FI80262C

FI80262C - Foerfarande foer framstaellning av saosom antiiskemiska och antihypertensiva medel anvaendbara 1,4-dihydropyridinderivat.

Info

Publication number: FI80262C
Application number: FI833117A
Authority: FI
Inventors: Peter Edward Cross; Simon Fraser Campbell; John Kendrick Stubbs
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1982-09-04
Filing date: 1983-09-01
Publication date: 1990-05-10
Also published as: DD215544A5; FI80262B; IL69627A; PH19166A; EP0106462A2; CS242881B2; EP0106462B1; ES8604200A1; ES525241A0; JPS5980663A; DK398383A; DK161700C; CA1205470A; AU1865883A; ATE39112T1; NZ205472A; JPS6222985B2; FI833117A0; NO833159L; DE3378632D1

Description

1 80262

Menetelmä anti-iskeemisinä ja antihypertensiivisinä aineina käyttökelpoisten 1,4-dihydropyrldiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää 1,4-dihydropyridii- nijohdannaisten valmistamiseksi, joiden 2-asemassa olevassa sivuketjussa on substituoitu piperatsinyyliryhmä ja jotka ovat käyttökelpoisia anti-iskeemisinä ja antihypertensiivisinä lääkeaineina.

10 Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet vähentä vät kalsiumin siirtymistä soluihin ja siten ne pystyvät hidastamaan tai estämään sydämen supistumista, jonka uskotaan johtuvan kalsiumin solunsisäisestä kertymisestä is-keemisissä olosuhteissa. Kalsiumin liialliseen sisäänvir-15 taukseen iskemian aikana saattaa liittyä useita muita haittoja, jotka voivat edelleen rasittaa iskeemistä sydänlihasta. Näihin haittoihin kuuluu hapen vähemmän tehokas hyväksikäyttö ATP:n tuottamiseen, mitokondriorasvahappoha-petuksen aktivoituminen ja mahdollisesti solunekroosin 20 lisääntyminen. Siten yhdisteet ovat käyttökelpoisia erilaisten sydänsairauksien, kuten angina pectoriksen, sydämen rytmihäiriöiden, sydänkohtausten ja sydänhypertrofiän hoidossa tai ennalta ehkäisyssä. Yhdisteillä on myös verisuonia laajentava vaikutus, koska ne pystyvät estämään 25 kalsiumin virtaamisen verisuoniston soluihin ja siten ne myös ovat käyttökelpoisia antihypertensiivisinä lääkeaineina ja koronaari-vasospasmin hoidossa.

Patenttijulkaisussa JP-A-55/47656 (Dainippon) kuvataan tiettyjä kalsiumantagonistisia 1,4-dihydropyridiinejä, 30 joiden 2-asemassa on esimerkiksi 2-(4-metyylipiperatsin- 1-yyli)etyylisubstituentti.

Tämän keksinnön mukaisesti aikaansaadaan uusia 1,4-dihydropyrimidiinijohdannaisia, joilla on kaava (IB) 2 80262 R1 ooc^^x: COOR2 \ T /-\ } (IB) N'^CH2-0-Y-N n-c-nhr4 5 H 1—/ jossa R on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella halogeeni- tai trifluorimetyylisubstituentil-la, R1 ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta C1_4-alkyy-10 liä, Y on -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2CH(CH3)- tai -CH2C(CH3)2, X on O tai S ja R4 on H tai C2_4-alkyyli, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoaddi-tiosuoloja.

Kaavan (IB) mukaiset yhdisteet, joissa on yksi tai 15 useampi asymmetriakeskus, esiintyvät yhtenä tai useampana enantiomeeriparina ja tällaiset parit tai yksittäiset isomeerit voidaan erottaa toisistaan fysikaalisin menetelmin esim. jakokiteyttämällä vapaat emäkset tai sopivat suolat tai kromatografoimalla vapaat emäkset. Keksintö 20 käsittää toisistaan erotettujen parien ja niiden seosten valmistamisen raseemisina seoksina tai toisistaan erotettuina d- ja 1-optisesti aktiivisina isomeerimuotoina.

Kaavan (IB) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat suolat, jotka muo-25 dostuvat myrkyttömiä happoadditiosuoloja muodostavista hapoista, esim. hydrokloridi-, hydrobromidi-, sulfaatti-tai bisulfaatti-, fosfaatti- tai hapan fosfaatti-, asetaat-ti-, sitraatti-, fumaraatti-, glukonaatti-, laktaatti-, maleaatti-, sukkinaatti- ja tartraattisuolat.

30 Halogeenilla tarkoitetaan tässä yhteydessä fluoria, klooria, bromia ja jodia.

Kolme tai usempia hiiliatomeja sisältävät alkyyli-tai alkoksiryhmät voivat olla suoria tai haarautuneita.

