óra biszoxalát 160 °C 49,72 (50,39 5.49 5.50 \O 00 1
5. Táblázat (IJ) általános képletű vegyületek
Példa száma R3 Végtermék Op. (°C) Analízis % (elméleti értékek zárójelben)
C H N
42 -SO2N(CH3)2 hídroklorid 115 °C 49,70 (50,24 6,09 6,16 8,95 9,01)
43 -so2ch3 oxalát 120 °C 49,98 (50,19 5,62 5,62 6,21 6,50)
44 (ao) képletű csoport hídroklorid 120 °C 56,76 (57,23 5,86 5,79 6,64 6,90)
45 -COCO2CH2CH3 hídroklorid 110°C 54,36 (54,73 6,13 6,07 6,59 6,84)
-815
191 092
5. Táblázat (folytatás)
Példa száma R3 Végtermék Op- (°C) Analízis % (elméleti értékek zárójelben)
C H N
46 -COCH2OCH3 hidroklorid 90 °C 54,92 6,35 7,09
(55,29 6,36 7,16)
47 —COCH2C1 hidroklorid 75 °C 52,36 5,47 6,97
(52,85 5,80 7,11)
48 (ap) képletű triliidroklorid 120°C 52,19 5,59 7,85
(52,03 5,53 8,09)
49 -C0íCH2CH3 hidroklorid 130 °C 55,32 6,53 7,00
(55,29 6,36 7,16)
50 (ar) képletű csoport szabad bázis 150 °C 58,82 6,61 9,17
(58,93 6,65 9,48)
57. példa
4-( 2-Μόζ-]εηίΙ)-3-€ΐοχϊ-ΚαΓ0οηΐΙ-2-[2-(4-ίοηηΙΙ·> piperazm-l-il)-etoxi-metil\-5-metoxi-karbonil6-metiTl ,4-dihidropiridin-dioxalát-só előállítása
51. re akció vázlat g (B) képletű piperazin-származékot 10 ml
98%-os hangyasavban oldunk fel; majd 15 percigaz oldatot gőzfürdőn tartjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 30 ntl etil-acetát és 30 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldat elegyével felvesszük, és kirázzuk. A szerves fázist nátrium-karbonáttal szárítjuk, szűrjük, az oldatot oxálsavnak etil-acetáttal készített oldatával kezeljük. 95 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 85 °C.
Analízis a C25H32C1N3O6 · 2(C2H2O4) összegképletre: számított: C% = 50,92, H% = 5,01; N% = 6,14; talált: C% = 50,48, H% = 5,47, N% = 5,96.
52. példa
2-[2-(4-aceto-acetil-piperazin-l-il)-etoxi-metil\-4-(2klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-hidroklorid-hidrát előállítása 52. reakcióvázlat
0,5 g (B) képletű piperazin-származékot 15 ml vízmentes acetonitrilben oldunk, majd az oldathoz 0,2 ml diketént adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig kevertetjük, majd ezt követően szárazra bepároljuk. A maradékot etil-acetátban feloldjuk, majd éteres-sósav-oldattal megsavanyltjuk. Az oldatot szárazra pároljuk, majd a maradékot vízmentes éterrel eldörzsöljük. 230 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 95 °C (habzás).
Analízis a C28H3gClN3O7; HC1; H2O összegképletre: számított: C% = 54,54; H% = 6,38; N% = 6,eltalált: C% = 54.97; H% = 6,22; N% = 6,64.
25 Ő3. példa
4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-tnetoxi-karbonil6-metil-2-[2-(4-szulfamoil-piperazin-l-il)-etoxi-mefil]-l,4-dihidropiridin-hidroklorid-hidrát előállítása
53. reakcióvázlat
0,5 g (B) képletű piperazin-származékot és 1,5 g szufamidnak 15 ml vízmentes dioxánnal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával egy óra hosszat forralunk; majd az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot 25 ml metilén-klorid és 20 ml vizes nátrium-karbonát-oldat elegyével felvesszük és kirázzuk A szerves fázist nátrium-karbonáttal szárítjuk, szüljük, majd szárazra pároljuk. A maradékot etil40 acetáttal felvesszük, éteres sósav-oldattal megsavanyítjuk, majd ismét szárazra pároljuk. A maradékot egy kevés etil-acetátból átkristályosítjuk. 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 175—177 C. Analízis a C24H33C1N4O7S; HC1; H2O összegképletre:
számított: C% = 47,13; H% = 5,93; N% = 9,16; talált: C% = 46,74; H% = 5,51; N% = 9,06.
54. példa
4(2-klór-fenil)-3-e toxi-karbonil-5-metoxi-karbonil6 ntt'lil-2-[2-(4-{ l-5-oxo-pirroliditi-2-il-knrbonil}' piperazinl-il)-etoxi-metil\-l,4-dihidropiridin-hidroklorid-hidrát előállítása.
54. reakcióvázlat
0,5 g (B) képletű piperazin-származékot 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, majd 0,3 g l-5-oxo-pirrolidin-2-karbonsav-borostyánkősavimidoθθ észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szárazra be pároljuk. A maradékot 20 ml etil-acetát és 20 ml víz elegyében felvesszük, és kirázzuk; a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd szűrjük. Az 9
-917
191 092 oldatot éteres sósav-oldattal megsavanyitjuk, majd bepároljuk. A maradékot vízmentes éterrel eldörzsöljük. 135 mg cim szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 150 °C (habzás).