R on edullisesti 2-kloorifenyyli, 2-trifluorimetyy-

II

3 80262 lifenyyli, 2,3-dikloorifenyyli, 3,5-dikloorifenyyli, 2,6-dikloorifenyyli, 3-kloorifenyyli tai 2-fluorifenyyli.

R1 on edullisesti CH3.

R2 on edullisesti C2H5 ja Y on edullisesti -(CH2)2-.

5 Suositeltavissa yksittäisyhdisteissä R on 2,3-di kloorifenyyli, R1 on CH3 , R2 on C2Hg ja Y on -(CH2 )2~.

Kaavan (IB) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että yhdiste, jolla on kaava (IA)

10 1 H R 2 R OOC^ COOR

XX ^ ,ia)

CH3 CH2OYN^ ^NH

15 jossa R, R1 , R2 ja Y ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan joko a) isosyanaatin tai isotiosyanaatin kanssa, jolla on kaava

R4 . NCX

20 jossa R4 on Cx.4-alkyyli ja X on 0 tai S, tai b) natrium-tai kaliumsyanaatin tai -tiosyanaatin kanssa hapon läsnäollessa.

Kaavan (IA) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa poistamalla sopiva suojaryhmä vastaavasta N-suojatusta 25 piperatsiinijohdannaisesta, eli

H R

R1OOC JX' COOR2 R1OOCv^ 'X^.COOR

xx ^ —* x.x ^

N f ' rn CH OYN NH

30 CH- „ CH-OYN N-Q CH3 H x / n * \_/ '-' (II) (IA) jolloin kaavassa (II) Q on sopiva suojaryhmä. Tällaisia 4 80262 ovat bentsyyli, 4-klooribentsyyli (molemmat poistettavissa hydraamalla) ja trityyli (poistettavissa hapolla).

N-suojatut piperatsiinit saadaan tavalliseen tapaan. N-bentsyyli- ja N-(4-klooribentsyyli)johdannaisia on esim. 5 kuvattu ja ne ovat patenttivaatimusten kohteena EP-hakemus-julkaisussa 0 060 674.

Näiden lähtöaineiden valmistustavat ovat seuraavat: a) Hantzsch'in synteesi: R1OOC H COOR2 10 \ / / C CH0

Ij I Z

r + RCHO + 1 Kuumennus ^ (II) p -->

/ \ S\ /—V

CH3 NH2 o CH2OYN nq 15 Ensin kuumennetaan yhdessä ketoesteriä ja aldehydiä ja sitten lisätään krotonaattia tai kaikkia kolmea reak-tanttia kuumennetaan yhdessä ammattimiehen tuntemalla tavalla, tai b) r

R100Cv CH ^COOR

SH

' + M Kuumennus^ (II) c c 9 / % / \ /~\ CH3 o NH2 CH20YN n 25 ^

Yleensä krotonaatti valmistetaan in situ antamalla vastaavan asetasetaatin COOR2 / 30 CH? ✓c\ r~\

0 CH-OYN NQ

2 \_/ reagoida ammoniumasetaatin kanssa ammattimiehen tuntemalla 35 tavalla.

Il 5 80262

Kaavan (IB) mukaisia yhdisteitä, joissa R4 on cx. 4-alkyyli, voidaan valmistaa antamalla kaavan (IA) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan

R4 . NCX

5 mukaisen isosyanaatin tai isotiosyanaatin kanssa, eli

H R

XI XI ^ i .

CH^ „ CH-OYN NH CHf' N^CH.-O-Y-N N-C-NHR* 10 3 H 2 ^^ 3 H 2 ^_f (IA)

Reaktio suoritetaan tavalliseen tapaan. Yleensä reaktioajaksi riittää muutama tunti huoneen lämpötilassa 15 sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. metyleeniklori-dissa.

Yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R4 on H, on käytettävä natrium- tai kaliumsyanaattia tai -tiosyanaattia hapon (esim. etikkahapon) läsnäollessa. Haluttaessa happo 20 saadaan käyttämällä yhdistettä (IA) happoadditiosuolanaan.

Happoadditiosuolat voidaan valmistaa tavalliseen tapaan esim. antamalla sopivaan orgaaniseen liuottimeen liuotetun vapaan emäksen reagoida halutun, sopivaan liuottimeen liuotetun hapon kanssa ja ottamalla suola talteen 25 joko suodattamalla, kun suola saostuu liuoksesta, tai haihduttamalla liuos kuiviin.

Yhdisteiden kyky estää kalsiumin tunkeutuminen soluihin voidaan osoittaa in vitro niiden teholla vähentää eristetyn sydänlihaksen vastetta kalsiumioninkonsentraation 30 kasvulle. Testi suoritettiin kiinnittämällä rotan aortasta spiraalimaisesti leikattuja suikaleita siten, että toinen pää oli kiinteästi kiinni ja toinen pää oli kiinnitetty voima-anturiin. Kudos upotettiin fysiologiseen keittosuola-liuokseen, jonka kaliumionikonsentraatio oli 45 millimoolia 35 ja jossa ei ollut lainkaan kalsiumia. Liuokseen lisättiin 6 80262 pipetillä kalsiumkloridia sellainen määrä, että lopulliseksi kalsiumionikonsentraatioksi tuli 2 millimoolia. Rekisteröitiin tuloksena olevan kudossupistumisen jännitysvoima. Liuos poistettiin ja korvattiin tuoreella keittosuolaliuok-5 sella, ja 45 minuutin kuluttua koe toistettiin siten, että keittosuolaliuoksessa oli koeyhdistettä. Rekisteröitiin yhdisteen konsentraatio, joka tarvittiin vasteen pienentämiseksi 50 %:illa.

Yhdisteiden antihypertensiivinen vaikutus voidaan 10 myös määrittää suun kautta annostuksen jälkeen mittaamalla verenpaineen lasku spontaanisti hypertensiivisissä rotissa tai munuaisperäisesti hypertensiivisissä koirissa.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen kaavan (IB) mukaisten yhdisteiden vaikutusta verrattiin patenttijulkai-15 susta JP-A-55/47656 tunnettujen yhdisteiden vaikutukseen seuraavalla kokeella.

Koirat nukutettiin kloraloosin ja uretaanin seoksella. Verenpaine ja paine sydämen vasemmassa kammiossa mitattiin paineanturin avulla. Sepelvaltimovirtaus määritettiin 20 käyttäen vedynpoistomenetelmää. Sydämestä tuleva virtaus mitattiin terodiluutiotekniikalla. Elektrokardiogrammi rekisteröitiin koiran raajoihin liitettyjen johtojen avulla. Näistä eri mittaustuloksista laskettiin seuraavat parametrit: sydämen lyöntitiheys, systeeminen verisuonien resis-25 tanssi, paineen kohoamisen maksiminopeus (LVdP/dtmax) vasemmassa kammiossa (supistuvuuden mitta) ja ECGtn P-R-intervalli.

Kaavan (IB) mukaisten yhdisteiden A, B ja C (ks. seuraava taulukko 1) pitkäaikaiset vaikutukset verisuoniin 30 ilmenivät annoksilla, jotka olivat pienempiä kuin annokset, jotka aiheuttivat häiriöitä sydämen toimintaan (taulukko 2), ja viime mainitut olivat luonteeltaan lyhytaikaisia. Yhdisteen A osalta annosten välinen ero oli 40-kertainen. Julkaisun JP-A-55/47656 yhdiste 17 oli lähes inaktiivinen 35 ja aikaansai lyhytaikaisia sydän-verisuonimuutoksia vasta tl 7 80262 annoksella 1500 pg/kg. Julkaisun JP-A-55/47656 yhdiste 19 aikaansai sepelvaltimoiden laajenemisen annoksena 45 pg/kg, mutta se aiheutti haittavaikutuksia sydämeen annoksina yli 45 pg/kg (taulukko 2), niin että sydämen toiminta häiriin-5 tyi vakavasti annoksen ollessa 450 pg/kg ja sydän pysähtyi annoksella 1500 pg/kg.

Yhteenvetona voidaan todeta, että tutkitut kaavan (IB) mukaiset yhdisteet laajentavat tehokkaasti verisuonia ja vasta hyvin suurilla annoksilla havaitaan haittavaiku-10 tuksia sydämeen, kun sen sijaan julkaisussa JP-A-55/47656 kuvatuista yhdisteistä yhdiste 17 on lähes inaktiivinen ja yhdisteen 19 vaikutukset verisuoniin ilmenivät vain yhdessä sydämeen kohdistuvien haittavaikutusten kanssa.