Analízis a C29H37CIN4O7; HCl; H2O összegképletre: számított: C% = 54,12; H% = 6,26; N% = 8,70; talált: C % = 54,09; H % = 5.96; N % = 8,64.
ί
55. példa !
4f2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonll-5-metoxi-karbonil6-metil-2-[2-(piperazin-l-il)-etoxi-mctií]-l ,4dihidropiridin és e vegyület bisz-oxalát sójának előállítása
55. reakcióvázlat
A módszer: 5 g (C) képletű, 4-klór-benzil-csoporttal védett piperazin-származék di-oxalát-sóját (2 = Cl) 1500 ml metanolban oldjuk, majd az oldatot keverés közben hidrogénezzük; a műveletet 0,5 g, 5% palládiumot tartalmazó aktív szén jelenlétében végezzük, 3 bar nyomáson, szobahőmérsékleten, egy éjszakán át. A katalizátort ezután leszűrjük, az oldószert desztillációval eltávolítjuk, a maradékot 100 ml metilénklorid és 100 ml híg vizes ammónia-oldat elegyévcl felvesszük, és kirázzuk. A szerves fázist nátriumkarbonáttal szárítjuk, szűrjük, bepároljuk; ily módon 3 g szabad bázist kapunk olajos tennék formájában. A kapott anyagot dí-oxalát sóvá alakíthatjuk acetonos közegben. A cím szerinti vegyület olvadáspontja: 170 T (bomlás).
Analízis a C24H32C1N3O5 · 2(C2H2O4) összegképletű vegyületre:
számított: C% = 51,03; H% = 5,66; N% = 6,38; talált: C% = 51,72; H% = 5,58; N% = 6,54.
ΰ módszer: 42 g (C) képletű, benzilcsoporttal 5 védett (C) képletű piperazin-származékot (Z = H) 1500 ml metanolban oldunk, 9 ml ecetsav hozzáadása után az oldatot 40 °C hőmérsékleten 3 atm nyomáson, 2 g, 5%-os palládiumot tartalmazó aktív szén katalizátor jelenlétében egy éjszakán át hidrogénezne zük. Az elegyet az A módszernél leírtak szerint dolgozzuk fel. 19 g, a cím szerinti vegyület di-oxalát sóját kapjuk; a kapott só az Λ módszer szerint előállított anyaggal azonos.
„ A kiindulási anyagként alkalmazott 4-klór-benzilés benzil-piperazin-származékok a 0 060 674 sz. európai szabadalmi leírás 34. és 38. példájában találhatók. Az ott leírt eljárást az 55b reakcióvázlat szemlélteti.
56-62. példák
A fenti példa szerint eljárva, de a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazva állíthatjuk elő a 6. táb25 lázatban felsorolt (IK) általános képletű vegyületeket. Az 56. és 57. példában kiindulási anyagként alkalmazott, benzilcsoporttal védett piperazin-származékokat az 55. példa szerint állíthatjuk elő.
Az 58-62. példákban felhasznált, benzilcsoport30 tál védett piperazin-származékokat Hantzsch-féle reakcióval állíthatjuk elő. A művelet első lépését az (i) reakcióvázlat szemlélteti.
A Hantzsch-féJc reakciót a 0 060 674 sz. európai szabadalmi bejelentés ismerteti [(ii) reakcióvázlat].
6. Táblázat (IK) képletű vegyületek
Példa Módszer R Y Végtermék (Op. (°C) Analízis % (elméleti értékek zárójeiben)
C H N
56 „A” (as) képletű -CH2C(CH3)2- dixalát 120°C 52,53 5,77 5,77
csoport (52,51 5,88 6,12
57 nB” (as) képletű -CH2CH(CH3)- monooxaiát 225-227 °C 55,29 6,26 7,14
csoport (55,71 6,23 7,22)
58 „B” (at) képletű ~(CH2)2- szabad bázis NMR (CDC13) = -
csoport 1,21 (t) 3H, 2,01 (m)4H, 2,35 (s) 3H,
2,75 (m)4H, 3,13 (in) 2H, 3,58 (s) 311,
3,60 (t) 2H, 3,70 (q) 2H, 4,71 (s) 2H,
5,57 (s) IH, 6,40 (m) 2H, 7,34 (m) 4H.