Kokeessa käytettyjen yhdisteiden kaava: or

Cl CH3°OCvAn/C°OC2H5 T jT /-\ 20 CH3^\n^cH2OCH2CH2N —CONHR4

Tutkitut keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet X R4 25 - A Cl CH3

B Cl H

C H CH3 8 80262

Julkaisussa JP-A-55/47656 kuvatut yhdisteet:

Yhdiste 17: T I

VAl 5 CH3OOCnA\^COOCH.,

TT

^ CH2CH2N<CK3>2

H

Yhdiste 19: 10 I cl COOC^Hc

TT

A A / \ 15 CH, N CH-CH-N N-CH, 3 H 22 \_/ 3

Annokset, jotka tarvittiin alentamaan sepelvaltimo-resistanssia (CVR) ja systeemistä suonistoresitanssia (SVR) nukutetuissa koirissa 50 %:lla 20 ED50 pg/kg

Koeyhdiste --

CVR SVR

25-- A 40 73 B <150 <150 C <45 ei tehty

Yhdiste 17 >450 >450 30 Yhdiste 19 70 1

II

noin 20 %:n aleneminen SVR-arvossa annoksella 150 pg/kg. Suuremmilla annoksilla saadut huomattavat kohoamiset liittyneinä heikentyneeseen sydämen toimintaan 9 80262

Taulukko 2

Tutkittavan yhdisteen annokset (pg/kg), jotka tarvittiin suurentamaan P-R-intervallia ja alentamaan sydän-5 lihaksen supistuvuutta (LVdP/dtmax)

Koeyhdiste P-R LVdP/dt 10 A >2000 >2000 B >150 >150 C 1500 1500

Yhdiste 17 >1500 >1500

Yhdiste 19 150 <150 15 ---

Annettaessa ihmiselle sydänsairauksien ja verenpainetaudin hoitamiseksi tai ennalta ehkäisemiseksi yhdisteitä suun kautta, annokset ovat yleensä 2 - 10 mg päivässä 20 keskipainoiselle aikuispotilaalle (70 kg). Niinpä tyypilliselle aikuispotilaalle annettavat yksittäiset tabletit tai kapselit sisältävät yleensä 1 - 20 mg, erityisesti 1 - 10 mg aktiivista yhdistettä sopivassa farmaseuttisesti hyväksyttävässä välitysaineessa tai kantajassa. Annokset 25 laskimoon ovat tyypillisesti tarpeen mukaan 1-10 mg annosta kohti. Käytännössä hoitava lääkäri pystyy määrittämään kullekin potilaalle sopivimman annostelun, joka vaih-telee potilaan iästä, painosta ja reaktiosta riippuen. Edellä mainitut annostukset ovat esimerkkejä keskimääräi-30 sestä tapauksesta, mutta on tietenkin yksittäistapauksia, joissa pienempi tai suurempi annostus on paikallaan.

Ihmiselle kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan antaa sellaisenaan, mutta yleensä niitä annetaan seoksena farmaseuttisen kantajan kanssa, joka valitaan aiotun anto-35 tien ja farmaseuttisen vakiokäytännön perusteella. Niitä 10 80262 voidaan antaa esim. suun kautta tabletteina, jotka sisältävät lisäaineita, kuten tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleina tai soikiokapseleina joko sellaisenaan tai seoksena lisäaineiden kanssa tai eliksiireinä tai suspen-5 sioina, jotka sisältävät maku- tai väriaineita. Ne voidaan ruiskuttaa parenteraalisesti esim. laskimoon, lihakseen tai ihonalaisesti. Annettaessa parenteraalisesti niiden paras käyttömuoto on steriili vesiliuos, joka voi sisältää muita aineita, kuten riittävästi suoloja tai glukoosia 10 liuoksen tekemiseksi isotoniseksi.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1 4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikar-bonyyli-6-metyyli-2-[2-(4-{N-metyylltiokarbamoyyli}-15 piperatsln-1-yyli)etoksimetyyli]-1,4-dihydropyridii- nin hydrokloridisuolan valmistus CH OOC>y>^V^oCH CH rl 20 TT 23 CH<^vN ^ ^ Il

3 CH_0CHoCH_N NH H

H 2 2 2 . / ^

CH o00CNp<r/:00CH _CH

<A) ch3ncs U | -* CH, S rH0OCH,CH,lT^ N-CHHCH-j 25 Liuotettiin 0,5 g piperatsiinia A (ks. esimerkki 19) 15 ml:aan kuivaa metyleenikloridia ja lisättiin sekoittaen 0,2 g metyyli-isotiosyanaattia. Tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännös etyyliasetaatissa hapotettiin vetykloridin eetteri-30 liuoksella ja haihdutettiin jälleen kuiviin. Jäännös kiinteytyi, kun sitä hierrettiin kuivassa eetterissä, ja saatiin 450 mg otsikkoyhdistettä, sp. 168 - 170°C.

Analyysi C2 6 H3 5 CIN4 05 S.HCl:lle:

Laskettu: C 53,15 H 6,18 N 9,54 35 Saatu: C 52,96 H 6,22 N9,65

II

11 80262

Esimerkit 2-18

Seuraavat yhdisteet valmistettiin kuten edellisessä esimerkissä lähtien asianmukaisesta piperatsiinista ja isosyanaatista tai isotiosyanaatista ja karakterisoitiin il-5 moitetussa muodossa.

Esimerkissä 4 käytettiin kaliumsyanaattia ja piper-atsiinilähtöaine oli oksalaattisuolana.

Esimerkissä 18 käytettiin kaliumsyanaattia ja etik-kahapon vesiliuosta.

10

Cl -

JO

CH3°0C COOC2H5 15 JJ !l PH M /" \

3 „ CH-O-Y-N N-R

H 2 \_/ 12 80262 td tn tn 2 o o t'- o (N m mm rs in m r-* r·· r-~ es m rs to mm ά Z r—( o te oo «N'T o i—i oom r-- o o m r-ι m hh om

^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ KK KK KK KK KK KK

tn o o en en en en cc en» en o co en en en en en en en en en

P

O

•H > o o t—i m es rH o o oo oo h ko m -s· t rs oo m rs in P oo u\ mm oh r~- eri o en m oo •s* m o t" oo o

>1 (tJ K KK KK KK KK KK KK KK KK KK KK

ΪΡ eo o eo o o o o o I— o o o o o o o oo oo

H -P

ra <1) C to fiC -rl Ρ ττ tji en 'S1 »»m mr~~ o rs om o oo o· o o r-~ o· o P oo o o· o r» m -rr r-~ oo r~-· o s’ rs m mo rs r- oo

0)U KK KK KK KK KK KK KK KK KK KK

0) mm oo oo oo o< o« mm mo oo mo P mm mm mm mm mm mm mm mm mm mm 0) K_- K^ K, ^ +1 or-' o m <3< o m oo

O 1—1 i—I (Ö *—i rH

0 o td m mmom li m o rs l o oo o· «h l

• rH *Γ^ r-l rH rH rH rH

Λ oo m nj m o UJ ro o X m oo

rH rH rH rH

O | -H tH

P -H -P -H *H ·Η *Ρ ·Α ‘A *H

o O+J'd'dT) Τ3 Ό Ό Ό ·Η 2 -H (Ö ·Η ·Η ·Η « ·Η ·Η -Η ·Η Ρ E ρ ed ρ ρ ρ :<d ρ ρ ρ ρ ο ® οροοοεο ο ο ο-ι •Ρ (Η Ό <—I Η ι—I Q) rH rH rH γΗ Μ g ,Μ >ί Α! Μ Λί M M M X Ο :π> Ο Λ Ο 0 O <d Ο Ο Ο Ο Ρ Ρ Ρ ·Η p p Ρ td Ρ Ρ Ρ Ρ Ό tn Ό Ε Ό >ϋ Ό £Χ Ό Ό TJ TS >ι : ·,Η >ι α) >ι >ι >ι « >ι >ι >ι >ι Λ ρ χ λ χ! w ______ ro rs U rs K — ro <j m ro ro

I ro ro rs ro ffi EC K

-k ro es K —. ffi rs O U

ro EC rs EC U rs CJ U “ X

KUWU^K K K K Z

U EC Z ~ K U Z Z O O

™ - Z O I U ~ O O KU

w υουκκκ u υ z i

K υ I Z 2 Z I I O

Z I o o o u

O u U CJ I I III

U I I I -K ^K rs __I_______ro__ro__ro _ * _ ”*31 ~M ~Ä m

esrsesesescjOOEC

:: —* es es es es es ® ® K

>· es EC EC EC EC EC U U U U

ffiUUUUU ts rs rs rs — -'KKK» — u u u u _________!__!__!__ι 0

E

•H O O rH

tn.. rs ro -s* m o t" oo o i-h rA

«e tl 13 80262 td 10

(O

3 t^mm^iHOomoovor^o-srooro rH ooocriooi^-ixiixj^o^^t^-^r-cri 3 Z - to οσΝσισισισΊοσ'ιοοοοσ'ισ'

r—I rH i—I rH rH

•P

O

<#> >

M

•H td CNOl£>C\l(XiOCTlOO<T>COinrOcn tn ’xjcNcstriOOrHcyirHr-'int'-tTir'Oo >i -P ........- >,0) COlOiniOinvOiniOlOlDlOCOinin rH to td -rl

G -P C -P

<u <u r-COOO-sfOOOOOOOr-ir-^criOtT!

p rHOrHCOrHtTllOCTl^rOOrHrHrH

O CJ..............