59 ,,B” (au) képletű _(CH2)2- szabad bázis 1,18 (t) 3H, 2,35 (s) 3H, 2,65 (m) 11H,
csoport 3,58 (s) 3H, 3,60 (t) 2H, 4,01 (q) 2H,
4,68 (s) 2H, 5,25 (s) IH, 7,14 (m) 4H,
60 „B” (av) képletű ~(CH2)2- szabad bázis 1,18 (0 '311, 2,38 (s) 311, 2,85 (in) llH,
csoport 3,60 (s) 311, 3,60 (széles)
3,60 ts) 311, 3,60 tSZCteS,)
4,10 (q) 2H, 4,65 (s) 2H, 4,90 (s) .: IH, 7,25 (m)3H, 8,87 (s) IH. IR (Nujol)
NH 3380 cm-1, c = o 1685 cm1
-1019
191 092
6. Táblázat (folytatás)
Példa Módszer R Y Végtermék NMR (CDCIj)
61 „B” (az) képletű csoport —(CH2)2— szabad bázis 1,06 (t) 3H, 2,24 (s) 3H, 2,58 (m) 10H, 3,38 (t) 2H, 3,52 (s) 3H, 3,61 (in) IH, 3,96 (q) 2H, 4,64 (s) 2H, 5,93 (s) IH, 7,12 (m)3H, 7,46 (m) IH,
62 ».B” (ax) képletű csoport -(CH2)2- szabad bázis 1,21 (t) 3H, 2,38 (s) 3H, 2,60 (m) UH, 3,60 (s) 3H, 3,60 (t) 2H, 4,05 (q) 2H, 4,68 (s) 2H, 4,95 (s) IH, 7,16 (m) 5H, IR (Nujol) NH 3300 cm-1, C = 0 1685 cnr1
63. példa
4f 2-klór-fenil)-2-[2-{4-( 2-ciano-l-metil-tio-formiinidoil)-piperaziii-l-il}-etoxi-metH]-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridmhidroklorid-só előállítása
63. reakcióvázlat 25
3,2 g 4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxikarbonil -6 - me til -2-[2-(pipe razin-1 -il)-e toxi-me til]-1,4dihidropiridint és 1 g dímfetil-N-cianoimidoditiokarbonátot 100 ml izopropanolban oldunk, majd vissza- 30 folyató hűtő alkalmazásával négy óra hosszat forraljuk. Az oldószert ezután desztillációval eltávolítjuk.
A maradékot egy kevés toluolban felvesszük, majd 5 g Florisillel töltött oszlopon keresztül szűrjük.
Az eluáláshoz toluolt használunk. A megfelelő frak- 35 dókat egyesítjük, szárazra pároljuk; a maradékot etilacetátban feloldjuk és éteres sósavval megsavanyítjuk.
Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot vízmentes éterrel el dörzsölve 3 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 168 °C. 40
Analízis a C27H28C1NsO5S · HCI összegképletű vegyületre:
számított: C% = 52,94; H% = 5,76; N%=11,43; talált: C% = 52,92; H% = 5,84; N%=11,71.
64-69. példa
Az előző példa szerint eljárva állíthatjuk elő a
7. táblázatban felsorolt (IL) általános képletű vegyületeket a 64. reakcióvázlat szerint.
70. példa 33 (A) 3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-4(1 -naftil}-2-( 2-{ piperazin-1 -il}-etoxi-metil)1,4-dihidropiridin θθ
70A. reakcióvázlat
2,6 g 4-[2-(etoxi-karbonil-acetil-metoxi)-etil]-l-(trifenil-metil)-piperazin, 0,81 g 1-naftaldehidet és 0,6 g
3-amino-krotonsav-metilésztert 50 ml metanolban 65 oldunk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 óra hosszat forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradék olajos terméket diizopropil-éterben feloldjuk, szűrjük, majd ledesztilláljuk. Λ visszamaradó olajos terméket 25 ml 50%-os vizes sósavoldattal keverjük egy óra hosszat, majd az elegyet tömény vizes nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk; 1,4 g 3-etoxi-karbonil5-metoxi-karbonil-6-metil-4-(l-naftil)-2-(2-{piperazin'-il)-etoxi-metil)-l,4-dihidropiridint kapunk narancsszínű olajos termék formájában, amit közvetlenül a következő lépésben felhasználunk.
NMR spektrum (CDC13) δ = 0,92 (t) 3H 2,42 (s) 3H 2,73 (m) 1 OH 3,41 (s) 3H
3.75 (q) 211 4,10 (t) 2H
4.76 (s) 2H 5,80 (s) IH 7,50 (m) 7H 8,55 (m) IH (B) 3-etoxi-karboniI-5-metoxi-karbonil-6-mctil-22-[4-(N-inetil-karbainoil)-pii>crazin-]-il}-etoximetil-4-( l-naftil)-l ,4-dihidropiridin-hidrát
70B. re akció vázlat
1,3 g A pont szerinti terméket 5 ml vízmentes kloroformban feloldunk, majd az oldathoz 0,15 g metil-izocianátnak 1 ml vízmentes kloroformmal készült oldatát csepegtetjük. Az oldatot szobahőmérsékleten egy óra hosszat kevertetjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A keletkező olajos terméket 6,0 g Kieselgél-60 alkalmazásával kromatografáljuk; az eluáláshoz 2% metanolt tartalmazó etil-acetátot használunk. 0,5 g bézs színű terméket kapunk. A kapott anyagot etil-acetátból átkristályosítva 0,2 g
3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-ó-metil-2-{2-[4-(Nme til- karbamoil) -piperazin-1 -il]-e toxi-metil} -4-( 1 -naftil)-l ,4-dihidropiridin-hidrátot kapunk. Olvadáspont: 88 °C.
Analízis a C30H38N4O6 H2O összegképletű vegyületre számított: C% = 63,36; H% = 7,09; N% = 9,85; ta’ált: C% = 63,39; H% = 6,82; N% = 9,87.
-1121
191 092
7. Táblázat (IL) általános képletű vegyületek
Példa- számok R R3 Végtermék Op-(°C) Analízis % (elméleti értékek zárójelben) C Η N
64 (as) képletű (ba) képletű bisz-maleát 118-120 °C 52,89 5,90 10,09
csoport csoport (53,08 5,90 10,04)
65 (as) képletű (bb) képletű bisz-uiulc.it 118 121°C 51,65 5,57 8,36
csoport csoport (51,89 5,47 8,64)
66 (as) képletű (be) képletű szabad bázis 156—168 °C 57,34 6,31 11,50
csoport csoport (57,66 6,34 11,59)
67 (as) képletű (bd) képletű
csoport csoport
68 (as) képletű (be) képletű
csoport csoport
69 (au) képletű (bf, képletű
csoport csoport
' 71-72. példa
Az előző példa Λ pontja szerint eljárva, és a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva állíthatjuk elő az (IM) általános képletű vegyületeket.
A komponenseket alaposan elkeverjük, préseljük, 30 granuláljuk, kívánt méretű tablettává préseljük.
74. példa
73. példa 35
Tabletta előállítása
Összetétel: mg/table tta
A 31. példa szerinti vegyület 10
Dikalcium foszfát 120
Kukorica keményítő 20
Magnéziu m-szte ará t 1,8
Nátrium-lauril-szulfát 0,2
Kapszula előállítása összetétel mg/kapszula
A 31. példa szerinti vegyület 10
Kukoricakeményítő 127
Cellulóz (mikrokristályos) 127
Magnézium-sztearát 5,4
Nátrium-lauril-szulfát 0,6
A komponenseket alaposan elkeverjük, majd az
8. Táblázat (IM) általános képletű vegyületek
Példa száma R Végtermék NMR (CDCI3) =
71 (asf) képletű csoport szabad bázis 1,17 (t) 3H, 2,34 (s) 3H, 2,52 (m) 6H, 2,88 (m) 5H, 3,56 (s) 3H, 3,63 (t) 2H, 3,98 (q) 2H, 4,69 (s) 2H, 5,20 (s) IH, 7,07 (in) 5H,
72 (ay) képletű csoport szabad bázis 1,23 (t) 3H, 2,37 (s) 3H,
2,46 (m) 10H, 3,47 (s) 2H, 3,63 (s) IH, 3,70· (s) 3H, 4,13 (q) 2H, 4,75 (s) 2H, 5,50 (s) IH, 7,08 (d) IH; 7,59 (d) IH, 7,68 (m) IH,
-1223
191 092 elegyet megfelelő méretű kemény zselatin kapszulába töltjük.
A 70. példához kiindulási anyagként használt vegyület előállítását szemlélteti az alábbi eljárás.
Vegyület
IC
1. előállítás (A) 1Y 2-h idroxi-etil)-4-trifenil-metil-piperazin
2,6 g J-(2-hidroxÍ-etil)-pipcrazint oldunk fel 20 ml vízmentes metilén-klorid és 10 ml triinctii-amin elegyében; majd az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük; miközben az elegyhez 5,6 g tritil-kloridnak 20 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát csepegtetjük. A hozzáadás befejezése után az oldatot további 18 óra hosszat kevertetjük szobahőmérsékleten, majd szárazra pároljuk. Az elegyet 5% vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. 4,0 g l-(2-hidroxietil)4-trifenilmetil-piperazint kapunk. Op.: 82 °C.
(B) l-[2-(etoxikarbonil-acetil-metoxi)-etiH4-trifenil-metil-piperazin
4,0 g l-(2-hidroxi-etil)-4-trifenjj-nietil-piperazinnak 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük az elegyhez, majd további egy óra hosz' szat kevertetjük. 1,8 g 4-klór-aceto-etilace tatnak 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adagoljuk mintegy 1 óra alatt az elegyhez, majd az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat kevertetjük. 5 csepp izopropanol hozzáadása után az elegyet 100 g jégre öntjük, majd koncentrált sósavval óvatosan semlegesítjük. Etil-acetáttal az elegyet kirázzuk; a . maradék olajat acetonitrilben feloldjuk, petroléterrel (40-60 °C) háromszor mossuk, majd bepároljuk. Ily módon 2,6 g l-[2-(etoxi-karbonil-acetil-metoxi)-etilj4-trifenil-metil-piperazint kapunk narancsszínű olajos termék formájában. A kapott vegyületet közvetlenül felhasználhatjuk.
Hatás-vizsgálati eredmények
A leírás elején ismertetett vizsgálat szerint kapott eredményeket foglalja össze az alábbi 9. táblázat. A 9. táblázatban feltüntetjük a vizsgált vegyületeknek azt a koncentráció értékét mól-ban megadva, amely ahhoz szükséges, hogy a kísérleti állatok reakcióját 50%-kal csökkentsük. (IC50) (IM = 1 g mól/liter). Minél alacsonyabb a koncentráció értéke, annál hatásosabb a vegyület.