<li r-^^^^rocoroooooooooroco +j ininininininininininmininin

O O

n U o O O m o O o a O in^r^vorHinr-

| I— I ' t ' T—I CO i—I

OI I 1 I I I I

. rO CN (N O (Ti 00 (X [" Γ-- Γ" ID CO CD U3 ---n- K4 0

rj -P -H -H -H

in '-i. O tn tn -P -P ra -P

CC JT4 3 :td :rd -P -P :td -P

<N* g g g td td g -H td υ X tn o a) td <d <u -P <d

O SL -H P Ρ -P P

O S1 g to td Ό Ό td td τ! O r1 :<d tO rd >1 >, id to >1

\ r +J (XCXXJJCCXPJC

\ / tn td td ή -ri td Ό ή (¾ /- \ -H > > g g > >i £ \/ \ ρ o <d a o X za __* *_* ) < ro m m m ro m ' \ro ® a a a a a

UK UCJUUUUCN

ου ro a a a a a a a o a z z z z z z z

ro OOOOOOO

a uuuuuuu

U__I_I_I_I_I_I_I

I I

HI I I >1 >i I

(H ·Η *H *H C>i CH Ή >1 p u u g e u >1 O O O Φ 0) o c o O O tp MH o

d) rH rH l-H -H Ή rH

MH X -H X Ή X -H P P X -H

| "H i—I Ή rH Ή i—ΙΟ O Ή <—I

a coOCpOChOChO 3 Ό >i a I >1 I >1 I >1 Ή rH I >1 O ro C m G « C Ai hh ro g I ·><!) — O — <U l-<H Ι-·Η -Oi

rs tN cp ΓΟ MH CM MH fOrH fS H CNMH

g

HO

tn·· γη ro *3* m m r~- cd

Ci^ G rH »H rH rH rH rH rH

14 80262

Esimerkit 19-26 kuvaavat lähtöaineina käytettävien yhdisteiden valmistusta.

Esimerkki 19 4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-5 6-metyyli-2-[2-(piperatsin-l-yyli)etoksimetyyli]-1,4-di- hydropyridiinin ja sen bisoksalaattisuolan valmistus c3v Ho/Pd/C Cl

.TO -—>. TO

10 CH.OOC ch3ooc _^><^\cö6ct^ch3 1 X / \ T if * /—\

0112OCH2CH2'"N\ N~iH2 n^CH2CCH2CH2N NH

w0 w 15 ("B") 2 ("A")

Menetelmä A

5 g 4-klooribentsyyli-suojattua piperatsiinia "B" 20 (Z = Cl) 1500 ml:ssa metanolia sekoitettiin ja hydrattiin 0,5 g:11a 5-%:ista palladium-hiilikatalyyttiä paineessa 3,5 kg/cm2 huoneen lämpötilassa yli yön. Katalyytti poistettiin suodattamalla, liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännöksen annettiin jakaantua 100 ml:aan metyleeni-25 kloridia ja 100 ml:aan laimeaa ammoniakkivesiliuosta.

Orgaaninen faasi kuivattiin natriumkarbonaatilla, suodatettiin, haihdutettiin kuiviin ja saatiin 3 g öljymäistä otsikkoyhdistettä vapaana emäksenä. Asetonissa bisoksa-laattisuolakseen muutetun näytteen sp. oli 170eC (hajoaa).

30 Analyysi C2 4 H3 2 C1N3 05 *2(C2 H2 04 )

Laskettu: C 51,03 H 5,66 N 6,38 %

Saatu: C 51,72 H 5,58 N 6,54 %.

Menetelmä B

42 g bentsyylisuojattua piperatsiinia "B" Z = H) 35 1500 ml:ssa metanolia ja 9 ml:ssa etikkahappoa hydrattiin il is 80262 40°C:ssa ja paineessa 3,5 kg/cm2 2 g:lla 5 %:ista palla-dium-hiilikatalyyttiä yli yön. Käsittelemällä kuten menetelmässä "A" saatiin 19 g otsikkoyhdistettä bisoksalaat-tisuolana, joka oli sama kuin menetelmässä "A" saatu suola.

5 Lähtöaineina käytetyt 4-klooribentsyyli- ja bent- syylipiperatsiinit on kuvattu EP-hakemusjulkaisun 0 060 674 esimerkeissä 34 ja 38. Julkaisun mukaan yhdisteet saadaan seuraavaa tietä: 10 r.—λ ch cocc2h5 CH3CCC^_A_V> + Il _>„B„ CO,™ 2-/-) <HςΟτz 15 2 3 -

Esimerkit 20-26 20 Seuraavat yhdisteet saatiin edellisessä esimerkissä kuvatun menetelmän avulla asianmukaisista lähtöaineista ja karakterisoitiin ilmoitetulla tavalla.

ch3ooc S<icooo>2ca3 H /pd;g3°oc -1X1 cooca^ 1 1 ^"\2-* 1 I ^

CH3 >-CH20-Y-N NCHjPh CH ^n^ch 0Y./\,H

H N-' H 2 \_/ 16 80262 ι—----- 3 ^ ....