9. Táblázat
Hatás-vizsgálatok eredménye
Vegyület
IC
1. példa szerinti vegyület 1 X 10
2. példa szerinti vegyület 1,4 X 10
3. példa szerinti vegyület
4. példa szerinti vegyület
5. példa szerinti vegyidet
6. példa szerinti vegyület
7. példa szerinti vegyület
8. példa szerinti vegyület
9. példa szerinti vegyület
10. példa szerinti vegyüld
11. példa szerinti vegyület
12. példa szerinti vegyület
13. példa szerinti vegyület
14. példa szerinti vegyület
15. példa szerinti vegyület
16. példa szerinti vegyület
17. példa szerinti vegyület
18. példa szerinti vegyület
19. példa szerinti vegyület
20. példa szerinti vegyület
21. példa szerinti vegyület
22. példa szerinti vegyület
23. példa szerinti vegyület
24. példa szerinti vegyüld
25. példa szerinti vegyület
26. példa szerinti vegyület
27. példa szerinti vegyület
28. példa szerinti vegyület
29. példa szerinti vegyület
30. példa szerinti vegyület
31. példa szerinti vegyület
32. példa szerinti vegyület
33. példa szerinti vegyület
34. példa szerinti vegyület
35. példa szerinti vegyület
36. példa szerinti vegyület
37. példa szerinti vegyület
38. példa szerinti vegyület
39. példa szerinti vegyület
40. példa szerinti vegyület
41. példa szerinti vegyület
42. példa szerinti vegyület
43. példa szerinti vegyület
44. példa szerinti vegyület
45. példa szerinti vegyület
46. példa szerinti vegyület
48. példa szerinti vegyület
49. példa szerinti vegyület
50. példa szerinti vegyüld
51. példa szerinti vegyület
52. példa szerinti vegyület
53. példa szerinti vegyület
54. példa szerinti vegyület
55. példa szerinti vegyület
56. példa szerinti vegyület
57. példa szerinti vegyület
64. példa szerinti vegyüld
65. példa szerinti vegyület
66. példa szerinti vegyület 70B. példa szerinti vegyület
X10' X10' X 1 ΟΧ 10' X 10'
1,86X1(T
1,51X10'
6.3 X 10' 1,38X10' 2,0 X10' 6,0 X 10' 3,72X 10' 5,0lX 10' 2,51X 10' 9,7 X10' 6,92X ΙΟΙ, 58X10' 3,31X10' 2,19X10'
2.4 X10' 8,51X10' 1.45X 10 7,76X ΙΟΙ, 35X10' 2,1 ΧΙΟ'
9,3
1.5 1,1
2.5 5
2,5
X10 ΧΙΟ X 10-β ΧΙΟ-’ ΧΙΟ ΧΙΟ
Μ
Μ
Μ
Μ
Μ
Μ
Μ
Μ
Μ
Μ
Μ
Μ
Μ
Μ
Μ ’\Μ
Μ
Μ
Μ
Μ
Μ
Μ
Μ
Μ
Μ
Μ
Μ
Μ
Μ
Μ
Μ
Μ
Μ
Μ
1,78X10' 1,95X10' 1 ΧΙΟ'
7,9 X 10-’ Μ
2,04Χ ΙΟ-8 Μ
1,05Χ 10“8 Μ
1,05Χ 10“8 Μ
1.29Χ 10~8 Μ
4,90Χ ΙΟ-8 Μ
1,58Χ 10“8 Μ
8,51Χ 10“8 Μ
1 X 10~8 Μ
6,3 X 10-’ Μ
1,32Χ 10“8 Μ
1 X 10“8 Μ
5,9 X 10~9 Μ
7,94 X ΙΟ-’ Μ
9,8 X 10“’ Μ
4,17Χ 10“8 Μ
3.02Χ 10-’ Μ
1,55Χ ΙΟ-7 Μ
3,4 X ΙΟ7 Μ
2,24 X ΙΟ-7 Μ
1,4 X ΙΟ-8 Μ
8,1 X 10-’ Μ
4,2 X ΙΟ-8 Μ
8,9 X ΙΟ-8 Μ

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (1) általános képletű 1,4-dibidropiridin-szárinazékok és e vegyületek győgyászatilag megfelelő savaddíciós sóinak előállítására, az (I) általánosképletben
    R jelentése egy, vagy két halogénatommal, vagy trifluorinetil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, naftil- vagy tiazolilcsoport;
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    Y jelentése -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2CH—(CH3)- vagy -CH2C(CH3)2-csoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, a képletben R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, -COO(l-4 szénatomos alkil)-, -CH2C00(l-4 szénatomos)alkilcsopoit, adott esetben egy halogénatommal, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, továbbá adott esetben egy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilszuifonilcsoport; vagy piridilcsoport,·
    X jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy
    R3 jelentése (b) képletű csoport, vagy
    -CHjCOR’ általános képletű csoport, amelyben
    R9 jelentése aminocsoport, két (1—4 szénatonios)-alkilcsoporttal helyettesített fenil-aminocsoport, vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, vagy
    -SO2R10 általános képletű csoport, amelyben
    R10 jelentése —N(l—4 szénatomos alkil)2-csoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy —COR11 általános képletű csoport, amelyben
    R11 jelentése halogén-metil-csoport, —COO-(l-4 szénatonios)-alkilcsoport, -CH2O(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, -CH2CO-(1—4 szénatomos)-alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, piridil-, furil-, morfolino- vagy 5-oxopirrolidin-2-il-csoport, vagy
    R3 jelentése (e), (f), ;vagy (g) általános képletű csoport, amelyekben R7 jelentése -C0NH(l-4 szénatomos)-alkil- vagy -COO-(l-4szénatomos)-alkil-csoport, és
    R8 jelentése cianocsoport, vagy
    R3 jelentése (c) vagy (d) általános képletű csoport, amelyekben
    - I
    R5 jelentése 1-pirrolidinil-csoport, amino-, —NH-(1—4 szénatomos alkil)-csoport, -N-(l—4 szénatomos alkil)2-csoport, vagy -NH— -(CH2)2N-(l-4 szénatomos alkil)2-csoport,
    R6 jelentése 1—4 szénatomos alkilvagy fenilcsoport, vagy
    R3 jelentése —SO2NH2, vagy —CHO-csoport. azzal jellemezve, hogy ,
    a) valamely, az (I) általános képlet alá tartozó (IR) általános képletű vegyület előállítására - a képletben R, R1, R2, R4, X és Y jelentése a tárgyi körben megadott — valamely, a b) eljárás szerint előállított (IA) általános képletű vegyületet—a képletben R, R1, R2 és Y jelentése a tárgyi körben megadott — aj) az R4 jelentésében hidrogénatomot nem tartalmazó vegyületek előállítására egy R4 · NCX általános képletű izocianáttal vagy izotíocianáttal -a képletben R4 jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a megkötéssel, hogy hidrogénatomot nem jelenthet, X jelentése oxigén- vagy kénatom — vagy a2) az R4 jelentésében hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállítására nátrium- vagy káliumcianáttal, vagy -tiocianáttal egy sav jelenlétében reagáltatunk, vagy
    b) valamely, az (I) általános képlet alá tartozó (IA) általános képletű vegyület előállítására, ahol R, R1, R2 és Y jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (II) általános képletű vegyületről — a képletben R, R1, R2 és Y jelentése ti tárgyi körben megadott és Q jelentése egy védőcsoport — a védőcsoportot leszakítjuk, vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R, R1, R2 és Y jelentése a tárgyi körben megadott és R3 jelentése (b) képletű csoport, vagy
    -CH2COR9 általános képletű csoport, vagy -SO2R10 általános képletű csoport, vagy —COR11 általános képletű csoport, ahol az R9, R10 és R11 szubsztituensek jelentése a tárgyi körben megadottal azonos, valamely, a fentiek szerint előállított, (IA) általános képletű vegyületet, a képletben R, R, R2 és Y jelentése a tárgyi körben megadott egy Hal · CON— -(C,_4 alkil)2 képletű vagy egy Hal CH2COR9, egy Hal SO2R10, egy Hal COR11 vagy R3 jelentésében 5-oxo-pirrolidin-2-il-karbonil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására — (Ila) képletű alkilező vagy acilezőszerrel — a képletben R9, R10 és R11 jelentése a c) eljárásban megadott és Hal jelentése klór- vagy brómatom — reagáltatunk, vagy
    d) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R, R1, R2 és Y jelentése a tárgyi körben megadott, R3 jelentése (f) képletű csoport, egy (e) vagy (g) általános képletű csoport, e képletekben R7 és R8 jelentése a tárgyi körben megadott, valamely, a fentiek szerint előállított (IA) általános képletű vegyületet — a képletben R, R1,
    -1427
    191 092 és Y jelentése a tárgyi körben megadott — egy R3SCH3 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletben R3 jelentése a d) eljárás alatt megadottal azonos, vagy
    e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R, R1, R2 és Y jelentése a tárgyi körben megadott és R3 jelentése egy (c) vagy (d) általános képletű csoport, a képletekben R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (I) általános képletű, illletve annak megfelelő vegyületet, ahol a képletben R, R1, R2 és
    Y jelentése a tárgyi körben megadott és R3 jelentése egy (aac) csoport vagy (aad) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése a fentiekben megadott, egy RSH általános képletű vegyülettel - a képletben R5 jelentése a fenti - illetve egy 1-4 szénatomos alkil-NH2 képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy
    f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az (I) általános képletben R, R1, R2 és
    Y jelentése a tárgyi körben megadott és R3 jelentése -SO2NH2, -COCH2COCH3 vagy -CHO csoport, valamely, a fentiek szerint előállított (IA) általános képletű vegyületet - a képletben R, R1, R2 és Y jelentése a tárgyi körben megadott — szulfamiddal, diketénnel, illetve hangyasavval reagáltatunk, majd a kapott vegyületeket kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületről ahol Q jelentése benzil- vagy 4-klór-benzil-csoport — e csoportokat hidrogénezéssel szakítjuk le, vagy ahol Q jelentése tritilcsoport - e csoportot savval szakítjuk le.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás R jelentésében 2-klór-, 2-trifluor-metil-, 2,3-diklór-, 3,5-diklór- vagy 2,6-diklór-fcnil-, 1-naftil-, 3-klór- vagy 2-fluor-fenilcsoportot, R1 jelentésében metilcsoportot és R2
    5 jelentésében etilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan vegyületeket alkalmazunk, ahol az R szubsztituens jelentése 2-klór-fenil-, 2-trifluor-metil-fenil-,
    2,3-diklór-fenil-, 3,5-diklór-fenil-, 2,6-diklór-fenil-,
    10 1-naftil-, 3-klór-fenil vagy 2-fluor-fenil-csoport, az
    R1 szubsztituens jelentése metilcsoport és az R2 szubsztituens jelentése etilesoport.