, ' n- CN CN S S X 3= r«. >-( f-icM tn cn cn .3· I Ή Z · · I(D m \θ r* r*^ /—s /«—s /-s /-s

v; w tn to B

w "w· 'w'· oNP 2 m ao 1—* <r to ro m r·* co •H r-* oo so co · . . .

U} _p ^ r^oo cn cn I CN CO ' <r r>* k":P mm s£ \0 * ·* · *

♦Ό ^ S3 -3 X X

I—l 5-1 CN CN CM

rfl fO

Γ* · ✓’“s y-s /*"N /—s

<1 U S S cr S

^ r, cOf-H || w w w w χ. m m cm

^ O · · vo fH co o O

4-1 cn cm m m οήγ^*^ m m mm · · · · W w CN CO CO VO ,

-—I ——------ I <P I

U U BC 53 X X

o o o Q cn .3· CN ι—I

wo r-. O

CN I '--, r— . 1-1 UI 4J B U to r CN . w w w

Ρ CN

ίΛ · i-ι in o r* £ cn cn vo m 2E ι-t cn cn m

-__I

I , , --Γ ί S !

I -P

I l ro I cn co I r3 fO :(¾ •H rH W g ε 03 M 0) :n3 m 0·ι-( -PO ry I -P (0 tn -P O O -P (0 •ho cn ¢(¾ p-, ι p p -h o m to Ι m e -o g m >

I I

CN r—v /—v cn

n X

X U I

CJ w CN

w X /-S

O U CN

CN CN X

&* X x u 7 ! ö- d d .

hH--^-1

I e I

I Ή _ _ I

O 1- - I - 4j <! ta ta CU = = e -!--!_ • J j

g O ι-l CN

•HO ™ ™ ( CN

cn p j H G I__j_ 17 80262 * » * 32 Λ Λ S · PC * * -i a a <h a osa?

rH <s| sfl· pH pH· pH pH pH

Oi rH

/P, p-S (H /H P“S · | p*S ^ B σ’ e S to m s e e « ^p \*p SP SP (J W SP s—p

tO pH -cr to O .¾ to 00 Ή CO

vooih co « as ·υ oo ιονοσ> ... . ® · \0 ...

CH sj- fs N N sf 2 H esi. (O to * · « * Λ · O Λ · · a aa a a C· a bc » aasa

H CO CS| pH fO'jjjCHi-IU CO CO CSI pH

Γ pO PS PS ps PS ^ PS PS s P-S P-s PS PS

'*r·' tn hi to cnnicotOrH tntntne

s./ W w _I w W I W 'W' W

1-1 g m o io co S’ m r-* o «nJ cm *3· \θ CO CO vC CM CO vD vO 00 CN ΙΛ >C <" rH *·· · · · · O ···· O cm co m cm co <r oo oo cm co ^ r* o co ζ_3 * * * ***** CO * * * * sp aasa aaaca aaaaa co co esi co co esi co a co esi esi ro

• Z

a P“S ps ps PS Pv PS P“S p—s /—s P—S PS .PS

• hi tn tn hi tn tr S -h hihictE

2 s__1 SP SP S_P SP SP SP i—l SP s—- s—P SP

• o z aa® a o o to -n aasoesi

pH LO sO pH SO rH esi 3 O CO Oi pH

... · · · · z ....

pH co s^ pH co sj- rs s_p ph co co rs I ^ ^ 3 en t G tn :tö tn | tn :rtJ G tfö

•H g <U G

q N m ® I :tj (0 P td tO <0 j o ra Dj to I -pj Ctc to Oh

G nJ > tO

I w > > t___.

I---- .: i i esi esi lesi /-S ^

CM CM CM

X 32 X

- >« U O U

. ’W S/ 'w'

; I I I

~ & "0- €$-

rH rH I

___u_—__xj__

pH

0) ω « « « c CU :t0

S G

; i p n stf in H O ^ 01 0X1 tn u M G _j ie 80262 * as h as as iH CM in /—s ^ ^

0 σ* S

w w

o m vo iH

vO O «—I I

. . . e cm «3· r·» u

m. m « Q

X S3 PS O

CO CM rH CO

I CO

/·Ν /—N

Co CO 4J 00 x ^ w w w 52

^ co Ö m H

co co σ* «Η ·—t · . · o CJ CM CO -tf· *r“)

O 0 rH

O * * « 25 I

XXX w s

CO CO CM <J

• ·

0- y—s ptf LO

• 4J M CO · 00 *r w w t-t \o

tH

z ή o oo (n cm ό ό :0

• · · *S_ W

H M Si ύ

I W

in :t0

H E

E QJ

-MO (d tn -P td •HO & h d tfl WE > 5--i______ i

CM

X

>* v b- 35

E

rH

0)

-P M

<u = c

-; <U

as _

E

•HO

t0 5-( <N

w c 19 80262

Esimerkkien 20 ja 21 hydrauksissa lähtöaineina käytetyt bentsyylisuojatut piperatsiinit valmistettiin esimerkin 19 lopussa kuvatun menetelmän avulla.