  4. 4. Az 1. Igénypont szerinti eljárás Y jelentésében -(CH2)2-csoportot tartalmazó vegyületek előállítá15 sara, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan vegyületeket alkalmazunk, ahol az Y szubsztituens jelentése -(Cl l2)2-csoport.
  5. 5. Az 1. igénypont szeriti a) eljárás R jelentésé2q ben 2,3-diklór-fenil-, R1 jelentésében metil-, R2 jelentésében etil- és Y jelentésében -(CH2)2 csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (IA) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R jelentése 2,3-di25 klór-fenil-, R1 jelentése metil-, R2 jelentése etiltovábbá Y jelentése —(CH2)2-csoport, és e vegyületeket
    a) metil-izocianáttal, vagy
    b) nátrium- vagy kálium-cianáttal reagáltatjuk egy
    30 sav jelenlétében.
  6. 6. Eljárás antiisémiás és vérnyomáscsökkentő hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (1) általános képletű vegyületet - a kép35 letben R1, R2, R3, R és Y jelentése az 1. igénypontban megadott — gyógyászatilag megfelelő segéd-, és vivőanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU833077A 1982-09-04 1983-09-02 Process for producing 1,4-dihydro-pyridine derivatives HU191092B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8225246 1982-09-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU191092B true HU191092B (en) 1987-01-28

Family

ID=10532690

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU833077A HU191092B (en) 1982-09-04 1983-09-02 Process for producing 1,4-dihydro-pyridine derivatives

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4539322A (hu)
EP (1) EP0106462B1 (hu)
JP (1) JPS5980663A (hu)
KR (1) KR880000180B1 (hu)
AT (1) ATE39112T1 (hu)
AU (1) AU542454B2 (hu)
CA (1) CA1205470A (hu)
CS (1) CS242881B2 (hu)
DD (1) DD215544A5 (hu)
DE (1) DE3378632D1 (hu)
DK (1) DK161700C (hu)
ES (2) ES8604200A1 (hu)
FI (1) FI80262C (hu)
GR (1) GR78985B (hu)
HU (1) HU191092B (hu)
IE (1) IE55904B1 (hu)
IL (1) IL69627A (hu)
NO (1) NO160259C (hu)
NZ (1) NZ205472A (hu)
PH (1) PH19166A (hu)
PL (2) PL143900B1 (hu)
PT (1) PT77283B (hu)
SU (2) SU1364237A3 (hu)
YU (2) YU43659B (hu)
ZA (1) ZA836514B (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4568677A (en) * 1983-07-23 1986-02-04 Pfizer Inc. 2-(4-Pyrimidone alkoxyalkyl) dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
GB8415386D0 (en) * 1984-06-15 1984-07-18 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GR851819B (hu) * 1984-08-17 1985-11-26 Wyeth John & Brother Ltd
GB8421039D0 (en) * 1984-08-17 1984-09-19 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
IT1204421B (it) * 1986-06-27 1989-03-01 Boehringer Biochemia Srl 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine,un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
GB8527698D0 (en) * 1985-11-09 1985-12-11 Pfizer Ltd Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents
JP2513197B2 (ja) * 1986-01-21 1996-07-03 日本新薬株式会社 ピログルタミド誘導体
DE3621104A1 (de) * 1986-06-24 1988-01-07 Heumann Pharma Gmbh & Co 1,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5138069A (en) * 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
IT1197012B (it) * 1986-07-29 1988-11-25 Boehringer Biochemia Srl 2-(aciltio) metil diidropiridine, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
US4855001A (en) * 1987-02-10 1989-08-08 Lord Corporation Structural adhesive formulations and bonding method employing same
GB8712747D0 (en) * 1987-05-30 1987-07-01 Pfizer Ltd Therapeutic agents
KR0177894B1 (ko) * 1993-07-28 1999-03-20 아만 히데아키 항우울제
DE4410822A1 (de) * 1994-03-24 1995-09-28 Schering Ag Neue Piperidin-Derivate
US5700801A (en) * 1994-12-23 1997-12-23 Karl Thomae, Gmbh Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
EP0799202A1 (de) * 1994-12-23 1997-10-08 Dr. Karl Thomae GmbH Piperazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
FR2829766A1 (fr) * 2001-09-14 2003-03-21 Lipha Derives d'oxamates comportant un heterocycle azote diversement substitue
WO2022175384A1 (en) * 2021-02-17 2022-08-25 Fundación Universidad Católica De Valencia San Vicente Mártir Small-molecule agents with antiviral activity against rna viruses

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1307256A (en) * 1970-09-15 1973-02-14 Science Union & Cie Piperazine derivatives and a process for their preparation
DE2218644C3 (de) * 1972-04-18 1982-08-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Basische Ester von 1,4-Dihydropyridinen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2248150A1 (de) * 1972-09-30 1974-04-04 Bayer Ag Dihydropyridinpolyester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US3946027A (en) * 1972-09-30 1976-03-23 Bayer Aktiengesellschaft 3,5,6-Tricarboxy-4-pyridyl-1,4-dihydropyridine derivatives