Esimerkkien 22-26 hydrauksissa lähtöaineina käyte-5 tyt bentsyylisuojatut piperatsiinit valmistettiin

Hantzchin reaktion avulla: 10 (I) C1.CH2C.CH2C02C2H5 + HOCH2CH2/ \-CH2Ph o

NaH/THF

J/ o / v li 15 PhCH^_^iCH2CH2OCH2CCH2C02C2H5 (II) Hantzschin reaktio (ks. esim. EP-hakemusjulkaisu 2o 0 060 674) ^ ϊ

PhCH2N_/HCH2CH20CH2CCH2C02C2H5 + R.CHO + CH3 OCE.COOCH- ·: 25 i 3 etanoli, jääetikka NH2 Δ

V

H R

30 C«300C \>OC00C2H5

T T

·; ^ CH2OCH2CH2N^_^NCI^Ph 20 8 0 2 6 2

Aktiivisuusarvot:

Seuraavassa esitetään yhdisteiden moolikonsentraa-tiot (IC50-arvot) (1 M = 1 grammamooli/litra), jotka tarvitaan vasteen pienentämiseksi 50 %:lla sivuilla 5 ja 6 5 kuvatussa testissä. Mitä pienempi konsentraatio on, sitä tehokkaampi on yhdiste.

Yhdiste IC50

Esimerkin 1 tuote 6,3 x 10'9 M

10 Esimerkin 2 tuote 2,0 x 10'9 M

Esimerkin 3 tuote 6,0 x 10'9 M

Esimerkin 4 tuote 3,72 x 10'9 M

Esimerkin 5 tuote 1,58 x 10'8 M

Esimerkin 6 tuote 2,4 x 10'9 M

15 Esimerkin 7 tuote 7,76 x 10'9 M

Esimerkin 8 tuote 1,35 x 10'8 M

Esimerkin 9 tuote 2,1 x 10'8 M

Esimerkin 10 tuote 9,3 x 10'8 M

Esimerkin 11 tuote 1,5 x 10'8 M

20 Esimerkin 12 tuote 1,1 x 10*8 M

Esimerkin 13 tuote 2,5 x 10'9 M

Esimerkin 14 tuote 5 x 10'8 M

Esimerkin 15 tuote 2,5 x 10'8 M

Esimerkin 16 tuote 1,78 x 10'8 M

25 Esimerkin 17 tuote 1,95 x 10'8 M

Esimerkin 18 tuote 7,9 x 10'9 M

Claims

2i 80262

1. Menetelmä anti-iskeemisinä ja antihypertensii-visinä aineina käyttökelpoisten 1,4-dihydropyridiinijoh-5 dannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (IB) , H R 2 RiOOCxX><\ ^-COOR -1 X /—\ ϊ CH0 ^ S CH„-0-Y-N ΪΊ-C-NHR4 (IB)

10. H 2. ^ / jossa R on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella halogeeni- tai trifluorimetyylisubstituen-15 tiliä, R1 ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta CL_4-alkyyliä, Y on -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2CH(CH3)- tai -CH2C(CH3 )2-, X on 0 tai S ja R4 on H tai Cx _ 4 -alkyyli, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 20 yhdiste, jolla on kaava (IA) H R R^OOC ^ COOR2 XX \

25 CH3 h CH OYN NH (IA) 2 \_/ jossa R, R1, R2 ja Y ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan joko (a) isosyanaatin tai isotiosyanaatin kans-30 sa, jolla on kaava R4 *NCX jossa R4 on Cx 4-alkyyli ja X on 0 tai S, tai (b) natrium-35 tai kaliumsyanaatin tai -tiosyanaatin kanssa hapon läsnä- 22 80262 ollessa, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan (IB) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio-suolaksi reaktiolla sopivan hapon kanssa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että yhdisteessä (IA) R on 2,3-di-kloorifenyyli, R1 on CH3 , R2 on C2 Hs ja Y on -(CH2 )2 - ja että yhdiste (IA) saatetaan reagoimaan joko (a) metyyli-isosyanaatin tai (b) natrium- tai kaliumsyanaatin kanssa hapon läsnäollessa kaavan (IB) mukaisen yhdisteen muodos-10 tamiseksi, jossa X on O ja R4 on vastaavasti CH3 tai H. 23 80262