US3943140A (en) * 1972-09-30 1976-03-09 Bayer Aktiengesellschaft 2,3,5,6-Tetracarboxy-1,4-dihydropyridine derivatives
US3946028A (en) * 1972-09-30 1976-03-23 Bayer Aktiengesellschaft 2,3,5,6-Tetracarboxy-4-pyridyl-1,4-dihydropyridine derivatives
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
DE2658183A1 (de) * 1976-12-22 1978-07-06 Bayer Ag In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4177278A (en) * 1977-04-05 1979-12-04 Bayer Aktiengesellschaft 2-Alkyleneaminodihydropyridines compounds, their production and their medicinal use
US4307103A (en) * 1978-09-08 1981-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPS5547656A (en) * 1978-09-29 1980-04-04 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 2-(2-substituted aminoethyl)-1,4-dihydropyridine derivative and its derivative
SE7910521L (sv) * 1979-12-20 1981-06-21 Haessle Ab Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma
CS228917B2 (en) * 1981-03-14 1984-05-14 Pfizer Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine

Also Published As

Publication number Publication date
FI80262C (fi) 1990-05-10
EP0106462A3 (en) 1984-05-30
FI80262B (fi) 1990-01-31
ATE39112T1 (de) 1988-12-15
KR880000180B1 (ko) 1988-03-12
CS242881B2 (en) 1986-05-15
DK161700B (da) 1991-08-05
YU43598B (en) 1989-08-31
ES8602760A1 (es) 1985-12-01
YU43659B (en) 1989-10-31
ES525241A0 (es) 1986-01-16
KR840006236A (ko) 1984-11-22
PL243621A1 (en) 1985-05-07
EP0106462A2 (en) 1984-04-25
SU1364237A3 (ru) 1987-12-30
SU1378782A3 (ru) 1988-02-28
AU542454B2 (en) 1985-02-21
FI833117A (fi) 1984-03-05
DD215544A5 (de) 1984-11-14
CA1205470A (en) 1986-06-03
DK398383A (da) 1984-03-05
PT77283A (en) 1983-10-01
PL250618A1 (en) 1985-07-30
IE55904B1 (en) 1991-02-14
DK161700C (da) 1992-01-06
ES8604200A1 (es) 1986-01-16
YU179985A (en) 1986-10-31
CS639583A2 (en) 1985-08-15
IE832058L (en) 1984-03-04
AU1865883A (en) 1984-03-08
PH19166A (en) 1986-01-16
JPS5980663A (ja) 1984-05-10
DK398383D0 (da) 1983-09-01
FI833117A0 (fi) 1983-09-01
NZ205472A (en) 1985-08-16
IL69627A (en) 1986-08-31
NO833159L (no) 1984-03-05
EP0106462B1 (en) 1988-12-07
ES532038A0 (es) 1985-12-01
GR78985B (hu) 1984-10-02
US4539322A (en) 1985-09-03
PL143900B1 (en) 1988-03-31
JPS6222985B2 (hu) 1987-05-20
IL69627A0 (en) 1983-12-30
DE3378632D1 (en) 1989-01-12
PT77283B (en) 1986-05-19
ZA836514B (en) 1984-07-25
PL139499B1 (en) 1987-01-31
YU178583A (en) 1986-10-31
NO160259C (no) 1989-03-29
NO160259B (no) 1988-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU191092B (en) Process for producing 1,4-dihydro-pyridine derivatives
JPH0542431B2 (hu)
EP0116769B1 (en) Dihydropyridines
CZ281597B6 (cs) Enantiomery 1,4-dihydropyridinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky z nich připravené
HU212133B (en) Therapeutic agents
KR100234596B1 (ko) 3(2h)-피리다지논 유도체 및 그의 제조방법
US4937242A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
EP0164247B1 (en) Dihydropyridines
JPS61257983A (ja) １，４−ジヒドロピリジン及びこれを有効成分とする医薬組成物
US4547502A (en) Dihydropyridines and their use in treating cardiac conditions and hypertension
SK281387B6 (sk) Deriváty kyseliny hydroxímovej, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, spôsob ich prípravy a medziprodukty na ich prípravu
JPH05271208A (ja) １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
HU193918B (en) Process for preparing dihydropyridine derivatives
US5116851A (en) Pharmaceutical composition and method for treating cardiovascular diseases using substituted anilides and sulfonamides
JPH09507672A (ja) ニトロキシ基含有ベンジルアミン誘導体及び循環器疾患並びに眼内圧増加の治療のためのその使用
US4948812A (en) 1-phenoxy-3-amino-2-propanols use thereof
SK16994A3 (en) Cyclic urethanes used as antiarrhythmic and antifibrillatory agents and pharmaceutical compounds containing these agents
US5441948A (en) 1,3,4-benzotraizepin-5(4H)-one derivatives and process for the preparation thereof
PL153857B1 (en) Procedure for the production of new derivatives of alkanolamine
EP0232025A2 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
CS242898B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů 1,4-dihydropyridinu
JPS617276A (ja) ジヒドロピリジン抗虚血および降圧剤
JP2000508297A (ja) 抗高血圧活性を有する新規キナゾリン―４―アミノ―２―（ピペリジン―１―イル―４―置換）誘導体並びにその製造法および医薬用途
JPS63107975A (ja) ジヒドロピリジン誘導体および医薬組成物
EP0216542A1 (en) Dihydropyridine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee